SVEUČILIŠTE U RIJECI MEDICINSKI FAKULTET INTEGRIRANI PREDDIPLOMSKI I DIPLOMSKI SVEUČILIŠNI STUDIJ DENTALNE MEDICINE. Branimir Car

Transcription

1 SVEUČILIŠTE U RIJECI MEDICINSKI FAKULTET INTEGRIRANI PREDDIPLOMSKI I DIPLOMSKI SVEUČILIŠNI STUDIJ DENTALNE MEDICINE Branimir Car ORALNO-KIRURŠKI ZAHVATI KOD PACIJENATA NA ANTITROMBOCITNOJ I ANTIKOAGULANTNOJ TERAPIJI Diplomski rad Rijeka, godine

2 SADRŽAJ RADA 1. UVOD SVRHA RADA PREGLED LITERATURE NA ZADANU TEMU Antitrombotici Acetilsalicilna kiselina Tienopiridini Antikoagulansi Varfarin Heparin Heparin niske molekularne mase Direktni inhibitori trombina Fondaparinuks RASPRAVA ZAKLJUČAK SAŽETAK SUMMARY LITERATURA ŽIVOTOPIS...35

3 Mentor: Doc. dr. sc. Tomislav Ćabov, docent, specijalist oralne kirurgije Diplomski rad obranjen je dana u/na, pred povjerenstvom u sastavu: Rad sadrži 35 stranica, 5 slika, 73 literaturna navoda.

4 ZAHVALA Zahvaljujem se svome mentoru, doc.dr.sc. Tomislavu Ćabovu, docentu, specijalistu oralne kirurgije, na korisnim savjetima i usmjeravanju prilikom pisanja ovog rada.

5 1. UVOD Kardiovaskularne bolesti su najčešći uzrok mortaliteta i morbiditeta kako u većini razvijenih zemalja tako i u Hrvatskoj. Povećani broj indikacija za terapijom antitrombocitnim i antikoagulantnim lijekovima kod takvih bolesti stavlja doktore dentalne medicine u položaj da su svakodnevno u svom radu u prilici pružati dentalnu terapiju takvim pacijentima. Kod takvih pacijenata postoji alteracija u primarnoj hemostazi što direktno utječe na dentalne zahvate. Postoje dvije mogućnosti: prekid antitrombocitne ili antikoagulantne terapije sa ili bez odgovarajuće zamjenske terapije, ili nastavak njihove terapije bez ikakvih modifikacija. Prekid njihove primarne terapije sigurno smanjuje intraoperativno i postoperativno krvarenje, ali takav postupak donosi rizik od razvoja tromboembolije. Nastavak pak njihove terapije koja osigurava zadovoljavajuću prevenciju tromboembolije je sigurno važnije od rizika razvoja intraoperativnog i postoperativnog krvarenja. Hemostaza je pojam koji označava zaustavljanje krvarenja. Ona se postiže pomoću spazma žile, stvaranja trombocitnog čepa, stvaranja ugruška koji nastaje zgrušavanjem krvi i urastanjem vezivnog tkiva u ugrušak (1). Spazam žile najčešće nastaje zbog lokalnog miogenog spazma uzrokovanog tromboksanom A, tvari koju luče trombociti (2). Kada trombociti dođu u dodir s oštećenom stijenkom krvne žile, posebice s njenim kolagenim vlaknima, njihova se svojstva mijenjaju što im omogućuje njihovo međusobno sljepljivanje te za stijenku žile. Treći mehanizam hemostaze, ugrušak, se počne stvarati od petnaest sekundi do dvije minute ovisi o veličini ozljede, a započinju ga aktivacijske tvari iz oštećene krvne žile,

6 trombocita te iz krvnih bjelančevina. Konačno vezivno tkivo urast u ugrušak što trajno zatvara otvor na žili. U ljudskom tijelu postoji preko pedeset tvari koje djeluju na zgrušavanje krvi. Tvari koje pospješuju koagulaciju zovu se prokoagulancije, a one koje sprječavaju antikoagulancije. O ravnoteži tih tvari ovisi hoće li se krv zgrušati. Zgrušavanje krvi se odvija u tri faze. U prvoj fazi dolazi do složene kaskade kemijskih reakcija u krvi u kojima sudjeluje nekoliko faktora koagulacije što za rezultat ima stvaranje kompleksa aktiviranih tvari koji se naziva aktivator protrombina. U drugoj fazi aktivator protrombina pospješuje pretvorbu protrombina u trombin, a u trećoj trombin djeluje na fibrinogen i pretvara ga u fibrinske niti. Mehanizam zgrušavanja može se aktivirati ozljedom žilne stijenke i okolnih tkiva, ozljedom krvi i dodirom krvi s oštećenim endotelnim stanicama ili kolagenom. Posljedica tih mehanizama je stvaranje aktivatora protrombina, a osnovna dva načina za njegovo stvaranje su vanjski i unutarnji put (Slika 1). Vanjski mehanizam zgrušavanja počinje oštećenjem krvne žile ili tkiva izvan krvne žile koje dođe u dodir s krvi. Iz ozljeđenog tkiva se otpušta tkivni faktor ili tkivni tromboplastin koji pokreće kaskadu koagulacijskih faktora. Unutarnji mehanizam započinje ozljedom krvi ili izlaganjem krvi kolagenu u traumatiziranoj stijenci krvne žile što za posljedicu ima aktivaciju koagulacijskog faktora XII i na taj način počinje kaskadna reakcija zgrušavanja. Važnu ulogu u unutarnjem i vanjskom putu imaju kalcijevi ioni. Na poslijetku ugrušak se otopi djelovanjem plazmina.

7 Slika 1: unutarnji i vanjski put zgrušavanja krvi (3) U zdravom žilnom sustavu zgrušavanje krvi mora biti spriječeno, a najvažniji čimbenici u tome su glatkoća endotela koja sprječava dodirnu aktivaciju unutarnjeg puta zgrušavanja,

8 zatim sloj endotelnog glikokaliksa koji odbija trombocite i faktore zgrušavanja te bjelančevina trombomodulin koja veže trombin (4). Stanja koja uzrokuju obilna krvarenja najčešće su posljedica manjka vitamina K, hemofilije i trombocitopenije. No postoji i druga vrsta bolesti u kojima je pretjerano zgrušavanje krvi ima za posljedicu stvaranje tromba i embolusa. Embolusi koji potječu iz velikih arterija ili iz lijeve strane srca mogu dospjeti na periferiju i začepiti arterije u mozgu, bubrezima ili drugdje. Embolusi koji potječu iz venskog sustava ili iz desne strane srca obično odlaze u pluća i uzrokuju plućnu emboliju. Imamo dvije vrste lijekova kojima liječimo tromboembolijske bolesti, antitrombocitne i antikoagulantne. Antikoagulantni lijekovi inhibiraju proizvodnju faktora zgrušavanja krvi (5). Trenutno dostupni antiagregacijski lijekovi interferiraju s pojedinim fazama hemostaze, uključujući adheziju, oslobađanje i/ili agregaciju trombocita (6), i imaju mjerljiv utjecaj na smanjenje rizika arterijske tromboze koji se ne može jednostavno odvojiti od povećane sklonosti krvarenju (7). Idealni antitrombicitni agent je onaj koji putem kratko živućeg aktivnog metabolita trajno inaktivira trombocitni protein (enzim ili receptor) i koji se ne može resintetizirati tijekom 24-satnog intervala doziranja, te je ograničenog trajanja i širine ekstratrombocitnog učinka. Tri trenutno dostupna antitrombocitna lijeka zadavoljavaju te kriterije: acetilsalicilna kiselina (Aspirin, Andol ), klopidogrel (Pigrel, Zyllt, Plavix ) i tiklopidin (Tagren ). Antikoagulantne lijekove možemo razvrstati u 4 glavne kategorije: 1. kumarini antagonisti vitamina K (varfarin-marivarin ); 2. heparinska grupa (heparin-heparin ;

