Melanomul cutanat: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament şi urmărire

Transcription

1 Melanomul cutanat: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament şi urmărire R. Dummer 1, A. Hauschild 2, M. Guggenheim 3, U. Keilholz 4 şi G. Pentheroudakis 5, din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice* 1 Dermatologische Klinik, UniversitätsSpital Zürich, H-8091 Zürich, Elveţia; 2 Department of Dermatology, University Hospital Schleswig-Holstein, D Kiel, Germania; 3 Klinik für Wiederherstellungschirurgie, UniversitätsSpital Zürich, H-8091 Zürich, Elveţia; 4 harité omprehensive ancer enter, harité Universitätsmedizin Berlin, Germania; 5 Ioannina University Hospital, Grecia. Incidenţă şi prevenţie Incidenţa melanomului malign variază de la 3-5/ /an în ţările mediteraniene până la în ţările nordice, aflându-se în creştere constantă [1]. Expunerea crescută la razele ultraviolete (UV) a unei populaţii cu predispoziţie genetică pare să fie responsabilă, cel puţin în parte, de creşterea continuă a incidenţei şi mortalităţii observată în ultimele decenii [2]. Radiațiile UV au fost identificate ca factor carcinogen major implicat în melanomogeneză. S-a demonstrat că prevenţia expunerii la UV, inclusiv utilizarea regulată a cremelor de protecţie solară, a redus incidenţa melanoamelor cutanate primare într-o populaţie australiană [3]. Diagnostic Leziunile suspecte sunt caracterizate de asimetrie (Asymmetry), margini neregulate (Border), culoare neomogenă (olor) şi dinamică sau evoluție a coloritului, supradenivelării sau dimensiunii (Dynamics) ( regula ABD ) [4]. În prezent, multe melanoame primare au diametrul < 5 mm [5]. *Adresă de corespondenţă: Grupul de Lucru ESMO pentru întocmirea ghidurilor terapeutice, Sediul entral ESMO, Via L. Taddei 4, H-6962 Viganello-Lugano, Elveţia; clinicalguidelines@esmo.org Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru întocmirea ghidurilor terapeutice: august 2008, ultima actualizare iunie Această publicaţie înlocuieşte versiunea publicată anterior Ann Oncol 2010; 21 (Suppl 5): v194 v197. onceptul răţuşca cea urâtă [6] ne ajută să identificăm melanoamele, deoarece nevii tind să semene între ei la acelaşi individ, iar melanoamele ies adesea din tiparul uzual al persoanei. Efectuarea dermatoscopiei de către un medic cu experienţă creşte precizia diagnosticului (II, B). Diagnosticul trebuie să aibă la bază o biopsie excizională pe toată grosimea, cu o mică margine în jurul leziunii. Este obligatoriu ca fragmentul bioptic să fie prelucrat într-un institut anatomo-patologic specializat. Raportul histologic trebuie să respecte clasificarea AJ (American Joint ommittee on ancer) [7] şi include informaţii despre grosimea maximă în milimetri (Breslow), despre rata mitotică, despre prezenţa ulceraţiei, despre prezenţa şi extinderea regresiei şi despre aspectul marginilor chirurgicale (dacă sunt libere de tumoră) (II, A). În plus, sunt necesare informaţii despre localizarea anatomică (inclusiv localizări extracutanate, de exemplu la nivelul mucoaselor sau conjuctivale) şi despre gradul leziunilor solare. Raportul histologic trebuie să descrie tipul melanomului (melanom cu diseminare superficială, melanom de tip lentigo malign, melanom acrolentiginos, melanom nodular, altele). În situaţii rare, melanoamele pot proveni din melanocite dermice (melanom care îşi are originea într-un nev congenital gigant, nev albastru malign) [8]. Melanoamele superficiale şi nodulare au o frecvenţă mult mai mare a mutaţiilor BRAF şi NRAS faţă de celelalte tipuri de melanom. Melanomul acrolentiginos şi melanomul mucos din regiunea genitală au o anumită R. Dummer Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology. Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, vă rugăm să trimiteţi la: journals.permissions@oup.com. Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, Acest articol este o traducere a articolului utaneous melanoma: ESMO linical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Publicat în Annals of Oncology 23 (Supplement 7): vii86 vii91, doi: /annonc/mds229

