DIAGNOSTIKA A LIEČBA NEINVAZÍVNYCH NÁDOROV MOČOVÉHO MECHÚRA NAŠE SKÚSENOSTI 1 Minčík I., 1 Viľcha I., 1 Havrilla J., 3 Straka Ľ. 1

Transcription

1 DIAGNOSTIKA A LIEČBA NEINVAZÍVNYCH NÁDOROV MOČOVÉHO MECHÚRA NAŠE SKÚSENOSTI 1 Minčík I., 1 Viľcha I., 1 Havrilla J., 3 Straka Ľ. 1 Klinika urológie FNsP J.A. Reimana, Prešov, 3 Klinická patológia s.r.o, Prešov Abstrakt Cieľom práce je retrospektívna analýza výsledkov liečby neinvazívnych nádorov močového mechúra na Klinike urológie za obdobie od januára 2000 do konca roka V uvedenom období sme liečili spolu 406 pacientov s nádormi močového mechúra. 322 pacientov malo neinvazívny nádor (povrchový) a 84 pacientov malo diagnostikovaný infiltrujúci nádor. Všetci pacienti, ktorí mali robenú transuretrálnu resekciu nádoru, boli operovaní v celkovej alebo spinálnej anestéze. Resekované nádory, resp. odobraté vzorky, boli histologicky vyšetrené na oddelení Patológie. 399 zo 406 pacientov malo uroteliálny nádor (328 mužov a 78 žien). Ostatní siedmi pacienti mali detekované histologicky zriedkavé nádory. Jedna žena (56 r.) mala diagnostikovaný sarkomatoidný karcinóm močového mechúra, jeden pacient (80r.) mal histologicky potvrdený hormonálne neaktívny feochromocytóm močového mechúra, dvaja muži (71 a 63 rokov) mali epidermoidný karcinóm. Jedna žena (49 r.) mala zriedkavú benignú pseudoneoplastickú léziu, charakteristickú pre endosalipingiózu. Dvaja ďalší pacienti mali recidivujúce benigné zápalové nádory močového mechúra. Viacej ako 98% pacientov malo uroteliálne nádory v rôznych štádiach s rôznym gradingom. U povrchových nádorov bola indikovaná transuretrálna resekcia nádoru, okrem toho sme v 39 prípadoch aplikovali adjuvantnú chemoterapiu jednorazovo. Imunoterapiu po resekcii absolvovalo spolu 20 pacientov. Kľučové slova: Močový mechúr. Neinvazívny karcinóm. Diagnostika. Liečba.Abstract The goal of this article is retrospective analysis results of treatment non-invasive tumors of urinary bladder in Urology department between january 2000 to the end of patients with bladder tumours were treated in our department in this period. 322 patients had non-invasive (superficial tumours) and 84 had primary invasive tumours. All patients who underwent transurethral resections of these tumours were operated under general or spinal anaesthesia. The resected specimens were histologically examined in the department of Pathology. 399 of the 406 patients had urothelial bladder cancer (328 males and 78 females). The remaining seven patients had an histologically uncommon type of bladder tumour. One female (56 years) was diagnosed with sarcomatoid bladder cancer, one patient (80 year old male) had a histologically confirmed feochromocytoma of the urinary bladder, which was clinically asymptomatic of hormonal activity. Two males (71 and 63 year old) had epidermoid carcinoma. One female (49 years) had a histologically described uncommon benign pseudoneoplastic lesion, chararacteristic for endosalpingiosis with presence of glandular structures with ciliary cylindrical epithelia. The tumour had atypical tubular and flat cellular elements located in the muscularis propria. Another two patients were diagnosed with inflammatory myofibroblastic tumour of the urinary bladder. More than 98% of all treated patients had urothelial bladder cancer in different stages and grades. Patients with superficial tumors has been treated with single adjuvant dose chemotherapy in 39 cases. Immunotherapy was indicated in 20 patients. Key words: Urinary bladder. Non- invasive cancer. Diagnosis. Treatment. Úvod Karcinóm močového mechúra je druhý najčastejší nádor urogenitálneho systému. Patrí medzi najčastejšie ochorenia, s ktorými sa urológovia stretávajú v každodennej praxi. V Európe sa ročne karcinóm močového mechúra