9 heparini niske Mr-Fraxiparine, Frahepan ); 3. direktni inhibitori trombina (dabigatran- Pradaxa, hirudin-refludan ); 4. ostali (fondaparinuks-arixtra ). U prijeoperativnoj anamnezi pacijentima je potrebno uputiti pitanja vezana uz njihov opći medicinski status, a posebno su nam važni podaci koji su vezani uz poremećaj hemostaze. Ako iz anamneze saznamo da je došlo do situacija u kojima je krvarenje bilo produženo, potrebno je saznati da li je do krvarenja došlo spontano ili zbog traume. Također nam je važno koliko je krvarenje trajalo, vrsta krvarenja te njegova težina. Poremećaji trombocita se manifestiraju kao epistaksa, kožna krvarenja u obliku petehija i ekhimoza te krvarenja iz gingive. Koagulopatije se manifestiraju kao ozbiljna unutrašnja krvarenja s visokom incidencijom hemartroze. Krvarenje može nastati i zbog malformacija krvnih žila, a manifestiraju se kao i kod poremećaja trombocita samo ograničeno na određeno podrčje. Disfunkiju trombocita mogu također uzrokovati i neke sistemske bolesti, uključujući bolesti jetre, bubrega (8), kolagenoze (9), neke neoplazme (10) i mijeloproliferativni sindrom (11). Neki lijekovi poput antitrombocitnih, antikoagulantnih, antibiotika, kardiovaskularnih, antipsihotika i nesteroidnih antireumatika; prirodni pripravci poput ginko biloba i ginseng te narkotici heroin i kokain, isto na različite načine mogu biti uzročnici disfunkcije trombocita (12,13). Glavni laboratorijski test u procjeni hemostaze je broj trombocita. Normalne vrijednosti trombocita u krvi su x10 9 /L. Veće vrijednosti od normalnih ukazuju na trombocitozu, a manje na trombocitopeniju. Ako je broj trombocita manji od 50x10 9 /L kirurški zahvati su kontraindicirani, dok se spontana krvarenja mogu pojaviti kada je broj trombocita manji od 10-20x10 9 /L.

10 U prijeopretivnoj anamnezi osim procjene rizika od krvarenja također nam je važno i kardiovaskularno stanje pacijenta te eventualna ostala patološka stanja. Ako postoji ikakva dilema o težini bolesti pacijenta, potrebno je zatražiti mišljenje kardiologa. Izrazito povećani rizik od razvoja tromboembolije je u slučaju da se tromboembolija razvila unutar godine dana, nakon implantacije koronarnog stenta, te kod nestabiliziranih kardioloških pacijenata. U procjeni primarne hemostaze služimo se laboratorijskim testom vremena krvarenja koji obuhvaća vrijeme proteklo od male kožne incizije do završetka krvarenja. Normalne vrijednosti vremena krvarenja kreću se od 2 do 10 minuta (14-16), te se razlikuju između različitih metoda mjerenja koje ovise o laboratoriju. Sva istraživanja odnosa vrijednosti krvarenja i postoperativnog krvarenja kod pacijenata na antitrombocitnoj terapiji, nisu pokazala da postoji statistički značajna razlika u odnosu na zdravu populaciju (15). Autori istraživanja (16) zaključuju da vrijeme krvarenja kao laboratorijski test nema značajnu ulogu u procjeni postoperativnog krvarenja nakon oralno-kirurški zahvata kod pacijenata na antitrombocitnoj terapiji. Danas se uglavnom u laboratorijima koristi osjetljiviji test agregacije trombocita, koji in vitro procjenjuje sposobnost agregacije trombocita krvnog uzroka na specifične kemijske spojeve kao što su epinefrin, adenozin difosfat, kolagen, serotonin i arahidonska kiselina. Vrijednosti agregacije u prisutnosti pojedinih kemijskih spojeva naglašavaju prirodu trombocitne disfunkcije. Zasada ne postoji niti jedan test kojim bi se rutinski mogao procijeniti rizik od postoperativnog krvarenja kod pacijenata na antitrombocitnoj terapiji pa se još uvijek adekvatna procjena krvarenja temelji na dobroj prijeoperativnoj anamnezi i kliničkom pregledu.

11 Čest test zgrušavanja krvi je određivanje protrombinskog vremena koji nam služi za procjenu ukupne količine protrombina u krvi (1). Postupak izvođenja ovog test je takav da se krvi koju smo uzeli od pacijenta doda oksalat pa se protrombin ne pretvara u trombin. Kasnije se tom uzorku dodaje kalcij koji poništava djelovanje oksalata i tkivni faktor koji aktivira pretvorbu protrombina u trombin vanjskim mehanizmom zgrušavanja. Vrijeme potrebno za zgrušavanje se zove protrombinsko vrijeme, a njegova dužina ovisi o protrombinskoj koncentraciji u uzorku krvi. Normalno protrombinsko vrijeme je oko 12 sekundi. Zbog različitosti dobivenih podataka kod iste krvi u nekoliko raličitih laboratorija, uvedena je jedinica INR (International Normalized Ratio) kojoj je funkcija da matematički korigira nastale razlike u dobivenim vrijednostima protrombinskog vremena. Normalna vrijednost INR-a je 1, a što je vrijednost veća znači da pacijent ima manju mogućnost zgrušavanja krvi. Na sličan način kao što određujemo protrombinsko vrijeme možemo odrediti i količinu drugih faktora zgrušavanja u krvi. Postupak se razlikuje samo u tome da ispitivanoj krvi kada dodajemo kalcij dodajemo i sve faktore zgrušavanja osim onog kojeg ispitujemo, te ako ispitivani faktor nedostaje vrijeme zgrušavanja je produljeno. U ovisnosti o vremenu za koje je zgrušavanje produljeno možemo odrediti koncentraciju faktora koji nedostaje. U nekim bolnicama se još uvijek primjenjuje test vremena zgrušavanja na način da se krv stavi u čistu staklenu epruvetu i prevrće svakih 30 sekundi dok se krv ne zgruša. Normalno vrijeme zgrušavanja kod te metode je između 6 i 10 minuta, a zbog točnosti određivanja se može koristit veći broj epruveta (17).

12 2. SVRHA RADA Svrha ovoga rada je prikazati različite antitrombocitne i antikoagulantne lijekove. Njihov mehanizam djelovanja i učinak na postoperativno krvarenje, te ukazati na smjernice za svakodnevni dentalno medicinski rad i oralno-kirurške zahvate.

