Význam sérotonínu v patogenéze depresie. The role of serotonin in the pathogenesis of depression

Transcription

1 PSYCHIATRIA, 11, 2004, č. 3-4, s Pôvodná práca Význam sérotonínu v patogenéze depresie Ľ. Forgáčová The role of serotonin in the pathogenesis of depression Súhrn Úvahy o tom, že v patogenéze depresie má popri iných patogenetických činiteľoch významnú úlohu sérotonín,saobjaviliužpredviacako50rokmiaoniečoneskôrsasformulovalahypotézaotom,žemnohé duševné poruchy vrátane depresie vznikajú v dôsledku porušenej funkcie mozgového sérotonínergického systému. Z hľadiska nových možností psychiatrického výskumu a na základe kumulujúcich sa poznatkov z oblasti neurovied táto hypotéza ani v súčasnosti nestráca aktuálnosť a význam. Abnormality sérotonínergickej neurotransmisie sú lokalizované v presynaptickej aj postsynaptickej oblasti neurónu, zahŕňajú prekurzory sérotonínu, sérotonínové receptory, aj sérotonínové transportéry a poukazujú na zníženú funkciu tohto systému u jedincov s depresiou. V predkladanom príspevku uvedieme ich stručný prehľad a sústredíme sa hlavne na tie poznatky a údaje, ktoré sú významné z hľadiska zapojenia tohto neuronálneho systému do patogenézy depresie(tab. 1, lit. 52). Kľúčové slová: sérotonín, sérotonínergický systém, sérotonínové hypotézy depresie Summary A hypothesis about an important role of serotonin in the pathogenesis of depression originated before morethan50yearsagoandsometimelateratheorywasformedstatingthatmanymentaldisorders including depression develop due to disrupted function of brain serotoninergic system. On the basis of growing neuroscience evidence and new modalities of psychiatric research is this hypothesis actual and important even now. Abnormalities of serotoninergic neurotransmission are localized in both presynaptic and postsynaptic area of neuron; including serotonin precursors, receptors, and transporters; and demonstrating a decreased function of this system in patients with depression. Presented study reviews these abnormalities and concentrates on facts and data important for the participation of this neuronal system in the pathogenesis of depression(tab. 1, Ref. 52). Key words: serotonin, serotoninergic system, serotonine hypothesis of depression V súčasnosti sú dostupné mnohé vedecké práce a monografie známych vedcov, ktoré poskytujú bohaté a podrobné informácie o funkcii sérotonínu a sérotonínergického systému v CNS(Cooper a spol., 1991; Jacobs, Azmitia, 1992; Aghajanian, 1995). V predkladanom príspevku uvedieme len ich stručný prehľad a sústredíme sa hlavne na tie poznatky Psychiatrická klinika SZU, FNsP Ružinov v Bratislave Adresa: MUDr. Ľ. Forgáčová, CSc., Psychitrická klinika SZU, FNsP Ružinov, Ružinovská 6, Bratislava 29, Slovensko. a údaje, ktoré sú významné z hľadiska zapojenia tohto neuronálneho systému do patogenézy depresie. Treba poznamenať, že ani tento výber poznatkov nie je vyčerpávajúci, pretože je limitovaný vymedzeným priestorom a cieľom príspevku sprostredkovať podľa možnosti stručným spôsobom zložitéaibadourčitejmieryznámedeje,ktorésnajväčšou pravdepodobnosťou súvisia so vznikom depresie.