diagnostikuje približne u 120 tisíc mužov a žien. Na Slovensku sú zhubné nádory močového mechúra takisto relatívne častým ochorením. Postihujú hlavne mužov starších ako 60 rokov. Podľa údajov z Národného onkologického registra SR z roku 2003 išlo o 5. najčastejšie nádorové ochorenie u mužov a 13. najčastejšie ochorenie u žien (1). Materiál a metódy Cieľom práce je retrospektívna analýza výsledkov liečby neinvazívnych nádorov močového mechúra na Klinike urológie za obdobie od januára 2000 do konca roka V uvedenom období sme liečili spolu 406 pacientov s nádormi močového mechúra. 322 pacientov malo neinvazívny nádor (povrchový) a 84 pacientov malo diagnostikovaný infiltrujúci typ. Všetci pacienti, ktorí mali robenú transuretrálnu resekciu nádoru boli operovaní v celkovej alebo spinálnej anestéze. Resekované nádory, resp. odobraté vzorky, boli histologicky vyšetrené na oddelení Patológie. 399 zo 406 pacientov malo uroteliálny nádor (328 mužov a 78 žien). Ostatní siedmi pacienti mali detekovaný histologicky zriedkavé nádory. Jedna žena (56 r.) mala diagnostikovaný sarkomatoidný karcinóm močového mechúra, jeden pacient (80r.) mal histologicky potvrdený hormonálne neaktívny feochromocytóm močového mechúra, dvaja muži (71 a 63 rokov) mali epidermoidný karcinóm. Jedna žena (49 r.) mala zriedkavú benígnú pseudoneoplastickú léziu charakteristickú pre endosalipingiózu. Dvaja 140

2 ďalší pacienti mali recidivujúce benígne zápalové nádory močového mechúra. Viacej ako 98% pacientov malo uroteliálne nádory v rôznych štádiách s rôznym gradingom. U povrchových nádorov bola indikovaná transuretrálna resekcia nádoru u 39 sme aplikovali adjuvantnú chemoterapiu jednorazovo. Imunoterápiu po resekcii absolvovalo spolu 20 pacientov. Transuretrálnu resekciu nádorov močového mechúra sme v uvedenom období urobili u 1627 pacientov (Tab. 1). Tab.1 Počet transuretrálnych resekcií nádorov močového mechúra v rokoch rok TUR - BT V grafe 1 je zachytený trend vývoja z hľadiska počtu transuretrálnych resekcií v rokoch TUR-BT Graf 1 Postupný nárast počtu transuretrálnych resekcíí pre nádor mechúra v rokoch Diskusia Neinvazívne karcinómy močového mechúra (povrchové, neinfiltrujú vlastnú svalovú vrstvu steny močového mechúra) majú plošný alebo papilárny vzhľad, často sú viacpočetné a spojené s patologickými zmenami okolitej sliznice. Predstavujú heterogénnu skupinu s rôznym klinickým obrazom, ktorý zahŕňa nádory s nízkym stupňom malignity (low-grade Ta) až po vysoko malígne nádory (CIS a T1G3). Majú tendenciu často recidivovať(25-45%), ale len zriedka pozorujeme progresiu ochorenia (7-20%) do vyššieho štádia. Všeobecne platí, že neinvazívne nádory sú menej agresívne (s výnimkou carcinoma in situ) a vyžadujú zväčša len lokálnu chirurgickú liečbu, kombinovanú podľa potreby s intravezikálnou chemoterapiou alebo imunoterapiou. Existujú však aj povrchové nádory s vysokým malígnym potenciálom, ktoré majú signifikantnú mortalitu a vyžadujú preto včasnú radikálnu liečbu. Invazívne nádory močového mechúra (infiltrujú svalovú vrstvu steny močového mechúra, prípadne prerastajú do okolia) majú tendenciu metastazovať. Hlavným postupom pre diagnostiku nádorov močového mechúra ostáva naďalej cystoskopia, ktorá sa v súčasnosti robí hlavne pomocou flexibilných cystoskopov. Napojenie na moderné endokamery s rôznym spracovaním obrazu umožňuje ďaleko presnejšie hodnotenie cystoskopického obrazu ako v minulosti. Napriek tomu pri primárnom vyšetrení ostáva približne 30% nádorov nediagnostikovaných. Najviac sa tento problém vzťahuje na nízku detekciu CIS (carcinoma in situ), ktorého vysoký malígny potenciál je všeobecne známy. Pre tieto diagnostické nedostatky sa vyvíja veľké úsilie na zvýšenie senzitivity a špecificity celého radu močových markerov, od ktorých sa očakáva v budúcnosti výrazný prínos pre neinvazívnu diagnostiku nádorov močového mechúra. Svalovinu neinfiltrujúce neinvazívne - povrchové uroteliálne karcinómy predstavujú asi 75-85% 141

