Sindromul Angelman variante terapeutice pentru crizele epileptice si tulburarile de somn. Iacobita A UMF Carol Davila Bucuresti

Transcription

1 Sindromul Angelman variante terapeutice pentru crizele epileptice si tulburarile de somn Iacobita A UMF Carol Davila Bucuresti

2 Abstract Acest review realizeaza un rezumat al modalitatilor de abordare clinica si psihoterapeutica ale crizelor epileptice si tulburarilor de somn caracteristice sindromului Angelman. Sindromul Angelman este o afectiune neurologica ce se caracterizeaza prin deficit cognitiv si de dezvoltare sever, ataxie, crize epileptice dese si tulburari ale somnului, toate pe fondul unui tipar comportamental particular. Referitor la crizele epileptice, este discutata controversa privid cel mai eficace si mai sigur tratament medicamentos, si de asemenea sunt luate in considerare metode relativ noi, precum stimularea vagala si dieta ketogena. Tratamentul tulburarilor de somn este de asemenea un domeniu al contradictiei, fiind sustinuta de unii autori terapia cu substitutie de melatonina, iar de catre altii tehnici de terapie comportamentala, in timp ce alti autori argumenteaza ca in marea majoritate a cazurilor, modificarile somnului nu sunt tulburari propriu-zise si nu necesita tratament. Privind imaginea din ansamblu, se observa o tendinta de indepartare de tratamentul medicamentos clasic al manifestarilor sindromului Angelman, medicamente cu efecte secundare bine documentate si deosebit de nocive asupra copiiilor in special, in cautarea unor terapii cel putin la fel de eficace dar cat mai putin daunatoare. Pana in momentul actual, nu se poate afirma cu certitudine ca a fost descoperita o alternativa nemedicamentoasa complet satisfacatoare pentru crizele epileptice sau tulburarile de somn, desi se fac descoperiri noi si interesante in aceste domenii, dintre care unele capteaza atentia si merita cercetate mai departe. Introducere Sindromul Angelman este o afectiune neurologica ce se caracterizeaza prin deficit cognitiv si de dezvoltare sever, ataxie, crize epileptice dese cu un tipar EEG caracteristic, tulburari ale somnului si trasaturi faciale usor dismorfice, toate pe fondul unui tipar comportamental particular, cu o dispozitie manica (tabel 1). 1,2 Din cauza acestui tablou clinic variat si complex, tratamentul implica obligatoriu o abordare multidisciplinara. Majoritatea copiilor afectati prezinta intarziere in dezvoltarea cognitiva si incetinirea cresterii volumului capului in primul an de viata, observate de obicei in primele 3-6 luni de viata. 3 In cele mai multe cazuri, nu dobandesc capacitatea de a vorbi.

3 Pacientii cu sindrom Angelman au un comportament caracteristic, fiind aproape mereu veseli si zambitori, hiperkinetici, cu expresie deficitara a genei ubiquitin-protein ligazei E3A (gena UBE3A). Inca nu se cunoaste legatura intre insuficienta sinteza a episoade de ras frecvente si deseori UBE3A si deficitele neurologice si de nepotrivite circumstantelor, nu se pot dezvoltare observate la pacientii cu sindrom concentra, o afectiune speciala pentru apa si tulburari ale somnului. Angelman, dar exista studii pe modele murine care dovedesc ca aceasta este implicata in neuroplasticitate, anume in Trasaturile faciale, subtile, sunt reprezentate remodelarea sinaptica dependenta de de un orificiu bucal mare cu buze subtiri, o experiente, si ca deficitul acesteia poate barbie proeminenta si uneori ochii infundatii induce deficit cognitiv de diverse tipuri, cu in orbite. 1,2 manifestari precum cele din sindromul Sindromul Angelman este asociat unei mutatii la nivelul regiunii cromozomiale 15q11.2-q13, unde se observa fenomenul de Angelman. 4 Afectiunea are o prevalenta de 1/ imprinting paternal, rezultatul fiind o ,6 Obligatorii Frecvente Ocazionale Deficit cognitiv sever Ataxie Deficit de vorbire Fenotip comportamental specific Microcefalie Crize epileptice EEG anormala Simptome gastrointestinale (tulburari de deglutitie, reflux gastroesofagian, constipatie) Fascinatie pentru apa Tulburari de somn Scolioza Hipopigmentare Sensibilitate crescuta la caldura Tulburari de crestere Afectare oculara Tabel 1. Trasaturi clinice din sindromul Angelman 12 Crizele epileptice Aproximativ 80-95% dintre pacienti prezinta crize epileptice, care incep de obicei in copilarie 7,8,9,10, intre varstele de 1 si 5 ani, 75% dintre copii avand prima criza inaintea implinirii varstei de 3 ani. 10 Pacientii cu sindrom Angelman prezinta patternuri specifice EEG, care apar izolate