2 Dummer et al. 2 Tabelul 1. Sistemul AJ de stadializare a melanomului [7] lasificare T Grosime (mm) Prezenţa ulceraţiilor/ mitozelor Tis NA NA T1 1,00 (a) Fără ulceraţii şi mitoze < 1/mm 2 (b) u ulceraţii sau mitoze 1 mm 2 T2 2,00 (a) Fără ulceraţii (b) u ulceraţii T3 2,01 4,00 (a) Fără ulceraţii (b) u ulceraţii T4 > 4,00 (a) Fără ulceraţii (b) u ulceraţii N Nr. de ganglioni limfatici cu metastaze N0 0 NA Încărcătura metastatică de la nivelul ganglionilor limfatici N1 1 (a) Micrometastaze a (b) Macrometastaze b N2 2-3 (a) Micrometastaze a (b) Macrometastaze b (c) Metastaze în tranzit/ satelite fără ganglioni cu metastaze N3 4 + Ganglioni limfatici cu metastaze sau adenopatii confluente sau metastaze în tranzit/satelite cu ganglioni limfatici cu metastaze M Localizare LDH seric M0 Fără metastaze la distanţă NA M1a M1b M1c Metastaze cutanate, subcutanate sau ganglionare la distanţă Metastaze pulmonare Toate celelalte metastaze viscerale Orice metastaze la distanţă Nivel normal Nivel normal Nivel normal Nivel crescut a Micrometastazele sunt diagnosticate după biopsierea ganglionului santinelă. b Macrometastazele sunt definite drept metastaze ganglionare identificate clinic şi confirmate anatomo-patologic NA, nu se aplică; LDH, lactat-dehidrogenază. probabilitate de existenţă a mutaţiilor c-kit [9]. Analiza mutaţiilor BRAF şi, opţional, NRAS şi c-kit este necesară în cazul bolii metastatice. Nu se recomandă efectuarea testelor mutaţionale în cazul tumorilor primare fără metastaze. Analiza mutaţiilor trebuie să fie efectuată în institute acreditate (certificate) în care există un control atent al calităţii. Examinări efectuate în vederea stadializării Este obligatorie efectuarea unui examen clinic, care trebuie să acorde o atenţie specială altor leziuni pigmentare suspecte, tumorilor satelite, metastazelor în tranzit, ganglionilor limfatici regionali şi metastazelor sistemice. În melanoamele cu risc redus (pt1a) nu sunt necesare alte investigaţii imagistice. În tumorile aflate în stadii mai avansate, sunt recomandate testele imagistice deoarece acestea permit o stadializare corectă (III, ). Versiunea revizuită a stadializării şi sistemului de clasificare AJ, care include o stadializare a ganglionului limfatic santinelă, reprezintă singurul sistem de clasificare acceptat la nivel internaţional [7, 10] (Tabelul 1). Tratamentul bolii localizate Se recomandă excizia largă a tumorii primare cu margini de siguranţă de 0,5 cm pentru melanoamele in situ, de 1 cm pentru tumorile cu grosimea Breslow până la 2 mm şi de 2 cm pentru tumorile cu grosime mai mare [11] [II, B]. Pot fi necesare modificări pentru păstrarea funcţiei în melanoamele acrale şi faciale. Nu se recomandă limfadenectomia electivă de rutină sau iradierea electivă a ganglionilor limfatici regionali [II, B]. Biopsia ganglionului santinelă în melanomul cu o grosime >1mm şi/sau cu ulceraţii este necesară pentru o stadializare exactă (II, B). Dacă se identifică metastaze la nivelul ganglionului santinelă, aceasta trebuie să fie urmată de limfadenectomia completă a ganglionilor limfatici regionali (III, ). Totuşi, această intervenţie nu are un efect demonstrat asupra supravieţuirii globale (SG) [12]. Biopsia ganglionului santinelă trebuie să fie efectuată numai de către echipe antrenate, în centre cu experienţă. Numeroase studii clinice cu design corespunzător au investigat impactul terapiei adjuvante la pacienţi cu melanom primar cu risc înalt (stadiul IIB/) sau cu metastaze ganglionare rezecate complet (stadiul III) [6]. Mai multe studii clinice prospective randomizate au investigat tratamentul adjuvant cu doze mici, intermediare şi mari de IFN-α [13, 14]. Primul studiu clinic care a demonstrat un efect pozitiv asupra SG a fost EOG 1684 [15], în care au fost randomizaţi 287 de pacienţi cu melanom cu afectare