3 všetkých novodiagnostikovaných nádorov mechúra. Základným liečebným postupom u neinvazívnych nádorov močového mechúra je ich transuretrálna resekcia (TUR) s následnou chemo- alebo imunoterapiou. Diagnostika nádorov močového mechúra Pri diagnostike nádorov močového mechúra sa používajú postupy, ktorých úlohou je potvrdiť nádor a získať poznatky o rozsahu choroby o zmenách na horných močových cestách spôsobených nádorom, určiť rozsah nádorových zmien v regionálnych lymfatických uzlinách a vo vzdialených orgánoch (anamnéza, fyzikálne vyšetrenie, vyšetrenie močového sedimentu, cytologické vyšetrenie moču, intravenózna urografia, ultrasonografia horných a dolných močových ciest, cystoskopia, CT, MRI). Získané údaje sú podkladom pre klasifikáciu nádoru a pomáhajú pri výbere adekvátnej liečby. Diagnostický postup u pacientov s nádormi močového mechúra I. Klinické vyš, USG, IVU, CT, MRI, PET/CT Nádor močového mechúra Laboratórna diagnostika Krvné vyšetrenia: KO Kreatinín, Urea, Ionogram Transaminázy ŠPECIFICKÝ ONKOMARKER NEEXISTUJE Močový sediment Cytologické vyšetrenie moču Prietoková cytometria Močové biomarkery Obr. 1 Diagnostikcký postup u pacientov s nádormi močového mechúra Intravenózna urografia umožní detekovať nádory močového mechúra ako defekty v náplni. Pri zistení hydronefrózy je potrebné uvažovať o nádore močového mechúra, ktorý blokuje vyústenie močovodu. Rutinné používanie intravenóznej urografie na detekciu nádorov močového mechúra sa neodporúča, pretože incidencia signifikantných nálezov je nízka (2). Ultrasonografické vyšetrenie močového mechúra je častým úvodným vyšetrením urologického pacienta. Sondy s vysokým rozlíšením umožňujú pri abdominálnom hodnotení močového mechúra vizualizáciu nádorov močového mechúra. Kombinácia natívnej snímky močových ciest a ultrasonografického vyšetrenia mechúra môže u pacienta s makroskopickou hematúriou priniesť rovnaký diagnostický výsledok ako intravenózna urografia (IVU). Ďalšou modifikáciou ultrazvukového zobrazenia močového mechúra je 3D sonografické zobrazenie močového mechúra, pomocou ktorého je možná sonografická virtuálna cystoskópia (3). Možnosti CT a MR zobrazenia nádorov močového mechúra spočívajú v potvrdení prítomnosti nádoru a poskytujú ďalšie informácie, dôležité pre stanovenie diagnostického postupu a prognózy ochorenia. CT a MRI je spoľahlivá diagnostika väčšiny objemnejších exofitických a invazívnych nádorov. Malé nádory mechúra (Ta a T1), intramurálne nádory s minimálnou extra a intravezikálnou penetráciou sú pomocou CTa MRI ťažko detekovatelné. Staging týchto nádorov a ich diagnostika zostávajú naďalej doménou cystoskopického vyšetrenia. Indikáciou na CT a MRI u pacientov s nádormi mechúra sú nádory s histologickým dôkazom štádia pt2, multilokulárny carcinoma in situ a nádory G3 spolu 142

4 s prípadmi diskrepancií medzi histologickým nálezom nízkeho stagingu (Ta a T1) a klinickým alebo ultrazvukovým resp. cystoskopickým nálezom vyššieho štádia. V týchto prípadoch môže CT a MRI upresniť staging a vylúčiť prípadné postihnutie lymfatických uzlín, vrátane ďalších informácií, použiteľných pre predoperačné plánovanie radikálnej operácie. Počítačová tomografia má nízku senzitivitu (60-77%) pre diagnostiku nádorov močového mechúra (4). Pre zachytenie nádorov je pri CT vyšetrení potrebná dostatočná náplň močového mechúra a snímkovanie po malých vrstvách.transverzálne rezy majú obmedzenú výpovednú lehotu vo vertexe a na spodine močového mechúra (5). Rozlišovacia schopnosť súčasných špirálových CT neumožňuje spoľahlivú vizualizáciu malých ložísk ( 5mm). Pomocou CT nie je možné