2 118 FORGÁČOVÁ Ľ.: VÝZNAM SÉROTONÍNU V PATOGENÉZE DEPRESIE Sérotonínergický systém Mozgový sérotonínergický systém je najväčší známy neuronálny systém v mozgu, ktorý riadi, moduluje a koordinuje takmer všetky jeho činnosti. Obsahuje približne milión neurónov, z ktorých každý ovplyvňuje ďalších približne cieľových neurónov. Distribúciu sérotonínergických neurónov ako prví vizualizovali a opísali v 60. rokoch minulého stročia Dahlstrom a Fuxe(Owens a Nemeroff, 1994). Sérotonínergické neuróny majú svoje bunečné telá v dorzolaterálnom jadre nucleus raphae v strednom mozgu a svoje nervové zakončenia vysielajú ku všetkým oblastiam mozgu. Najvýznamnejšie z nich sú: amygdala, hipokampus, hypotalamus, talamus, striatum, cingulum a prefrontálna a frontálna kôra mozgu(fišar a Jirák, 2001; Stein, 2003). Sérotonín(5-hydroxytryptamín, 5-HT) je prevažne inhibičný neurotransmiter, tvorí sa v mozgu. Jeho biosyntézu riadi enzým tryptofanhydroláza a množstvo prekurzora tryptofanu. Do biosyntézy môžu aktívne zasahovať niektoré látky(napr. p-chlorofenylpiperazín), ktoré sa viažu na tryptofanhydrolázu a inhibujú syntézu sérotonínu. Sérotonín sa ukladá do vačkov(vezikúl), po uvoľnení(exocytóze) sa aktivita sérotonínu ukončí spätným vychytávaním(reuptake) vysokoafinitným transportným systémom(špecifický sérotonínový transportný proteín) alebo podlieha degradácii (deaminácii) prostredníctvom monoaminooxidázy (MAO). Hlavným metabolitom sérotonínu v mozgu je kyselina 5- hydroxyindoloctová(5-hiaa). Sérotonínergická neurotransmisia sa uskutočňuje prostredníctvom interakcie sérotonínu s rôznymi typmi sérotonínových receptorov. Sérotonínové receptory(5-ht receptory) sa vyznačujú mimoriadne veľkou rôznorodosťou. Navzájom sa odlišujú v molekulárnej štruktúre, v anatomickej lokalizácii, v mechanizme signalizácie a vo farmakologickej odpovedi na podanie agonistov a antagonistov(azmitia a Whitaker- Azmitia, 1991; Fišar a Jirák, 2001; Stein, 2003). Lokalizované sú v presynaptickej aj postsynaptickej oblasti neurónu. Nazákladeafinitykagonistomsadelianaviacerotypov(rodín), ich identifikácia je však limitovaná súčasnými možnosťami v oblasti neurobiologického výskumu. Na základe výsledkov štúdií so špecifickými radioligandmi je dodnes známych 17 typov sérotonínových receptorov, ktoré sa označujú arabskou číslicou(5-ht1, 5-HT2, 5-HT3...) a ďalej sa triedia na podtypy, ktoré sa označujú písmenom abecedy(5- HT1A, 5-HT1B...)(Cowen, 1991; Owens, Nemeroff, 1994; Teccot, 2000). Vďaka mimoriadnej rôznorodosti sérotonínových receptorov je možné, že jeden neurotransmiter ovplyvňuje veľké množstvo neurónových systémov. Súhrnne možno povedať, že sérotonín(pravdepodobne spoločne s ďalšími neuromediátormi) prostredníctvom rozličných sérotonínových receptorov moduluje u ľudí aj u zvierat viacero fyziologických procesov: motorické správanie, senzorické funkcie, emotivitu, anxietu, kognitívne funkcie, prijímanie potravy, sexuálne správanie, impulzivitu, agresivitu, spánok, telesnú teplotu, vyplavovanie hypofyzárnych hormónov a ďalšie funkcie (Cowen, 1991; Jacobs a Azmitia, 1992; Dubovsky, 1994; Tecott, 2000). V súčasnosti najviac preskúmané rodiny receptorov sú 5-HT1A a 5-HT2 receptory. Postsynaptické 5-HT1A receptory modulujú vyplavovanie sérotonínu do synaptickej štrbiny a vo vyšších koncentráciách sú lokalizované v limbickej oblasti a frontálnej kôre mozgu. Presynaptické 5-HT1A receptory(v oblasti bunkových tiel) fungujú ako somatodendritické autoreceptory ich stimulácia vedie k inhibícii sérotonínergických neurónov v nucleus raphae(aghajanian, 1995; Staley a spol., 1998; Sargent a spol., 2000). Desenzitizácia 5-HT1A autoreceptorov v dôsledku chronického podávania SSRI podmieňuje ich antidepresívny účinok(stahl, 1994, 1998). Postsynaptické 5-HT2 receptory sú lokalizované v oblasti mozgovej kôry, hipokampu a talamu. Blokáda 5-HT2A a 5-HT2C receptorov koreluje s antipsychotickým účinkom sérotonín-dopamínových antagonistov, ako sú napríklad klozapín, risperidón a olanzapín(jacobs a Azmitia, 1992; Cowen,1991). Sérotonínové transportéry(5-htt) sú látky proteínového charakteru, tzv. membránové prenášače, ktoré vychytávajú sérotonín zo synaptickej štrbiny(uptake) a prenášajú ho do presynaptického zakončenia, do gliových buniek alebo do vezikúl(fišar a Jirák, 2001). 