ganglionară pentru a primi doze mari de interferon alfa (IFN-α) timp de 1 an sau pentru a fi urmăriţi. Supravieţuirea fără semne de boală (SFB) la 5 ani a fost 37% faţă de 26%, iar SG a fost 46% faţă de 37% [15]. Pe baza acestor rezultate, terapia adjuvantă cu doze mari de IFN-α a primit aprobarea FDA (Food and Drug Administration) în Statele Unite ale Americii. O meta-analiză care a inclus 14 studii clinice controlate şi randomizate a evaluat terapia adjuvantă cu IFN la 8122 de pacienţi, observându-se îmbunătățirea semnificativă statistic a SFB şi a SG [16]. Deoarece IFN-α pegilat (PegIFN-α) este adecvat pentru terapia pe termen lung, Organizaţia Europeană pentru ercetarea şi Tratamentul ancerului a iniţiat un studiu clinic prospectiv randomizat de mari dimensiuni, pentru a evalua efectul protector al PegIFN-α administrat în cadrul terapiei adjuvante [17] de pacienţi cu melanom rezecat în stadiul III au fost randomizaţi pentru a fi doar urmăriţi sau pentru a primi

3 3 Melanomul cutanat: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament şi urmărire Tabelul 2. Modalităţi de tratament în melanomul metastazat Numărul şi localizarea metastazelor Metastaze în tranzit (puţine) (ptxn2cm0) Metastaze în tranzit (multiple, >5) (ptxn2cm0) Ganglioni limfatici locoregionali (ptxn1a,2a) Ganglioni limfatici locoregionali (ptxn2b,2c,3) Metastază solitară la nivelul sistemului nervos central (ptxnxm3) Metastază pulmonară solitară (ptxnxm1) Metastaze multiple (ptxnxm1a-1c) Metastază osoasă dureroasă (ptxnxm1a-1c) Modalităţi terapeutice (i) Prima opţiune (ii) A doua opţiune (iii) A treia opţiune (i) Excizie chirurgicală (ii) Radioterapie (i) Perfuzia extremităţii a (ii) Radioterapie (iii) Terapie sistemică a (i) Rezecţie şi participare la un studiu clinic (ii) Tratament suplimentar cu IFN-α a (i) Limfadenectomie radicală, în cazul rezecţiei incomplete: iradiere (ii) Se are în vedere participarea la un studiu clinic (i) Excizie neurochirurgicală (ii) Iradiere stereotactică a (în funcţie de localizare, aceasta poate fi prima opţiune) (iii) Se are în vedere participarea la un studiu clinic (i) Excizie chirurgicală (ii) Se are în vedere participarea la un studiu clinic (iii) Terapie sistemică a (i) Se are în vedere participarea la un studiu clinic (ii) Terapie sistemică a (i) Se are în vedere participarea la un studiu clinic (ii)radioterapie Gradul recomandării B B B a Aceste terapii trebuie să fie efectuate preferabil în centre specializate. tratament cu PegIFN-α [17]. Randomizarea a fost stratificată în funcţie de afectarea ganglionară microscopică (N1) sau macroscopică (N2), de numărul ganglionilor limfatici pozitivi, de prezenţa ulceraţiilor şi de grosimea tumorii. Au fost analizate supravieţuirea fără recidivă (SFR) (obiectiv primar), supravieţuirea fără metastaze la distanţă (SFMD) şi SG pentru populaţia cu intenţie de tratament. Grupul IFN a primit o doză de inducţie de IFN de 6 μg/kg săptămânal în primele 8 săptămâni, iar apoi doza a fost redusă la 3 μg/kg pe săptămână timp de 5 ani [17]. După o perioadă mediană de urmărire de 3,8 ani, SFR a fost îmbunătăţită substanţial, cu 18% pe braţul tratat cu PegIFNα-2b faţă de braţul pe care pacienţii au fost doar observaţi; rata SFR la 4 ani a fost de 45,6% faţă de 38,9%. SG a rămas nemodificată în cele două grupuri. În stadiul III-N1a (micrometastaze identificate în ganglionul santinelă), SFR (HR=0,72, 57,7% faţă de 45,4%, P=0,01) şi SFMD (HR=0,73, 60,5% faţă de 52,6%, P=0,01) au fost prelungite în braţul PegIFNα-2b, în timp ce în stadiul III-N1b (metastaze macroscopice) nu s-a constatat niciun beneficiu [17]. Acest studiu a demonstrat că un tratament adjuvant prelungit cu IFN-α a îmbunătăţit durata SFR şi a SFMD la un subgrup de pacienţi cu povară tumorală redusă [17]. O actualizare a acestui studiu, după o perioadă mediană de urmărire de 7,6 ani, a demonstrat că terapia cu IFN a avut un impact substanţial asupra SFR, SFMD şi a SG (HR 0,59=0,006) la