13 3. PREGLED LITERATURE NA ZADANU TEMU 3.1. ANTITROMBOTICI

14 Acetilsalicilna kiselina Acetilsalicilna kiselina je najčešći nesteroidni protuupalni lijek korišten kao antitrombocitna terapija. Niske doze aspirina (75mg-100mg) su kao antitrombocitna terapija indicirane u slučajevima ishemičnih bolesti srca, stanja nakon infarkta miokarda, angiografija, srčanih premosnica, angioplastika, moždanog infarkta i tranzitornih ishemičnih ataka. Korištenjem aspirina vaskularne komplikacije su smanjene za 20%- 25% u prvih par godina nakon dijagnosticiranja bolesti, a ukupan mortalitet je smanjen za 16% (18). Mehanizam djelovanja acetilsalicilne kiseline je dugotrajna inaktivacija ciklo-oksigenaze (COX), ključnog trombocitnog enzima koji je odgovoran za sintezu prostanglandina (PGH 2 ), prekursora tromboksana A 2. Tromboksan A2 u trombocitima osigurava mehanizam pojačanja aktivacijskog signala i time inducira ireverzibilnu agregaciju trombocita. Inducibilna forma PGH-sintetaze označava se PGH-sintetaza 1 ili COX-1 i PGH-sintetaza 2 ili COX-2. Zbog toga što je inhibicija aspirinom ciklo-oksigenazne aktivnosti PGH-sintetaze 1 i 2 (19,20) ireverzibilna dolazi do trajnog antitrombocitnog učinka. Normalna funkcija trombocita nakon prekida antitrombocitne terapije uspostavalja se za 7-10 dana što se poklapa sa vremenom postojanja trombocita u perifernoj krvi. Terapijskom dozom acetilsalicilne kiseline od 75mg do 325mg per os, postiže se antitrombocitni učinak (21). Mnoge studije (21,22) jasno pokazuju da aspirin prevenira infarkt miokarda i ishemijski moždani udar trajnom inaktivacijom COX-1.

15 Antitrombocitna terapija acetilsalicilnom kiselinom dugo vremena je bila povezivana sa produljenim krvarenjem i rizikom od postoperativnog krvarenja, a za većinu elektivnih kirurških zahvata je bilo preporučeno da pacijenti prekinu terapiju 7-10 dana prije operativnog zahvata. Te preporuke o ukidanju terapije su se uglavnom temeljile na opće kirurškim istraživanjima koja su ukazivala na povećanje introperativnog i postoperativnog krvarenja pacijenata na antitrombocitnoj terapiji acetilsalicilnom kiselinom (23-26). Dok istraživanja temeljena na kardiovaskularnim operativnim zahvatima nisu pokazala značajan gubitak krvi tijekom zahvata ni potrebu za postoperativnom transfuzijom (27-31). Ova razlika u istraživanjima objašnjava se heterogenošću istraživane populacije, upotrbom lokalnih i sistemskih mjera za kontrolu krvarenja te napretkom kirurških tehnika Tienopiridini U skupinu tienopiridina pripadaju klopidogrel i tiklopidin, a njihov mehanizam djelovanja je selektivna inhibicija ADP-om inducirane agregacije trombocita bez direktnog utjecaja na metabolizam arahidonske kiseline (6). Noviji podaci ukazuju da oba lijeka induciraju ireverzibilnu alteraciju trombocitnog ADP receptora P2Y32 čime inhibiraju ADP-om stimuliranu aktivnost adenil ciklaze (33,slika 2). Inhibicija trombocitne funkcije putem klopidogrela povezana je i sa selektivnom redukcijom ADP receptora bez promjene u afinitetu vezivanja tih receptora. Trajna modifikacija ADP

16 receptora tienopiridinima je vremenski ograničena i postupno se sporo oporavlja, a time i funkcija trombocita, nakon prekida uzimanja lijeka. Slika 2: mehanizam djelovanja klopidogrela (34) Antitrombocitni učinak ova dva lijeka je ireverzibilan i traje 7-10 dana. Terapija tienopiridinima prepuruča se za sekundarnu prevenciju tromboembolije kod pacijenata rezistentnih ili netolerantnih na antitrombocitnu terapiju acetilsalicilnom kiselinom, te kod povećanog rizika od razvoja cerebralne ishemije (35,36).

17 Iako je tiklopidin učinkovitiji od acetilsalicilne kiseline u prevenciji cerebrovaskularnih komplikacija, njegova je upotreba uglavnom napuštena zbog njegovih nuspojava kao što su anemija, dijareja i neutropenija (37,38). Klopidogrel je lijek čiji je antitrombocitni učinak veći od tiklopidina i acetilsalicilne kiseline. To potvrđuju studije u kojima se istraživala antitrombocitna učinkovitost klopidogrela u odnosu na acetilsalicilnu kiselinu u prevenciji cerebrovaskularnog inzulta, infarkta miokarda i periferne arterialne insuficijencije (36). Osim bolje učinkovitosti, klopidogrel pokazuje i manje nuspojava usporedivo sa tiklopidinom, a standardna dnevna doza iznosi 75mg (21). Bez obzira na sve prednosti i sve veću popularnost, klopidogrel bi trebao biti indiciran samo kod pacijenata koji su rezistentni na terapiju acetilsalicilnom kiselinom ANTIKOAGULANSI Varfarin Varfarin (Marivarin ) je peroralni antikoagulans, derivat hidroksikumarina među koje spadaju još i bishidroksikumarin (Dikumarol ), etil-dikumarol (Pelentan ), fenprokumon (Marcoumar ) i fepromaron (Fepromaron ); dok su derivati indandiona fenindion i difenandion. Mehanizam varfarina je inhibicija vitamin K epoksid reduktaze, enzima koji prevodi oksidirani vitamin K u reducirani oblik te smanjuje količine vitamina K potrebnog za

18 karboksilaciju i aktivaciju 4 koagulacijska faktora (protrombin, faktor VII, IX i X) (Slika 5). S izomer je 5x potentniji od R izomera (39). Za farmakokinetiku lijeka je važno da je 100% biodostupan, poluvrijeme raspada mu je 36 sati i ima spor nastup djelovanja (1-3 dana). Primjenjuje se oralno 1x dnevno i zbog individualne razlike u terapijskom učinku što uzrokuju genetski faktori (polimorfizam VKORC1 i CYP 2C9) potrebna je prilagodba doze. Kontraindikacije za primjenu lijeka su hemoragije i trudnoća, a nuspojave koje se mogu javiti su hemoragija, osteoporoza i nekroza kože. Reverziju djelovanja postižemo velikim količinama vitamina K i infuzijom faktora IX. Kod istovremenog uzimanja varfarina i nekih lijekova razvijaju se interakcije, koje mogu povećavati ili snižavatit terapijski učinak varfarina. Lijekovi koji mogu značajno povećati antikoagulansni učinak varfarina su: rifampicin, karbamazepin, barbiturati i grizeofulvin; a oni koji ga smanjuju su: amiodarone, atorvastatin, fenofibrate, fluconazole, fluvastatin, kloramfenikol, lovastatin, simvastatin, ticlopidine i cimetidin (5). Varfarin se koristi u prevenciji i terapiji kod venske tromboze, plućne embolije, infarkta miokarda, umjetnih srčanih zalistaka, rekurentne sistemske embolije i atrijske fibrilacije Heparin Heparin je endogena tvar iz skupine mukopolisaharida, a sastoji se od glukozamina i glukuronske kiseline. Za glukozaminsku amino-skupinu vezana je esterski sumporna kiselina. Mehanizam djelovanja mu je takav da uzrokuje konformacijske promjene na