ani spoľahlivé rozlíšenie zhrubnutia steny mechúra spôsobeného jazvou po predchádzajúcej operácii od samotného nádoru. Magnetická rezonancia je presnejšia metóda pre posúdenie močového mechúra a perivezikálnych anatomických štruktúr. Výhodou MRI je zobrazenie v ľubovoľnej rovine rezu, vysoký tkanivový kontrast a realizácia vyšetrenia bez radiačného zaťaženia (6). MRI je metódou voľby u pacientov s renálnou insuficienciou a alergickou reakciou na jódové kontrastné látky. Kontrastná látka, ktorá sa používa pri MRI- vyšetrení, obsahuje gadolinium, ktorá zvyšuje enhancement prekrvených tkanív, hlavne parenchymatóznych orgánov aj patologicky vaskularizovaných lézií. Tolerancia tejto kontrastnej látky je veľmi dobrá, prípadná nefrotoxicita je klinicky nevýznamná (6). MRI lepšie zobrazí infiltráciu nádoru do svaloviny i mimo močový mechúr. Je to citlivejšia metóda pri zobrazení invázie Cystoskopia je dôležitá pre diagnostiku a liečbu nádorov močového mechúra je základom štandartných postupov v diagnostike a sledovaní nádorov močového mechúra.senzitivita cystoskopie je iba 70%, preto je logická snaha zaviesť do diagnostiky a sledovania nádorov močového mechúra nové presnejšie metódy. Medzi novšie postupy v endoskopickej diagnostike nádorov močového mechúra patria fluorescenčná a NBI (Narrow Band Imaging) cystoskópia. nádoru do prostaty, semenných váčkov a o niečo lepšie ako CT zobrazuje aj prípadné postihnuté lymfatické uzliny. Vďaka výbornému nativnému kontrastu medzi stenou a obsahom mechúra nie je potrebné plnenie mechúra. Cytologické vyšetrenie moču na prítomnosť maligných buniek sa v diagnostike a sledovaní nádorov močového mechúra používa v náväznosti na cystoskopiu (výplachová cytológia), alebo pred cystoskopickým vyšetrením (spontánny moč). Cytologická analýza moču má svoje limitácie, ktoré spočívajú v celkove nízkej senzitivite. Okrem toho je zaťažená subjekvitou hodnotenia so signifikantnou intra a interpersonálnou variabilitou. Cytologické vyšetrenie spontánneho moču má senzitivitu od 38% do 60% a špecificitu od 95% do 100%. Senzitivita sa môže zvýšiť opakovaným vyšetrením moču (tri osobitné vzorky moču tri dni za sebou), alebo sa vyšetruje moč po výplachu močového mechúra katétrom, resp. po cystoskópii, čo je však spojené s nevýhodami invazívného zákroku (bolesti, zápal močových ciest apod.). Hodnota senzitivity závisí od stupňa histologickej diferenciácie nádoru gradingu (G): 3 22% pre nádory G1, 10 61% pre nádory G2 a 32 90% pre nádory G3 (7). V súčasnosti intenzívne hľadajú nové močové biomarkery, ktoré by boli schopné signifikantne zlepšiť diagnostiku nádorov močového mechúra, zvlášť v skorých štádiách. Žiadúce sú také biomarkery na diagnostiku a sledovanie, ktoré by boli schopné redukovať frekvenciu cystoskopických vyšetrení resp. ich celkom nahradiť, pretože cystoskopické metódy predstavujú invazívne vyšetrenie, ktoré nesie riziko rôznych komplikácií. Ideálny biomarker by mal byť schopný nahradiť cystoskópiu a mal by byť cenovo prístupný (8). Informácie týkajúce sa počtu, veľkosti, tvaru a lokalizácie nádorov močového mechúra, sú dôležité. Skúsený urológ môže na základe cystoskopického nálezu posúdiť aj mieru obtiažnosti následnej transuretrálnej resekcie nádoru (TUR), prípadne rozhodnúť o nutnosti blokády n. obturatorius pred TUR. Približne 70% uroteliálnych nádorov je papilárnych, 10% je nodulárnych a 20% je mixovaných (9). Viacerí autori potvrdili, že mnohopočetné nádory častejšie recidivujú ako solitárne nádory (10,11). 143