5-HT transportér je lokalizovaný v oblasti presynaptických axónov terminálov sérotonínergických neurónov alebo na telách neurónov. O štruktúre a regulácii transportérov je zatiaľ len málo poznatkov. Obsahujú enzým a väzbové miesta pre vlastný sérotonín, presodíkovýiónapretcaassri(exogénneligandysa označujú ako 3H imipramín, 3H citalopram, 3H paroxetín). Po naviazaní exogénneho ligandu klesá afinita transportéra voči sérotonínu, čím sa jeho koncentrácia v synaptickej štrbine zvyšuje(tzv. negatívna alosterická modulácia). Sérotonínové transportéry svojou aktivitou určujú trvanie a veľkosť postsynaptickej odozvy (Owens a Nemeroff, 1994; Barker a Blackley, 1995; Mann a spol., 2000). Molekulárne klonovanie 5-HT transportéra značne uľahčilo výskum jeho funkcií. Sérotonín a depresia sérotonínové hypotézy depresie Úvahyotom,ževpatogenézedepresiemápopriinýchpatogenetických činiteľoch významnú úlohu sérotonín, sa objavili užpredviacako50rokmivsúvislostisniekoľkýmivýznamnými indíciami a zisteniami. Podobnosť chemickej štruktúry psychotropnej látky LSD (dietylamid kyseliny lysergovej) a sérotonínu viedli k úvahe o možnom vzťahu sérotonínu k duševným poruchám. Ďalej sa zistilo, že iproniazid(látka, ktorá inhibuje monoaminooxidázu) podmienil zlepšenie nálady u pacientov s tuberkulózou a naopak rezerpín(látka, ktorá ovplyvňuje monoaminoergickú neurotransmisiu) vyvolával depresiu ako vedľajší príznak(podľa Van Praag a spol., 1987; Owens a Nemeroff, 1994). Pod vplyvom pribúdajúcich poznatkov sa približne pred 30 rokmi sformulovala hypotéza o tom, že mnohé duševné poruchy vrátane depresie vznikajú v dôsledku porušenej funkcie mozgového sérotonínergického systému(asperg a spol., 1976 a; Van Praag, 1977).

3 FORGÁČOVÁ Ľ.: VÝZNAM SÉROTONÍNU V PATOGENÉZE DEPRESIE 119 Z hľadiska nových možností psychiatrického výskumu a na základe kumulujúcich sa poznatkov z oblasti neurovied táto hypotéza ani v súčasnosti nestráca aktuálnosť a význam. Dnes už možno s určitosťou konštatovať, že farmakologicky navodený pokles sérotonínovej neurotransmisie (inhibícia syntézy 5-HT, deplécia tryptofanu, deplécia 5-HT) precipituje vznik depresívnych symptómov u depresívnych pacientov v remisii aj u zdravých jedincov. Látky, ktoré facilitujú sérotonínovú neurotransmisiu(prekurzor tryptofan, sérotonínové agonisty, inhibítory monoaminooxidázy, inhibítory vychytávania sérotonínu), podmieňujú zlepšenie nálady a ústup depresívnych symptómov (Maes a Meltzer, 1995; Meltzer, 1990; Stahl, 1998). Správnosť dávnejšie sformulovanej hypotézy podporujú výsledky početných štúdií, ktoré preukázali, že mnohé skúmané parametre sérotonínového systému, hladiny 5-HIAA v likvore, plazmatické hladiny tryptofanu, sérotonínové funkcie trombocytov, funkcie 5-HT receptorov a 5-HT transportérov poukazujú na zníženú funkciu tohto systému u jedincov s depresiou(asberg aspol.,1976b;vanpraag,1977;vanpraag,1982;owens anemeroff,1994;maesameltzer,1995;staleyaspol.,1998; Stein, 2003). V poslednom období sa množia nálezy, ktoré potvrdzujú predpoklad, že alterácie sérotonínergického systému sú determinované genetickými faktormi(heils a spol., 1996; Mann a spol., 2000). Staršie postmortálne štúdie a štúdie in vivo Postmortálne štúdie sa zameriavali na skúmanie mozgového tkaniva obetí suicídií. I keď tieto štúdie