o subpopulaţie de pacienţi cu micrometastaze şi melanoame cu ulceraţii primare. Prin urmare, terapia cu interferon pegilat poate fi recomandată pentru această populaţie de pacienţi, dacă este bine tolerată (II, B). Tratamentul adjuvant al pacienţilor cu adenopatii rezecate cu afectare macroscopică se aplică preferenţial în contextul studiilor clinice randomizate, în centre specializate. Totuşi, această situaţie terapeutică reprezintă o indicaţie aprobată pentru IFN a2b în doze mari. O meta-analiză recentă a terapiei adjuvante cu IFN a melanomului nu a demonstrat o eficacitate mai mare a dozelor mari de IFN comparativ cu dozele mici sau intermediare [16]. himioterapia adjuvantă, extractele de vâsc, viscum album şi terapiile hormonale nu aduc niciun beneficiu [18]. Imunoterapia adjuvantă cu alte citokine, inclusiv interleukina-2 (IL-2), vaccinarea tumorală, imunochimioterapia şi inhibitorii BRAF sunt terapii experimentale şi nu sunt recomandate în afara unor studii clinice controlate. Utilizarea vemurafenib se asociază cu neoplasme cutanate, de tipul keratoakantoamelor, carcinoamelor scuamocelulare şi melanoamelor [19-21]. Prin urmare, acest tratament nu este recomandat pacienţilor fără o încărcătură tumorală măsurabilă. Radioterapia pentru controlul tumoral local va fi luată în considerare în cazul unor margini de rezecţie inadecvate

4 Dummer et al. 4 în melanomul tip lentigo malign [22] sau al rezecţiei R1 a metastazelor de melanom în cazul în care re-excizia nu este fezabilă (III, B). Tratamentul bolii loco-regionale În cazul metastazelor ganglionare locoregionale izolate, este indicată excizia chirurgicală, care să includă şi regiunea ganglionară înconjurătoare (III, ); nu este suficientă excizia limitată la ganglionii invadaţi. În situaţiile cu risc înalt, de exemplu în prezenţa metastazelor ganglionare multiple, de mari dimensiuni, radioterapia postoperatorie poate îmbunătăţi controlul local al tumorii [23]. Intervenţia chirurgicală este de asemenea recomandată în cazul unei metastaze izolate într-un organ parenchimatos, inclusiv la nivelul sistemului nervos central. Totuşi, înainte de iniţierea unor tratamente adiţionale chirurgicale locale agresive, sunt necesare investigaţii detaliate de stadializare, inclusiv tehnici ca tomografia computerizată (T) sau tomografia cu emisie de pozitroni (PET) care sunt necesare pentru a exclude prezenţa altor metastaze [4] (III, B). Metastazele în tranzit nerezecabile sau tumorile primare inoperabile ale membrelor fără alte metastaze pot fi tratate cu perfuzia izolată a membrului, de exemplu cu melfalan şi/sau cu factorul α de necroză tumorală [III, ]. Totuşi, un asemenea tratament implică intervenţii chirurgicale majore şi trebuie restricţionat la câteva centre experimentate. Alternativ, se poate utiliza radioterapia [V, ], deşi nu există date care să arate efectul pozitiv asupra niciunui parametru de eficacitate clinică [23, 24] (Tabelul 2). Tratamentul bolii metastatice sistemice (stadiul IV) Recent, noi strategii terapeutice, de tipul imunoterapiei cu ipilimumab sau anticorpi anti-pd1, cu inhibitori selectivi ai BRAF de tipul vemurafenib şi dabrafenib, cu inhibitori c-kit şi inhibitori ai MAPK/ERK kinazei (MEK) [25, 26] au demonstrat o activitate antitumorală impresionantă în studii clinice [27-20]. Ipilimumab şi vemurafenib, dabrafenib şi trametinib au îmbunătăţit substanţial ratele de răspuns şi/sau supravieţuirea populaţiilor de pacienţi incluşi în studiile clinice prospective randomizate [25, 27, 29, 30]. Se recomandă identificarea mutaţiilor (BRAF, NRAS, c-kit, GNA11, GNAQ) în ţesuturile tumorale, preferabil de la nivelul leziunilor metastatice, pentru a direcţiona pacienţii către studiile clinice adecvate şi, pe termen lung, pentru validarea valorii prognostice a acestor mutaţii. Ipilimumab şi, în prezenţa mutaţiei BRAF V600, vemurafenib, reprezintă opţiunile optime pentru terapia de linia întâi a pacienţilor cu melanom metastatic (II, B). Studiile de fază III, randomizate şi controlate, au dus la aprobarea vemurafenib de către FDA (Food and Drug Administration) din SUA şi de către EMA (Agenţia Europeană a Medicamentului), precum şi la aprobarea ipilimumab pentru terapia de linia întâi şi a doua (FDA) sau ca terapie de a doua linie (EMA) la pacienţii cu melanom avansat nerezecabil. În cazul în care pacientul prezintă metastaze simptomatice şi voluminoase ale unui melanom cu mutaţie BRAF V600, este preferat un inhibitor selectiv de tipul vemurafenib, deoarece există o probabilitate mare de obţinere a unui răspuns rapid, inclusiv a unei îmbunătățiri a calităţii vieţii. Nu există date bine stabilite care să îndrume procesul decizional referitor la succesiunea Tabelul 3. Rezumatul recomandărilor Diagnosticul trebuie să aibă la bază o biopsie excizională pe toată grosimea, cu o mică margine în jurul leziunii (II, A). Raportul histologic trebuie să includă cel puţin informaţii despre tipul melanomului, leziunile actinice, grosimea maximă în milimetri (Breslow), informaţii despre rata mitotică în cazul tumorii pt1, despre prezenţa ulceraţiilor, despre prezenţa şi extinderea regresiei şi despre aspectul marginilor chirurgicale (dacă sunt libere de tumoră) (II, A). Este obligatorie efectuarea unui examen clinic, care trebuie să acorde o atenţie specială altor leziuni pigmentare suspecte, tumorilor satelite, metastazelor în tranzit, ganglionilor limfatici regionali şi metastazelor sistemice. În melanoamele cu risc redus (pt1a), nu sunt necesare alte investigaţii imagistice. În tumorile aflate în stadii mai avansate, testele imagistice sunt recomandate pentru că permit o stadializare corectă (III, ). Se recomandă excizia largă a tumorii primare cu margini de siguranţă de 0,5 cm pentru melanoamele in situ, de 1 cm pentru tumorile cu grosimea Breslow până la 2 mm şi de 2 cm pentru tumorile cu grosime mai mare (II, B). Biopsia ganglionului santinelă în melanomul cu o grosime >1mm şi/sau cu ulceraţii este necesară pentru o stadializare exactă (II, B). Pacienţii cu melanoame rezecate în stadiul III trebuie să fie evaluaţi pentru terapia adjuvantă cu IFN-α2b în doze mari timp de 1 an sau cu PegIFN-α săptămânal, timp de până la 5 ani (II, B). Analizele de subgrup sugerează că pacienţii cu afectare microscopică a ganglionilor limfatici regionali şi/sau cu tumori primare ulcerate prezintă cea mai mare probabilitate de a obține beneficii în urma terapiei adjuvante cu IFN-α. Se recomandă încurajarea participării la studii clinice. Trebuie să fie luată în considerare excizia chirurgicală a recidivei locoregionale sau a unei metastaze izolate la distanţă la pacienţi cu stare generală bună, ca opţiune terapeutică ce poate oferi un control pe termen lung al bolii (III, ). La pacienţii cu melanom metastatic se recomandă screening-ul unei metastaze (preferabil) sau al tumorii primare pentru identificarea prezenţei mutaţiei BRAF V600. Opţiunile terapeutice pentru linia întâi şi a doua includ ipilimumab, un anticorp anti-tla4, pentru toţi pacienţii şi vemurafenib, un inhibitor BRAF, pentru pacienţii cu melanom cu mutaţii BREF (II, B). Ipilimumab este aprobat de către EMA numai pentru terapia de linia a doua. Dacă nu sunt disponibile studii clinice sau compuşi noi ţintiţi aprobaţi, pot fi utilizate medicamente citotoxice de tipul DTI, temozolomidei, pentru care a fost demonstrată o activitate modestă (II, ). Pacienţii cu melanom trebuie să fie instruiţi să evite arsurile solare, expunerile la soare neprotejate şi de durată sau expunerea la radiaţii ultraviolete artificiale; aceşti pacienţi vor fi instruiţi să practice autoexaminarea periodică a tegumentului şi a ganglionilor limfatici periferici pe toată perioada vieţii (III, B). În prezent nu există un consens în ceea ce priveşte programul optim, frecvenţa vizitelor de urmărire, dar nici în ceea ce priveşte utilitatea investigaţiilor imagistice sau a testelor sanguine la pacienţii cu melanom rezecat.