4 sau in diverse combinatii si care sunt prezente atat la cei care sufera de crize epileptice cat si la cei la care acestea nu se manifesta. 13,14 Exista trei patternuri predominante, care pot fi asociate cu descarcari focale de varfuri, de obicei cu activitate maxima la nivelul regiunilor frontale ale cortexului 15, si care nu sunt corelate cu episoadele de ras. Descoperirile EEG sunt caracteristice sindromului Angelman si joaca un rol important in diagnosticul acestei afectiuni. Din nefericire, aceste trei componente nu apar la fiecare inregistrare EEG si nu apar toate trei pe aceeasi inregistrare 15,16,17, motiv pentru care se recomanda repetarea testului daca diagnosticul de sindrom Angelman este puternic suspicionat, dar semnele EEG tipice nu au fost observate. Pe masura inaintarii in varsta, ritmul acestor patternuri incetineste. Crizele epileptice se prezinta initial in primii ani de viata sub forma unor convulsii febrile. 15 In copilarie, o mare varietate de tipuri de crize epileptice pot fi observate, precum absente atipice, crize partiale complexe, crize de tip mioclonic, atonic, tonic sau tonic-clonic si status epilepticus. Studiile actuale arata ca exista o perioada de linistire in adolescenta, varsta la care scade frecventa prevalentei crizelor, in paralel cu o atenuare a simptomatologiei 8,9,10, dar la adult acestea sunt prezente aproximativ in acelasi procent ca in copilarie. 19 Exista oarecare controverse in ceea ce priveste controlul crizelor epileptice din sindromul Angelman, mai ales in perioada copilariei. Din acest punct de vedere, standardul de aur la momentul actual este reprezentat de tratamentul medicamentos antiepileptic, eficacitatea carora a fost dovedita in multiple randuri in studii efectuate in ultimii 20 ani 7,9,20. De prima intentie in controlul crizelor epileptice sunt medicamente antiepileptice cu spectru larg. In doua dintre cele mai mari studii de tip chestionar adresate parintilor copiiilor cu sindrom Angelman, cel mai des utilizat si eficace dintre acestea s-a raportat a fi acidul valproic, administrat in monoterapie sau in asociere cu clonazepam sau alte benzodiazepine. 9,31 De mentionat este ca din aceste doua studii reiese ca clonazepamul este aproape la fel de eficace ca si acidul valproic in monoterapie (la 24% respectiv 28% dintre pacienti au realizat disparitia completa a crizelor, si 5% in ambele loturi au suferit exacerbarea acestora), dar cu efecte adverse mai rare si mai putin serioase. Tratamentul cu acid valproic a determinat in unele cazuri o scadere a nivelului de atentie