19 molekuli antitrombina koja se ireverzibilno veže za aktivno mjesto na trombinu (Slika 5); i sam heparin se elektrostatskim vezama veže za trombin te nastaje kompleks heparinantitrombin-trombin (5). Aktivirani antitrombin uz pomoć heparina inhibira trombin i druge proteaze i do 1000 puta jače nego bez heparina. Primjenjuje se intravenski i subkutano, a poluvrijeme raspada mu je kratko (1.5 sat) pa ga dajemo u infuziji ili češćim injiciranjem. Metabolizira se u jetri s pomoću enzima heparinaze i eliminira se mokraćom kao uroheparin. Heparin ne prolazi kroz posteljičinu barijeru niti prodire u mlijeko (39). Od nuspojava mogu se razviti prolazna trombocitopenija, hiperkalijemija i povećanje serumske aminotransferaze. Heparin je kontraindiciran kod bolesti jetre, hemoragija, hemofilija i trombocitopenija. Također može uzrokovati nepredvidivo djelovanje pa je važno praćenje pacijenta, njegovog broja trombocita i intenziteta trombocitopenije. Specifični antidot heparina je protamin-sulfat Heparin niske molekularne mase Heparin niske molekularne mase se dobiva depolarizacijom ili frakcioniranjem heparina i ustvari se radi o soli heparina (5). Za farmakodinamiku lijeka je važno da ima veći afinitet prema antifaktoru Xa nego prema antitrombinu (1.5 x) i slabije djeluje na trombin u odnosu na heparin. Od ostalih učinaka ima inhibiciju prokoagulantnog djelovanja leukocita, modulaciju vaskularnog endotela i promociju fibrinolize. U odnosu prema heparinu, heparin niske Mr ima dulje vrijeme poluraspada (3-7 sati), manje nuspojava i predvidivo djelovanje, a primjena mu je subkutana 1-2x dnevno. Glavni predstavnici su:

20 daltoparin, nadroparin, reviparin i enoksaparin koji pokazuju različita fizikalna, kemijska i biološka svojstva što iziskuje oprez kod doziranja Direktni inhibitori trombina Mogu biti univalentni (dabigatran) i bivalentni (hirudin). Dabigatran je reverzibilni direktni inhibitor trombina (slobodnog i vezanog). Mehanizam djelovanja je takav da se inhibitori trombina vežu izravno na aktivno mjesto na molekuli trombina, za razliku od heparina koji posredno preko antitrombina (Slika 3). Slika 3: razlika djelovanja heparina i direktnih inhibitora trombina na slobodni trombin (5)

21 Postoji još jedna važna razlika u odnosu na heparin, inhibitori trombina imaju mogućnost vezanja za trombin vezan na fibrinogen (tromb), kompleks heparin-antitrombin na takav tromb ne djeluje (Slika 4). Slika 4: razlika djelovanja heparina i direktnih inhibitora trombina na vezani trombin (5) Indikacije za njegovu primjenu su prevencija duboke venske tromboembolije nakon ortopedskih operacija. U farmakokinetici lijeka je značajna brza apsorpcija nakon peroralne primjene, predvidiv farmakokinetički profil i lako praćenje farmakološkog učinka. Dabigatran se primjenjuje oralno jednom dnevno. Hirudin je najpotentniji prirodni inhibitor antitrombina. Ustvari to je enzim (polipeptid), kojega medicinska pijavica (Hirudo medicinalis) izlučuje iz svojih slinskih žlijezda kako bi spriječila grušanje krvi životinje kojoj siše krv Fondaparinuks

22 Fondaparinuks je prvi sintetički pentasaharid, djeluje kao posredni (preko antitrombina) selektivni inhibitor faktora Xa (Slika 5). Primjenjuje se 1x dnevno subkutano, a indikacije su prevencija duboke venske tromboze nakon ortopedske operacije, liječenje DVT i plućne embolije. Prednost fondaparinuksa je manja opasnost od trombocitopenije.

23 Slika 5: mjesta djelovanja antikoagulansa (5)

24 4. RASPRAVA Kod pacijenata na antitrombocitnoj i antikoagulantnoj terapiji logičnim bi se smatralo da se terapija prekine 7-10 dana prije svakog oralno-kirurškog zahvata s ciljem preveniranja intraoperativnog i postoperativnog krvarenja. Ipak, ovim pristupom pacijente neminovno izlažemo riziku od razvoja tromboembolije u periodu bez adekvatne terapije. Prema Antiplatelet tralists studiji dugotrajna terapija antitrombocitnim lijekovima smanjuje infarkt miokarda za 31%, cerebralni inzult za 18%, mortalitet za 16%, a mogućnost spontanog krvarenja je povećana za 0,12% (18). Rizik razvoja tromboembolije, nakon ukidanja antitrombocitne terapije, nije još dovoljno znanstveno procijenjen iako nove studije upozoravaju na potencijalnu opasnost od ukidanja antitrombocitne terapije kod pacijenata s koronarnim ili cerebrovaskularnim bolestima. U retrospektivnoj studiji (40) koja obuhvaća pacijente hospitalizirane radi akutnog koronarnog sindroma u razdoblju od godine, 51 pacijent je prekinuo antitrombocitnu terapiju dana prije pojave akutnog koronarnog sindroma. Oni predstavljaju 4,1% od ukupnog broja koji su prekinuli antitrombocitnu terapiju, ali i 13,3% onih pacijenata kod kojih je došlo do pojave ponovnog akutnog koronarnog sindroma. Antitrombocitna terapija bila je prekinuta ili zbog manjeg kirurškog zahvat (n=7), oralno-kirurškog zahvata (n=13), krvarenja (n=3), fibroskopije (n=8) ili zbog izostanka smetnji (n=20). U drugoj retrospektivnoj studiji (41,42) kod 475 pacijenata koji su hospitalizirani u jedinicu intezivnog liječenja zbog infarkta miokarda, pokazalo se da je kod 11 pacijenata