priamo identifikovali neuronálny substrát relevantný z hľadiska patogenézy depresie, ich veľkou nevýhodou bola skutočnosť, že neurochemické zmeny pri depresii a suicidálnom správaní nemusia byť identické a môžu podmieňovať odlišné alterácie na úrovni sérotonínových receptorov a transportérov. Štúdie in vivo sa zameriavali na skúmanie hladín sérotonínu a jeho metabolitov (5-HIAA)vplazme a v likvore a na skúmanie sérotonínovýh funkcií(5-ht2 receptorov a 5-HT transportérov) trombocytov, o ktorých sa na základe mnohých spoločných znakov so sérotonínergickými neurónmi predpokladá, že by mohli reprezentovať ich periférny model. Niektoré významné zistenia, ktoré poukazujú na porušenú reguláciu a pokles sérotonínovej neurotransmisie v mozgu u depresívnych pacientov sú v tabuľke 1. PETaSPECTštúdie Zobrazovacie metódy mozgu PET(pozitrónová emisná tomografia) a SPECT(jednofotónová emisná tomografia) priniesli v priebehu posledného desaťročia do psychiatrického výskumu nové možnosti skúmania funkcií sérotonínergického systému. Umožňujú skúmať priebežne početné neurochemické deje(syntézu a vyplavovanie neurotransmitérov, regulačné a adaptačné zmeny receptorov a transportérov, kinetiku enzýmov a druhých poslov) u žijúcich depresívnych pacientov a identifikovať neurochemické markery depresie v rôznych štádiách ochorenia(frost, 1990; Wang a Ketter, 2000). Nevýhodou týchto metód je ich technická náročnosť a pretrvávajúci problém s objavovaním príslušných selektívnych rádioligandov. Tabuľ ka 1. Abnormity sérotonínovej neurotransmisie u depresívnych pacientov a obetí suicídií autori zistenie Coppen a spol., 1973 pokles plazmatických hladín Moller a spol., 1983 tryptofanu u depresívnych pacientov Meltzer a Lowy, 1987 Asberg, spol., 1976b pokles hladín 5-HIAA v likvore Van Praag, 1977, 1982 u neliečených depresívnych Roy a spol., 1989 pacientov Gibbons a Davis, 1986 redukcia hladín 5-HT a 5-HIAA v postmortálnom tkanive mozgu depresívnych pacientov a obetí suicídií Staley a Mann, 1983 zvýšená hustota 5-HT2 väzbových Mann a spol., 1986 miest v postmortálnom tkanive mozgu depresívnych pacientov a obetí suicídia Meltzer a Lowy, 1987 zvýšená hustota 5-HT2 väzbových Biegon spol., 1987 miest na trombocytoch neliečených depresívnych pacientov Stanley a spol., 1982 znížená hustota a počet väzbových Perry a spol., 1983 miest 5-HTT(3H imipramín) Meltzer a Lowy, 1987 v postmortálnom tkanive mozgu depresívnych pacientov a obetí suicídií Briley a spol., 1980 znížená hustota a počet väzbových Paul a spol., 1981 miest 5-HTT(3H imipramín) na trombocytoch neliečených depresívnych pacientov 5-HT1 receptory Farmakologické aj postmortálne štúdie poukazujú na zmeny citlivosti alebo hustoty presynaptických 5-HT1A autoreceptorov aj postsynaptických 5-HT1 receptorov u pacientov s depresiou (Yates a spol., 1990; Cowen, 1991; Charney, 1998). Funkcie 5-HT1 receptorov u žijúcich depresívnych pacientov bolo možné skúmať až vďaka objaveniu selektívnych a potentných agonistov(rádioligandov) vhodných pre zobrazovanie in vivo. Predmetom skúmania niekoľkých zobrazovacích štúdií bola hustota a počet väzbových miest 5-HT1A receptorov v rôznych oblastiach mozgu, ich výsledky sú však nejednoznačné preukázala sa zvýšená, znížená aj nezmenená hustota receptorov(staley a spol., 1998). Nedávno Sargent a spol.(2000) na základe výsledkov svojej PET štúdie preukázali, že u pacientov s depresiou je prítomná redukcia