5 A B Obr. 2. Cystoskopický nález nádoru močového mechúra: A. Veľký papilomatózny nádor na na prednej stene mechúra. B. Tri menšie papilomatózne nádory na spodine mechúra. Cystoskopia s bielym svetlom má pri detekcii nádorov mechúra limitácie. Ploché nádorové lézie ako je dysplázia a CIS môžu byť skryté v normálne vyzerajúcej sliznici, alebo v nešpecificky zápalovo zmenenej sliznici. Takéto zmeny vznikajú na sliznici zvlášť po intravezikálnej chemoterápii, imunoterápii pomocou BCG vakcíny, alebo po endoskopickej resekcii. CIS môže byť prehliadnutý ak je močový mechúr nedostatočne naplnený, alebo je distenzia steny mechúra spôsobená jeho preplnením, ak je sliznica močového mechúra začervenaná po permanentnom katétri, alebo ak nie je možné cystoskopicky prezrieť celý močový mechúr (12). Okrem toho pri cystoskópii je signifikantné riziko prehliadnutia aj papilárnych nádorov. Diagnostický postup u pacientov s nádormi močového mechúra II Klinické vyš, USG, IVU Nádor močového mechúra Laboratórna diagnostika Cystouretroskópia Cystoskópia v bielom svetle Fluorescenčná cystoskópia NBI Narrow band imaging Zobrazenie v zúženom prúde svetla Obr. 3 Diagnostický postup u nádorov močového mechúra. Cystouretroskópia je základom primárnej diagnostiky ako aj sledovania nádorov močového mechúra. Tab. 1. Prehľad vyšetrení používaných pre diagnostiku nádorov močového mechúra 1. podrobná anamnéza (fajčenie, profesionálna expozícia, cestovanie-bilharzióza) 2. fyzikálne vyšetrenie, vyšetrenie moču, cytologické vyšetrenie 3. močové nádorové markery (NMP22, BTA, UBC...) 4. ultrasonografia obličiek a močového mechúra 5. intravenózna urografia 6. cystoskópia (rigidná, flexibilná, v bielom svetle, alebo fluorescenčná) 7. CT, MRI panvy a brucha 8. rtg pľúc, prípadne CT pľúc, scintigrafia skeletu pri podozrení na MTS 144

6 Transuretrálna resekcia Úlohou inciálnej liečby povrchových nádorov močového mechúra je kompletné odstránenie nádoru, posúdenie nutnosti ďalšej liečby a plánovania pooperačného sledovania pacientov. Tzv. učebnicová TUR pozostáva z endoskopického vyšetrenia steny močového mechúra, bimanuálnej palpácie a TUR (13). Hlavné ciele primárného TUR sú: - Endoskopické posúdenie veľkosti, multiplicity a lokalizácie nádoru mechúra - Diagnostické a terapeutické odstránenie nádoru - Odobratie adekvátnych vzoriek na definitívne určenie diagnózy. Dôležitou súčasťou transuretrálnej resekcie nádoru močového mechúra je bimanuálna palpácia cez prednú brušnú stenu a konečník (u mužov), resp. prednú stenu brušnú a pošvu (u žien). Bimanuálna palpácia má diagnostický prínos, ak sa robí v celkovej anestézií pred a po operácii. Všeobecne platí, že neinvazívne nádory (Ta,T1) nie sú pri bimanuálnej resekcii hmatné (ak nie sú veľkých rozmerov). Resekcia okolitej sliznice sa odporúča hlavne pri veľkých papilomatóznych nádoroch, kde je možné zachytiť prítomnosť konkomitantného CIS. Ak je TUR robený podľa popísaných princípov, potom posúdenie nádoru je správne vo viacej ako v 90% (13). Pre správne určenie štádia a gradingu nádoru je potrebné kompletné a správne urobenie resekcie, pričom je potrebné vyhnúť sa poškodeniu tkaniva koaguláciou (14). Bez prítomnosti svaloviny v resekovaných vzorkách nie je patológ schopný odlíšiť štádia Ta,T1 a T2. Okrem toho je dôležité dodržať správnu techniku resekcie, pretože riziko ponechania reziduálného nádoru je pomerne vysoké (15). Najčastejšou komplikáciou pri TUR nádoru mechúra je silné krvácanie, ktoré je u papilomatóznych nádorov najčastejšie z centrálnej artérie, pri nodóznych nádoroch je krvácanie spôsobené z radiálne nádorom prechádzajúcich ciev. V prípade pooperačného krvácania s opakovanými tamponádami mechúra krvnými koagulami je indikovaná včasná endoskopická kontrola a starostlivá koagulácia krvácajúcich ciev. Známky preforácie močového mechúra sú: otvor v stene močového mechúra cez ktorý je možné identifikovať perivezikálny tuk, retroperitonelne tkanivá alebo intraperitoneálne orgány. Náhla strata preplachovacej tekutiny, alebo zväčšenie dolnej polovice brucha sú príznaky, ktoré