25 ukinuta terapija aspirinom 15 dana prije hospitalizacije. Svi su pacijenti bili na dugotrajnoj terapiji aspirinom zbog koronarne insuficijencije i savršeno stabilni prije ukidanja aspirina. Od 11 pacijenata 9 su prekinuli terapiju zbog kirurškog zahvata, a jedan od devetorice radi dentalnog zahvata. Dentalni pacijent je bio na antitrombocitnoj terapiji bez smetnji 10 godina, a 10 dana nakon prekida terapije je dobio infarkt miokarda. Ovi rezultati pokazuju da postoji potencijalni rizik od razvoja tromboembolije u slučajevima prekida antitrombocitne terapije kod kardiološki stabilnih pacijenata. Vrlo slične rezultate nalazimo i u studijama kod pacijenata s cerebrovaskularnim bolestima. Michel (43) u retrospektivnoj studiji koja obuhvaća 618 pacijenata pokazuje da su pacijenti 3,5 puta podložniji ponovnom cerebralnom inzultu nakon prekida terapije aspirinom od onih pacijenata koji nisu imali cerebralni inzult. Bachman (44) izvještava o 12 slučajeva kod kojih se razvio cerebralni inzult mjesec dana nakon prekida terapije aspirinom. U svim ovim studijama jasno je pokazano da prekid antitrombocitne terapije u pacijenata koji boluju od koronarne ili cerebralne insuficijencije, i koji su medicinski stabilni, značajno povećava rizik od ponovnog tromboembolijskog inzulta. Nastavak antitrombocitne terapije osigurava prvenciju tromboembolijskog rizika od razvoja kardiovaskularnih patoloških stanja i nadilazi intraoperativni i postoperativno rizik od povećanog krvarenja. Aspirin je jedini antitromcocitni lijek kod kojega su provedena istraživanja o učinku na pojačano krvarenje u dentalnoj medicini (16,21,45-56). Kod pacijenata koji nisu prekinuli antitrombocitnu terapiju dokazi o povećanom riziku krvarenja su veoma oskudni. Postoperativna krvarenja možemo podijeliti u dvije

26 grupe u ovisnosti o kriteriju ozbiljnosti: mala krvarenja i ozbiljna krvarenja s vitalnim komplikacijama. Učestalost svih post-ekstrakcijskih krvarenja kreće se od 0,2% do 2,3% (57,58). Ozbiljna krvarenja uključuju značajno postoperativno krvarenje koje traje više od 12 sati, kao i razvoj velikih i aktivnih hematoma u području dna usne šupljine, parafaringealno ili submandibularno, te je potrebna hospitalizacija pacijenta. Takvi slučajevi u dentalnoj medicini su rijetki i uglavnom uključuju traumatsku leziju lingvalne arterije ili neke od njezinih ogranaka. Manja krvarenja se očituju kao kapljičasta krvarenja iz rane uz postojanje hiperplastičnog ugruška ili u obliku ekhimoza. U dentalnoj praksi su ovakva manja krvarenja najčešća. U literaturi je opisan samo jedan slučaj ozbiljnog krvarenja kod pacijenta koji je bio na antitrombocitnoj terapiji aspirinom (53). Ozbiljno krvarenje nakon gingivektomije se razvilo kod muškarca koji je bubrežno transplantiran, pod imunosupresivnom terapijom, antihipertenzivnom terapijom i terapijom aspirinom od 150mg. Lokalne mjere hemostaze nisu bile učinkovite te je bila potrebna trombocitna transfuzija. Zbog svih hematološki rizičnih faktora kod ovog pacijenta dosta je teško utvrditi ulogu aspirina. Samo nekoliko je istraživanja o učestalosti krvarenja kod pacijenata na antitrombocitnoj terapiji u svakodnevnom dentalnom radu ili prilikom oralno-kirurških zahvata. U jednom istraživanju (16) se nastojalo procijeniti mogućnost oralno-kirurških zahvata bez prekida antitrombocitne terapije. Istraživanje je obuhvatilo 39 pacijenata podijeljenih u dvije grupe. 20 pacijenata je prekinulo terapiju 100mg aspirina 7 dana prije kirurškog zahvata, a ostalih 19 je nastavilo s terapijom. Pacijenti su također bili grupirani i po broju ekstrahiranih zuba, složenosti operacije i prema stanju lokalne upale. U obje grupe lokalne mjere hemostaze su obuhvaćale šivanje rane i kompresiju sterilnim tamponom.

27 Rezultat istraživanja je bio takav da u obje grupe introperativno krvarenje je bilo minimalno, postoperativno krvarenje nije uočeno, a nema ni statistički značajne razlike u intraoperativnom krvarenju među grupama. Drugim istraživanjem obuhvaćeno je 36 pacijenata od kojih su njih 17 započeli terapiju 325mg aspirina dva dana prije ekstrakcije jednog zuba, a ostalih 19 je primilo placebo terapiju. Zaključak studije (56) je bio da nema potrebe ukinuti antitrombocitnu terapiju prilikom ekstrakcije jednog zuba jer nikakva značajna razlika nije uočena u trajanju i težini ekstrakcije kao ni trajanju intraoperativnog i postoperativnog krvarenja. U još jednom istraživanju (59) obuhvaćena je skupina od 51 pacijenta na dugotrajnoj terapiji aspirinom (75mg-100mg), a koji su bili predviđeni za manje oralno-kirurške zahvate, a broj trombocita i vrijeme krvarenja su im unutar normalnih vrijednosti. Obilno postoperativno krvarenje uočeno je samo kod jednog pacijenta prilikom ekstrakcije trećeg molara, najvjerojatnije zbog ozljede donjeg alveolarnog neurovaskularnog ogranka. Autori istraživanja su zaključili da se manji oralno-kirurški zahvati mogu obavljati bez prekida antitrombocitne terapije uz lokalne mjere hemostaze. Niti jedna studija do sada nije provedena o mogućnosti rizika postoperativnog krvarenja kod pacijenata na terapiji tiklopidinom ili klopidogrelom nakon oralno-kirurških zahvat. Teoretski, kod terapije tienopiridinima, hemoragični rizik bi trebao biti još važniji. Međutim farmakološki mehanizam tih antitrombocitnih lijekova sugerira da pacijenti nisu izloženi većem riziku od pojačanog krvarenja od onih pod terapijom aspirinom (60). Kinička iskustva su pokazala da kod pacijenata pod terapijom klopidogrelom nije potrebno prekidat terapiju prije dentalnih i oralno-kirurških zahvata, te da se postoperativno krvarenje učinkovito zaustavlja lokalnim hemostatskim mjerama (48,55).

28 Osim nastavka antitrombocitne terapije, postoje čimbenici koji dodatno povećavaju mogućnost hemoragičnih komplikacija kao što su ranije infekcije, lokalna upala, ozljede lingvalne sluznice te nedovoljno iskustvo terapeuta (61-64). Oralno-kirurški zahvati koji sa sobom nose povećan rizik od krvarenja su: ekstrakcije trećih molara (57,61,64), multiple ekstrakcije (63,65) te postavljanje dentalnih implantata u području simfize (66-68). Manje kirurške zahvate kao što su ekstrakcije manje od tri zuba, gingivalna kirurgija i peridontalni zahvati, moguće je napraviti bez promjene antitrombocitne terapije. Kod potrebe za ekstrakcijom više zuba, planirani zahvat se može provesti kroz par posjeta. Niti jedno provedeno istraživanje nije pokazalo da postoji povećana težina ili incidencija krvarenja u pacijenata koji su tijekom oralnih, periodontalnih i implantoloških zahvata redovno uzimali antitrombocitnu terapiju. Kod pacijenata koji su istovremeno na terapiji dva antitrombocitna lijeka potrebno je konzultirati njihovog kardiologa. Wahl je u studiji (69) obradio više od 2400 oralno-kirurških zahvata na više od 950 pacijenata koji su bili podvrgnuti multiplim ekstrakcijama i alveoloplastikama tijekom kojih je antikoagulantna terapija bila neprekinuta. Kod 12 pacijenata (0,5%) zabilježeno je krvarenje koje se nije moglo zaustaviti samo lokalnim hemostatskim mjerama. Od tih 12, njih 7 je imalo povišen INR i trojica su bila na antibiotskoj terapiji. Tri pacijenta su morala primiti vitamin K da bi se zaustavilo krvarenje. Dvije godine prije ovog istraživanja Wahl je proveo istraživanje (70) na 493 pacijenta kod kojih je antikoagulantna terapija prekinuta prije dentalnih ekstrakcija. Njih 5 (1%) su pretrpili posljedice toga, 4 ih je dobilo fatalnu emboliju, a jedan lakšu.