4 120 FORGÁČOVÁ Ľ.: VÝZNAM SÉROTONÍNU V PATOGENÉZE DEPRESIE 5-HT1A receptorových väzbových miest, ktorých počet sa nemenil v závislosti od liečby SSRI. Pretoženiesúznámeligandyprevšetkytypy5-HT1receptorov, výsledky štúdií treba hodnotiť opatrne (Staley a spol., 1998; Sargent a spol., 2000; Thase, 2000). Doterajšie výsledky, i keď do istej miery protirečivé, dovoľujú formulovať tzv. receptorovú hypotézu, podľa ktorej alterácie 5-HT1A presynaptických aj postsynaptických receptorov môžu byť príčinou zníženej sérotonínergickej neurotransmisie v mozgu u depresívnych pacientov(sargent a spol., 2000; Stein, 2003). 5-HT2 receptory V nedávnej minulosti viacerí autori referovali o zvýšenej hustote postsynaptických 5-HT2 receptorov v oblasti frontálnej kôry u obetí suicídií aj u neliečených depresívnych pacientov(staleyamann,1983; Mannaspol.,1986).Podobné výsledky v tom istom období priniesli štúdie in vivo, ktoré skúmali hustotu 5-HT2 receptorov na trombocytoch(meltzeralowy,1987;biegonaspol.,1987)(tab.1).opárrokov neskôr potvrdili výsledky zobrazovacích PET a SPECT štúdií(pomocou vhodných rádioligandov) výkyt zvýšenej hustoty 5-HT2 receptorov v niektorých oblastiach mozgu u neliečených pacientov s depresiou(yates a spol., 1990; D Haenenaspol.,1992).Nadruhejstranesavšakzistiloajto,že u liečených pacientov s depresiou je hustota 5-HT2 receptorov signifikantne vyššia ako u neliečených(massou a spol., 1997). Na základe uvedených výsledkov sa hypoteticky predpokladá, že zvýšená hustota 5-HT2 receptorov predstavuje: 1.adaptačnúodpoveď( up reguláciu)nadlhodobozníženú koncentráciu sérotonínu v synaptickej štrbine, 2. adaptačnú odpoveď na dlhodobé podávanie antidepresív(owens a Nemeroff, 1994; Staley a spol., 1998; Stahl, 1998). Ďalším významným zistením, ktoré priniesli moderné zobrazovacie metódy, je to, že v regulácii 5-HT2 receptorov jestvujú v prípade depresívnych pacientov(štúdie in vivo) a v prípade obetí suicídií(postmortálne štúdie) určité odlišnosti, ktoré podporujú predpoklad, že depresia a suicidalita vznikajú v dôsledku odlišných etiopatogenetických mechanizmov(staley a spol., 1998). 5-HT transportér Významným parametrom sérotonínergického systému z hľadiska porozumenia patogenézy depresie je 5-HT transportér. Výsledky pomerne veľkého počtu štúdií poukazujú na abnormity periférnych sérotonínergických markerov vrátane poklesu väzbových miest 5-HT transportérov u pacientov s depresiou. Znížená hustota a počet väzbových miest 5-HT transportérov(ako exogénny ligand sa použil 3H imipramín) sa zistila v postmortálnom tkanive mozgu depresívnych pacientov a obetí suicídií(stanley a spol., 1982; Perry a spol., 1983; Meltzer a Lowy, 1987), ako aj na trombocytoch neliečených depresívnych pacientov(briley a spol., 1980; Paul a spol., 1981). Výsledky novších funkčných zobrazovacích štúdií tieto nálezy potvrdzujú preukázal sa pokles hustoty 5-HT transportérov v oblasti stredného mozgu(malison a spol., 1998) a v oblasti prefrontálnej a okcipitálnej kôry(mann a spol., 2000). Uvedené zistenia sa stali námetom pre formulovanie tzv. transportérovej hypotézy depresie(meltzer, 1990). Pokrok v porozumení niektorých abnormít sérotonínergického systému priniesli genetické štúdie. Ukazuje sa, že pokles fenotypickej expresie 5-HT transportéra by mohol súvisieť s abnormitou génu pre 5-HT transportér a hypofrontalitou (Mannaspol.,2000). PET štúdie, ktoré uskutočnili Bremner a spol. (1997), preukázali pokles sérotonínergickej aktivity v oblasti dorzolaterálnej prefrontálnej a orbitofrontálnej mozgovej kôry a v limbickej a paralimbickej oblasti mozgu. V tejto súvislosti sa vynorila predstava, podľa ktorej jestvuje vzťah medzi poklesom sérotonínergickej aktivity, hypofrontalitou a poruchami nálady. Tento vzťah sa potvrdil aj v ďalších štúdiách, čo bolo dostatočným dôvodom na sformulovanie tzv. neuroanatomickej hypotézy depresie (Mayberg, 1997; Maybergaspol.,1999;Byrumaspol.,1999;Beckeraspol., 2001). Účinok SSRI na 5-HT neurotransmisiu Inhibícia aktivity sérotonínového transportéra (inhibícia spätného vychytávania sérotonínu) predstavuje jeden z hlavných mechanizmov účinku mnohých antidepresív vrátane SSRI(Barker a Blackley, 