5 5 Melanomul cutanat: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament şi urmărire dintre ipilimumab şi vemurafenib la pacienţii cu melanom metastatic cu mutaţie BRAF; totuşi, date noi sugerează că inhibarea BRAF este eficace chiar şi după imunoterapie. În prezent, ipilimumab este aprobat doar de către EMA ca tratament de a doua linie la pacienţii cu boală avansată. Inhibitorii selectivi ai BRAF pot fi utilizaţi în siguranţă la pacienţi cu metastaze cerebrale şi au o eficacitate promiţătoare în acest compartiment. Pacienţii trataţi cu vemurafenib trebuie să fie monitorizaţi îndeaproape, mai ales la nivel cutanat [19, 21] şi pentru identificarea altor neoplasme secundare. La pacienţii cu melanoame cu BRAF de tip sălbatic, ipilimumab, un agent de blocare a proteinei 4 citotoxice asociată cu limfocitul T (TLA4) care activează în consecinţă limfocitele T pentru stimularea unui răspuns imun împotriva celulelor tumorale, este recomandat în a doua sau prima linie (FDA) sau în a doua linie (FDA şi EMA) de tratament. În contextul progreselor medicale, există în permanenţă noi variante experimentale pentru tratamentul pacienţilor cu melanom avansat metastatic. De aceea, aceşti pacienţi trebuie să fie trimişi către centre terţiare care desfăşoară ample programe de studii clinice. Există semnale precoce conform cărora pacienţii cu melanoame metastatice şi cu mutaţii NRAS pot beneficia de terapia cu inhibitori ai MEKkinazei [26]. Dacă nu sunt disponibile studii clinice sau compuşi noi cu acţiune ţintită, pot fi utilizate medicamente citotoxice, de exemplu dacarbazină (DTI), temozolomidă, taxani, fotemustină, săruri de platină sau alte citokine (IFN, IL- 2), sau combinaţii între aceşti agenţi. Dacarbazina este considerată în continuare un medicament de referinţă în această situaţie. În boala metastatică agresivă, polichimioterapia cu agenţi multipli, printre care paclitaxel şi carboplatină sau cisplatină, vindesină şi dacarbazină, induce răspunsuri parţiale şi stabilizarea bolii la un număr semnificativ de pacienţi. În ciuda unei rate mai bune de control iniţial, nu s-a demonstrat prelungirea supravieţuirii în cazul utilizării polichimioterapiei în comparație cu monochimioterapia şi, de aceea, polichimioterapia nu este considerată o terapie de linia întâi universal recunoscută. În pofida unei creşteri minore a supravieţuirii fără progresia bolii, terapia cu bevacizumab este utilizată rareori în melanomul metastatic [31, 32]. Nu există studii clinice randomizate care să evalueze monoterapia cu IL-2. Unele centre continuă să utilizeze IL-2 ca terapie de linia întâi în situațiile în care povara bolii este redusă [33, 34]. Mai multe studii clinice randomizate nu au reuşit să demonstreze prelungirea supravieţuirii în cazul biochimioterapiei cu intensitate crescută, care include IL-2. hirurgia metastazelor viscerale poate fi recomandată în cazuri selecţionate cu status de performanţă bun şi manifestări tumorale izolate. În principal, la aceşti pacienţi obiectivul trebuie să fie rezecţia R0. Radioterapia paliativă trebuie să fie luată în considerare în special pentru metastazele cerebrale simptomatice sau metastazele osoase localizate şi dureroase. Iradierea stereotactică este preferată în prezenţa unui număr redus de metastaze cerebrale [23]. În general, pacienţii cu melanom în stadiul IV trebuie trataţi de către echipe multidisciplinare, în centre cu experienţă vastă în această boală. Informarea pacientului şi urmărire Pacienţii cu melanom trebuie instruiţi să evite arsurile solare, expunerile la soare neprotejate şi de durată sau expunerea la radiaţii ultraviolete artificiale; aceşti pacienţi vor fi instruiţi să practice autoexaminarea periodică a tegumentului şi a ganglionilor limfatici periferici pe toată perioada vieţii. Pacienţii trebuie să înţeleagă că membrii familiei au un risc crescut de melanom (III, B). Nu este necesară testarea genetică. În cursul perioadei de urmărire pentru melanom, pacienţii sunt monitorizaţi clinic pentru a detecta cât mai precoce posibil o recidivă şi pentru a recunoaşte tumori cutanate adiţionale, în special melanoamele secundare [4] (III, B). Totuşi, nu s-a demonstrat că această abordare duce la îmbunătăţirea supravieţuirii. 