29 U studiji (71) koju je proveo Devani usporedio je 2 grupe pacijenata kod kojih je rađeno prosječno 2 ekstrakcije zuba. 32 pacijenta je prekinulo antikoagulantnu terapiju prije zahvata i imali su INR 1,5-2,1. 33 pacijenta je nastavilo antikoagulantnu terapiju i pritom imali INR 2,3-3,4. studija je pokazala da nijedna grupa nema povećano postoperativno krvarenje. Jednom pacijentu iz svake grupe su bile potrebne dodatne lokalne mjere za kontrolu naknadnog krvarenja. Campbell (72) je usporedio gubitak krvi kod 3 grupe pacijenata koji su bili na nekom oralno-kirurškom zahvatu. Prvu grupu je činilo 12 pacijenata koji su nastavili sa antikoagulantnom terapijom i imali INR 1,2-2,9. Drugu grupu 13 pacijenata koji su prekinuli antikoagulantnu terapiju 3-4 dana prije zahvata i imali INR 1,1-3,0; a treću grupu 10 pacijenata koji nisu nikad bili na antikoagulantnoj terapiji (INR nije testiran). Rezultati studije su pokazali da nema značajne razlike u gubitku krvi među grupama i nije zabilježen nijedan slučaj ozbiljnog postoperativnog krvarenja. Dunn (73) je obradio svu literaturu na engleskom jeziku od do godine u kojoj su bili istraživani postoperativni postupci i rezultati pacijenata koji su bili podvrgnuti dugotrajnoj antikoagulantnoj terapiji. Uključio je i komparativne izvještaje o 26 prikaza slučaja i studija o krvarenju i riziku za razvoj tromboembolije nakon dentalnih zahvata. Zaključak studije je da pacijenti koji su pod antikoagulantnom terapijom ne trebaju mijenjati terapiju tokom dentalnih zahvata. Ukupni zaključak iz prikazanih studija jasno pokazuje da mnogi pacijenti koji su na antikoagulantnoj terapiji mogu biti podvrgnuti oralno-kirurškim zahvatima bez prekida terapije ako im je INR<3,5 na dan samog zahvata, nema nekih drugih hemostatskih patoloških stanja te ako su planirani zahvati mali (ekstrakcija, biopsija, alveoloplastika).

30 Ako antikoagulantna terapija treba biti prilagođena (INR>3,5) moramo se obratiti transfuziologu. Kirurška hemostaza je jednostavan i provjeren zahvat koji uključuje šivanje rane (preporuča se resorptivni konac jer manje zadržava bakterijski plak), postavu resorbirajućeg hemostatičkog uloška (Gelaspon. Gelatamp, Gelfoam, Surgicel, Hemocollagen) te kompresiju rane sterilnom gazom. U jednom provedenom istraživanju pokazalo se da kod pacijenata na terapiji s aspirinom dovoljno je postoperativnu ranu prešiti uz lokalnu kompresiju sterilnom gazom (16). Za vrijeme postoperativnog razdoblja pacijent treba biti informiran o pravilnoj oralnoj higijeni, prehrani, aplikaciji leda, o mogućnosti razvoja hematoma i upotrebi analgetika. S obzirom na rizik od razvoja krvarenja najosjetljivija su prva tri dana (63,65). Najčešće komplikacije koje se javljaju nakon oralne, implantološke i periodontalne kirurgije kod pacijenata na antitrombocitnoj i antikoagulantnoj terapiji su lokalnog karaktera i imaju dobru prognozu; a najčešći uzrok postoperativnih hemoragičnih komplikacija je neodgovarajuća kirurška tehnika i lokalna hemostaza te nepridržavanje postoperativnih uputa (63,68). U literaturu se opisuju samo dva slučaja ozbiljnog krvarenja nakon oralno-kirurškog zahvata na antitrombocitnoj terapiji (47,53). Terapija postoperativnog krvarenja sastoji se od kirurške revizije lokalne hemostaze uz odgovarajuću postoperativnu kontrolu pacijenta. Kod neuspjeha u reviziji lokalne hemostaze ili pogoršanja općeg stanja, pacijenta je potrebno uputiti u odgovarajuću bolničku ustanovu da bi se isključila ostala patološka hematološka stanja (bolesti jetre, koagulopatije). Zasada ne postoji nijedan antidot vezan uz farmakološku aktivnost acetilsalicilne kiseline i klopidogrela, dok se kao antidot za heparin koristi protamin-

31 sulfat, a varfarina vitamin K. Neki autori preporučuju transfuziju trombocita i terapiju dezmopresinom za smanjenje učinka antitrombocitnih lijekova (48,54). 5. ZAKLJUČAK Dosadašnja klinička praksa preporučala je prekid antitrombocitne i antikoagulantne terapije prije bilo kakvog dentalnog ili oralno-kirurškog zahvata u cilju smanjivanja rizika od krvarenja. Također i svi autori znanstvenih radova donedavno su preporučivali prekid antitrombocitne i antikoagulantne terapije prije oralno-kirurških zahvata. Takva

32 razmišljanja govore o tome da se podcjenio rizik od tromboembolije u odnosu na rizik od krvarenja. Retrospektivna istraživanja su pokazala ozbiljne tromboembolijske komplikacije u postoperativnom razdoblju (1-3 tjedna), koje su najvjerojatnije rezultat prekida antitrombocitne ili antikoagulantne terapije. S druge strane, niti jedno istraživanje nije dokazalo veći rizik od hemoragijskih komplikacija kod pacijenata koji su nastavili antitrombocitnu terapiju za vrijeme oralno-kirurških i dentalnih zahvata. Prema današnjim istraživanjima zaključujemo da možemo nastaviti sa antitrombocitnom i antikoagulantnom terapijom za vrijeme dentalnih i oralno-kirurških zahvata, uz odgovarajuće mjere opreza (kirurška hemostaza, postoperativna kontrola pacijenta i upute). Također, nesmijemo zanemariti i ostale operativne rizike, kao ni sveobuhvatnu anamnezu i klinički pregled koji su nam ključni u procjeni stanja pacijenta. U skladu sa planiranim zahvatom (konzervativna sanacija, operativni zahvat) i težini kardiovaskularnih bolesti (cerebralna insuficijencija, infarkt miokarda, aritmija i srčana insuficijencija) potrebno se savjetovati sa kardiologom ili neurologom radi procjene stanja pacijenta i odluke o eventualnoj hospitalizaciji. 6. SAŽETAK