1995). Sérotonínové transportéry (ako sme uviedli vyššie) sú látky proteínového charakteru tzv. membránové prenášače, ktoré vychytávajú sérotonín zo synaptickej štrbiny(uptake) a prenášajú ho do presynaptického zakončenia, do gliových buniek alebo do vezikúl. Akútne podanie SSRI má krátkodobý(iniciačný) účinok spustí kaskádu molekulárnych dejov. Po naviazaní SSRI na väzbové miesto transportéra klesá jeho afinita voči sérotonínu. Dochádza ku kumulácii sérotonínu v synaptickej štrbine, a tým k zvýšenej stimulácii 5-HT1A autoreceptora, ktorá podmieni pokles neuronálnej aktivity(hyman a Nestler, 1996; Staley a spol., 1998; Stahl, 1999). Chronické podávanie SSRI má dlhodobé (adaptačné) účinky. Postupne dochádza k desenzitizácii 5-HT1A autoreceptorov a 5-HT2 receptorov, čo v konečnom dôsledku vediekodbrzdeniuneuronálnehopálenia( firing )akzvýšenej neuronálnej sérotonínergickej aktivite. Chronické podávanie SSRI ovplyvňuje aktivitu 5-HT transportérov a vedie k redukcii ich počtu(barker a Blackley, 1995). Tieto deje, ktoré sprevádzajú akútne aj dlhodobé podávanie SSRI, spoločne zodpovedajú za antidepresívny afekt podávaných látok(charney a spol., 1981; Stahl, 1998, 1999). Ďalším významným zistením je aj to, že za oneskorený terapeutický účinok antidepresív zodpovedajú adaptačné zmeny 5-HT1A receptorov. V tejto súvislosti je zaujímavý aj ďalší poznatok, ktorý priniesli preklinické štúdie, že adaptačné zmeny 5-HT

5 FORGÁČOVÁ Ľ.: VÝZNAM SÉROTONÍNU V PATOGENÉZE DEPRESIE 121 receptorov nie sú identické vo všetkých oblastiach mozgu. Podľa niektorých autorov tieto odlišnosti môžu byť dôvodom rozdielneho nástupu terapeutického efektu SSRI pri rôznych duševných poruchách(stahl, 1998). Prostredníctvom zobrazovacích metód(pet) sa preukázalo, že SSRI normalizujú sérotonínergickú činnosť v prefrontálnej a limbickej oblasti a v oblasti striáta. Hlavnú úlohu pri ich antidepresívnom účinku majú projekcie sérotonínergických neurónov do prefrontálnej oblasti(stein, 2003). Tieto zistenia korešpondujú s tzv. neuroanatomickým modelom depresie, podľa ktorého jestvuje vzťah medzi poklesom sérotonínergickej aktivity, hypofrontalitou a poruchami nálady(bremner a spol., 1997). Záver Na záver možno zdôrazniť niekoľko významných faktov, ktoré sú v súčasnosti už dostatočne preskúmané a podrobnejšie sa publikovali v predchádzajúcich častiach. Abnormality sérotonínergickej neurotransmisie lokalizované v presynaptickej aj postsynaptickej oblasti neurónu, zahŕňajúce prekurzory sérotonínu, sérotonínové receptory, aj sérotonínové transportéry poukazujú na zníženú funkciu tohto systému u jedincov s depresiou. Zmeny 5-HT1A presynaptických aj postsynaptických receptorov môžu byť príčinou zníženej sérotonínergickej neurotransmisie v mozgu u depresívnych pacientov. Zvýšená hustota 5-HT2 receptorov predstavuje adaptačnúodpoveď( up reguláciu)nadlhodobozníženú koncentráciu sérotonínu v synaptickej štrbine alebo adaptačnú odpoveď na dlhodobé podávanie antidepresív. Abnormity sérotonínergického systému majú významnú(nie však jedinú) úlohu v patogenéze depresie. Klinicky účinné antidepresíva zvyšujú 5-HT neurotransmisiu. Desenzitizácia 5-HT1A somatodendritických autoreceptorov predstavuje jeden z významných mechanizmov antidepresívneho účinku SSRI. Literatúra 1. Aghajanian G.K.: Electrophysiology of serotonin receptor subtypes and signal transduction pathways. S In: Bloom, F.E., Kupfer, D.J.(Eds.): Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. New York, Raven Press Asberg M., Thoren L., Traskman P.: Serotonin depression: a biochemical subgroup within the affective disorders. Science, 191, 1976 a, s AsbergM.,TraskmanL.,ThorenP.:5-HIAAinthecerrebrospinal fluid: a biochemical suicide predictor? Arch. Gen. Psychiat., 33, 1976 b, s Azmitia E., Whitaker-Azmitia P.: Awakening the sleeping gaint: Anathomy and plasticity of the brain serotoninergic system. J. Clin. Psychiat., 52, 1991, Suppl. 