5 a pacientilor, in timp ce sub tratament cu clonazepam au fost relatate doar imbunatatiri ale acestuia. 31 In acelasi timp, dintre cele doua, doar acidul valproic a fost asociat efecte adverse grave precum pancreatita, trombocitopenie si leucopenie. 9 Ca si rezultat, rata de complianta la sfarsitul acestui studiu tratament a fost de 54% pentru acidul valproic si 64% pentru clonazepam, desi rata de prescriere a fost de 62%, respectiv 34%. Din aceste date se poate extrapola o tendinta marcata de a prescrie ca tratament de prima intentie acidul valproic in monoterapie, desi pacientii prefera pe termen lung terapia cu clonazepam, datorita probabil diferentei mici de eficacitate intre cele doua medicamente insotita de o diferenta mare in rata si gravitatea reactiilor adverse. Din clasa benzodiazepinelor, mai sunt utilizate nitrazepam si clobazam, un studiu aratand o eficacitate asemanatoare a acestora cu clonazepamul 32, dar acelasi studiu nu a analizat comparativ si reactiile adverse. Etosuximidul s-a dovedit de asemenea eficace 33, precum si fenobarbitalul (utilizat preferential la adulti). 1 Dintre alte medicamente des utilizate, este important de mentionat ca despre vigabatrina si carbamazepina, studiile atrag atentia asupra frecventei crescute a reactiilor adverse 9,13,19,31,33, dintre care de notat este faptul ca 59% dintre pacientii sub tratament cu carbamazepina au suferit o exacerbare a crizelor, in 20% dintre cazuri acestea devenind intolerabile. 9 Experienta privind noile antiepileptice (lamotrigina, levetiracetam) este limitata. 9,31,34 Levetiracetam a demonstrat chiar o eficacitate superioara acidului valproic (absenta crizelor in 31% versus 24% din cazuri; lamotrigina 11%) 9. Pe de alta parte, cele doua medicamente au avut o rata de exacerbare a crizelor de 13 respectiv 12%, iar lamotrigina a fost asociata si cu aparitia unui caz de sindrom Stevens- Johnson. Desi exista o multitudine de variante de tratament medicamentos pentru crizele epileptice din sindromul Angelman, acestea se dovedesc greu de controlat. Medicamentele de prima linie fiind eficace la mai putin de jumatate dintre pacienti (15-40%), iar in unele situatii crizele sunt refractare la tramanentul medicamentos in procent de pana la 77%. 9,21 Cu toate acestea, metode de tratament nefarmacologic sunt rareori luate in considerare. Dintre acestea, doua au inceput sa primeasca atentie sporita din partea cercetatorilor in ultimii ani, anume stimularea nervului vag si dieta

6 ketogena sau cele bazate pe un indice glicemic scazut. 11,22 Din pacate, din acest punct de vedere, studiile realizate sunt inca de amploare mica, desi promitatoare. Privind stimularea nervului vag, reprezinta o metoda care se foloseste pentru tratamentul crizelor epileptice inca din In ultimele decenii, a devenit o metoda viabila de abordare terapeutica a pacientilor cu epilepsie refractara. 25,26 Informatiile actuale in literatura depre utilizarea stimularii nervului vag in sindromul Angelman provin dintr-un singur studiu de tip chestionar, care a aflat ca dintr-un numar initial de 16 pacienti cu epilepsie refractara la tratament medicamentos carora le-a fost administrata terapie de stimulare a nervului vagal, pentru 3 dintre ei s-a dovedit a fi cea mai eficace metoda de tratament, iar 50% (8) au continuat sa foloseasca stimularea vagala pana la sfarsitul anului. Pe de alta parte, stimularea vagala, directa sau indirecta, poate avea o serie de efecte secundare, precum efect aritmogen 27, apnee de somn 28, dispnee, afectarea corzilor vocale 29, cefalee si parestezii. 30 Tratamentul dietetic este cunoscut ca optiune terapeutica pentru crize epileptice de variate cauze inca din 1911, cu dieta ketogena fiind dovedita eficace in acest sens doar 10 ani mai tarziu. In cadrul unui studiu efectuat pe o pacienta cu sindrom Angelman si crize epileptice multiple (pana la 5 pe zi), rezistente la tratament medicamentos administrat timp de 3 ani, dieta ketogena a dus la scaderea frecventei crizelor incepand chiar din primele saptamani, urmand ca acestea sa inceteze complet dupa doua luni de dieta. Tot aceeasi dieta a permis si reducerea numarului de medicamente antiepileptice prescrise pacientei la unul singur si dozele la un nivel minim. 22 Un alt studiu, vizand o dieta cu indice glicemic scazut (o varianta cu mai putin restrictii a dietei ketogene), efectuat pe un lot de pacienti cu epilepsie refractara, a aratat o eficacitate crescuta a dietelor de acest tip, toti cei cinci pacienti care au tinut dieta timp de un an de zile au avut o reducere cu >90% a frecventei crizelor epileptice. 11 Odata cu beneficiul aparent al unor astfel de diete, trebuie tinut cont si de consecintele lor asupra organismului. Dieta ketogena, spre exemplu, are ca efecte secundare nedorite afectarea cresterii si dezvoltarii (mai ales la copii cu varsta de < 1 an), nefrolitiaza, risc crescut de fracturi osoase, dislipidemie, hipoproteinemie si cresterea enzimelor hepatice. 23 Variantele terapeutice de tip dieta sau stimulare vagala reprezinta posibilitati