spôsobuje perforácia močového mechúra (16). Malá extraperitoneálne lokalizovaná perforácia steny mechúra je vhodná na konzervatívne riešenie pomocou permanantného katétra. Pri veľkej intraperitoneálnej perforácii je indikovaná otvorená operačná revízia s laprotómiou, zašitím otvoru v stene močového mechúra, zavedenie intraperitoneálnej a perivezikálnej drenáže a drenáže močového mechúra. Inou komplikáciou, ktorá môže vzniknúť pri resekcii v oblastí vyústenia močovodu je poškodenie ústia močovodu, čo môže spôsobiť opuch s následnou obštrukciou. Obštrukcia si vyžaduje zavedenie vnútornej drenáže (JJ stent), alebo nefrostomický katéter. Intravezikálna liečba neinvazívnych nádorov močového mechúra Typickým rysom neinvazívnych nádorov močového mechúra sú časté recidívy, ktoré sa objavujú až u 80% pacientov. Okrem toho existuje signifikantné riziko progresie, kedy opakovane vzniknutý nádor infiltruje svalovinu močového mechúra. Riziko progresie kolíše medzi 2% až 50% podľa typu primárneho nádoru (17). Logickou snahou je preto doplnenie transuretrálnej resekcie o adjuvantnú liečbu, ktorá by bola schopná znížiť riziko recidívy a progresie nádoru (18). Hlavným cieľom intravezikálnej liečby je preto zabránenie recidívy a progresie nádorového ochorenia a záchrana močového mechúra (Tab. 2). Tab. 2 Ciele intravezikálnej chemo a imunoterapie neinvazívneho karcinómu močového mechúra (18) eradikácia existujúceho ochorenia prevencia recidív po kompletnej TUR prevencia progresie nádoru predĺženie celkového prežívania Intravezikálna liečba je najčastejšie indikovaná u pacientov s vysokým rizikom recidívy, alebo progresie u mnohopočetných nádorov TaG3, všetkých T1 štádií, Tis, nádorov väčších ako 2cm pri prvej transuretrálnej resekcii, pri recidíve tumoru po prvom roku terapie, alebo pri pozitívnej cytológii po resekcii nádoru. Vzhľadom k povrchovému charakteru ochorenia je racionálnou liečbou instilácia liečivej látky priamo do močového mechúra. Existujú dva hlavné spôsoby 145

7 intravezikálnej liečby: intravezikálna chemoterapia (podanie cytostatík) a intravezikálna imunoterapia (podanie látok s imunomodulačným účinkom). Intravezikálna chemoterapia Dlhodobé skúsenosti s liečbou neinvazívnych nádorov močového mechúra ukázali, že napriek kompletnej resekcii nádorov Ta a T1 dochádza u veľkého počtu pacientov k recidíve a v menšom počte aj progresii ochorenia do štádia invazívneho nádoru s infiltráciou svaloviny močového mechúra. Predpokladá sa, že príčinou tohto vývoja je nedostatočná resekcia primárneho tumoru, alebo skutočná recidíva ochorenia. Klinické skúsenosti a výsledky viacerých randomizovaných štúdii potvrdili, že okamžitá intravezikálna instilácia chemoterapeutík znižuje relatívne riziko recidívy takmer o 40% (14). Recidivita povrchových nádorov močového mechúra je častá, dokonca aj u najmenej zhubnej varianty, ktorú predstavuje papilárny uroteliálny nádor s nízkym maligným potenciálom, je miera recidívy 34% do dvoch rokov, 50% do 5rokov a 64% v priebehu 10 rokov. U týchto pacientov jednorázová aplikácia chemoterapeutika zníži riziko vzniku recidívy až o 39% (19). Súčasné klinické návody EAU odporúčajú jednorázovú bezprostrednú instiláciu chemoterapeutika po TUR všetkých nádorov mechúra (20). Ďalšia liečba závisí na riziku recidívy a progresie nádoru do invazívneho štádia (21). Po získaní definitívneho histologického záveru a zvážení klinických prognostických faktorov je treba definovať riziko recidívy a progresie ochorenia, a to buď zaradením do prognostických skupín, alebo podľa rizikového skóre. Najčajstejšie používanými preparátmi sú mitomycín C, adriamycín a jeho derivát epirubicín. Medzi novšie lieky patrí valrubicín, gemcitabin. Intravezikálna imunoterapia Adjuvantná intravezikálna chemoterapia predstavuje účinný