12, s Barker E.L., Blackley R.D.: Norepinephrine and serotonin transporters: molecular targets of antidepressants treatment. S In: Bloom F.E., Kupfer D.J.(Eds.): Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. New York, Raven Press BeckerG.,BergD.,LeschK.P.etal.:Basallimbicsystem alteration in major depression: a hypothesis supported by transcranial sonography and MRI findings. Int. J. Neuropsychopharmacol., 4, 2001, s BiegonA.,WeiszmanA.,KarpL.,RamA.etal.:Serotonin 5-HT2 receptor binding on blood platelets-a periferal marker for depression? Life Sci., 41, 1987, s Bremner J.D., Innis R.B., Salamon R.M. et al.: Positron emission tomography measurement of cerebral metabolic correlates of tryptophan depretion-induced depressive relapse. Arch. Gen. Psychiat., 54, 1997, s Briley M.S., Langer S.Z., Raisman R. et al.: Tritiated imipramine binding sites are decresed in platelets of untreated depressed patients. Science, 209, 1980, s Byrum C.E., Ahearn E.P., Krishnan K.R.: A neuroanatomic model for depression. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiat., 23, 1999, s CoopenA.,EccestonE.G.,PeetM.:Totalandfreetryptophan concentration in the plasma of depressive patients. Lancet, 2, 1973, s Cooper J.R., Bloom F.E., Roth R.H.(Eds.): The biochemical basis of neuropharmacology. Boston, Oxford University Press Cowen P.J.: Serotonin receptor subtypes: Implications for psychopharmacology. Brit. J. Psychiat., 159, 1991, Suppl. 12,s Charney D.S.: Monoamine dysfunction and the pathophysiology and treatment of depression. J. Clin. Psychiat., 59, 1998, Suppl., s Charney D.S., Menkes D.B., Heninger G.R.: Receptor sensitivity and the mechanism of action af antidepressant treatment: implications for the etiology and therapy of depression. Arch. Gen. Psychiat., 38, 1981, s D HaenenH.,BossuytA.,MertensJ.etal.:SPECTimaging of 5-HT2 receptors in depression. Psychiat. Res., 45, 1992, s Dubovsky S.L.: Beyond the serotonin reuptaker inhibitors: rationales for the development of new serotoninergic agents. J. Clin. Psychiat., 55, 1994, s Fišar Z., Jirák R.: Vybrané kapitoly z biologické psychiatrie. Praha, Grada Publishing 2001, s. 316.

6 122 FORGÁČOVÁ Ľ.: VÝZNAM SÉROTONÍNU V PATOGENÉZE DEPRESIE 19. Frost J.: Imaging the serotonergic system by pozitron emission tomography. Ann. NY Acad. Sci., 60, 1990, s Gibbons R.D., Davis J.M.: Consistent evidence for a biological subtype of depression characterized by low CSF monoamine levels. Acta Psychiat. Scand., 74, 1986, s HeilsA.,TeufelA.,PetriS.etal.:Alleticvariationofhuman serotonin transporter gene expression. J. Neurochem., 66, 1996, s Hyman S.E., Nestler E.J.: Initiation and adaptation: a paradigm for undersanding of psychotropic drug action. Amer. J. Psychiat., 153, 1996, s Jacobs B., Azmitia E.: Structure and function of the brain serotonergic system. Physiol. Rev., 72, 1992, s Maes M., Meltzer H.: The serotonin hypothesis of major depression. S In: Bloom F., Kupfer D.(Eds.): Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. New York, Raven Press Malison R.T., Price L.H., Berman R et al.: Reduced brain serotonin transporter availability in major depression as measured by(123i-2beta-carbometoxy-3beta-(4- iodophenyl)tropane and single photon emission computed tomografy. Biol. Psychiat., 44, 1998, s MannJ.J.,HuangY.Y.,UnderwoodM.D.etal.:Aserotonin transporter gene promoter polymorphism(5-httlpr) and prefrontal cortical binding in major depression and suicide. Arch. Gen. Psychiat., 57, 2000, s Mann J.J., Staley M., McBride P.A., McEwen B.S.: Increased serotonin 2 and beta-adrenergic rceptor binding in the forntal cortices of suicide victims. Arch. Gen. Psychiat., 43, 1986, s MassouJ.,TrichardC.,Attar-LenyD.etal.:Frontal5- HT2 receptors studied in depressive patients during chronic treatment by selective serotonin reuptake inhibitors. Psychopharmacol., 133, 1997, s Mayberg H.S.: Limbic-cortical dysregulation: a proposed model of depression. J. Neuopsychiat. Clin. Neurosci., 9, 1997, s Mayberg H.S., Liotti M., Branna S.K. et al.: Reciprocal limbic-cortical function in depression: converging PET findings in depression and normal sadness. Amer. J. Psychiat., 156, 1999, s Meltzer H.Y, Lowy M.T.: The serotonin hypothesis of depression. S In: Meltzer H.Y.(Ed.): Psychopharmacology: the third generation of progress. New York, Raven Press Meltzer H.: Role of serotonin in depression. Ann. NY. Acad. Sci., 487, 1990, s MollerS.E.,KirkI.,BrandrupE.,HollnagelM.etal.: Tryptophan availability in endogenous depression: relation to afficacy of L-tryptophan treatment. Adv. Biol. Psychiat., 10, 1983, s OwensM.J.,NemeroffC.B.:Roleofserotonininthepathophysiology of depression: focus on the serotonin transporter. Clin. Chem., 40, 1994, s Paul S.M., Rehavi M., Skolnick P., Ballenger J.C. Goodwin F.K.: Depressed patients have decreased binding of (3H) imipramine to the platelet serotonin transporter. Arch. Gen. Psychiat., 38, 1981, s Perry E.K., Marshall E.F., Blessed G. et al.: Decresed imipramin binding in the brains of patients with depressive illness. Brit. J. Psychiat., 142, 1983, s Praag Van H.M.: Significance of biochemical parameters in the diagnosis, treatment and prevention of depressive disorders. Biol. Psychiat., 12, 1977, s Praag Van H.M.: Neurotransmitters and CNS disease: Depression. Lancet, II, 1982, s PraagVanH.M.,KahnR.S.,AsnisG.M.etal.:Denosologization of biological psychiatry or the specificity of 5-HT disturbances in psychiatric disorders. J. Affect. Disord., 13, 1987, s Roy A., De Jong J., Linnolila M.: Cerebrospinal fluid monoamine metabolites and suicidal behavior in depressed patients. Arch. Gen. Psychiat., 46, 1989, s SargentP.A.,KjaerK.H.,BenchC.J.etal.:Brainserotonin 1A receptor binding measured by positron emission tomography with (11C) WAY : effexcts of depression and antidepressant treatment. Arch. Gen. Psychiat., 57, 2000, s Stahl S.M.: Is serotonin receptor desensitization linked to the mechanism of action of antidepressant drugs? Psychopharm. Bull., 30, 1994, s Stahl S.M.: Mechanism of action of serotonin selective reuptake inhibitors: serotonin receptors and pathway mediate therapeutic effect and side affect. J. Affect. Disord., 51, 1998, s Stahl S.M.: Psychopfarmacology of Antidepressants. London, Martin Dunitz Staley M., Mann J.J.: Increased serotonin 2-binding sites in frontal cortex of suicide victims. Lancet, 1983, s Staley J.K., Malison R.T., Innis R.B.: Imaging of the serotonergic system: intearctions of neuroanatomical and functional abnormalities of depression. Biol. Psychiat., 44, 1998, s Stanley M., Virgillo J., Gehrson S.: Tritiated(3H) imipramine binding sites are decresed in the forntal cortex suicides. Science, 216, 1982, s Stein D.J.: Serotoninergic neurocircuity in mood and anxiety disorders. London New York, Martin Dunitz 2003.

7 FORGÁČOVÁ Ľ.: VÝZNAM SÉROTONÍNU V PATOGENÉZE DEPRESIE Teccot L.H.: Serotonergic system. Kaplan H.I., Sadock B.J.(Eds.): In: Synopsis of psychiatry. Philadelphia, Williams and Wilkins Thase M.E.: Clinical phenomenology and the brain. In: Synopsis of psychiatry. Kaplan H.I., Sadock B.J.(Eds.): In: Synopsis of psychiatry. Philadelphia, Williams and Wilkins Wang P.W., Ketter T.A.: Biology and recent brain imagines studies in affective psychoses. Curr. Psychiat. Report., 2, 2000, s YatesM.,LeakeA.,CandyJ.M.,FairbairnA.F.,McKeith et al.: 5-HT2 receptor changes in major depression. Biol. Psychiat., 27, 1990, s Do redakcie došlo