7 atragatoare, care trebuie urmarite mai departe, din punct de vedere al eficacitatii pe loturi mai mari de pacienti precum si al profilului de siguranta si al raportului riscbeneficiu. La momentul actual, pare ca pot fi luat in considerare ca si metode de tratament pentru situatii de epilepsie refractara sau contraindicatii ale tratamentului medicamentos cat, dar poate in viitor, vor servi drept alternative de prima linie ale acestora. Tulburarile de somn Majoritatea copiilor cu acest sindrom au o nevoie redusa de somn (uneori doar 5-6 ore pe noapte) si dereglari ale ciclului somnveghe, cu intarziere in adormire, perioade lungi si/sau multiple de veghe pe parcursul noptii si trezire foarte devreme. 35,36,37 Un studiu pe 109 pacienti a remarcat ca cele mai frecvent tulburari de somn sunt trezirile multiple pe parcursul noptii (37%), trezirea foarte devreme (10%) si intarzierea in intrarea in fazele somnului (2%). 35 A fost documentata prezenta si a unor alte tipuri de tulburari ale somnului, precum enurezis, bruxism, somnabulism, hiperkinezie nocturna, sforait si cosmaruri. 36 melatonina, cu exceptia celor care au intarziere in intrarea in fazele somnului, care ating un varf normal al concentratiei melatoninei, dar mai tarziu ca in mod normal. 38 Rezultatele a trei studii sugereaza ca substitutia acestui hormon aduce imbunatatiri in ceea ce priveste viteza cu care se instaleaza somnul, durata acestuia si frecventa trezirilor din somn. 38,39,40 Este de remarcat faptul ca aceste studii au fost realizate pe loturi mici de pacienti (8, 8, respectiv 13 copii). De asemenea, dozele de melatonina utilizate variaza foarte mult (de la 0,3 mg la 5 mg pe zi). Per total, rezultatele au fost promitatoare, dar prezente in unul dintre studii la doar 50% dintre pacienti. Parintii s-au declarat multumiti de aceste rezultate. Multe studii au abordat relatia dintre melatonina si crizele epileptice. Exista date care sustin un efect proconvulsivant al melatoninei si au fost identificate modificari EEG induse de acest hormon. Exista si informatii care sustin utilitatea sa in unele cazuri ca antiepileptic. Per ansamblu, pana astazi nu au putut fi trase concluzii in niciun sens. 44,45 Se pare ca acesti copii prezinta in majoritatea cazurilor niveluri scazute de

8 De tinut cont este ca nu exista studii care sa demonstreze siguranta tratamentului de lunga durata cu melatonina, ci cel mult pe o perioada de 3 luni. 46,47 Au fost observate interactiuni intre melatonina si diverse alte medicamente 48, precum si scaderi ale nivelului de FSH 49, cu posibil efect asupra functiei reproductive. 50 Lipsa informatiilor privind profilul de siguranta al melatoninei, mai ales in administrarea de lunga durata, impreuna cu efectele adverse si interactiunile medicamentoase cunoscute din literatura, constituie din punctul de vedere al autorului o contraindicatie cel putin relativa, daca nu chiar absoluta, a administrarii melatoninei la copii. Relativ recent, a inceput experimentarea cu tehnici de terapie comportamentala pentru a regla somnul la acesti copii. Aceasta a fost eficace atat de una singura, cat si in asociere cu tratament medicamentos. Intr-un studiu recent un ansamblu de tehnici de terapie comportamentala, care au adresat probleme privind mediul in care doarme pacientul, programul de somn si interactiunea dintre copii si parinti la orele de culcare si in timpul somnului, au reusit sa imbunatateasca semnificativ statistic viteza instalarii somnului si trezirile nocturne in toti cei 5 pacienti. Toti participantii au invatat sa isi induca independent somnul, iar parintii au fost multumiti de rezultate. 42 Intr-un alt studiu, tulburarile de somn ale unui pacient cu sindrom Angelman au fost controlate cu succes printr-o asocirere de terapie comportamentela si medicamentoasa. Durata medie a somnului a crescut de la 1,9 la 8,3 ore pe noapte si, in mod remarcabil, s-a mentinut la 7,1 ore pe noapte la 45 zile dupa incetarea tratamentului medicamentos. 51 Din pacate, numarul foarte mic de pacienti supus la un astfel de tratament nu permite stabilirea unor concluzii ferme. Unii autori contesta existenta unor adevarate tulburari de somn, notand faptul ca modificarile ritmului somn-veghe prezent la acesti copii nu interfera semnificativ cu capacitatea de atentie diurna, iar in marea majoritate a cazurilor, modificarile se diminueaza sau dispar cu totul spre sfarsitul copilariei. 41 In acelasi timp, exista rezultate care contrazic aceasta afirmatie, evidentiand lipsa unei imbunatatiri semnificative a somnului odata cu trecerea in adolescenta. 36 Totusi, un aspect important al tulburarilor de somn este afectarea calitatii vietii parintilor pacientilor cu sindrom Angelman. O proportie semnificativa a acestora relateaza tulburari proprii ale somnului, cum ar fi initierea cu dificultate a somnului, durata scurta a acestuia, dependenta de substante