33 Hemostaza je spontani prestanak krvarenja iz oštećene krvne žile. Trombociti zauzimaju središnje mjesto u hemostazi. Tromboza je patološko stanje u kojem nastaje tromb u odsutnosti krvarenja. Ozljeda krvne žile, promijenjeni protok krvi ili abnormalna koagulabilnost krvi su glavni uzroci tromboze. Ako tromb biva otkinu sa mjesta nastanka, postaje embolus, te putem krvi može biti raznesen po cijelome tijelu. Antitrombocitni i antikoagulantni lijekovi predstavljaju skupinu ljekova koja se koristi u prevenciji i terapiji tromboembolijskih bolesti. Antitrombocitni lijekovi interferiraju sa trombocitnom funkcijom na način da inhibiraju trombocitnu agregaciju. Antikoagulansi inhibiraju proizvodnju faktora zgrušavanja krvi. Proteklih petnaestak godina u svakodnevnom dentalnom radu i prilikom oralno-kirurških zahvata pacijenti su uglavnom prekidali svoju terapiju protiv zgrušavanja krvi 7-10 dana prije zahvata. Novija istraživanja su pokazala da to može uzrokovati tromboembolijske komplikacije u postoperativnom razdoblju. S druge strane, niti jedno istraživanje nije dokazalo veći rizik od hemoragijskih komplikacija kod pacijenata koji su nastavili antitrombocitnu ili antikoagulantnu terapiju za vrijeme oralno-kirurških i dentalnih zahvata. Zaključak novijih studija je da pacijente koji su na antitrombocitnoj ili antikoagulantnoj terapiji ne treba skidat sa terapije prije dentalnih i jednostavnijih oralno-kirurških zahvata. Ključne riječi: antikoagulantni lijekovi, antitrombocitni lijekovi, dentalno liječenje, oralna kirurgija, postoperativno krvarenje

34 7. SUMMARY Hemostasis is a spontanius way to stop the bleeding from injured blood vessel. Platelets takes the central place in hemostasis. Thrombosis is a patological condition in which thromb is created in absence of bleeding. Blood vessel injury, recreated blood flow or abnormal blood coagulation are the most common reasons of trombosis. When thromb is detached from a place where it appearce it becomes embolus and by blood stream it may be carried away to another part of the body. Antiplatet and anticoagulant medications represent the group of drugs that are used in the prevention and treatment of tromboembolic diseases. Antiplatet medications interfere with the functioning of platelets, thus inhibiting platelet aggregation. Anticoagulants inhibit the production of clotting factors. In the last fifthteen years in daily dental treatment or oral surgery patients were mostly discontinuing their antiplatet and anticoagulant therapy 7-10 days before treatment. New studies have proven that discontinuing the therapy may cause thromboembolic complications during the postoperative period. On the other hand, there is no study that proves enlarged risk of hemorragic complications acording to patients who continued their antiplatelet or anticoagulant therapy during oral surgery and dental treatments. New studies concluded that their is no need to discontinue antiplatelet or anticoagulant therapy before daily dental treatment or oral surgery. Key words: anticoagulant drugs, antiplatelet drugs, dental treatment, oral surgery, postoperative bleeding

35 8. LITERATURA 1. Guyton AC, Hall JE. Medicinska fiziologija. Medicinska naklada Zagreb 2006: Brass LF. Trombin and patelet activation. Chest 2003;124(3 Suppl):18S 3. Berg, Jeremy M, Tymoczko JL, Stryer L. Biochemistry Sixth Edition. New York: W.H.Freeman and Company Moake JL. Trombotic microangiopathies. N Engl J Med 2002: Rang, Dale, Ritter, Moore. Farmakologija. Tehnička knjiga Zagreb 2006: Kroll MH, Sullivan R. Mechanism of platelet activation. In: Loscalzo J, Schafer AI, editors. Trombosis and Hemorrhage. Baltimore: William & Wilkins 1998: Patrono C Pharmacology of antiplatelet agents. In: Loscalzo J, Schafer AI, editors. Trombosis and Hemorrhage. Baltimore: William & Wilkins 1998: Gordge MP, Faint RW, Rylance PB, neild GH. Platelet function and the bleesing time in progressive renal failure. Tromb Haemost 1988;60(1): Dorsch CA, Meyerhoff J. Mechanisms of abnormal platelet aggregation in the systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1982;25(8):

36 10. Rosove MH, Naeim F, Harwig S, Zighelboim J. Severe platelet dysfunction in hairly cell leukemia with improvement after splenectomy. Blood 1980;55(6): Schafer AI. Bleeding and thrombosis in the myeloproliferative disorders. Blood 1984;64(1): Kottke-Marchant K, Corcoran G. The laboratory diagnosis of platelet disorders. An algorothmic approach. Arch Path Lab Med 2002;126(2): George JN, Shatil SJ. The clinical importance of acquired abnormalities of platelet function. N Engl J Med 1991;324(1): Wallch J. Interpretation of diagnostic tests. 7 th ed., Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2000: Brennan MT, Shariff G, Kent ML, Fox PC, Lockhart PB. Relationships between bleeding time test and postextractin bleeding in a healthy control population. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2002;94: Arekian L, Gasper R, Peled M, Brener B, Laufer D. Does low-dose aspirin therapy coplicate oral surical procedures? J Am Dent Assoc 2000;131: Caprini JA, Glase CJ, Anderson CB, Hathaway K: Laboratory markers in the diahnosis of venous tromboembolism. Circulation 2004;109(12 Suppl 1):I Antiplatelet Trialists Collsboration: Collaborative overview of randomized trials of antiplatelet therapy: prevention of death, myocardial infraction, and stoke by prlonged antiplatelet therapy in various categories of patients. Br Med J 1994;308:

37 19. Smith WL, Garavito RM, DeWitt DL. Prostaglandin endoperoxide H synthases(cyclooxygenase) -1 and -2. J Biol Chem 1996;271: Cipollone F, Patrignani P, Greco A, et al. Defferential suppression of tromboxane biosynthesis by indobufen and aspirin in patients with unstable angina. Circulation 1997;96: Patrono C, Coller B, Dalen JE, Fitzgerald GA, Fauster V, Gent M et ad. Plateletactive drugs: the relationship among dose, effectiveness, and side effects. Chest 2001; 119: Antitrombotic Trialists Collsboration. Prevention of death, myocardial infraction, and stroke by antiplatelet therapy in high-risk patients. Br Med J 2002;324: Bick RL. Alteration of hemostasis associated with cardiopulmonary bypass: pathophysiology, prevention, diagnosis, and management. Semin Tromb Hemost 1976;3(2): Torosian M, Michelson EL, Morganroth J, MacVaugh H. Aspirin and coumadinrelated bleeding after coronary-artery bypass graft surgery. Ann Intern Med 1978;89(3): Michelson EL, Morganroth J, Torosian M, MacVaugh H. Relation of preoperative use of aspirin to increased mediastinal blood loss after coronary-artery bypass graft surgery. J Thorac Cariovasc Surg 1978;76(5): Ferraris VA, Ferraris SP, Lough FC, Berry WR. Preoperative aspirin ingestion increases operative blood loss after coronary-artery bypass grafting. Ann Thorac Surg 1988;45(1):71-4.