spôsob prevencie recidívy nádoru močového mechúra u pacientov s nádormi s nízkym gradingom. U nádorov vysokého gradingu sa ako účinnejšia metóda liečby potvrdila aplikácia BCG vakcíny, ktorá je schopná zabrániť, alebo aspoň oddialiť progresiu nádoru (22). Presná protinádorová aktivita BCG vakcíny nie je známa. Benefit z intravezikálnej aplikácie BCG je výraznejší u pacientov s viacpočetnými nádormi s T1G2 a Ta T1G3, resp. u pacientov s CIS. Liečba pacientov so stredným rizikom (multifokálny T1G2, TaG2 a solitárny T1G2) pozostáva z transuretrálnej resekcie s následnou intravezikálnou instiláciou chemoterapeutika, resp. BCG vakcíny. Veľkosť dávky je určená v miligramoch, alebo v počte bakteriálnych kolonií CFU (colony forming unit). Odporúčané množstvo v miligramoch sa líši u jednotlivých podkmeňov a je napríklad u podkmeňa Pasteuer 150mg, Connaught 81mg a Tice 50mg. Intravezikálna BCG imunoterapia nádorov močového mechúra pozostáva z indukčnej a udržiavacej terapie. Dávkovacia schéma indukčnej terapie pozostáva z jednej intravezikálnej instilácie BCG vakcíny do močového mechúra raz do týždňa po dobu 6 týždňov. Na základe výsledkov mnohých klinických štúdií sa po indukčnej liečbe odporúča u pacientov s karcinómom vysokého stupňa malignity (T1G2-3) udržiavacia terapia. Táto udržiavacia terapia pozostáva z jednej dávky, podávanej raz týždenne po dobu 1 až 3 týždňov v čase 6, 12, 18, 24, 30 a 36 mesiacov po začiatku indukčnej liečby. Celkove sa v priebehu troch rokov podá BCG vakcína do močového mechúra 27 krát. Predĺženie beznádorového intervalu pri dlhodobom podávaní BCG vakcíny potvrdili aj nedávno publikované metaanalýzy (23). Po každej instilácii do močového mechúra majú byť pacienti sledovaní, či sa u nich nevyskytnú symptómy a príznaky toxicity. Ak sa u pacienta vyvinie perzistujúca horúčka, alebo akútne horúčkovité ochorenie, ktoré môže súvisieť s BCG infekciou, je potrebné ukončiť instilácie BCG, pacient musí byť okamžite vyšetrený a musí byť u neho nasadená liečba infekcie BCG. 146

8 Povrchový nádor mechúra TUR (resp. biopsia) pta G1 ptag1m, rptag1, ptag2, pt1g1-g2 pta-t1g3,pt1g2m CIS sledovanie: cystoskópia, cytológia, močové markery intravezikálna chemoterapia intravezikálna imunoterápia BCG recidíva pta-1,g3,ptis, pt1,g2m intravezikálna imunoterápia BCG recidíva pt1g3,ptis cystektómia Obr. 4 Zhrnutie liečebných postupov u nádorov močového mechúra štádia Tis T1, N0M0 Záver Liečba nádorov močového mechúra neinfiltrujúcich svalovinu musí byť komplexná s cieľom znížiť riziko recidívy a minimalizovať riziko progresie ochorenia. Najdôležitejším krokom v terapeutickom postupe je precízna transuretrálna resekcia. Adjuvantná intravezikálna liečba musí byť indikovaná na základe posúdenia rizika recidívy a progresie podľa rizikového skóre. U pacientov s nízkym až stredným rizikom progresie je bez ohľadu na riziko recidívy indikované pokračovanie v intravezikálnej chemoterapii, optimálna schéma nie je známa, odporúča sa buď podanie 4-8 dávok v týždňovom intervale, alebo 6-12 dávok v mesačnom intervale, dlhšia liečba nezlepšuje ďalej výsledky. U pacientov s vysokým rizikom progresie je indikovaná intravezikálna imunoterapia alebo včasná cystektómia. Literatúra 1. GRIMBERGEN, M.C.M., VAN SWOL, C.F.P., JONGES, T.G.N., BOON, T.A., VAN MOORSELAAR, R.J.A.: Reduced specificity of 5-ALA induced fluorescence in photodynamic diagnosis of transitional cell carcinoma after previous intravesical therapy. Eur.Urol., 2003, 44,č.1. s HERRANZ-AMO, F., DIEZ-CORDERO, J.M., VERDU-TARTAJO, F., BUENO-CHOMON,G., LEAL- HERNANDEZ, F., BIELSA- CARILLO, A.: Need for intravenous urography in patinets with primary transitional carcinoma of the bladder. Eur.,Urol., 1999, 36, č. 2, s KOCAKOC, E., KIRIS, A., ORHAN, I., POYRAZ, A.K., ARTAS, H., FIRDOLAS, F.: Detection of bladder tumors with 3- dimensional 147

9 sonography and virtual sonographic cystoscopy., J. Ultrasound. Med., 2008, 27, č.l, s TSILI, A.C., TSAMPOULAS, C., CHATZIPARASKEVAS, N., SILAKOS,A., KALEF-EZRA, J., SOFIKITIS, N., EFREMIDIS, S.: Computed tomographic virtual cystoscopy for the detection of urinary bladder neoplasms, Eur. Urol., 2004, 46, č.5, s BELEJ, K., KAPLAN, O.: Možnosti CT a MR v zobrazení nádorů močového měchýře. Urolog. pro Praxi, 2007, 8, č.1, s VANÍČEK, J., KRUPA, P.: Vyšetření zobrazením magnetickou rezonancí v urologických indikacích. Urol.List., 2006,4, č.2, s RAITANEN, M.P., AINE, R., RINTALA, E. et al.: Differences between local and review urinary cytology in diagnosis of bladder cancer. An interobserver multicenter analysis. Eur. Urol., 2002, 41,č. 2, O BRIEN, T.T.: Improving Transurethral Resection of Bladder Tumour: The Gold Standard for Diagnosis and Treatment of Bladder Tumours. Eur Urol., suppl. 7, č. 7 s MULDERS, P. F.A., MEYDEN, A.P., DOESBURG, W.H. et al.: Prognostic factors in pta pt1 superficial bladder tumors treated with intra vesical instillations. The Dutch South- Eastern Urological Collaborative Group. Br. J. Urol., 1994, 73, č.4, s JAKSE, G., LOIDL., W., SEEBER, G. et al.: Stage T1 grade 3 transitional cell cancers of the bladder : an unfavorable tumor? J.Urol., 1987, 137,č.1, s BRYAN, R.T., BILLINGHAM, L.J., WALLACE, D.M.: Narrow-band imaging flexible cystoscopy in the detection of recurrent urothelial cancer of the bladder. BJU Int., 2008, 101, č. 6, s NIEDER, A.M., SOLOWAY, M.S., HERR, H.W.: Should we abandom the FISH test? Eur. Urol., 2007, 51, č.6, s SEDELAAR, J.P.M., WITJES, A.J.: Technique of TUR of blader tumours: value of repeat TUR and random biopsies. Eur.Urol., 2007,5,č. 4.. s MILADI, M., PEYROMAURE, M., ZERBIB, M., SAIGHI, D., DEBRE, B.: The value of a second transurethral resection in evaluating patients with bladder tumours. Eur.Urol., 2003,43,č. 2, s SYLVESTER, R., OOSTERLINCK, W., VAN DER MEIJDEN, A.: A single immediate postoperative instilation of chemotherapy decreases the risk of recurrence in patients with stage Ta T1 bladder cancer: a metaanalysis of published results of randomized clinical trials. J.Urol., 2004, 171, č.6, s ODDENS, J.R., VAN DER MEIJDEN, A., SYLVESTER, R.: One immediate postoperative instillation of chemotherapy in low risk Ta,T1 blader cancer patients. Is it always safe? Eur. Urol., 2004, 46, č.3, s BABJUK, M., SOUKUP, V.: Intravezikálni léčba povrchových nádorů močového měchýře. Urolog. pro praxi, 2004, 5, č. 3, s WHELAN, P.: The treatment of non-muscleinvasive bladder cancer with intravesical chemotherapy and immunotherapy. Eur. Urol., 2007, suppl.6, s GASIÓN, J.P.B., CRUZ, J.F. J.: Improving efficacy of intravesical chemotherapy. Eur.Urol., 2006, 50, č.2, s OOSTERLINCK, W., VAN DER MEIJDEN, A., SYLVESTER, R., BÖHLE, RINTALA, E., SOLSONA NARVÓN, E., LOBEL., B.: Guidelines EAU pro karcinóm močového měchýře (TaT1- neinvadujúciho svalovinu). Urol. List., 2008, 6, č.2., s SYLVESTER, R.,J., VAN DER MEIJDEN, A.P., OOSTERLINCK, W., WITJES, A., BOUFFIOX. C., DENIS, L., NEWLING, D., KURTH, K.: Predicting recurrence and progression in individual patients with stage TaT1 bladder cancer using EORTC risk tables : a combined analysis of 2596 patients from seven EORTC trials. Eur. Urol., 2006, 49, č.3, s MILLÁN-RODRÍGUEZ, F., CHÉCHILE- TONIOLO, G., SALVADOR-BAYARRI, J., PALOU, J., VICENTE-RODRIGUEZ, J.: Multivariate analysis of the prognostic factors of primary superficial bladder cancer. J.Urol., 2000, 163, č.1, s BÖHLE, A., JOCHAM, D., BOCK, P.R.: Intravesical bacillus Calmette-Guerin versus mitomycin C in superficial bladder cancer: formal meta-analysis of comparative studies on tumor progression. J.Urol., 2003, 169, č.1, s