9 inductoare ale somnului si treziri repetate pe parcursul noptii, care se traduc in iritabilitate, somnolenta diurna, fatigabilitate si scaderea atentiei. 37 Toate acestea pledeaza pentru considerarea modificarilor de somn ale copiiilor cu sindrom Angelman ca adevarate tulburari ale somnului, chiar daca nu par sa afecteze pacientii. Informatiile disponibile acum sugereaza ca sunt necesare studii mai ample care sa dovedeasca siguranta tratamentului cu melatonina, precum si mai multe date privind eficacitatea terapiei comportamentale. In sfarsit, ar fi utile mai multe informatii privind progresia tulburarilor de somn odata cu inaintarea in varsta. In mod interesant si nu foarte surprinzator, se pare ca exista o corelatie intre severitatea crizelor epileptice si cea a tulburarilor de somn, dar este inca neclar daca crizele mai sever induc tulburarile de somn sau alterarea ritmului somn-veghe exacerbeaza epilepsia. 43 Concluzii Privind imaginea din ansamblu, se observa o tendinta de indepartare de tratamentul medicamentos clasic al manifestarilor sindromului Angelman, medicamente cu efecte secundare bine documentate si deosebit de nocive asupra copiiilor in special, in cautarea unor terapii cel putin la fel de eficace dar cat mai putin daunatoare. Pana in momentul actual, nu se poate afirma cu certitudine ca a fost descoperita o alternativa nemedicamentoasa complet satisfacatoare pentru crizele epileptice sau tulburarile de somn, desi se fac descoperiri noi si interesante in aceste domenii, care atrag atentia asupra posibilitatii ca, pe viitor, toate simptomele cardinale ale acestei afectiuni sa fie controlate in mare parte prin terapii nonfarmaceutice. Referinte 1. Clayton-Smith J, Laan LA. Angelman syndrome: a review of the clinical and genetic aspects. J Med Genet 2003;40: Bird LM. Angelman syndrome: review of clinical and molecular aspects. Appl Clin Genet. 2014;7: Williams CA, Driscoll DJ, Dagli AI.. Clinical and genetic aspects of Angelman syndrome. Genetics in Medicine 2010;12: Filonova I. Ube3a Role in Synaptic Plasticity and Neurodevelopmental Disorders. The Lessons from Angelman

10 Syndrome. University of South Florida Scholar Commons. 5. Brøndum-Nielsen K, Hansen LK, Petersen MB, Wulff K. Clinical, cytogenetic, and molecular diagnosis of Angelman syndrome: estimated prevalence rate in a Danish county. Am J Med Genet Jun 19;60(3): Kyllerman M. On the prevalence of Angelman syndrome. Am J Med Genet Nov 20;59(3):405; author reply Valente KD, Koiffmann CP, Fridman C, Varella M, Kok F, Andrade JQ, Grossmann RM, Marques-Dias MJ. Epilepsy in patients with angelman syndrome caused by deletion of the chromosome 15q Arch Neurol Jan;63(1): Pelc K, Boyd SG, Cheron G, Dan B. Epilepsy in Angelman syndrome. Seizure Apr;17(3): Thibert RL, Conant KD, Braun EK, Bruno P, Said RR, Nespeca MP, Thiele EA. Epilepsy in Angelman syndrome: a questionnaire-based assessment of the natural history and current treatment options. Epilepsia Nov;50(11): Thibert RL, Larson AM, Hsieh DT, Raby AR, Thiele EA. Neurologic manifestations of Angelman syndrome. Pediatr Neurol Apr;48(4): Thibert RL, Pfeifer HH, Larson AM, Raby AR, Reynolds AA, Morgan AK, Thiele EA. Low glycemic index treatment for seizures in Angelman syndrome. Epilepsia Sep;53(9): Williams CA, Beaudet AL, Clayton- Smith J, et al. Angelman syndrome 2005: updated consensus for diagnostic criteria. Am J Med Genet. 2006;140(5): Minassian BA, DeLorey TM, Olsen RW, Philippart M, Bronstein Y, Zhang Q, Guerrini R, Van Ness P, Livet MO, Delgado-Escueta AV. Angelman syndrome: correlations between epilepsy phenotypes and genotypes. Ann Neurol 1998;43: Rubin DI, Patterson MC, Westmoreland BF, Klass DW. Angelman s syndrome: clinical and electroencephalographic findings. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1997;102: Laan LA, Renier WO, Arts WF, Buntinx IM, Van der Burgt I, Stroink H, Beuten J, Zwinderman KH, van Dijk JG, Brouwer OF. Evolution of epilepsy and EEG findings in Angelman syndrome. Epilepsia 1997;38:195-9.

11 16. Matsumoto A, Kumagai T, Miura K, Miyazaki S, Hayakawa C, Yamanaka T. Epilepsy in Angelman syndrome associated with chromosome 15q deletion. Epilepsia 1992;33: Boyd SG, Harden A, Patton MA. The EEG in early diagnosis of the Angelman (happy puppet) syndrome. Eur J Pediatr 1988;147: Viani F, Romeo A, Viri M, Mastrangelo M, Lalatta F, Selicorni A, Gobbi G, Lanzi G, Bettio D, Briscioli V. Seizure and EEG patterns in Angelman s syndrome. J Child Neurol 1995;10: Laan LA, den Boer AT, Hennekam RC, Renier WO, Brouwer OF. Angelman syndrome in adulthood. Am J Med Genet 1996;66: Ruggieri M, McShane MA. Parental view of epilepsy in Angelman syndrome: a questionnaire study. Arch Dis Child. 1998;79: Artigas-Pallarés J, Brun-Gasca C, Gabau-Vila E, Guitart-Feliubadaló M, Camprubí-Sánchez C. [Medical aspects and treatment of Angelman Syndrome]. Rev Neurol (Madrid). 2005;41: Evangeliou A, Doulioglou V, Haidopoulou K, Aptouramani M, Spilioti M, Varlamis G. Ketogenic diet in a patient with Angelman syndrome. Pediatr Int Oct;52(5): Vining EPG. Long-term health consequences of epilepsy diet treatments. Epilepsia 2008;49(Suppl. 8): Amar AP, Heck CN, Levy ML, Smith T, DeGiorgio CM, Oviedo S, et al. An institutional experience with cervical vagus nerve trunk stimulation for madically refractory epilepsy: Rationale, technique and outcome. Neurosurgery. 1998;43: Ben-Menachem E. Vagus-nerve stimulation for the treatment of epilepsy. Lancet Neurol. 2002;1: Boon P, Vonck K, De Reuck J, Caemaert J. Vagus nerve stimulation for refractory epilepsy. Seizure. 2001;10: Hatton KW, McLarney JT, Pittman T. Fahy BG. Vagal Nerve Stimulation: Overview and Implications for Anesthesiologists. Anesthesia & Analgesia 2006;103(5): Malow BA, Edwards J, Marzec M, Sagher O, Fromes G. Effects of vagus nerve

12 stimulation on respiration during sleep: A pilot study. Neurology 2000;55(10): Hsieh T, Chen M, McAfee A, Kifle Y. Sleep-Related Breathing Disorder in Children with Vagal Nerve Stimulators. Pediatric Neurology 2008;38(2): George M, Sackeim HA, Rush AJ, Marangell LB, Nahas Z, Husain MM, Lisanby S, Burt T, et al. Vagus nerve stimulation: A new tool for brain research and therapy. Biological Psychiatry 2000;47(4): M Ruggieri, M A McShane. Parental view of epilepsy in Angelman syndrome: a questionnaire study. Arch Dis Child 1998;79: Østergaard JR, Balslev T. Efficacy of different antiepileptic drugs in children with Angelman syndrome associated with 15q11-13 deletion: the Danish experience. Dev Med Child Neurol. 2001;43: Guerrini R, Carrozzo R, Rinaldi R, Bonanni P. Angelman syndrome: etiology, clinical features, diagnosis, and management of symptoms. Paediatr Drugs. 2003;5(10): Fiumara A, Pittalà A, Cocuzza M, Sorge G. Epilepsy in patients with Angelman syndrome. Italian Journal of Pediatrics 2010;36: Didden R, Korzilius H, Smits MG, Curfs LM. Sleep problems in individuals with Angelman syndrome. Am J Ment Retard Jul;109(4): Bruni O, Ferri R, D'Agostino G, Miano S, Roccella M, Elia M. Sleep disturbances in Angelman syndrome: a questionnaire study. Brain Dev Jun;26(4): Walz NC, Beebe D, Byars K. Sleep in individuals with Angelman syndrome: parent perceptions of patterns and problems. Am J Ment Retard Jul;110(4): Takaesu Y, Komada Y, Inoue Y. Melatonin profile and its relation to circadian rhythm sleep disorders in Angelman syndrome patients. Sleep Med Oct;13(9): Braam W, Didden R, Smits MG, Curfs LM. Melatonin for chronic insomnia in Angelman syndrome: a randomized placebocontrolled trial. J Child Neurol Jun;23(6): Zhdanova IV, Wurtman RJ, Wagstaff J. Effects of a low dose of melatonin on sleep in children with Angelman syndrome. J

13 Pediatr Endocrinol Metab Jan- Feb;12(1): Pelc K, Cheron G, Boyd SG, Dan B. Are there distinctive sleep problems in Angelman syndrome? Sleep Med May;9(4): Allen KD, Kuhn BR, DeHaai KA, Wallace DP. Evaluation of a behavioral treatment package to reduce sleep problems in children with Angelman Syndrome. Res Dev Disabil Jan;34(1): Epilepsy and the sleep-wake patterns found in Angelman syndrome. Conant KD, Thibert RL, Thiele EA. Epilepsia Nov; 50(11): Jain S, Besag FM. Does melatonin affect epileptic seizures? Drug Saf Apr;36(4): Banach M, Gurdziel E, Jędrych M, Borowicz KK. Melatonin in experimental seizures and epilepsy. Pharmacol Rep. 2011;63(1): Buscemi N, Vandermeer B, Hooton N, Pandya R, Tjosvold L, Hartling L, Baker G, Klassen TP, Vohra S. The efficacy and safety of exogenous melatonin for primary sleep disorders. A meta-analysis. J Gen Intern Med 2005;20(12): Buscemi N, Vandermeer B, Hooton N, Pandya R, Tjosvold L, Hartling L, Vohra S, Klassen TP, Baker G. Efficacy and safety of exogenous melatonin for secondary sleep disorders and sleep disorders accompanying sleep restriction: meta-analysis. BMJ 2006;332(7538): Melatonin. MedlinePlus. U.S. Library of Medicine. 49. Juszczak M, Michalska M. [The effect of melatonin on prolactin, luteinizing hormone (LH), and follicle-stimulating hormone (FSH) synthesis and secretion]. Postepy Hig Med Dosw 2006;60: Srinivasan V, Spence WD, Pandi- Perumal SR, Zakharia R, Bhatnagar KP, Brzezinski A. Melatonin and human reproduction: shedding light on the darkness hormone. Gynecol. Endocrinol. 2009;25(12): Summers JA, Lynch PS, Harris JC, Burke JC, Allison DB, Sandler L. A combined behavioral/pharmacological treatment of sleep-wake schedule disorder in Angelman syndrome. J Dev Behav Pediatr Aug;13(4):284-7.

14 Multumiri Autorul doreste sa multumeasca in mod deosebit Dr. Mihai Musetescu, sectia neurologie pediatrica, Spitalul Clinic de Copii Dr. Victor Gomoiu Bucuresti, pentru ajutorul oferit in conceperea acestui articol. Aceasta lucrare este efectuata in cadrul Programului Operational Sectorial pentru Dezvoltarea Resurselor Umane (POSDRU), finantat din Fondul Social European si Guvernul Romaniei prin contractul nr. POSDRU/156/1.2/G/