8% dintre toţi pacienţii cu melanom vor dezvolta un melanom secundar în primii 2 ani de la diagnosticul iniţial [35]. De asemenea, pacienţii cu melanom au un risc crescut de apariţie a altor tumori cutanate. Dintre pacienţii cu melanom de tip lentigo malign, 35% au dezvoltat un alt cancer cutanat în decurs de 5 ani [22]. În prezent nu există un consens în ceea ce priveşte frecvenţa vizitelor de urmărire şi utilizarea investigaţiilor imagistice. În seriile recente, majoritatea recidivelor au fost identificate chiar de către pacienţi, iar acest lucru a pus sub semnul întrebării eficacitatea din punct de vedere al costurilor a vizitelor de monitorizare efectuate o dată la 3 luni în primii 3 ani şi apoi o dată la 6-12 luni. Recomandările de mai sus s-au bazat exclusiv pe profilul riscului de recidivă în funcţie de timp [4]. Adaptarea intervalelor dintre vizitele de control în funcţie de riscul individual poate reduce numărul observaţiilor fals-pozitive şi poate fi suficientă pentru susţinerea psihologică a pacienţilor [36]. Întrucât pacienţii cu un melanom primar cu grosime mică au doar un risc redus de recidivă, investigaţiile imagistice de rutină nu sunt necesare la această populaţie de pacienţi. La pacienţii cu risc înalt, de exemplu cei cu tumori primare cu grosime mare sau după tratamentul metastazelor, ecografia ganglionilor limfatici, investigaţiile prin tomografie computerizată (T) sau tomografie cu emisie de pozitroni (PET)/PET-T ale întregului corp pot fi utilizate pentru diagnosticul mai precoce al recidivelor regionale sau sistemice [37]. Totuşi, până în prezent nu a fost demonstrat impactul investigaţiilor radiologice asupra supravieţuirii [38]. reşterea nivelurilor serice de S-100

6 Dummer et al. 6 are o specificitate mai mare pentru progresia bolii decât nivelul lactat-dehidrogenazei (LDH) şi, de aceea, este cel mai exact test sanguin care poate fi utilizat pentru urmărirea pacienţilor cu melanom [39] în cazul în care se recomandă efectuarea unui test de acest tip (IV, D). onflicte de interes Prof. Dummer a raportat: fonduri pentru cercetare din partea AstraZeneca, Novartis, ephalon, Merck Sharp & Dohme, Transgene, Bristol-Myers Squibb, Roche, GlaxoSmithKline, Bayer; consultant sau membru în consilii consultative pentru AstraZeneca, Novartis, ephalon, Merck Sharp & Dohme, Transgene, Genta, Bayer, Roche, Bristol-Myers Squibb, GlaxoSmithKline, Spirig. Prof. Hauschild a raportat: calitate de consultant/ onorarii pentru participarea în comisii consultative, calitatea de purtător de cuvânt şi suport pentru conferinţe pentru Amgen, AstraZeneca, Biovex, Bristol-Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, elgene, Eisai, GlaxoSmithKline, IGEA, Lilly, Medec, MelaSciences, Merck Sharpe & Dohme/Merck, Novartis, Roche Pharma, SOBI, Vical, Janssen. Prof. Keilholz a raportat: calitatea de purtător de cuvânt pentru GlaxoSmithKline şi Bristol-Myers Squibb. Alţi autori au raportat lipsa conflictelor de interese. Bibliografie 1. MacKie RM, Bray, Vestey J et al. Melanoma incidence and mortality in Scotland Br J ancer 2007; 96(11): Hollestein LM, van den Akker SA, Nijsten T et al. Trends of cutaneous melanoma in The Netherlands: increasing incidence rates among all Breslow thickness categories and rising mortality rates since Ann Oncol 2012; 23(2): Green A, Williams GM, Logan V et al. Reduced melanoma after regular sunscreen use: randomized trial follow-up. J lin Oncol 2011; 29(3): Dummer R, Guggenheim M, Arnold AW et al. Updated Swiss guidelines for the treatment and follow-up of cutaneous melanoma. Swiss Med Wkly 2011; 141: w Bono A, Tolomio E, Trincone S et al. Micro-melanoma detection: a clinical study on 206 consecutive cases of pigmented skin lesions with a diameter < or = 3 mm. Br J Dermatol 2006; 155(3): Grob JJ, Bonerandi JJ. The ugly duckling sign: identification of the common characteristics of nevi in an individual as a basis for melanoma screening. Arch Dermatol 1998; 134(1): Balch M, Gershenwald JE, Soong SJ et al. Final version of 2009 AJ melanoma staging and classification. J lin Oncol 2009; 27(36): Whiteman D, Pavan WJ, Bastian B. The melanomas: a synthesis of epidemiological, clinical, histopathological, genetic, and biological aspects, supporting distinct subtypes, causal pathways, and cells of origin. Pigment ell Melanoma Res 2011; 24(5): Schoenewolf NL, Bull, Belloni B et al. Sinonasal, genital and acrolentiginous melanomas show distinct characteristics of KIT expression and mutations. Eur J ancer 2012; 48: Hirakawa S, Kodama S, Kunstfeld R et al. VEGF-A induces tumor and sentinel lymph node lymphangiogenesis and promotes lymphatic metastasis. J Exp Med 2005; 201(7): Thompson JF, Scolyer RA, Kefford RF. utaneous melanoma. Lancet 2005; 365 (9460): Morton DL, Thompson JF, ochran AJ et al. Sentinel-node biopsy or nodal observation in melanoma. N Engl J Med 2006; 355(13): Eggermont AM, Suciu S, Testori A et al. Ulceration and stage are predictive of interferon efficacy in melanoma: results of the phase III adjuvant trials EORT and EORT Eur J ancer 2012; 48(2): Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sondak VK et al. High- and low-dose interferon alfa- 2b in high-risk melanoma: first analysis of intergroup trial E1690/S9111/9190. J lin Oncol 2000; 18(12): Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS et al. Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: the Eastern ooperative Oncology Group Trial EST J lin Oncol 1996; 14(1): Mocellin S, Pasquali S, Rossi R et al. Interferon alpha adjuvant therapy in patients with high-risk melanoma: a systematic review and meta-analysis. J Natl ancer Inst 2010; 102(7): Eggermont AM, Suciu S, Santinami M et al. Adjuvant therapy with pegylated interferon alfa-2b versus observation alone in resected stage III melanoma: final results of EORT 18991, a randomised phase III trial. Lancet 2008; 372(9633): Kleeberg UR, Suciu S, Brocker EB et al. Final results of the EORT 18871/DKG 80 1 randomised phase III trial. rifn-alpha2b versus rifn-gamma versus ISADOR M versus observation after surgery in melanoma patients with either high-risk primary (thickness >3 mm) or regional lymph node metastasis. Eur J ancer 2004; 40(3): Oberholzer PA, Kee D, Dziunycz P et al. RAS mutations are associated with the development of cutaneous squamous cell tumors in patients treated with RAF inhibitors. J lin Oncol 2012; 30(3): Su F, Viros A, Milagre et al. RAS mutations in cutaneous squamous-cell carcinomas in patients treated with BRAF inhibitors. N Engl J Med 2012; 366(3): Zimmer L, Hillen U, Livingstone E et al. Atypical melanocytic proliferations and new primary melanomas in advanced melanoma patients undergoing selective BRAF inhibition. J lin Oncol 2012; 30: Farshad A, Burg G, Panizzon R et al. A retrospective study of 150 patients with lentigo maligna and lentigo maligna melanoma and the efficacy of radiotherapy using Grenz or soft X-rays. Br J Dermatol 2002; 146(6): Hong A, Fogarty G. Role of radiation therapy in cutaneous melanoma. ancer J 2012; 18(2): Burmeister BH, Henderson MA, Ainslie J et al. Adjuvant radiotherapy versus observation alone for patients at risk of lymph-node field relapse after therapeutic lymphadenectomy for melanoma: a randomised trial. Lancet Oncol 2012; 13(6): Flaherty KT, Robert, Hersey P et al. Improved survival with MEK inhibition in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med 2012; 367: Ascierto PA, Berking, Agarwala SS et al. Efficacy and safety of oral MEK162 in patients with locally advanced and unresectable or metastatic cutaneous melanoma harboring BRAFV600 or NRAS mutations. J lin Oncol 2012; 30 (Suppl); Abstr hapman PB, Hauschild A, Robert et al. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med 2011; 364(26): Guo J, Si L, Kong Y et al. Phase II, open-label, single-arm trial of imatinib mesylate in patients with metastatic melanoma harboring c-kit mutation or amplification. J lin Oncol 2011; 29(21): Hodi FS, O Day SJ, McDermott DF et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 2010; 363(8): Robert, Thomas L, Bondarenko I et al. Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. N Engl J Med 2011; 364(26): von Moos R, Seifert B, Simcock M et al. First-line temozolomide combined with bevacizumab in metastatic melanoma: a multicentre phase II trial (SAKK 50/07). Ann Oncol 2011; 23(2): Kim KB, Sosman JA, Fruehauf JP et al. BEAM: a randomized phase II study evaluating the activity of bevacizumab in combination with carboplatin plus paclitaxel in patients with previously untreated advanced

7 7 Melanomul cutanat: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament şi urmărire melanoma. J lin Oncol 2012; 30(1): Petrella T, Quirt I, Verma S et al. Single-agent interleukin-2 in the treatment of metastatic melanoma: a systematic review. ancer Treat Rev 2007; 33(5): Hamm, Verma S, Petrella T et al. Biochemotherapy for the treatment of metastatic malignant melanoma: a systematic review. ancer Treat Rev 2008; 34(2): Titus-Ernstoff L, Perry AE, Spencer SK et al. Multiple primary melanoma: twoyear results from a population-based study. Arch Dermatol 2006; 142(4): Turner RM, Bell KJ, Morton RL et al. Optimizing the frequency of follow-up visits for patients treated for localized primary cutaneous melanoma. J lin Oncol 2011; 29(35): Bastiaannet E, Wobbes T, Hoekstra OS et al. Prospective comparison of [18F] fluorodeoxyglucose positron emission tomography and computed tomography in patients with melanoma with palpable lymph node metastases: diagnostic accuracy and impact on treatment. J lin Oncol 2009; 27(28): Nieweg OE, Kroon BB. The conundrum of follow-up: should it be abandoned? Surg Oncol lin N Am 2006; 15(2): Beyeler M, Waldispuhl S, Strobel K et al. Detection of melanoma relapse: first comparative analysis on imaging techniques versus S100 protein. Dermatology 2006; 213(3):