38 27. Ferraris VA, Swanson E. Aspirin usage and perioperative blood loss in patients undergoing unexpected operations. Surg Gynecol Obstet 1983;156(4): Weksler BB, Pett SB, Alonso D, Richter RC, Stelzer P, Subramanian V et ad. Differential inhibition by aspirin of vascular and platelet prostanglandin synthesis in atherosclerotic oatients. N Engl J Med 1983;308(14): Rajah SM, Salter MC, Donaldson DR, Subba Rao R, Boyle RM, Patridge JB, Watson DA. Acetylsalicylic acid and dipyridamole improve the early patency of aorta.coronary bypass grafts: a double blind, placebo-controlled, randomized trail. J Thorac cardiovasc Surg 1985;90(3): Karwande SV, Weksler BB, Gay WA Jr, Subramanian V. Effect of preoperative antiplatet drugs on vascular prostacyclin synthesis. Ann thorac Surg 1987;43(3) Bartlett GR. Does aspirin affect the outcome of minor cutaneous surgery? Br J Plast Surg 1999;52(3): Patrono C. Aspirin as an antiplatelet drug. N Engl J Med 1994;330: Hollopeter G, Jantzen HM, Vincent D et al. Identification of the platelet ADP receptor targeted by antitrombotic drugs. Nature 2001;409: Angiolillo DJ, Fernando-Ortiz A, Bernardo E, Alfonso F, Macaya C, Bass TA, Costa MA. Variability in individual responsivess to clopidogrel. J Am Coll Cardiol 2007; 49: Gent M, Blakely JA, Easton JD, Ellis DJ, Hachinski VC, Harbison JW et ad. The Canadian American Ticlopidine Study (CATS) in thromboembolic stroke. Lancet 1989;1(8649):

39 36. A randimised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348(9038): Oster G, Huse DM, Lacey MJ, Epstein AM. Cost.effectiveness of ticlopidine in preventing stroke in high-risk patients. Stroke 1994;25(6): Haynes RB, Sandler RS, Larson EB, Pater JL, Yatsu FM. A critical appraisal of ticlopidine, a new antiplatelet agent. Arch Intern Med 1992;152(7): Tućan-Foretić M. Farmakologija krvotvornih organa i krvi. Bulat M, Geber J, Lacković Z. Medicinska farmakologija. Medicinska naklada Zagreb 2001;9: Collet JP, Himbert F, Steg PG. Myocardial infection after aspirin cessation in stable coronary artery disease patients. Int J Cardiol 2000;76: Ferrari E Benhamou M, Cerboni P, Baudouy M. Coronary syndromes following aspirin withdrawal. A special risk for late stent trombosis J Am Coll Cardiol 2005;45: Ferrari E Benhamou M, Cerboni P, Baudouy M. Coronary syndromes following aspirin withdrawal. A special risk for late stent thrombosis. J Am Coll Cardiol 2005;45: Michel P. L'arret de l'aspirine augmente le risque de recidive d' accident vasculaire cerebral. 30 th International Stroke Conference. Stroke 2005;36: Bachman DS. Discontinuing chronic aspirin therapy: another risk factor for stroke? Ann Neurol 2002;51:137-8.

40 45. Gaspar L. Ambulatory oral procedures in patient on low-dose aspirin. Harefuah 1999;36: Hespo HU. Double-blind crossover study of the effect of actylsalicylic acid on bleeding and post-operative course after billateral oral surgery. Eur J Clin Pharmacol 1976;10: Lemkin SR. Aspirin-induced oral bleeding: correction with platelet transfusion: a reminder. Oral Surg 1974;37: Little JW, Miller CS, Henry RG, Mcintosch BA. Antithrombotic agent: implications in detistery. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2002;93: Royzman D, Recio L, Badovinac RL, Fiorellini J, Goodson M, Howel H, Karimbux N. The effect of aspirin intake on bleeding on probing in patient with gingivitis. J Periodontol 2004;75: Skjelbred P. Acetylsalicylic acid versus paracetamol: effects on post-operative course. Europ J Clin Pharmacol 1977;12: Skjelbred P. The effect of acetyl acid on swelling, pain and other events after surgery. Br J Clin Pharmacol 1984;17: Steidler A. Aspirin and postsurgical hemorrage. Aust Orthod J 1985;9: Thomason JM. Aspirin-induced post-gingivectomy haemorrage: a timely reminder. J Clin Periodontol 1997;24: Van der Meer. Aspirin, a risk factor for bleeding a dental procedures. Ned Tijdschr Tandheelkd 1995;102:293-5.

41 55. Scully C, Wolff A. Oral surgery in patients on anticoagulant therapy. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2002:94: Valerin MA, Brennan MT, Noll JL, Napenas JJ, Kent ML, Fox PC, Lockhart PB. Relationship between aspirin use and post-operative bleeding from dental extractions in a healthy population. Oral Surg Oral Med Oral Pathrol Oral Radiol Endod 2006;102(3): Giglio J. Complications of dentoalveolar surgery. In: Know P, Laskin D, editors. Clinican' s manual of oral and maxillofacial surgery 3 rd ed. Chicago: Quintessence Publishing 1997: Matocha DL. Postsurgical complications. Emrg Med Clin North Am 2000;18: Madan GA, Madan SG, Madan G, Madan AD. Minor oral surgery without stopping daily low-dose aspirin therapy: a study of 51 patients. J Oral Maxillofac Surg 2005;63(9): Ćabov T, Gobić D. Oralno kirurški zahvati u bolesnika na antitrombocitnoj terapiji. Medicina 2006;42(4): Golstein BH. Acute dissecting hematoma: a complication of oral and maillofacial surgery. J Oral Surg 1981;39: Hunt PR. Safety aspects of mandibular lingual surgery. J Periodontol 1976;47: Jensen PS. Haemorrage after oral surgery. An analysis of 103 cases. Oral Surg 1974;37:2-16.

42 64. Chiapasco M. Side effects and comlications associated with third molar surgery. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1993;76: Allen FJ. Post-extraction haemorrage. A study of 50 consecutive cases. Br Dent J 1967;122: Darriba MA, Mendonca-Caridad JJ. Profuse bleeding and life-threatening airway obstruction after placement of mandibular dental implants. J Oral Maxillofac Surg 1997;55: Givol N, Chaushu G, Halamish-Shani T, Taicher S. Emergency traheostomy following life-threatening haemorrage in the floor of the mouth during immediate implant placement in the mandubular canine region. J Periodontol 2000;71: Niamtu J. Near-fatal airway obstruction after routine implant placement. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2001;92: Wahl MJ. Myths of dental surgery in patients receiving anticoagulant therapy. JADA 2000:131; Wahl MJ. Dental surgery in anticoagulated patients. Arch Int Med 1998; 158; Devani P. Dental extractions in patients on warfarin: Is alteration of anticoagulant regime necessary? Brit JOMFS 1998;36; Campbell JH. Anticoagulation and minor oral surgery: Should the antibiotic regimen be altered? JOMFS 2000; 58; Dunn A. Perioperative management of patients receiving oral anticoagulants. Arch Int Med 2003; 163: