V o l. 5. N o. 2. Oктобар 2013.

Transcription

1 V o l. 5. N o. 2. Oктобар ISSN

2 ГЛАВНИ УРЕДНИК ЧАСОПИСА "РАЦИОНАЛНА ТЕРАПИЈА" проф. др Слободан М. Јанковић, редовни професор фармакологије са токсикологијом и клиничке фармације, Факултет медицинских наука, Универзитет у Крагујевцу УРЕЂИВАЧКИ ОДБОР: проф. др Слободан Јанковић проф. др Мирољуб Јовановић проф. др Мирјана Варјачић проф. др Горан Михајловић проф. др Предраг Чановић проф. др Kaтарина Илић доц. др Зоран Павловић проф. др Милорад Павловић доц. др Драгица Терзић доц. др Марина Костић доц. др Светлана Голочорбин Кон доц. др Жељко Мијаиловић РЕЦЕНЗЕНТИ: прим. мр сц. пх. Милена Миљковић асс. др Лазар Стијак проф. др Предраг Саздановић доц. др Дејана Ружић Зечевић проф. др Радмила Величковић Радовановић доц. др Марко Фолић проф. др Агима Љајевић ТЕХНИЧКИ УРЕДНИК: Милан Новаковић ЛЕКТОР И КОРЕКТОР: Ана Милорадовић ПРЕЛОМ: Милош Стојановић ШТАМПА: МЕДРАТ, Крагујевац ИЗДАВАЧ: Медицинско друштво за рационалну терапију Републике Србије (МЕДРАТ) АДРЕСА: Кнеза Милоша 3А, Крагујевац CIP Каталогизација у публикацији Народна библиотека Србије, Београд РАЦИОНАЛНА терапија / главни уредник Слободан М. Јанковић. Vol. 1, No. 1 (јануар 2009) -. Крагујевац (Кнеза Милоша 3): Медицинско друштво за рационалну терапију Републике Србије, 2009 (Крагујевац : МЕДРАТ) 30 cm Два пута годишње. Друго издање на другом медијум: Рационална терапија (Online) = ISSN ISSN = Рационална терапија COBISS.SR-ID октобар, 2013.

3

4 САДРЖАЈ Уводник Анђелка Прокић Анализа односа трошкова/клиничке ефикасности тоталне тиреоидектомије и радиоактивног јода у лечењу грејвсове болести...1 Ивана Росић, Никола Росић, Слободан Симовић Антимикробнa осетљивост бактерија рода Ацинетобактер изолованих из инфицираних рана у терцијарној здравственој установи...15 Радиша Павловић, Слободан Јанковић, Зорана Ђорђевић Преваленца и степен резистенције узрочника инфекција уринарног тракта код пацијената лечених у Клиничком центру Крагујевац у периоду Душан Томовић Утицај емоционалне интелигенције фармацеута и фармацеутских техничара на потенцијал за остварење комплијансе...43 Марина Милетић Ковачевић, Слободан Илић, Ирена Танасковић, Весна Росић, Немања Јовичић, Маја Саздановић Хистолошке карактеристике и класификацијe коарктације аорте...61 Немања Ранчић, Александра Ковачевић, Викторија Симић Драгојевић Значај фармакогенетике у терапијској примени клопидогрела...75 Слободан Јанковић Добрa комуникацијa лекара са пацијентима...85 Инструкције за ауторе...89 Индекс аутора...93

5

6 Рационална терапија 2013, Vol. V, No. 2 УВОДНИК ПОШТОВАНИ ЧИТАОЦИ, Као главни уредник "Рационалне терапије" користим ову прилику да изразим своје велико задовољство новим бројем часописа, који у погледу квалитета представља корак напред. Напредак се огледа пре свега у квалитету радова који су објављени у овом броју. Радови се баве питањима веома значајним за лекарску праксу, и написани су на основу методолошки добро постављених истраживања која су адекватно спроведена и статистички обрађена. Часопис садржи и чланак о вештини комуникације лекара са пацијентима, који кроз корисне савете треба да помогне лекарима да унапреде своју праксу. "Рационална терапија" је часопис намењен пре свега нашој домаћој читалачкој публици, тако да ће и надаље бити штампан на српском језику, ћирилицом. Међутим, од овог броја је омогућено оним ауторима који то желе, да свој рад штампају двојезично, и на српском, и на енглеском језику. Разлог за ову измену је жеља да се квалитетни радови из "Рационалне терапије" учине доступнијим читаоцима са других говорних подручја, како би и они могли да користе резултате наших аутора и примене их у свом практичном раду. Због унапређења квалитета и библиографских показатеља, "Рационална терапија" је за годину предложена од стране Српског цитатног индекса за категорију ПК52. Министарство просвете није прихватило овај предлог заснован на егзактним подацима, па је "Рационална терапија" остала у категорији овог министарства М53. Нажалост, Министарство просвете није дало никакво образложење зашто није уважило предлог заснован на показатељима библиотекарске струке, што поставља питање објективности и непристрасности тела тог министарства која су одлучивала ове године о категоризацији часописа. "Рационална терапија" је ове године остварила сарадњу са Лекарском комором Србије, тако што ће у сваком другом броју објављивати чланке намењене едукацији лекара, и то са списка тема за које је Комора заинтересована. Лекарска комора ће са своје стране финансијски помоћи штампање часописа и дистрибуирати примерке часописа међу чланством. Тиме ће часопис још више допринети увођењу принципа рационалне терапије у свакодневну лекарску праксу, и у крајњем, побољшању здравственог стања нашег становништва. проф. др Слободан Јанковић главни уредник часописа "Рационална терапија"

7

8 Рационална терапија 2013, Vol. V, No. 2, стр. 1-13, UDK: DOI: /racter Оригинални научни чланак/original Scientific Paper АНАЛИЗА ОДНОСА ТРОШКОВА/КЛИНИЧКЕ ЕФИКАСНОСТИ ТОТАЛНЕ ТИРЕОИДЕКТОМИЈЕ И РАДИОАКТИВНОГ ЈОДА У ЛЕЧЕЊУ ГРЕЈВСОВЕ БОЛЕСТИ Анђелка Прокић Факултет медицинских наука, Универзитет у Крагујевцу COST-EFFECTIVNESS ANALYSIS OF TOTAL THYROIDECTOMY VS RADIOIODINE FOR GRAVES DISEASE Andjelka Prokić Faculty of Medical Sciences, University of Kragujevac Примљен/Received: Прихваћен/Accepted: СКРАЋЕНИЦЕ HLA - хумани леукоцитни антиген ICER - инкрементални однос трошкова и клиничких ефеката QALY - година живота коригована за квалитет РСД - динар Републике Србије САЖЕТАК Међу пацијентима оболелим од хипертиреозе 60-80% има Грејвсову болест. Иницијална терапија Грејвсове болести су антитироидни лекови. Ако се не постигне ремисија за 12 до 18 месеци пацијенте треба упутити на оперативно лечење или на терапију радиоактивним јодом. Циљ рада је био да упореди однос трошкова и клиничке ефикасности за примену радиактивног јода и за тоталну тиреоидектомију. Анализа је урађена помоћу Марковљевог модела, из перспективе Републичког фонда за здравствено осигурање. Трајање једног циклуса у моделу је 6 месеци, а временски хоризонт је 30 година. Урађена је Монте Карло симулација за 1000 виртуелних пацијената и анализа сензитивности са варирањем параметара ± 50%. За тоталну тиреоидектомију треба издвојити ,72 ABBREVIATIONS: HLA human leukocyte antigen ICER incremental cost-effectiveness ratio QALY quality-adjusted life year RSD Serbian dinar ABSTRACT Among the patients suffering from hyperthyroidism 60-80% have Graves disease. The initial therapy of Graves s disease are antithyroid drugs. If the remission is not achieved after months, the patients should be directed to surgical treatment or to the therapy with radioactive iodine. The aim of this study was to compare cost/effectiveness ratios for radioactive iodine and total thyroidectomy. The analysis was made using Markov model, from the perspective of Republic Fund for Health Insurance in Serbia. Duration of one cycle in the model is six months, and the time horizon is 30 years. Monte Carlo simulation was performed for 1000 virtual patients as well as the analysis of sensitivity with the variation of parameters ± 50%. For total thyroidectomy the insurance should provide Контакт: Анђелка Прокић Медицински факултет Универзитета у Крагујевцу, Светозара Марковића 69 andjelkap88@open.telekom.rs

9 2 Анђелка Прокић РСД / 57,83 QALY тј ,04 динара по години живота прилагођеној за квалитет, а за радиоактивни јод ,64 РСД / 57,82 QALY тј ,37 динара по години живота прилагођеној за квалитет. Ова фармакоекономска анализа показала је да радиоактивни јод има бољи однос трошкова и клиничке ефикасности у односу на тоталну тиреоидектомију. Кључне речи: радиоактивни јод, тиреоидектомија,трошкови, клинички ефекат. УВОД Међу пацијентима оболелим од хипертиреозе 60-80% има Грејвсову болест 1. Грејвсова болест представља удруженост хипертиреозе и дифузне струме, и настаје због поремећаја система имуности 2. Сматра се да је болест учесталија код халотипа HLA B8 и HLA DR3, а често се јавља удружена са другим аутоимунским болестима као што су: хронични лимфоцитни тироидитис, реуматоидни артритис, Сјегренов синдром, витилиго, дијабетес тип 1, системски лупус 3. Клиничке манифестације Грејвсове болести могу се поделити на оне карактеристичне за било који облик хипертиреоидизма и оне строго специфичне за Грејвсову болест 1. Најчешћи симптоми су нервоза, умор, свраб, губитак либида, аменореја, влажна кожа, еритем, мишићна слабост, убрзан срчани рад, синусна тахикардија, атријална фибрилација, хиперкинезија, хиперрефлексија, неподношење топлоте и губитак тежине 1. Код већине пацијената присутни су и очни знаци болести (Грејвсова орбитопатија), али се они не налазе код свих оболелих 1. Најчешћи симптоми офталмопатије су: ретробулбарни бол и притисак, периорбитални едем, егзофталмус и дисфункција екстраокуларних мишића 1. У терапији се примењују две групе поступака: медикаментни и аблативни. Од лекова се користе тионамиди, препарати јода или блокатори бета рецептора. Дужина лечења антитироидним лековима траје месеци 2. Пацијенте код којих дође до рецидива болести по прекиду терапије тионамидима треба упутити на операцију или на терапију радиоактивним јодом 2. Циљ рада је да утврди однос трошкова и клиничке ефиксности радиоактивног јода и тоталне тиреоидектомије, као крајњих терапијских опција у лечењу Грејвсове болести ,72 RSD / 57, 83 QALY i.e ,04 dinars for one quality-adjusted life year, and for radioactive iodine the insurance should provide ,64 RSD / 57,82 QALY i.e ,37 dinars for one quality-adjusted life year. This economic analysis showed that radioactive iodine has better ratio of costs to clinical effectiveness as opposed to total thyroidectomy. Key words: radioiodine, thyreoidectomy, costs, effectivness. INTRODUCTION Among the patients suffering from hyperthyroidism, 60-80% of them have Graves disease 1. Graves disease is simultaneous occurrence of hyperthyroidism and diffuse goiter, caused by disorder of immune system 2. It is considered that the disease is more frequent in persons with haplotypes HLA B8 and HLA DR3, and it frequently occurs together with other autoimmune diseases such as: chronic lymphocytic thyroiditis, rheumatoid arthritis, Sjögren s syndrome, vitiligo, type 1 diabetes and systemic lupus 3. Clinical manifestations of Graves disease can be divided to those typical of any type of hyperthyroidism, and to those that are strictly specific to Graves disease 1. The most frequent symptoms are: nervousness, tiredness, pruritus, loss of libido, amenorrhea, moist skin, erythema, muscle weakness, rapid heart rate, sinus tachycardia, atrial fibrillation, hyperkinesia, hyperreflexia, heat intolerance, and weight loss 1. In most of patients (but not in all) ocular signs of disease (Graves orbitopathy) are present as well 1. The most frequent symptoms of ophthalmopathy are: retrobulbar pain and pressure, periorbital edema, exophthalmos and extraocular muscle dysfunction 1. There are two groups of procedures used for treatment of Graves disease: drug therapy and ablative tharapy. Drugs used in the therapy are thionamides, preparations of iodine, or betablockers. The duration of treatment with thiosuppressants is months 2. Patients that experience relapse after finishing thionamide therapy should be directed to surgery or to the radioiodine therapy 2. The goal of this study was to determine cost effectiveness ratio of radioiodine and total thyroidectomy, the two ultimate therapeutic options in the treatment of Graves disease.

10 Aнализа односа трошкова/клиничке ефикасности тоталне тиреоидектомије и радиоактивног јода у лечењу Грејвсове болести 3 МАТЕРИЈАЛ И МЕТОДЕ Урађена је анализа односа трошкова и клиничке ефикасности тоталне тиреоидектомије и радиоактивног јода, крајњих процедура лечења Грејвсовог хипертиреоидизма. Коришћен је Марковљев модел направљен помоћу TreeAge Pro софтвера, чија је структура приказана на Слици 1. Исходи тоталне тиреоидектомије су: хипотиреоидизам без компликација, хипотиреоидизам са повредом рекурентног ларингеалног нерва, хипотиреоидизам са хипопаратиреоидизмом, смрт услед анестезије и смрт из другог разлога. Исходи примене радиоактивног јода су: хипотиреоидизам без компликација, еутиреоидизам, перзистентан хипертиреоидизам, еутиреоидизам праћен погоршањем или појавом офталмопатије и смрт. Иницијалне и транзиторне вероватноће преузете су из различитих студија и приказане су у Табели 1 3,5-9. Квалитет живота сваког појединачног стања модела (изражен на скали од 0 до 1) је преузет из раније публикованих студија и приказан у Табели 2 6. У анализу су укључени само директни трошкови, рачунати за свако појединачно стање, који обухватају трошкове дијагностике, лечења и болничке неге. Трошкови лечења радиоактивним јодом и тоталном тиреоидектомијом добијени су на основу фактура Клиничког центра у Крагујевцу, са одељења радиологије и хирургије. За израчунавање трошкова примене лекова коришћен је ценовник Републичког фонда за здравствено осигурање Републике Србије, при чему се узимала најповољнија понуда лекова, изражена у динарима Републике Србије 14. У моделу један циклус траје шест месеци, а временски хоризонт праћења је 30 година. Урађена је Монте Карло симулација за 1000 виртуелних пацијената, као и анализа сензитивности са варирањем параметара за ± 50%. Воља за плаћењем подешена је на РСД по добијеној години живота. Дисконтна стопа од 3% уведена је за трошкове и квалитет живота. Као резултат анализе добијени су односи трошкова и клиничке ефикасности за тоталну тиреоидектомију и за радиоактивни јод изражен у РСД/QALY. MATERIAL AND METHODS Cost-effectiveness analysis of total thyroidectomy and radioiodine therapy, the two ultimate treatment procedures for Graves hyperthyroidism, was done using Markov model in TreeAge Pro software. Structure of the model is shown in the Figure 1. The outcomes of total thyroidectomy in the model were: hypothyroidism without complications, hypothyroidism with recurrent laryngeal nerve injury, hypothyroidism with hypoparathyroidism, death due to anesthesia or death due to other causes. Outcomes of the radioiodine use in the model were: hypothyroidism without complications, euthyroidism, persistent hyperthyroidism, euthyroidism fraught with deterioration or with the ophthalmopathy and death. Initial and transitory probabilities were taken from different studies, and they are shown in Table 1 3,5-9. Quality of life of every state in the model was expressed on the scale from 0 to 1, and the exact values were taken from the literature 6 (Table 2). The analysis included only direct expenses: diagnostics, treatment and hospital care. Treatment expenses for radioiodine and total thyroidectomy were taken from the invoices of Clinical Center in Kragujevac, from Departments of Radiology and Surgery. A price list of Republic Health Insurance Fund (Republic of Serbia) was used for calculating expenses of medication, taking the most favorable prices, expressed in dinars of Republic of Serbia 14. In the model, the duration of one cycle was six months, and the time horizon was 30 years. Monte Carlo simulation was performed for 1000 virtual patients, as well as the analysis of sensitivity with the variation of parameters ± 50%. Willingness to pay was adjusted to RSD for one quality-adjusted life year gained. Three-percent discount rate was introduced for cost and clinical effectiveness. As a result of the analysis, we obtained cost-effectiveness rate of total thyroidectomy and radioiodine expressed in RSD/QALY.

11 4 Анђелка Прокић Слика 1. Структура модела

12 Aнализа односа трошкова/клиничке ефикасности тоталне тиреоидектомије и радиоактивног јода у лечењу Грејвсове болести 5 Figure 1. The model structure

13 6 Анђелка Прокић Табела 1. Иницијалне и транзиторне вероватноће у моделу Параметар Вредност Референца Иницијалне вероватноће после тоталне тиреоидектомије Хипотиреоидизам без компликација 0,95 3 Повреда рекурентног ларингеалног нерва 0,02 3 Хипопаратиреоидизам 0,02 3 Смрт услед анестезије 0, Иницијалне вероватноће после примене радиоактивног јода Хипотиреоидизам без компликација 0,24 6 Еутиреоидизам 0,59 6 Перзистентан хипертиреоидизам 0,14 7 Офталмопатија која прати еутиреоидизам 0,02 6 Транзиторне вероватноће Перманентна повреда ларингеалног нерва 0,004 8 Пролазна повреда рекурентног 0,06 8 ларингеалног нерва Иницијални хипопаратиреоидизам 0,1 8 Перманентни хипопаратиреоидизам 0,01 8 Еутиреоидизам у хипотиреоидизам 0,058 6 Успех друге дозе радиоактивног јода 0,96 7 Успешна терапија офталмопатије 0,375 9 Непромењено стање офталмопатије после пулсне дозе кортикостероида 0,125 9 Table 1. Initial and transitory probabilities Parameter Value Reference Initial probabilities after total thyroidectomy Hypothyroidism without complications Recurrent laryngeal nerve injury Hypoparathyroidism Death due to anesthesia Initial probabilities after Radioiodine Use Hypothyroidism without complications Euthyroidism Persistent hyperthyroidism Ophthalmopathy that follows euthyroidism Transitory Probabilities Permanent laryngeal nerve injury Transient recurrent laryngeal nerve injury Initial hypoparathyroidism Permanent hypoparathyroidism Euthyroidism descending into hypothyroidism Success of another radioiodine dose Successful therapy of ophthalmopathy Unresponsive ophthalmopathy after pulse dose of corticosteroids

14 Aнализа односа трошкова/клиничке ефикасности тоталне тиреоидектомије и радиоактивног јода у лечењу Грејвсове болести 7 Табела 2. Квалитет живота у стањима модела Квалитет живота Успешан третман-еутиреоидизам 1,00 6 Успешан третман-хипотиреоидизам 0,99 6 Перзистентан хипертиреоидизам 0,856 6 Повреда рекурентног ларингеалног нерва 0,891 6 Хипопаратиреоидизам 0,894 6 Офталмопатија 0,880 6 Table 2. Clinical Effectiveness Quality of life Successful treatment-euthyroidism Successful treatment -hypothyroidism Persistent hyperthyroidism Recurrent laryngeal nerve injury Hypoparathyroidism Ophthalmopathy Слика 2. Дистрибуција односа трошкова и клиничке ефикасности Figure 2. The Distribution of Cost-Effectiveness Ratio

15 8 Анђелка Прокић РЕЗУЛТАТИ Обрадом података у TreeAge Pro софтверу, добијени су следећи резултати: средња вредност трошкова и клиничке ефикасности за тоталну тиреоидектомију је ,72 РСД / 57,83 QALY тј ,04 РСД по години живота прилагођеној за квалитет; средња вредност трошкова и клиничке ефикасности за радиоактивни јод износи ,64 РСД / 57,82 QALY тј ,37 РСД по години живота прилагођеној за квалитет. Инкрементални однос трошкова и клиничке ефикасности (ICER) je ,00 РСД. Резултати Монте Карло симулације за кохорту од 1000 виртуелних пацијената приказани су у табели 3. Клиничка ефикасност ова два третмана је идентична, што се јасно види на слици 2. Иницијални трошкови терапије радиоактивим јодом изосе ,33 РСД и нижи су у односу на тоталну тиреоидектомију чији иницијални трошкови износе ,34 РСД. Максимални трошак који може достићи терапија радиоактивним јодом иде чак до РСД, што је више у односу на РСД које достиже тиреоидектомија. Дистрибуција инкременталних трошкова (ICER) за ова два третмана приказа је на сликама 3 и 4. Посматране методе лечења хипертиреозе имају веома сличну терапијску ефикасност. Воља за плаћањем подешена је на РСД. Инкрементални трошкови тоталне тиреоидектомије се налазе већим делом изнад те вредности, док се инкрементални трошкови радиоактивног јода налазе већим делом испод те вредности, те се сматра да је та опција исплтивија за здравствени фонд. У оквиру анализе сензитивности сви параметри су варирани за ± 50%, па је добијен Торнадо дијаграм, приказан на Слици 5. Нето добит не мења знак тј. остаје позитивна, па самим тим је показано да евентуалне промене било ког параметра не би значајно утицале на здравствени фонд. RESULTS After processing the data by the TreeAge Pro software, the following results were derived: the average value of cost and clinical effectiveness for total tyroidectomy was ,72 RSD / QALY i.e ,04 RSD for one quality-adjusted life year. The average value of cost and clinical effectiveness for radioiodine was ,64 RSD / QALY i.e ,37 RSD for one quality-adjusted life year. Incremental cost-effectiveness ratio (ICER) was RSD per QALY gained. The results of Monte Carlo simulation for a cohort of 1000 virtual patients are shown in Table 3. Clinical effectiveness of the two treatments was almost identical, which could be clearly seen in Figure 2. Initial expenses of radioiodine therapy were ,33 RSD, and they were lower than those of total thyroidectomy treatment, whose initial expenses were ,34 RSD. Maximum expenses of radioiodine therapy were up to RSD, which was higher than RSD that one should provide for thyroidectomy treatment. The distribution of incremental costs (ICER) for the two treatments is shown in Figure 3 and Figure 4. The both hyperthyroidism treatment methods had very similar therapeutic effectiveness. Willingness to pay was adjusted to RSD. Incremental costs of total thyroidectomy treatment were mostly above that amount, while the incremental costs of radioiodine therapy were mostly below the amount, so it could be concluded that the radioiodine therapy was more cost/effective therapeutic option. The analysis of sensitivity was based on ± 50% variation of all parameters, and a Tornado Diagram was derived, as it is shown in Figure 5. The sign of the net benefit didn t change, i.e. it remained positive, and showing that significant variation of model parameters would not change conclusions of this model.

16 Aнализа односа трошкова/клиничке ефикасности тоталне тиреоидектомије и радиоактивног јода у лечењу Грејвсове болести 9 Табела 3. Резултати Монте Карло симулације Трошкови (РСД) Клиничка ефикасност Трошкови (РСД) Клиничка ефикасност Тотална тиреоидектомија Аритметичка средина ± СД Минимум Медијана Максимум ,86 ± 9457, , , ,06 58,18 ± 3, ,41 58,41 Аритметичка средина ± СД ,74 ± 7765,68 Радиоактивни јод Минимум Медијана Максимум , , ,60 57,82 ± 3, ,18 58,41 Table 3. The Results of Monte Carlo Simulation Cost (RSD) Clinical Effectiveness (QALY) Cost (RSD) Clinical Effectiveness (QALY) Arithmetic mean ± SD ,86 ± 9457,15 Total Thyroidectomy Minimum Median Maximum , , , ± Arithmetic mean ± SD ,74 ± 7765,68 Radioiodine Minimum Median Maximum , , , ± Слика 3. ICER график тотална тиреоидектомија наспрам радиоактивног јода

17 10 Анђелка Прокић Figure 3. ICER Graph: Total Thyroidecomy vs. Radioiodine Слика 4. ICER график радиоактивни јод наспрам тотална тиреоидектомија Figure 4. ICER Graph: Radioiodine vs. Total Thyroidectomy

18 Aнализа односа трошкова/клиничке ефикасности тоталне тиреоидектомије и радиоактивног јода у лечењу Грејвсове болести 11 Слика 5. Торнадо дијаграм-анализа сензитивности Figure 5. Tornado Diagram: Sensitivity Analysis ДИСКУСИЈА У Сједињеним Америчким Државама, аблација радиоактивним јодом је најчешћи третман Грејвсове болести. Труднице, дојиље и жене које планирају трудноћу у наредних 6 месеци не смеју примати радиоактивни јод 10. У Европи и Јапану, даје се предност дуготрајној терапији антитиреоидним лековима 11. Протокол лечења Грејвсове болести у нашој земљи, налаже терапију тионамидима најмање 12 месеци, а уколико не дође до побољшања, пацијент се упућује на оперативно лечење или терапију радиоактивним јодом 2. Оптимално оперативно лечење Грејвсове болести је тотална или субтотална тиреоидектомија 2. Већина хирурга сматра да је субтотална тиреоидектомија превазиђена тоталном тиреоидектомијом 8,12. Став се заснива на чињеници да субтотална тиреоидектомија не може обезбедити поуздан еутиреоидизам, без DISCUSSION In the United States of America, radioiodine ablation is the most frequent treatment of Graves disease. Expectant mothers, nursing mothers, and women who want to get pregnant in the next six months must not receive radioiodine therapy 10. In Europe and Japan, long-term therapy of antithyroid drugs is preferred 11. In our country, protocol of treating Graves disease dictates thionamide therapy for at least 12 months. If there is no improvement, the patients are directed to surgical treatment or to the therapy with radioiodine 2. Optimal techniques of surgical treatment of Graves disease are total and subtotal thyroidectomy 2. Most surgeons think that subtotal thyroidectomy is surpassed by total thyroidectomy 8, 12. This attitude is based on the fact that subtotal thyroidectomy can t ensure reliable euthyroi-

19 12 Анђелка Прокић ризика од рецидива болести, а пацијенти неминовно улазе у хипотиреоидан статус у дужој временској перспективи 8. Уколико се као опција изабере радиоактивни јод, постоји вероватноћа развоја еутиреоидизма. У том случају нема допунске терапије, али је обавезан мониторинг функције штитасте жлезде због могућег развоја клиничког или субклиничког хипотиреоидизма, који онда захтева супституцију левотироксина 8. Могућност појаве или погоршања офталмопатије повећана је код примене радиоактивног јода 2. У овом раду трошкови лечења офталмопатије пулсном дозом гликокортикоида су узети у обзир, уз напомену да офталмопатија прати и идеалан терапијски исход, еутиреоидизам. Појава радијационог тиреоидитиса после терапије јодом је ретка 2, па трошкови његовог збрињавања нису рачунати. У својој анализи In et al. су навели настанак малигних болести као компликацију примене радиоактивног јода 8. Лечење би подразумевало тоталну тиреоидектомију са дисекцијом врата, уз низ анализа и специјалистичких прегледа, што би утицало на крајњи исход анализе 8. У овом раду ова компликација није разматрана, јер дуготрајно праћење није показало поваћану учесталост малигнитета после примене радиоактивног јода 2. У својој студији In et al. показују да терапија радиоактивним јодом иако јефтинија за $23,610 даје и мање QALY (25,08) у односу на тоталну тиреоидектомију, која даје 1,32 QALY више и чији инкрементални однос трошкова и клиничке ефикасности износи $7,250/QALY. Тотална тиреоидектомија се сматра исплативијом опцијом, све док трошак за њу не прелази $19,300, показује анализа сензитивности 8. Zanocco et al. Су такође показали да је радиојод јефтинија алтернатива, међутим најбољи однос трошкова и клиничке ефикасности у њиховој студији има субтотална тиреоидектомија. У њиховом раду инкрементални однос трошкова и клиничке ефикасноти за радиоактивни јод је $ 24,934, док је ICER за субтоталну тиреоидектомију $26,602. Тотална триеоидектомија је у овој студији најскупља опција. Клиничка ефикасност сва три начина лечења је идентична: радиоактивни јод 25,693 QALY, субтотална тиреоидектомија 25,783 QALY и тотална тиреоидектомија 25,639 QALY 6. dism, without the risk of disease relapse, and patients inevitably go into hypothyroid status in a long term 8. If radioiodine therapy is chosen as an option, there is a possibility of developing euthyroidism that doesn t require additional therapy. However, monitoring of thyroid gland function is necessary, because of the possible development of clinical or subclinical hypothyroidism that requires substitution of levothyroxine 8. The possibility of appearance or deterioration of ophthalmopathy is increased when applying radioiodine therapy 2. In this paper, the costs of ophthalmopathy treatment with pulse dose of glucocorticoides were taken into consideration. However, ophthalmopathy accompanies an ideal therapeutic outcome euthyroidism. The appearance of radiation-induced thyroiditis after radioiodine therapy is rare 2, so the costs of its treatment were not calculated. In their analysis, In, et al. mentioned malignant potential of radioiodine isotope, as a complication after radioiodine use. The treatment would imply total thyroidectomy, with a range of analyses and specialist examinations, which would influence the ultimate outcome of the analysis 8. This complication wasn t considered in this paper because long-term studies didn t show an increased frequency of malignancy after radioiodine use 2. In the study of In, et al. it was shown that radioiodine therapy, although less expensive ($23,610), gave less QALYs (25,08), as opposed to total thyroidectomy that gave 1,32 QALY more than the first one and its incremental cost-effectiveness ratio was $7,250/QALY. According to the sensitivity analysis, total thyroidectomy was considered to be more cost/effective option, until its costs surpass $19, Radioiodine was considered less expensive alternative by Zanocco, et al as well. However, the best cost-effectiveness ratio in their study was achieved by subtotal thyroidectomy. In their paper, incremental cost-effectiveness ratio for radioiodine was $ , while ICER for subtotal thyroidectomy was $ Total thyroidectomy was the most expensive option in this study. Clinical effectiveness of all three treatments was almost the same: radioiodine 25,69 QALYs, subtotal thyroidectomy 25,78 QALYs, and total thyroidectomy 25,64 QALYs 6.

20 Aнализа односа трошкова/клиничке ефикасности тоталне тиреоидектомије и радиоактивног јода у лечењу Грејвсове болести 13 У овој студији добијени су слични налази тј. обе терапијске опције дају сличну клиничку ефикасност, али су трошкови за радиоактивни јод нижи. У моделу су коришћене оцене квалитета живота из студија које нису рађене на нашем географском подручју, али је овај потенцијални недостатак превазиђен анализом сензитивности. Ипак, уколико би била рађена слична студија на ову тему у нашој земљи, било би добро претходно утврдити квалитет живота различитих стања оболелих од Грејвсове болести код нас. Ова фармакоекономска анализа показала је да радиактивни јод има бољи однос трошкова и клиничке ефикасности у односу на тоталну тиреоидектомију. ЗАХВАЛНИЦА Хтела бих да захвалим проф.др Слободану Јанковић на корисним сугестијама и усмерењима. Посебно се захваљујем: лекарима КЦ-а у Крагујевцу Јасмини Стојановић, Виолети Младеновић, Душку Нешовановић, Миловану Матовићу, физичару Марији Јеремић и логопеду Невени Ђоковић, који су ме упутили у терапијски протокол за Грејвсову болест са аспекта своје специјалности и олакшали ми процедуру прикупљања трошкова. ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES 1. Anthony P. Weetman. Graves' Disease. N Engl J Med. 2000; 343: Републичка стручна комисија за израду и имплементацију водича добре клиничке праксе, Министарство здравља Републике Србије, Српско тироидно друштво. Национални водич добре клиничке праксе за дијагностиковање и лечење поремећаја рада штитасте жлезде, Клинички водич 3/11, McHenry CR. Thyrotoxicosis. In: Prinz AR, Staren ED. Endocrine Surgery. Georgetown: Landes Bioscience, 2000: Braverman LE, editor. Diseases of the Thyroid, 2nd ed. Totowa: Humana Press; Vidal-Trecan GM, Stahl JE, Eckman MH. Radioiodine or surgery for toxic thyroid adenoma: dissecting an important decision. A costeffectiveness analysis. Thyroid 2004; 14: Zanocco K, Heller M, Elaraj D, Sturgeon C. Is subtotal thyroidectomy a cost-effective treatment for Graves disease? A cost-effectiveness analysis of the medical and surgical treatment options. Surgery 2012; 152: Stokkel MP, Handkiewicz Junak D, Lassmann M, Dietlein M, Luster M. EANM procedure guidelines for therapy of benign thyroid disease. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2010; 37: This analysis gave similar findings, i.e. both therapeutic options had similar clinical effectiveness, but costs for radioiodine were lower. The model used quality-adjusted life years from studies that weren t conducted in our part of the world, but this potential deficit was surpassed through the sensitivity analysis. Still, if a similar study about this topic was to be conducted in our country, it would be desirable to directly measure quality of life of Serbian patients suffering from Graves disease. This pharmacoeconomic analysis showed that radioiodine had better cost-effectiveness ratio as opposed to total thyroidectomy. ACKNOWLEDGEMENTS I would like to thank Prof. Dr Slobodan Jankovic for his useful suggestions and directions. I would especially like to thank: doctors of Clinical Center in Kragujevac (Jasmina Stojanović, Violeta Mladenović, Dusko Nešovanović, Milovan Matović), a physicist Marija Jeremić, and a speech therapist Nevena Djoković, who were so kind as to inform me about therapeutic protocols for Graves disease from the point of view of their specialties, and also to facilitate the process of collecting costs. 8. In H, Pearce EN, Wong AK, Burgess JF, McAneny DB, Rosen JE. Treatment Options for Graves Disease: A Cost-Effectiveness Analysis. J Am Coll Surg 2009; 209: Бубања Д, Ћирић Ј, Младеновић В, Шукић С, Нешић Ј, Бубања И. Прогностички фактори исхода лечења Грејвсове орбитопатије применом пулсних доза гликокоритикоида. Мед час 2009; 2: Alexander EK, Larsen PR. High dose of (131)I therapy for the treatment of hyperthyroidism caused by Graves' disease. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: Ross DS. Radioiodine Therapy for Hyperthyroidism. N EnglJ Med 2011; 364: Ku CF, Lo CY, Chan WF, Kung AW, Lam KS. Total thyroidectomy replaces subtotal thyroidectomy as the preferred surgical treatment for Graves' disease. ANZ J Surg 2005; 75: Sugino K, Ito K, Nagahama M, Kitagawa W, Shibuya H, Ito K. Surgical management of Graves' disease - 10-year prospective trial at a single institution. Endocr J 2008; 55: Шифарник услуга са ценама. Републички завод за здравствено осигурање, (посећено на у августу 2012). 15. TreeAge Pro, Healthcare software 2011; TreeAge Software Inc.

21

22 Рационална терапија 2013, Vol. V, No. 2, стр , UDK: ; DOI: /racter Оригинални научни чланак/original Scientific Paper АНТИМИКРОБНA ОСЕТЉИВОСТ БАКТЕРИЈА РОДА АЦИНЕТОБАКТЕР ИЗОЛОВАНИХ ИЗ ИНФИЦИРАНИХ РАНА У ТЕРЦИЈАРНОЈ ЗДРАВСТВЕНОЈ УСТАНОВИ Ивана Росић 1, Никола Росић 2, Слободан Симовић 3 1 Центар за онкологију, Клинички центар Крагујевац 2 Служба за клиничку фармакологију, Клинички центар Крагујевац 3 Дом здравља "Милоје Хаџић-Шуле" Рача Крагујевачка ANTIMICROBIAL SUSCEPTIBILITY PATTERN OF ACINETOBACTER SPECIES ISOLATED FROM INFECTED WOUNDS AT A TERTIARY CARE HOSPITAL Ivana Rosic 1, Nikola Rosic 2, Slobodan Simovic 3 1 Center for Oncology, Clinical Center Kragujevac 2 Department for Clinical Pharmacology, Clinical Center Kragujevac 3 Health Center "Miloje Hadzic-Šule", Rača Kragujevačka Примљен/Received: Прихваћен/Accepted: СКРАЋЕНИЦЕ А. - Acinetobacter ДО - друга одељења ЕСБЛ - бета-лактамазе проширеног спектра ЈИЛ - јединице интензивног лечења МБЛ - метало бета-лактамазе МИК минимална инхибиторна концентрација Р - резистенција, отпорност С - сензитивност, осетљивост САЖЕТАК Бактерије рода Ацинетобактер, а посебно врста Acinetobacter baumanii, су један од најзначајнијих узрочника инфекције код имунокомпромитованих пацијената у болничким условима. Циљ истраживања је био да се утврди на које антибиотике бактерије рода Ацинетобактер, изолованe у брисевима инфицираних ABBREVIATIONS: А. - Acinetobacter OD - other departments ESBL - extended-spectrum beta-lactamase ICU - intensive care units MBL - metallo-beta-lactamase MIC - minimum inhibitory concentration R - resistance S - sensitivity ABSTRACT Bacteria of the genus Acinetobacter, especially species Acinetobacter baumanii, is one of the most important causes of infection in immunocompromised patients in hospital. The aim of this study was to determine susceptibility of Acinetobacter species isolated from Контакт: Ивана Росић Кнеза Милоша 2/2-4, Крагујевац drivanarosic@gmail.com

23 16 Ивана Росић, Никола Росић, Слободан Симовић рана пацијената Клиничког центра Крагујевац показују највећу осетљивост, као и да се установи да ли постоји разлика између in vitro осетљивости у јединицама интензивног лечења и другим, хируршким и интернистичким, одељењима. Ретроспективно је анализирано 220 брисева рана пацијената Клиничког центра током године, у којима је изолована само бактерија рода Ацинетобактер, и праћена је њена осетљивост на карактеристичну палету антибиотика. Највећу ефикасност in vitro против изолата ацинетобактера у свим анализираним организационим јединицама Клиничког центра су показали ампицилин са сулбактамом, колистин и тигециклин. Лекови на које су само понеки изолати Ацинетобактера осетљиви су ко-тримоксазол, амикацин, имипенем и меропенем. Ацинетобактер показује највећу осетљивост in vitro на ампицилин са сулбактамом, колистин и тигециклин. Осетљивост изолата Ацинетобактера на антибиотике је мање изражена у јединицама интензивног лечења у односу на друга одељења. Кључне речи: Acinetobacter species, инфекција ране, резистенција, избор антибиотика УВОД У данашње време мулти-резистентне бактерије представљају патогене чија је велика отпорност на антибиотике опасност, али и велики изазов у свакодневном клиничком раду. Годинама су бактерије рода псеудомонас важиле за најотпорније, али се у последњој деценији највећи пораст резистенције бележи код бактерија рода Ацинетобактер 1. Бактерије рода ацинетобактер су стриктно аеробни грам-негативни коко-бацили. Главни представник рода је врста A. baumanii. У болничким условима често контаминирају катетере и опрему за механичку вентилацију. Отуда су врло често повезани са уринарним инфекцијама, инфекцијама ране, пнеумонијама, али и бактеријемијама и менингитисом 2. Колонизација и инфекција се јако тешко разликују, а као фактори ризика за настанак инфекције овом бактеријом се наводе: дуготрајно болничко лечење, пријем у јединицу интензивне неге, спровођење хируршких процедура, изложеност антимикробним лековима, коришћење централног венског катетера, претходна хоспитализација swabs of inflamed wounds to antibiotics. The study was conducted in several departments of the Clinical Centre "Kragujevac" through retrospective analysis of 220 Acinetobacter species isolates from surgical wounds in The isolates of Acinetobaster species were mostly sensitive to ampicillin-sulbactam, colistin and tigecycline in all hospital departments that were surveyed. Only minority of the isolated Acinetobacter species were susceptible to cotrimoxazole, amikacin, imipenem and/or meropenem. Antibiotics with the highest in vitro efficacy against Acinetobacter species were ampicillinsulbactam, colistin and tigecycline. Highly resistant Acinetobacter species were more frequently isolated from patients in Intensive Care Unit. Key words: Acinetobacter species, wound infection, resistance, choice of antibiotics INTRODUCTION Nowadays, multi-drug-resistant bacteria are pathogens with high resistance risk, but also a great challenge in everyday clinical practice. For years, the bacteria of the genus Pseudomonas were considered to be the most resistant, but in the last decade, the largest recorded increase in resistance was among bacteria of the genus Acinetobacter 1. Bacteria of the genus Acinetobacter are strictly aerobic gram-negative coccobacilli. The main representative of the genus is the species A. baumanii. It usually contaminates catheters and equipment for mechanical ventilation in hospitals. Therefore, it is often associated with urinary tract infections, wound infections, pneumonia, bacteremia and meningitis. [2] The colonization and infection are very difficult to distinguish, as the risk factors include prolonged hospitalization, admission to an intensive care unit, implementation of surgical procedures, exposure to antimicrobial drugs, use of central venous catheters, previous hospitalizations and local colonization in susceptible patients 3,4.

24 Aнтимикробнa осетљивост бактерија рода Ацинетобактер изолованих из инфицираних рана у терцијарној здравственој установи 17 и локална колонизација код предиспонираних пацијената 3,4. Acinetobacter има способност да преживи дуже временске периоде на површини предмета. Ова бактерија располаже бројним механизмима резистенције почев од ензима који разарају β-лактамски прстен, преко модификације ензима против аминогликозида и измене места везивања хинолона, до промене разних механизама елиминације лекова и спољашњих мембранских протеина, тако да је терапија инфекција Ацинетобактером неуобичајена и непредвидива. Набројани механизми појединачно или у садејству могу учинити Ацинетобактер мултирезистентним на антибиотике 5. Инфекције у болничким условима оваквим мултирезистентним сојевима додатно отежавају иначе тешку клиничку слику пацијената, посебно у јединицама интензивног лечења, продужавајући хоспитализацију, и повећавајући морталитет. Морталитет пацијената лечених у болничким условима, са инфекцијама Ацинетобактером, је 8-23%, а у интензивној чак и у распону од 10-43% 6,7. Нерационална примена антибиотика свакако додатно доприноси појави мултирезистентних сојева бактерија 2-4.Карбепенеми су дуго били коришћени као стандард за терапију инфекција изазваних мултирезистентним бактеријама. Када је у питању резистенција Ацинетобактера на меропенем, она је године била 17,4%, у периоду је варирала између 11,0-20,7%, да би године износила 48,8%, а године чак 57,4% 1. Нешто боља ситуација је са имипенемом на који је резистенција Ацинетобактера године износила 8,8%, у периоду је варирала између 2,7-14,5%, да би године порасла на 37,2%, а године чак на 47,9% 1. Пораст резистенције ацинетобактера и контроверзе у третману и тумачењу изолата били су мотив да се спроведе ова студија. Циљ истраживања је био да се утврди на које антибиотике бактерије рода Ацинетобактер, изолованe у брисевима инфицираних рана у Клиничком центру у Крагујевцу, показују највећу осетљивост, као и да се установи да ли постоји разлика између in vitro осетљивости у јединицама интензивног лечења и другим, хируршким и интернистичким, одељењима. Acinetobacter has the ability to survive long periods in the environment. The bacteria have a lot of mechanisms of resistance: enzymes that destroy the β-lactam ring, modification of the enzyme against aminoglycosides, changes of binding places for the quinolones, changes in various mechanisms of antibiotic removal and changes in outer membrane proteins for which antibiotics bind. Treatment of Acinetobacter infections is difficult and the outcomes are unpredictable. The abovementioned mechanisms of resistance can make certain species of bacteria mono- or multiresistant to antibiotics. [5] Hospital infections with multi-resistant strains further compromise clinical condition of a patient, especially in intensive care unit, prolonging hospitalization and sometimes causing death. Mortality among hospital patients with infection caused by Acinetobacter is 8-23%, but in intensive care is even higher and range from 10-43%. 6,7. Inappropriate use of antibiotics certainly contributes to multiresistance of bacteria 2-4. Carbapenems were used as a standard for the treatment of infections caused by multiresistant bacteria. Resistance of Acinetobacter to meropenem, in the literature, during the year 2000 was 17.4%, during the period it varied from 11.0 to 20.7%, during the year 2007 it was 48.8%, while in the year 2008 it was 57.4% 1. The situation is slightly better with imipenem where Acinetobacter resistance in the year 2000 amounted to 8.8%, during the period it varied from 2.7 to 14.5%, in the year 2007 it was up to 37.2%, while in the year 2008 it was 47.9% 1. Increase in Acinetobacter resistance, controversies in the treatment and interpretation of the isolates were motives to analyze the results of susceptibility testing. The aim of this study was to determine pattern of Acinetobacter resistance to antibiotics among isolates from inflamed wounds in the Clinical Centre in Kragujevac.

25 18 Ивана Росић, Никола Росић, Слободан Симовић МАТЕРИЈАЛ И МЕТОДЕ Студија спада у врсту дескриптивних студија пресека, и заснована је на ретроспективном увиду у базу података Службе за микробиологију Клинике за инфективне болести Клиничког центра у Крагујевцу. Анализирано је укупно 220 брисева током целе године, од чега је било 194 бриса оперативне ране и 26 брисева других врста рана. Из свих брисева је изолована само бактерија рода Aцинетобактер, то јест, радило се о чистим културама ове бактерије. Из јединица интензивног лечења је узето 84 бриса, а 136 брисева потиче са свих осталих хируршких и интернистичких одељења. Узети брисеви рана су стандардно засејани на MacConkey агару и Blood agar plate-у. Потом су лактоза негативне колоније инокулиране на стандардне биохемијске подлоге за идентификацију (Kligler iron agar, Simmons citrate agar, Urea Christensen agar, Peptone bacterial water analysis). Након тога је урађен тест оксидазе за грам негативне неферментишуће бактерије, јер су бактерије рода Ацинетобактер оксидаза негативне и на микроскопском препарату се виде као Грам негативне коке (остале бактерије које су до овог нивоа лабораторијског испитивања биле сличне бактеријама рода Aцинетобактер су бацили). Дефинитивна идентификација, до нивоа врста, се постиже Витек-2 апаратом, уз коришћење Грам негативни тест кит Витек-2 идентификационих картица 8. У Клиничком центру у току године није рађен Double disc synergy test (тест за детекцију лучења ЕСБЛ и МБЛ), као ни Combined disc diffusion test (тест за доказивање само МБЛ). Осетљивост бактерија рода Aцинетобактер је испитана на стандардну палету антибиотика: ампицилин са сулбактамом, цефепим, карбапенеми (имипенем и меропенем), флуорохинолони (офлоксацин, ципрофлоксацин и левофлоксацин), аминогликозиди (амикацин и неомицин), ко-тримоксазол (сулфаметоксазол-триметоприм) и тетрациклини. Тестирање изолата у погледу осељивости на колистин и тигециклин је рађено само код мултирезистентних сојева. Није било могућности да се измере минималне инхибиторне концентрације антибиотика. Добијени подаци су анализирани дескриптивном статистиком, уз коришћење хи-квадрат теста. MATERIAL AND METHODS The study was designed as a descriptive cross-sectional study based on a retrospective data from the Department of Microbiology at Clinic for Infectious Diseases, Clinical Centre Kragujevac. In the study, we analyzed a total of 220 swabs with isolated Acinetobacter throughout the year 2011, 194 being taken from surgical wounds, and 26 from other types of wounds. In total, 84 swabs were taken from intensive care unit, and 136 swabs from all other hospital wards. Wound swabs were taken in a standard way, and then streaked on MacConkey agar and Blood agar plates. Then, lactose negative colonies were transferred to specific biochemical plates for identification (Kligler iron agar, Simmons citrate agar, Christensen Urea Agar, Peptone bacterial water analysis). After that, oxidase-test was done in gram-negative non-fermentative bacteria, because Acinetobacter is oxidase negative and could be seen under microscope as Gram-negative coccus (other bacteria were bacilli similar to Acinetobacter). Definitive identification to the level of species was achieved by Vitek-2 machine, using the Gram-negative test kit Vitek-2 identification cards 8. During the study period Double disc synergy test (test for detection of ESBL and MBL secretion) and Combined disc diffusion test (test for the MBL secretion) were not carried out. Susceptibility of Acinetobacter was tested to commonly used antibiotics: ampicillin with sulbactam, cefepime, carbapenems (imipenem and meropenem), fluoroquinolones (ofloxacin, ciprofloxacin and levofloxacin), aminoglycosides (amikacin and neomycin), co-trimoxazole (trimethoprim-sulfamethoxazole) and tetracycline. It should be noted that the testing of colistin and tigecycline was done only in multiresistant strains. The obtained data were analyzed by descriptive statistics, and the chi-square test was used for comparisons.

26 Aнтимикробнa осетљивост бактерија рода Ацинетобактер изолованих из инфицираних рана у терцијарној здравственој установи 19 РЕЗУЛТАТИ У Клиничком центру "Крагујевац" је током године урађено укупно микробиолошких анализа од којих је у 1192 (2,36%) изолована само бактерија рода Ацинетобактер, то јест, радило се о чистим културама ове бактерије. Ацинетобактер је најчешће изолован у јединицама интензивне неге, и то у 849 случајева (71,22% свих анализа у којима је изолован ацинетобактер односно 1,66% свих анализа урађених у Служби за микробиологију) током године. На осталим одељењима Клиничког центра у Крагујевцу бактерија рода Ацинетобактер је изолована у 343 случаја (28,78% тј. 0,67%). Од свих изолата Ацинетобактера у чистој култури, њих 220 је потекло из инфицираних рана (18,46% свих анализа у којима је изолован ацинетобактер). У брису оперативне ране која је инфицирана до потврде инфекције Ацинетобактером је дошло код 194 пацијента (88,18% свих брисева рана у којима је изолован Ацинетобактер). Најчешће је Ацинетобактер изолован у Централној јединици интензивне неге Клиничког центра, и то у 74 случаја (33,64%), док је у интензивној нези Ургентног центра изолован у 10 случајева (4,55%), што чини укупно 84 изолата од пацијената из јединица интензивних нега (38,19%). На свим осталим одељењима је Ацинетобактер изолован у 110 случајева (50%). Остале анализиране врсте рана (26 анализа тј. 11,82%) су биле: рана пупка (11 тј. 5%), стопала (9 тј. 4,5%), потколенице (4 тј. 1,8%), декубитус (1 тј. 0,45%) и була после опекотине шаке (1 тј.0,45%) (слика 1). Ацинетобактер је показао највећу осетљивост у свим организационим јединицама на комбинацију ампицилина са сулбактамом, и то у 83,9% случајева у јединицама интензивног лечења, и у 94,7% случајева на осталим одељењима. Значајна осетљивост је забележена на колистин (код 72,7% изолата) и на тигецикли (код 62,5% изолата) у јединицама интензивне неге, док су изолати са осталих одељења били осетљиви на ове антибиотике у 100% случајева. Од лекова на које се у појединим случајевима може рачунати су цефепим (23,0% изолата је осетљиво у јединицама интензивне неге, и само 20,3% је осетљиво на другим одељењима), ко-тримоксазол (14,9% изолата је осетљиво у јединицама интензивне неге, и 27,1% изолата на другим одељењима) и амикацин (9,2% изолата је RESULTS During the year 2011 in Clinical Center Kragujevac there was a total of microbiological analyses with 1192 (2.36%) isolates of bacteria belonging to the genus Acinetobacter. The Acinetobacter was the most frequently isolated bacteria in the ICU, in 849 cases (71.22% of all analyzes where the Acinetobacter was isolated or 1.66% of all analyzes performed in the Department of Microbiology). At other departments, surgical and internal medicine, Acinetobacter was isolated in 343 cases (28.78% or 0.67%, respectively). Acinetobacter was isolated from the wound smears in 220 cases (18.46% of all analyzes where the Acinetobacter was isolated). In 194 patients with Acinetobacter isolated from a surgical wound the infection was confirmed (88.18% of all wound cultures where the Acinetobacter was isolated). These were central intensive care unit patients with 74 swabs (33.64%), and Emergency Center intensive care patients with 10 swabs (4.55%), for a total of 84 ICU swabs (38.19%). The total of 110 surgical wound Acinetobacter isolates were from all other hospital departments (50%). Acinetobacter was isolated from the other types of wounds (26 analysis or 11.82%) in the following cases: umbilicus (11 or 5%), foot ulcer (9 or 4.5%), lower leg ulcer (4 or 1.8%), decubital ulcer (1 or 0.45%) and hand burns (1 or 0, 45%) (Figure 1). On the hospital level, isolates of Acinetobacter were the most susceptible to combination of ampicillin with sulbactam (83.9% in intensive care units, and up to 94.7% in other departments). After ampicillin with sulbactam, the highest susceptibility of Acinetobacter in ICU was demonstrated to colistin (72.7% of susceptible isolates) and to tigecycline (62.5% of susceptible isolates), while in the OD susceptibility to either of the two drugs was 100%. The drugs that were somewhat active against Acinetobacter are cefepime (23.0% of susceptible isolates in the ICU, and paradoxically 20.3% of susceptible strains in OD), co-trimoxazole (14.9 % of susceptiblity in ICU, 27.1% of susceptibility in OD) and amikacin (9.2% in the ICU, 15% in the OD) (Figure 2). Three of the Acinetobacter isolates

27 20 Ивана Росић, Никола Росић, Слободан Симовић осетљиво у јединицама интензивне неге, и 15% изолата на другим одељењима) (слика 2). Код 3 изолата (1,36%) радило се о мултирезистентном Ацинетобактеру који је био резистентан на све тестиране антибиотике. Упоређујући осетљивост Ацинетобактера на антибиотике (табела 1) уочено је да постоји очигледна разлика између изолата из јединица интензивне неге и изолата са других одељења, где је осетљивост већа. Статистички значајна (p<0,05) разлика у осетљивости Ацинетобактера на антибиотике показана је за ампицилин-сулбактам, колистин, тигециклин, ко-тримоксазол, имипенем, меропенем, левофлоксацин и ципрофлоксацин, а не и за цефепим, тетрациклин, неомицин, амикацин и офлоксацин. (1.36%) were multi-resistant to all antibiotics tested. Comparing the effectiveness of antibiotics against Acinetobacter (Table 1) reveals that there are obvious differences in terms of greater susceptibility to antibiotics of isolates from DO compared to the isolates from ICU. The differences in susceptibility of Acinetobacter to ampicillin-sulbactam, colistin, tigecycline, co-trimoxazole, imipenem, meropenem, ciprofloxacin and levofloxacin were significant (p < 0.05), but this was not the case for cefepime, tetracycline, neomycin, amikacin and ofloxacin. Слика 1. Врсте рана из којих је изолован Ацинетобактер Figure 1. The types of wounds from which Acinetobacter was isolated

28 Aнтимикробнa осетљивост бактерија рода Ацинетобактер изолованих из инфицираних рана у терцијарној здравственој установи 21 Слика 2. Осетљивост бактерија из рода Aцинетобактер изолованих из бриса ране Figure 2. Susceptibility to antibiotics of Acinetobacter isolates from wounds Табела 1. Осетљивост бактерија из рода Ацинетобактер изолованих из бриса ране Одељење Јединице интензивног лечења Друга одељења Статистика Осетљивост С Р С Р Антибиотик број % број % број % број % χ2-тест p Aмпицилин+Сулбактам 73 83, , ,7 7 5,3 7,143 0,008 Колистин 8 72,7 3 27, ,159 0,007 Тигециклин 5 62,5 3 37, ,898 0,027 Цефепим 20 23, , , ,7 0,226 0,634 Ко-Тримоксазол 13 14, , , ,9 4,467 0,035 Тетрациклин 12 13, , , ,7 0,011 0,918 Неомицин 12 13, , , ,7 1,527 0,217 Амикацин 8 9, , , ,0 1,616 0,204 Имипенем 3 3, , , ,7 4,292 0,038 Меропенем 3 3, , , ,7 4,292 0,038 Левофлоксацин 2 2, , , ,5 8,033 0,005 Офлоксацин 2 2, ,7 2 1, ,5 0,186 0,666 Ципрофлоксацин , ,7 10,530 0,001

29 22 Ивана Росић, Никола Росић, Слободан Симовић Table 1. The susceptiblity of Acinetobacter isolated from wounds to antibiotics Department ICU OD Statistic Sensitivity/resistance S R S R Antibiotic No % No % No % No % χ2-test p Amp+Sulbactam Colistin Tigecycline Cefepime Co-Trimoxasole Tetracycline Neomycin Amikacin Imipenem Meropenem Levofloxacin Ofloxacin Ciprofloxacin ДИСКУСИЈА Инфекције бактеријама рода Ацинетобактер су све чешће у болничким условима. У Клиничком центру у Крагујевцу се све чешће изолују бактерије овог рода из многих узорака, а посебно из секрета оперативних и других рана које су настале у болничким условима. С друге стране, из рана након повређивања насталим у ванболничким условима ниједном није изолована бактерија рода Ацинетобактер, због чега род Ацинетобактер називамо "болничким клицама". Као фактори ризика за колонизацију и инфекције са бактеријама рода Ацинетобактер велику улогу играју хоспитализација у јединицама интензивне неге, хоспитализација на одељењима за лечење опекотина и на неонатологији, дужина хоспитализације (дужа од 7 дана), пласирање централног венског катетера и назогастричне сонде, примена механичке вентилације, и стања имуносупресије 9. Неке хируршке интервенције (операције једњака, хепатобилиопанкреатичне регије) су независни фактор ризика за појаву бактерија рода Ацинетобактер у микробиолошким изолатима 9. Као узрочник инфекције оперативног места бактерије рода Ацинетобактер су међу најзаступљенијим, са 13% учешћа 10. Чешће од Ацинетобактера инфекције оперативног места изазивају само бактерије рода Псеудомонас (19%), Стафилококус (18%, од чега је 80% резистентно на метицилин) и Клебсијела (18%) 10. Примена антибиотика широког спектра, посебно хинолона и цефалоспорина DISCUSSION Infections caused by bacteria of the genus Acinetobacter were frequent in our hospital. Acinetobacter was isolated mostly from surgical wounds, which implies nosocomial character of such infections. Among the risk factors for colonization and infection of wounds with Acinetobacter the following were the most frequently reported: hospitalization in the ICU, hospitalization on the wards for the treatment of burns and neonatology, length of hospital stay (more than 7 days), installment of central venous catheter and nasogastric tube, use of mechanical ventilation and state of immunosuppression 9. Some types of surgery (surgery of the esophagus, operations on liver, biliary tract or pancreas) are independent risk factors for occurrence Acinetobakter in wounds 9. Bacteria of the genus Acinetobacter are among the most frequent causes of surgical site infections, with share of 13% 10. More often, surgical site infections are caused by bacteria of the genus Pseudomonas (19%), Staphylococcus (18%, of which 80% resistant to methicillin) and Klebsiella (18%) 10. Overutilization of broadspectrum antibiotics, especially quinolones and third generation cephalosporins, leads to creation of multi-resistant bacterial strains of Acineto-

30 Aнтимикробнa осетљивост бактерија рода Ацинетобактер изолованих из инфицираних рана у терцијарној здравственој установи 23 треће генерације, олакшава настанак мултирезистентних сојева бактерија рода Ацинетобактер 9. Основне мере превенције колонизације и инфекције са Ацинетобактером су правилна антибиотска профилакса и терапија 9. У добијеним резултатима микробиолошких анализа је уочено да је највећа сензитивност бактерија рода Aцинетобaктер на комбинацију ампицилин-сулбактам, колистин и тигециклин. Неки други антибиотици су само спорадично испољавали дејство према овој бактерији. Ово се, пре свега, односи на комбинацију ко-тримоксазол, амикацин и карбапенеме. На остале антибиотике на које је тестирана осетљивост бактерија рода Ацинетобактер се не може рачунати у клиничком смислу, обзиром на ниску или непостојећу осетљивост in vitro. Ово се посебно односи на флуорохинолоне, на које су бактерије рода Ацинетобактер углавном резистентне. Ампицилин-сулбактам се у нашој студији потврдио као лек који је најефикаснији у лабораторијским условима према изолатима бактерија рода Ацинетобактер. Литература такође сугерише да сулбактам има највећу активност против бактерија рода Ацинетобактер од свих инхибитора β-лактамаза 5. Њега следи колистин који је постао "терапија спаса" за инфекције изазване високо-резистентним Грам негативним бактеријама, показавши високу ефикасност клинички и in vitro, што је у корелацији са подацима из литературе који сугеришу да је у лабораторијским условима осетљивост Ацинетобактера на колистин 55-80% 11. Тигециклин (дериват миноциклина), нови антибиотик у лекарској пракси, је следећа алтернатива према резултатима испитивања in vitro осетљивости Ацинетобактера. Како су и колистин и тигециклин тестирани само код мултирезистентних изолата, ређе су тестирани на узорцима са других одељења, па је осетљивост Ацинетобактера на оба лека у овој групи пацијената 100%. Када упоређујемо активност тетрациклина и тигециклина увиђа се да због способности да избегне најзаступљенији механизам специфичне резистенције на тетрациклине тигециклин има шири спектар. С друге стране, сам миноциклин, који није расположив у парентералној форми у Србији, клинички је ефикаснији према бактеријама рода Ацинетобактер у односу на тигециклин 12,13. Клинички ефекат миноциклина не корелира са резултатом теста осетљивости Ацинетобактера на тетрациклине in vitro, обзиром да код резистенције bacter 9. Proper antibiotic prophylaxis and therapy that would prevent occurrence of infection and spread of the pathogen are some of efficient measures for prevention of colonization and infection of wounds with Acinetobacter 9. The isolates of Acinetobacter in our study showed the highest sensitivity to ampicillinsulbactam, colistin and tigecycline. Some other antibiotics were only occasionally effective in vitro. This primarily refers to co-trimoxazole, amikacin and carbapenems. The isolates of Acinetobacter were unequivocally resistant to other tested antibiotics (especially to fluoroquinolones). Susceptibility of isolated Acinetobacter in our study was the highest to ampicillin-sulbactam. Other studies also suggest that ampicillinsulbactam has the highest bactericidal activity against Acinetobacter 5. However, colistin, which became the "rescue therapy" for infections caused by highly resistant Gram-negative bacteria, inhibited growth of most Acinetobacter isolates in our study, which is consistent with data from the literature suggesting susceptibility of 55-80% 11. Tigecycline (a derivative of minocycline), an antibiotic that was recently introduced in clinical practice, was also efficient in vitro against Pseudomonas. As both colistin and tigecycline were tested only on multiresistant isolates, they were tried less frequently in isolates from OD, and both drugs demonstrated 100% efficacy in vitro in this group of patients. Comparing activities of tetracycline and tigecycline (which avoids usual mechanisms of resistance to tetracyclines), the second has wider spectrum of action, while minocycline, which is not available in parenteral form in Serbia, is clinically more effective against Acinetobacter 12,13. Clinical effects of minocycline do not correlate with in vitro activity: there are cases with proven clinical effect, while at the same time in vitro activity was negligible 14. In our study we could not investigate this rela-

31 24 Ивана Росић, Никола Росић, Слободан Симовић на тетрациклине у лабораторијским условима постоји доказана ефикасност миноциклина 14. У микробиолошкој лабораторији Клиничког центра у Крагујевцу се тестира осетљивост у лабораторијским условима на тетрациклине, али је без практичног значаја обзиром на недоступност парентералних форми. Распрострањена употреба β-лактамских антибиотика је доводи до све веће резистенције бактерија рода Ацинетобактер, па је лечење пацијената са овим инфекцијама све већи изазов. Ефикасност у лабораторијским условима цефепима је слична у обе испитиване групе, али парадоксално нижа на другим одељењима. Иначе, цефепим тренутно није расположив на тржишту Србије и не употребљава се, па у томе треба тражити разлоге ове парадоксалности. Карбапенеми (имипенем и меропенем) се данас примењују у доста широком индикационом подручју што је резултирало све слабијом клиничком ефикасношћу ових лекова. Томе су допринели и погрешан одабир антибиотика у терапији инфекција, неадекватно дозирање, као и недовољна дужина трајања терапије. Према литератури, на карбапенеме се још може рачунати, али је пораст резистенције, примећен и у другим срединама. Док се раније, око године, полемисало о осетљивости у лабораторијским условима бактерија рода Ацинетобактер на меропенем од 83,4% и имипенем 91,2%, са годинама је дошло до њеног драстичног пада и у години је износила на меропенем 42,6% и на имипенем 52,1%, са евидентном даљом тенденцијом пораста резистенције 1. Током тестирања 2011.године у Клиничком центру у Крагујевцу, карбапенеми (истоветни резултати и за меропенем и за имипенем) су показали јако ниску ефикасност у лабораторијским условима према бактеријама рода Ацинетобактер. Имајући у виду ове резултате у терапији инфекција изазваних сојевима Ацинетобактера на карбапенеме можемо рачунати само у изолованим случајевима, тек након микробиолошке потврде осетљивости. Иначе, током године нису рађени двојни диск тестови за детекцију лучења бета-лактамаза од стране бактерија рода Ацинетобактер, нити су мерене минималне инхибиторне концентрације антибиотика. У литератури се овом проблему даје све већи значај и према неким публикацијама удео сојева Ацинетобактера који луче ЕСБЛ је 28% 15, док је удео сојева који луче МБЛ 14,2% 16.Забележен је пораст и овог механизма резистенције, па се ради tion, since parenteral form of minocycline was not available in Serbia at the time of the study conduct. Utilization of β-lactam antibiotics is accompanied with increasing resistance of Acinetobacter and serious therapeutic challenges. In vitro activity of cefepime was similar in the both groups, and paradoxically low in OD. However, cefepime is not currently available on the market of Serbia and therefore is not used, which could explain this paradox. Carbapenems (imipenem and meropenem) were widely used, which led to worse clinical efficacy of these drugs. Special problems with these drugs were wrong selection of antibiotic for empirical treatment of infections, inadequate dosage and insufficient duration of therapy. In the literature, the carbapenems can still be used for treatment of infections with Acinetobacter, but the increase in resistance is also observed. While before the year 2000 reported susceptibility of Acinetobacter to meropenem and imipenem was 83.4% and 91.2% respectively, there was gradual decline during the last decade, reaching 42.6% for meropenem and 52.1% for imipenem in year 2008, with an obvious tendency of further deterioration 1. In our study, carbapenems (identical results for meropenem and imipenem) showed very low in vitro activity against Acinetobacter. In the light of these results, we should use meropenem or imipenem for wound infections with Acinetobacter only in isolated cases, after in vitro confirmation of sensitivity. During the year 2011 the double disk tests for detection of beta-lactamase secretion by Acinetobacter were not available at our study site, so the MICs of these antibiotics were not measured. According to some publications share of Acinetobacter strains producing ESBL was 28% 15, while the proportion of strains that secrete MBL was 14.2% 16. This test is important for easier detection of multi-drug-resistant strains of Acinetobacter.

32 Aнтимикробнa осетљивост бактерија рода Ацинетобактер изолованих из инфицираних рана у терцијарној здравственој установи 25 лакше детекције мулти-резистентних сојева Ацинетобактера у појединим случајевима спроводе ова тестирања. Аминогликозиди имају своје место у терапији инфекција изазваних бактеријама рода Ацинетобактер. Углавном се користе амикацин и тобрамицин (као инхалаторни антибиотик код пнеумонија, што није предмет овог рада). Резултати наше студије су у корелацији са резултатима из литературе који сугеришу ефикасност од 17,0% 17. Аминогликозиди се обично не користе у монотерапији и обзиром на профил нежељених ефеката не користе се у дужем временском интервалу 18. Ко-тримоксазол је тестиран као и код свих других Грам-негативних неферментативних бактерија, али сем у случају изолата Stenotrophomonas maltophyllia се не може сматрати леком избора, и у клиничком погледу се не користи за инфекције бактеријама рода Ацинетобактер. Постоји јако мало радова у којима се анализира употреба ко-тримоксазола, углавном старијег датума, где је ефикасност у лабораторијским условима на нивоу 73% свих изолата 19 ; како се у новијим радовима ко-тримоксазол не наводи као терапијска опција претпостављамо да је пораст резистенције довео до оваквих ставова. Имајући то у виду, на ко-тримоксазол у инфекцијама Ацинетобактером се може ослонити само у појединачним случајевима. Употреба флуорохинолона (левофлоксацин, офлоксацин и ципрофлоксацин) је јако ретка код инфекција бактеријама рода Ацинетобактер. Обично су неактивни, мада се помињу и случајеви развоја резистенције током примене 20,21. Употреба неактивних антибиотика доводи до појаве мулти-резистентних сојева микроорганизама. Када говоримо о употреби флуорохинолона свакако да се на њих не рачуна у терапији инфекција изазваних бактеријама рода Ацинетобактер, а имајући у виду резултате наше студије. На основу резултата наше студије, као и увидом у литературу, можемо закључити да је терапија инфекција бактеријама рода Ацинетобактер веома захтевна обзиром на све већу резистенцију ових сојева која из године у годину расте. Као антибиотици, на које се може рачунати у случајевима инфекција сојева Ацинетобактер, издвајају се ампицилин са сулбактамом, колистин и тигециклин. На ко-тримоксазол, амикацин и карбапенеме (меропенем и имипенем) рачуна се само у изолованим случајевима. Ефикасност лекова Aminoglycosides have some role in the treatment of infections caused by Acinetobacter. Amikacin and tobramycin (as inhaled antibiotic for pneumonia, which is not the subject of this study) are used the most frequently. Our results are in accordance with results of other studies, suggesting efficiency of 17.0% 17. Aminoglycosides are never used as single agents, and considering their profile of side effects, they are not used for a long period of time 18. Except in the case of isolates of Stenotrophomonas maltophylia, co-trimoxazole can not be considered as a drug of choice for infections with Acinetobacter. In the real world, there are very few studies which analyze use of co-trimoxazole for infections with Acinetobacter, mostly of older date, where activity in vitro was 73% of all isolates 19 ; however, recent studies showed large increase in resistance. Therefore, co-trimoxazole could be used in clinical practice only after confirmation of in vitro activity against Acinetobacter. Use of fluoroquinolones (levofloxacin, ofloxacin and ciprofloxacin) for treatment of infections with Acinetobacter is very rare occurence. They are usually inactive, and there are cases of development of resistance during therapy 20,21. Therefore, fluoroquinolones are not recommended for treatment of infections with Acinetobacter. Based on these results, we could conclude that treatment of infections with Acinetobacter is very demanding, due to increasing resistance to majority of antibiotics. The antibiotics of the first choice against infections with Acinetobacter are ampicillin with sulbactam, colistin and tigecycline. Co-trimoxazole, amikacin and carbapenems (imipenem and meropenem)should be used only in isolated cases, after confirmation of in vitro activity. Resistance of Acinetobacter to antibiotics is greater in ICU, because a lot of factors (immuno-compromised patients, postoperative recovery, infections associated with the

33 26 Ивана Росић, Никола Росић, Слободан Симовић у лабораторијским условима је, свакако, далеко већа код изолата са одељења обичне неге него из јединица интензивног лечења, где имунокомпромитованост, пост-оперативни опоравак, инфекције повезане са коришћењем медицинских уређаја, употреба механичке вентилације, опекотине и лошија клиничка слика пацијената праћена малнутрицијом доводе до развоја инфекција које изазивају и условно патогене бактерије, а обимнија примена антибиотика доводи до развоја мулти-резистентних сојева Ацинетобактера, али и других врста бактерија. ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES 1. Rhomberg PR, Jones RN. Summary trends for the Meropenem Yearly Susceptibility Test Information Collection Program: a 10-year experience in the United States. Diagn Microbiol Infect Dis 2009;65: Maragakis LL, Perl TM. Acinetobacter baumannii: epidemiology, antimicrobial resistance, and treatment options. Clinical infectious diseases 2008;46(8): Jang TN, Lee SH, Huang CH, Lee CL, Chen WY. Risk factors and impact of nosocomial Acinetobacter baumannii bloodstream infections in the adult intensive care unit: a case-control study. J Hosp Infect 2009;73(2): Mahgoub S, Ahmed J, Glatt AE. Underlying characteristics of patients harboring highly resistant Acinetobacter baumannii. Am J Infect Control 2002;30(7): Peleg AY, Seifert H, Paterson DL. Acinetobacter baumannii: emergence of a successful pathogen. Clin Microbiol Rev 2008;21(3): Falagas ME, Rafailidis PI. Attributable mortality of Acinetobacter baumannii: no longer a controversial issue. Crit Care 2007;11(3): Falagas M, Bliziotis I, Siempos I. Attributable mortality of Acinetobacter baumannii infections in critically ill patients: a systematic review of matched cohort and case-control studies. Crit Care 2006;10(2): Ecker JA, Massire C, Hall TA et al. Identification of Acinetobacter species and genotyping of Acinetobacter baumannii by multilocus PCR and mass spectrometry. J Clin Microbiol 2006;44(8): Mioljević V, Simić A, Radenković D et al. Acinetobacter spp. colonization and infection risk factors in surgical patients. Acta chirurgica iugoslavica 2011;58(4): Mioljević V, Jovanović B, Mazić N, Palibrk I, Milićević M. Rezultati epidemiološkog nadzora nad bolničkim infekcijama na Klinici za digestivnu hirurgiju KCS u godini. Acta chirurgica iugoslavica 2009;56(2): Falagas ME, Kasiakou SK. Colistin: the revival of polymyxins for the management of multidrugresistant gram-negative bacterial infections. Clinical infectious diseases 2005;40(9): use of medical devices, mechanical ventilation, overutilization of antibiotics, burns and malnutrition) lead to development of infections caused by multi-resistant and opportunistic bacteria. 12. Garrison MW, Mutters R, Dowzicky MJ. In vitro activity of tigecycline and comparator agents against a global collection of gram-negative and gram-positive organisms: tigecycline evaluation and surveillance trial 2004 to Diagn Microbiol Infect Dis 2009;65(3): Poulakou G, Kontopidou FV, Paramythiotou E et al. Tigecycline in the treatment of infections from multidrug resistant gram-negative pathogens. J Infect 2009;58(4): Bishburg E, Bishburg K. Minocycline: an old drug for a new century: emphasis on methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) and Acinetobacter baumannii. Int J Antimicrob Agents 2009;34(5): Sinha M, Srinivasa H, Macaden R. Antibiotic resistance profile & extended spectrum betalactamase (ESBL) production in Acinetobacter species. Indian J Med Res 2007; 126(1): Lee K, Lee WG, Uh Y, Ha GY, Cho J, Chong Y. VIM- and IMP-type metallo-beta-lactamaseproducing Pseudomonas spp. and Acinetobacter spp. in Korean hospitals. Emerging Infect Dis 2003;9(7): Akers KS, Chaney C, Barsoumian A et al. Aminoglycoside resistance and susceptibility testing errors in Acinetobacter baumannii-calcoaceticus complex. J Clin Microbiol 2010;48(4): Gounden R, Bamford C, Van ZR, Cohen K, Maartens G. Safety and effectiveness of colistin compared with tobramycin for multi-drug resistant Acinetobacter baumannii infections. BMC Infectious Diseases 2009;9(1): Fass RJ, Barnishan J, Solomon MC, Ayers LW. In vitro activities of quinolones, beta-lactams, tobramycin, and trimethoprim-sulfamethoxazole against nonfermentative gram-negative bacilli. Antimicrob Agents Chemother 1996;40(6): Corbella X, Pujol M, Ayats J et al. Relevance of Digestive Tract Colonization in the Epidemiology of Nosocomial Infections Due to Multiresistant Acinetobacter baumannii. Clin Infect Dis 1996;23(2): Lortholary O, Fagon JY, Hoi AB et al. Nosocomial Acquisition of Multiresistant Acinetobacter baumannii: Risk Factors and Prognosis. Clinical Infectious Diseases 1995;20(4):790-6

34 Рационална терапија 2013, Vol. V, No. 2, стр , UDK: (497.11)"2009/2011" ; DOI: /racter Оригинални научни чланак/original Scientific Paper ПРЕВАЛЕНЦА И СТЕПЕН РЕЗИСТЕНЦИЈЕ УЗРОЧНИКА ИНФЕКЦИЈА УРИНАРНОГ ТРАКТА КОД ПАЦИЈЕНАТА ЛЕЧЕНИХ У КЛИНИЧКОМ ЦЕНТРУ КРАГУЈЕВАЦ У ПЕРИОДУ Радиша Павловић 1, Слободан Јанковић 1,2, Зорана Ђорђевић 3 1 Факутет медицинских наука, Универзитет у Крагујевцу 2 Служба клиничке фармакологије, Клинички центар Крагујевац 3 Клиника за инфективне болести, Клинички центар Крагујевац PROFILE OF URINARY TRACT INFECTIONS PATHOGENS AND THEIR ANTIMICROBIAL RESISTANCE PATTERNS DURING THREE-YEAR PERIOD ( ) IN THE CLINICAL CENTER KRAGUJEVAC Radiša Pavlović 1, Slobodan Janković 1,2, Zorana Đorđević 3 1 Faculty of Medical Science, University in Kragujevac 2 Department of Clinical Pharmacology, Clinical Center Kragujevac 3 Clinic for Infectious Diseases, Clinical Center Kragujevac Примљен/Received: Прихваћен/Accepted: САЖЕТАК Инфекције уринарног тракта су чест узрок прописивања антибиотске терапије. Познавање врсте патогена и њихове резистенције на антибиотике може помоћи при одабиру адекватне терапије. У овој студији су испитивани преваленца и степен резистенције узрочника инфекција уринарног тракта хоспитализованих пацијената. Спроведена је студија пресека у болничким условима. Узето је укупно 662 узорака урина пацијената са инфекцијом уринарног тракта који су анализирани стандардном процедуром. Коришћена је диск дифузиона метода на Милер-Хинтон агару, а процена антимикробне осетљивости је извршена према Clinical and Laboratory Standards Institute смерницама. Најчешћи изоловани патогени су били Klebsiella spp. (219 изолата, тј. 33,1%), затим Proteus mirabilis (107 изолата, тј. 16,2%), Enterobacter (86 изолата, тј. 13%), Escherichia ABSTRACT Urinary tract infections are common bacterial diseases and also a frequent reason for prescribing antibiotics. Knowledge about the type of pathogens and their resistance patterns may help the clinician to choose the correct treatment. In this study, the prevalence and the resistance pattern of the main bacteria responsible for urinary tract infections оf hospitalized patients in Clinical centar Kragujevac was evaluated throughout a tree-year period. Cross-sectional study in the hospital settings was conducted and urine samples were collected from 662 patients with urinary tract infections and tested using standard procedures. The diskdiffusion method on Mueller-Hinton agar according to Clinical and Laboratory Standards Institute guidelines (CLSI) was performed for assessment of antimicrobial susceptibility. Контакт: Радиша Павловић Факутет медицинских наука, Универзитет у Крагујевцу rpavlovic@medf.kg.ac.rs

35 28 Радиша Павловић, Слободан Јанковић, Зорана Ђорђевић coli (82 изолата, тј. 12,4%), Pseudomonas aeruginosa (70 изолата, тј. 10,6%), Enterococcus spp (39 изолата, тј. 5,9% ) и Proteus vulgaris (38 изолата, тј. 5,7%). Група болесника старијих од 65 година је била најбројнија (426 пацијената, тј. 64,4%). Грам негативне бактерије су показале највиши степен резистенције (92,3% - 100%) на пеницилине (ампицилин, амоксицилин, амоксицилин + клавуланска киселина) и цефалоспорине треће генерације (цефотаксим, цефтриаксон и цефтазидим) (88,3% - 98, 4%), док је грам позитивни Enterococcus spp био највише резистентан на аминогликозиде (гентамицин и амикацин) (96,8% - 100%) и флуорохинолон ципрофликсацин (100%). Најнижи степен резистенције грам негативни патогени су показали на карбапенеме (имипенем и меропенем) и пиперацилин / тазобактам (6,9% - 35,5%), док је за грам позитивни Enterococcus spp утврђен најмањи степен резистенције на гликопептидне антибиотике (ванкомицин и теикопланин ) (3,0% - 3,3%). При избору антибиотика треба узети у обзир фармакокинетику и фармакодинамику антибиотика, стање бубрега и јетре, нежељене реакције са другим лековима, као и резултате антибиограма. Према нашим подацима, када су изазивачи инфекција уринарног тракта Klebsiella spp, Proteus mirabilis, Enterobacter, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa и Proteus vulgaris емпиријски изабрани антибиотици би требало да буду карбапенеми или пиперацилин / тазобактам, а када је изазивач Enterococcus spp, емпиријски треба изабрати гликопептидне антибиотике. Кључне речи: уринарни тракт, инфекција, антибиотик, резистенција УВОД Инфекције уринарног тракта (ИУТ) спадају у групу обољења која се често јављају како код хоспитализованих пацијената тако и код пацијената који се лече на нивоу примарне здравствене заштите 1,2. Процењено је да је годишњи број случајева ових обољења у свету око 250 милиона што представља све већи проблем и за саме пацијенте али и за здравствени систем у целини 2. Escherichia coli је један од најчешћих узрочника ИУТ (75-90%) 3. Друге Enterobacteriaceae (Klebsiella, Proteus, Enterobacter) као и Enterococcus, Streptococcus, Staphylococcus и Pseudomonas spp. такође могу изазвати ИУТ 3,4. Примена антибиотске терапије код ових па- The most frequently isolated pathogen were Klebsiella spp. (219 isolates, i.e. 33.1%), Proteus mirabilis (107 isolates, i.e. 16.2%), Enterobacter (86 isolates, i.e. 13%), Escherichia coli (82 isolates, i.e. 12.4%), Pseudomonas aeruginosa (70 isolates, i.e. 10.6%), Enterococcus spp (39 isolates, i.e. 5.9% ) and Proteus vulgaris (38 isolates, i.e. 5.7%). Group of patients older than 65 years was the largest one 426 (64.4%). Gram negative bacteria showed the highest degree of resistance (92.3% - 100%) to penicillins (ampicillin, amoxicillin, amoxicillin + clavulanic acid) and third-generation cephalosporins (cefotaxime, ceftriaxone and ceftazidime) (88.3% - 98, 4%), while Gram positive Enterococcus spp showed the highest degree of resistance to aminoglycosides (gentamicin and amikacin) (96.8% - 100%) and fluoroquinolone ciprofliksacin (100%). The lowest resistance rate of the studied Gram negative pathogens was to carbapenems (imipenem and meropenem) and piperacillin / tazobactam (6.9% %), while the lowest level of resistance of gram positive Enterococcus spp was found to glycopeptide antibiotics (vancomycin and teicoplanin) (3.0% - 3.3%). When choosing antibiotics, the pharmacokinetics and pharmacodynamics, renal and liver function, adverse reactions with other drugs, as well as the results of susceptibility testing should be taken into consideration. According to our data, empiric treatment for Klebsiella spp, Proteus mirabilis, Enterobacter, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa and Proteus vulgaris should include carbapenems or piperacillin / tazobactam, and when it comes to Enterococcus spp, glycopeptide antibiotics are appropriate choice. Key words: urinary tract, infection, anti-bacterial agents, drug resistance INTRODUCTION Urinary tract infections (UTI) are frequent disorders in both inpatients and patients who are treated at the primary health care facilities 1,2. It is estimated that the world annual number of these diseases is about 250 million and it is a growing problem for the patients and for the whole health system 2. Escherichia coli is one of the most common causes of UTI (75-90%) 3. Other Enterobacteriaceae (Klebsiella, Proteus, Enterobacter),

36 Преваленца и степен резистенције узрочника инфекција уринарног тракта код пацијената лечених у Клиничком центру Крагујевац у периоду толошких стања је честа, а избор антибиотика ограничен обзиром на све већи раст стопе резистенције патогена који их изазивају 5. Добро познавање локалне дистрибуције узрочника и њихове стопе резистенције је од великог значаја при одабиру адекватне терапије за пацијента. Изражене разлике у врсти узрочника, стопи резистенције и употреби антибиотика сврставају ИУТ у групу обољења чији протоколи лечења као и емпиријска терапија у различитим срединама нису идентични и захтевају периодичну ревизију у зависности од претходно изолованих микроорганизама из урина пацијената 6. Поред тога, пол и старост пацијената могу бити значајни фактори у утврђивању етиолошких чинилаца ИУТ тј. могу помоћи у одређивању узрочника и дати корисне смернице за адекватан одабир емпиријске терапије 7. Данас се за одређивање осетљивости бактерија на антибиотике и хемотерапеутике користе фенотипске (дифузиони, дилуциони и комбиновани) и генотипске (детекција гена резистенције на антибиотике) методе. Најчешће је у употреби диск дифузиони метод који се заснива на принципу дифузије антибиотика кроз чврсту хранљивзу подлогу. Овај метод је једноставан, брз и јефтин, и помоћу њега се истовремено може испитати осетљивост бактерија на већи број антибиотика, с тим што се не може одредити минимална инхибиторна концентрација (МИК). Дистрибуција узрочника ИУТ и њихова резистенција у нашој земљи нису проучавани у значајнијој мери 8. Нема доступних података о расподели ових микроорганизама у односу на пол и старост пацијената. Примарни циљ нашег испитивања био је да утврдимо учесталост и осетљивост проузроковача ИУТ код пацијената који су лечени у у Клиничком центру Крагујевац у периоду од три године ( ) као и да увидимо да ли ови подаци могу бити од помоћи за адекватан одабир емпиријске терапије. МАТЕРИЈАЛ И МЕТОДЕ Ова студија је имала опсервациони карактер, и постављена је као студија пресека. Подаци су прикупљани у периоду од до Године, тако да су обухваћени сви случајеви уринарних инфекција пацијената који су били хоспитализовани у Клиничком центру Крагујевац на Хирушкој клиници, Клиници за ортопедију, у Јединици интензивне неге, Клиници за неурологију, Клини- Enterococcus, Streptococcus, Staphylococcus and Pseudomonas spp. can also provoke UTI 3,4. Antibiotics are frequently used for these conditions, but the choice of antibiotics is limited due to the increasing resistance rate of UTI pathogens 5. When antibiotic therapy is decided, it is very important to know and understand local microbial distribution and their resistance rates. Significant differences in bacterial distribution, resistance rates and utilization of antibiotics classify UTI into a group of diseases whose treatment protocols as well as the empirical therapy are dependent on local resistance patterns 6. In addition, gender and age are important factors in determining UTI etiology and can provide useful guidance for selecting appropriate empiric therapy 7. In order to determine susceptibility of bacteria to antibiotics and chemotherapeutics nowadays, phenotypic (disk-diffusion, dilution method and combined) and genotypic (detection of antibiotic resistance genes) methods of susceptibility testing are often utilized. Disc diffusion method, based on the principle of antibiotics diffusion through a solid substrate, is the most frequently used. This method is simple, fast and inexpensive, and it can be used to measure susceptibility of bacteria to a number of antibiotics at the same time, while minimum inhibitory concentrations (MICs) can not be determined. Prevalence of UTI pathogens and their resistance rates in our country have not been studied extensively 8. There are no available data about distribution of these microorganisms in regard to gender and age. The primary goal of our investigation was to determine prevalence and susceptibility of UTI pathogens in patients hospitalized in the Clinical Center Kragujevac during the three-year period ( ) as well as to establish whether these data could be helpful in causal assessment of the UTI and in selection of appropriate empiric therapy. MATERIAL AND METHODS This was an observational study, designed as a cross-sectional research. The data were collected during the three-year period ( ). All cases of UTI among the patients who were hospitalized during that period in the Clinical Center Kragujevac at Surgical Clinic, Orthopedic Clinic, Intensive Care Unit, Neurology Clinic,

37 30 Радиша Павловић, Слободан Јанковић, Зорана Ђорђевић ци за интерну медицину, Клиници за урологију и у Центру за онкологију. Није било могуће прикупити податке о тежини ИУТ, као ни о томе да ли се радило о рецидивантној инфекцији или не. Изолација и идентификација микроорганизама. Узорци су засејавани на хромогени агар и инкубирани на 37ºC/24 часа. Број колонија већи од 10 5 cfu/ml (енгл.colony forming unit) је тумачен као позитиван резултат. Испитивање осетљивости узрочника на антибиотике. За испитивање осетљивости узрочника на антибиотике коришћена је диск-дифузиона метода на Mueller-Hinton агару. Према препорукама CLSI (енгл. Clinical and Laboratory Standards Institute) очитаване су зоне инхибиције раста (округла зона око диска са антибиотиком у којој нема видљивог пораста бактерија). Измерени пречници зона инхибиције испитиване бактерије су упоређивани са пречницима стандардних инхибиторних зона за одређену бактерију и одређени антибиотик. У студији је испитивана осетљивост на: ампицилин, амоксицилин, амоксицилин + клавуланска киселина, имипенем, меропенем, цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим, цефепим, гентамицин, амикацин, ципрофлоксацин, ванкомицин, теикопланин, триметоприм/сулфаметоксазол и пиперацилин/ тазобактам. Тест осетљивости је интерпретиран према CLSI критеријумима који подразумевају три категорије осетљивости (С - осетљив вероватноћа успеха терапије је висока након примене уобичајених доза антибиотика, датих на уобичајени начин, И - интермедијарно [умерено] осетљив могућ је успех терапије ако се антибиотик примени у максималним концентрацијама и паренетералним путем и Р - резистентан - никада се не примењује у терапији; без обзира на дозу, терапија је врло вероватно неуспешна) 9. РЕЗУЛТАТИ Највећи број изолата 269 (40,6%) прикупљен је са Nеуролошке клинике Клиничког центра Крагујевац (Табела 1). Већина пацијената од којих су узети узорци урина је имала пласиран уринарни катетер 592 (89,4%), док су код њих 112 (16,9%) била изолована најмање два различита изазивача ИУТ (подаци нису приказани). Од укупно 662 пацијента подељна у три старосне групе, највише пацијената је било у групи старијих од 65 година 426 (64,4%). Па- Clinic for Internal Medicine, Urology Clinic or Center for Oncology were included. The data about severity and recurrence of UTI were not available. Isolation and identification of microorganisms. The samples were inoculated on chromogenic agar and incubated at 37 C/24 hours. Colony counts greater than 10 5 cfu / ml (Colony forming unit) were conosidered as positive result. Antibiotic susceptibility testing. Disk-diffusion method on Mueller-Hinton - Agar was used for antibiotic susceptibility testing. Zones of growth inhibition (circular zone around antibiotic disk with no visible growth of bacteria) were interpreted according to CLSI recommendations (Clinical and Laboratory Standards Institute). Obtained diameters of bacteria inhibition zone were compared with the standard recommended zone diameters for appropriate bacteria and appropriate antibiotics. The following antibiotics were tested: ampicillin, amoxicillin, amoxicillin + clavulanic acid, imipenem, meropenem, cefotaxime, ceftriaxone, ceftazidime, cefepime, gentamicin, amikacin, ciprofloxacin, vancomycin, teicoplanin, trimethoprim / sulfamethoxazole and piperacillin / tazobactam. Sensitivity test was interpreted according to the CLSI criteria, which include three categories of sensitivity (S - sensitive - the probability of success of treatment is high after the application of the usual dose of antibiotics given in the usual way, I - intermediate (moderately) sensitive there is only potential success of antibiotic therapy after parenteral administration and with the maximum concentrations achieved, and R - resistant it should not be used in therapy; regardless of dose, the treatment is most likely to fail 9. RESULTS Most of the isolates 269 (40.6%) were collected from the Neurology Clinic (Table 1). Most of the patients from whom the urine samples were collected had an urinary catheter (592 [89.4%]), whereas 112 (16.9%) patients had at least two different causative agents of UTI isolated (the data are not shown). When the total of 662 patients was divided into three age groups, majority of the patients (426 [64.4%]) were in the group older than 65

38 Преваленца и степен резистенције узрочника инфекција уринарног тракта код пацијената лечених у Клиничком центру Крагујевац у периоду цијената старости од 35 до 64 године је било 209 (31,6%) док је најмлађа група пацијената старости од 19 до 34 године обухватала 27 (4,1%) особа (Табела 2). Од свих изолованих узрочника Klebsiella spp. је била најзаступљенија (219 изолата, тј. 33,1%). Остали узрочници су имали мању учесталост: Proteus mirabilis (107 (изолата, тј. 16,2%), Enterobacter (86 изолата, тј. (13%), Escherichia coli (82 изолата, тј. 12,4%), Pseudomonas aeruginosa (70 изолата, тј. 10,6%), Enterococcus spp (39 изолата, тј. 5,9% ) и Proteus vulgaris (38 изолата, тј. 5,7%). Резултати заступљености Klebsiella spp по старосним групама су показали да је Klebsiella spp најчешће била присутна у групи пацијената старијих од 65 година (142 изолата), тј 64,8% од укупног броја изоловане Klebsiella spp. у свим испитиваним групама. Дистрибуција изолованих патогена у осталим старосним групама је била слична (Табела 2). Није било значајне разлике у броју узорака пацијената мушког пола и броју узорака пацијената женског пола (327 тј. 49,4 % и 335 тј. 50,6 %). Разлика у дистрибуцији међу половима је била најуочљивија код узорака код којих је потврђен Pseudomonas aeruginosa (број изолата код особа мушког пола 43 тј. 61,4%, број изолата код особа женског пола 27 тј 38,6%) или Escherichia coli (30 тј. 36,6% и 52 тј. 63,4%) (Табела 2). У оквиру старосних група пацијената, међу особама мушког пола, најчешћи изазивачи, изузимајући Klebsiella-u spp., нису били идентични: Proteus mirabilis 3 изолата (27,3%) у групи пацијената старости од 19 до 34 године, Pseudomonas aeruginosa 19 изолата (16,8%) у групи пацијената старости од 35 до 64 године и Enterobacter 34 изолата (16,7%) у групи пацијената старости преко 65 година. Код особа женског пола у прве две старосне групе (19-34 и године старости) најчешћи изазивач ИУТ после Klebsiella spp. је био Proteus mirabilis; 3 изолата (18,8%) и 20 изолата (20,8%), док је у групи пацијената старости преко 65 година то била Escherichia coli; 38 (17,1%). Резултати испитивања осетљивости узрочника ИУТ су приказани у Табели 3. Сви испитивани Грам-негативни узрочници су показали вискок степен резистениције (92,3% - 100%) на пеницилине (ампицилин, амоксицилин, амоксицилин + клавуланска киселина) као и на цефалоспорине треће генерације (цефотаксим, цефтриаксон и цефтазидим) years. Number of the patients between 35 and 64 years of age was 209 (31.6%), while the youngest group, between 19 and 34 years of age, there were 27 (4.1%) patients (Table 2). Klebsiella spp. was the most commonly isolated pathogen (219 [33.1%]). Other microbes were less frequent: Proteus mirabilis (107 [16.2%]), Enterobacter (86 [13%]), Escherichia coli (82 [12.4%]), Pseudomonas aeruginosa (70 [10.6%]), Enterococcus spp (39 [5, 9%]) and Proteus vulgaris (38 [5.7%]). The distribution of Klebsiella spp. isolates according to the age groups showed that Klebsiella spp was commonly present in the group of patients older than 65 years: 142 patients, which is 64.8% of the total number of isolated Klebsiella spp. in all study groups. Distribution of the other isolated pathogens across the remaining age groups was similar (Table 2). The difference in the number of samples between male and female patients was not significant (327 [49.4%] and 335 [50.6%]). The most pronounced difference in distribution between genders was among the samples with confirmed Pseudomonas aeruginosa (number of isolates in males 43 [61.4%], number of isolates in females 27 [38.6%]) and Escherichia coli (30 [36.6%] and 52 [63.4%]) (Table 2). Within the age groups of patients, among male patients, the most frequent causative agents were differently distributed, with the exception of Klebsiella spp: Proteus mirabilis 3 cases (27.3%) in the group of patients from 19 to 34 years, Pseudomonas aeruginosa 19 cases (16, 8%) in the group of patients from 35 to 64 years and Enterobacter 34 cases (16.7%) in the group of patients over 65 years. Among females within the first two age groups (19-34 and years), the second most common cause of UTI after Klebsiella spp. was Proteus mirabilis with 3 cases [18.8%] and 20 cases (20.8%) respectively, while in the group of patients over 65 years the most frequent agent was Escherichia coli 38 (17.1%). The results of the antibiotic susceptibility testing of UTI pathogens are shown in the Table 3. All tested Gram-negative bacteria demonstrated high resistance level (92.3% - 100%) to penicillins (ampicillin, amoxicillin, amoxicillin + clavulanic acid) as well as to third-generation of cephalosporins (cefotaxime, ceftriaxone and ceftazidime) (88.3% %), while Gram-positive

39 32 Радиша Павловић, Слободан Јанковић, Зорана Ђорђевић (88,3% - 98,4%), док је Грам позитивни Enterococcus spp највећи степен резистенције показао на аминогликозиде (гентамицин и амикацин) (96,8% - 100%) и флуорохинолон ципрофликсацин (100%). Резистенција Грамнегативних узрочника на карбапенеме (имипенем и меропенем) је била на нижем нивоу (5,4%-44,9%) као и на пиперацилин/тазобактам (6,9% - 35,5%), док је најмањи степен резистенције забележен код сојева Proteus vulgaris на имипенем (5,4%) и пиперацилин/тазобактам (6,9%). Најмањи степен резистенције Грам-позитивног Enterococcus spp (3,0% - 3,3%) је утврђен на гликопептидне антибиотике (ванкомицин и теикопланин). Klebsiella spp као најчешћи узрочник ИУТ је имала најмањи степен резистенције на меропенем (14,3%). Од Грам-негативних испитиваних сојева најуочљивија разлика у погледу резистенције код особа различитог пола је уочена код следећих патогена: Pseudomonas aeruginosa и његове резистенције на пиперацилин/тазобактам (77,8% код особа мушког пола и 22,2 % код особа женског пола), имипенем (71% и 29%) и на меропенем (69% и 31%), Klebsiella spp на имипенем (43,8% и 56,2%), меропенем (44,8% и 55,2%) и пиперацилин/тазобактам (55,3% и 44,7%) и Proteus mirabilis на пиперацилин/тазобактам (28,6% и 71,4%) (Табела 3). Enterococcus spp had the highest level of resistance to aminoglycosides (gentamicin and amikacin) (96.8% - 100%) and fluoroquinolone ciprofloksacin (100%). Resistance of Gram-negative pathogens was lower to carbapenems (imipenem and meropenem) (5.4% %) and piperacillin / tazobactam (6.9% %), while the lowest level of resistance was detected in strains of Proteus vulgaris to imipenem (5.4%) and piperacillin / tazobactam (6.9%). Gram positive Enterococcus spp showed the lowest level of resistance (3.0% - 3.3%) to glycopeptide antibiotics (vancomycin and teicoplanin). As the most common cause of UTI, Klebsiella spp had the lowest level of resistance to meropenem (14.3%). In regard to the Gram negative strains tested, the highest difference in terms of resistance among opposite genders was as following: Pseudomonas aeruginosa resistance to piperacillin / tazobactam (77.8% in males and 22.2% in females), imipenem (71% and 29%) and meropenem (69% and 31%), Klebsiella spp resistance to imipenem (43.8% and 56.2%), meropenem (44.8% and 55.2%) and piperacillin / tazobactam (55.3% and 44.7%), and Proteus mirabilis resistance to piperacillin / tazobactam (28.6% and 71.4%) (Table 3). Табела 1. Дистрибуција узорака урина у Клиничком центру Крагујевац Клинике/центри n* (%) Хирушка клиника 70(10,6) Клиника за ортопедију 117(17,7) Јединица интензивне неге 40(6) Клиника за неурологију 269(40,6) Клиника за интерну медицину 130(19,6) Клиника за урологију 33(5) Центар за онкологију Укупно *n број узорака урина 3(0,5) 662(100) Table 1. Distribution of urine samples at the Clinical Centre in Kragujevac Clinics / centers N* (%) Surgical Clinic 70(10.6) Orthopedic Clinic 117(17.7) Intensive Care Unit 40(6) Neurology Clinic 269(40.6) Clinic for Internal Medicine 130(19.6) Urology Clinic 33(5) Center for Oncology Total *N number of urine samples 3(0.5) 662(100)

40 Преваленца и степен резистенције узрочника инфекција уринарног тракта код пацијената лечених у Клиничком центру Крагујевац у периоду

41 34 Радиша Павловић, Слободан Јанковић, Зорана Ђорђевић

42 Преваленца и степен резистенције узрочника инфекција уринарног тракта код пацијената лечених у Клиничком центру Крагујевац у периоду

43 36 Радиша Павловић, Слободан Јанковић, Зорана Ђорђевић

44 Преваленца и степен резистенције узрочника инфекција уринарног тракта код пацијената лечених у Клиничком центру Крагујевац у периоду Табела 4. Употреба антибиотика у Клиничком центру Крагујевац у периоду од 2007 до 2011 године (ДДД/100БД 1 ) антибиотик / године ципрофлоксацин 4,15 5,14 5,68 5,48 5,53 цефотаксим 0,94 1,37 1,22 0,78 0,27 цефтазидим 0,90 1,39 1,46 2,08 1,88 цефтриаксон 4,91 4,87 5,23 4,62 6,46 гентамицин 3,02 2,40 2,09 1,84 2,05 амикацин 5,45 5,47 5,63 6,05 5,26 ванкомицин 0,40 0,64 0,62 0,80 0,98 ампицилин 1,04 0,87 0,84 0,67 0,47 амоксицилин 2,58 2,57 2,58 2,29 2,19 амоксицилин + клавуланска киселина 3,48 3,63 4,90 5,49 4,48 1 дефинисане дневне дозе на 100 болесничких дана Table 4. Utilization of antibiotics in the Clinical Center Kragujevac from 2007 to 2011 (DDD/100BD). Antibiotic / year Ciprofloxacin Cefotaxime Ceftazidime Ceftriaxone Gentamicin Amikacin Vancomycin Ampicillin Amoxicillin Amoxicillin + clavulanic acid ДИСКУСИЈА Примарни циљ ове студије био је да утврдимо учесталост и осетљивост узрочника ИУТ код хоспитализованих пацијената у периоду од три године ( ). Како су, у односу на податке из литературе 6, уочене разлике у врсти узрочника, стопи резистенције и употреби антибиотика, други циљ нашег испитивања био је да увидимо да ли ови подаци могу помоћи у процесима адаптације локалних протокола лечења и емпиријског одређивања терапије ИУТ. Велики број аутора је показао да је најчешћи узрочник ИУТ Escherichia coli, било да се ради о пацијентима који су хоспитализовани, било да се ради о пацијентима који се лече на нивоу примарне здравствене заштите 4,8,10,11. Према нашим подацима, овај узрочник је тек на четвртом месту по учесталости са укупно 82 изолата (12,4%). Најчешћи узрочник ИУТ у нашем испитивању је Klebsiella spp. са укупно 219 изолата што чини 33,1% свих изолованих патогена, и разликује се од података из литературе 12. Ипак, висока учесталост овог уро-патогена у нашој популацији вероватно је по- DISCUSSION The primary objective of this study was to determine prevalence and susceptibility of UTI pathogens in hospitalized patients over the period of three years ( ). We also intended to compare our results with published literature on this topic 6, in order to establish whether these data can help in the processes of local treatment protocols development and choice of empirical antibiotic therapy of the UTI. Many authors showed that the most common cause of UTI is Escherichia coli, in both hospitalized and in the patients treated at the primary health care 4,8,10,11. According to our data, it is only the fourth most frequent agent of UTI with a total of 82 isolates (12.4%). The most common cause of UTI in our study was Klebsiella spp. with a total of 219 isolates accounting for 33.1% of all isolated pathogens, which was not observed in other studies 12. However, a high frequency of this pathogen in our study population likely re-

45 38 Радиша Павловић, Слободан Јанковић, Зорана Ђорђевић следица утицаја више фактора: тежине болести пацијената, предходне употребе антибиотика флуорохинолона, цефалоспорина, гликопептида, аминогликозида 15,16, хируршких интервенција, хоспитализације у јединицама интензивне неге 16 као и саме особине Klebsiella spp да се преноси путем руку медицинског особља и у мањем броју случајева преко контаминиране медицинске опреме и течности. Висока учесталост Klebsiella spp. у испитиваним узорцима могла би се објаснити подацима приказаним у Табели 4, који указују на повећану употребу појединих антибиотика у периоду од до године у Клиничком центру Крагујевац. Слично другим испитивањима 13, популација старости преко 65 година је највише била подложна ИУТ (38,6% вс 64,4%) и у оквиру наше студије. Даље, сојеви Escherichia coli су били више заступљени код особа женског пола у популацији пацијената старијих од 65 година, као и код особа женског пола у целокупној посматраној популацији, што је такође у складу са неким од претходних студија 7,13. У литератури је показана већа заступљеност Pseudomonas aeruginosa код мушкараца у популацији старости преко 65 година као и код мушкараца у целокупној посматраној популацији 7,13, што је потврђено и у нашем испитивању (Табела 2). Већа учесталост Pseudomonas aeruginosa код мушкараца који имају ИУТ се може објаснити подацима из до сада публикованих студија. Наиме показано је да се Pseudomonas aeruginosa чешће јавља код особа мушког пола, код особа које су претходно користиле антибиотску терапију, код особа које су претходно имале неку од интервенција на уринарном тракту као и код особа који имају поремећај функционисања мокраћне бешике тзв. неурогену бешику 13,14. Подаци из наше студије показују да је од укупно 70 пацијената (43 особе мушког пола и 27 особа женског пола) са ИУТ код којих је изолован Pseudomonas aeruginosa, њих 50 (71,4%) користило антибиотике месец дана пре хоспитализације, и да је код 65 пацијената (92,6%) био пласиран уринарни катетер (подаци нису приказани). Просечна резистенција свих испитиваних сојева у нашем испитивању је била на високом нивоу (70,3%) посебно када су у питању пеницилински антибиотици и цефалоспорини треће генерације. Резистенција Klebsiella spp на поменуте антибиотике у нашем истраживању се кретала од 94,1% до 100%. Претходни подаци показују нешто нижи степен flect the impact of several factors: severity of disease, previous use of antibiotics fluoroquinolones, cephalosporins, glycopeptides, aminoglycosides 15,16, surgical intervention, hospitalization in intensive care unit 16 as well as the properties of Klebsiella spp itself: transfer by the hands of medical staff and, in minor extent, through contaminated medical equipment and fluids. High incidence of Klebsiella spp. in the tested samples could be explained by the data presented in Table 4, indicating increased utilization of certain antibiotics during the period in the Clinical Center Kragujevac. In accordance to results of other studies 13, the population aged over 65 years was the most susceptible to UTI (38.6% vs. 64.4%) in our study. Furthermore, strains of Escherichia coli were more present in females older than 65 years and in females of all ages, which is also consistent with some previous reports 7,13. It was shown that Pseudomonas aeruginosa is more common in males over 65 years and in males of all ages 7,13, which was also confirmed in our study (Table 2). Higher incidence of Pseudomonas aeruginosa in men with UTI can be explained by the data from literature. Actually it was shown that Pseudomonas aeruginosa occurs more frequently in males, in patients who have previously used antibiotics, in patients who previously had one of the interventions in the urinary tract as well as in the patients with functional disorder of the urinary bladder called neurogenic bladder 13,14. The data from our study showed that out of 70 patients (43 males and 27 females) with UTI and isolated Pseudomonas aeruginosa, 50 (71.4%) received antibiotics one month before hospitalization, and 65 patients (92.6%) had urinary catheter (the data are not shown). The average resistance rate of all tested pathogens in our study was high (70.3%), especially to penicillin antibiotics and third-generation cephalosporins. Klebsiella spp resistance rate to aforementioned antibiotics in our study ranged from 94.1% to 100%. Previous data indicated a slightly lower level of resistance (58% - 74%) and (42.9% %) 17,18, whereas a study from Canada showed low Klebsiella spp resistance to penicillin antibiotics and third-genera-

46 Преваленца и степен резистенције узрочника инфекција уринарног тракта код пацијената лечених у Клиничком центру Крагујевац у периоду резистенције (58% - 74%) и (42,9% - 78,6%) 17,18, док су истраживања у Канади показала учесталост резистенције Klebsiella spp на пеницилинске антибиотике и цефалоспорине треће генерације од 0% до 6,6% 19. Овако низак ниво резистенције ових патогена се објашњава контролисаном употребом и малом потрошњом ових антибиотика 19, што није случај у Клиничком центру Крагујевац (табела 4). Сличан степен резистенције је у нашем испитивању показао и Proteus мirabilis (92,4%-100%). Мања осетљивост је показана у претходним студијама (32% - 80%) 20, док је у Шпанији степен резистенције Proteus мirabilis-а био од 1 % до 7,6% 21. Показано је да су главни фактори ризика за настанак резистенције Proteus мirabilis-а предходна употреба флуорохинолона и цефалоспорина, боравак пацијента у установи хоспиталног типа, пласирање уринарног катетера као и претходна хоспитализација 22. У нашој студији, од 107 пацијената код којих је изолован Proteus мirabilis, 73 пацијента (68,2%) је користило неки од антибиотика у периоду од месец дана пре хоспитализације, 103 пацијента (96,3%) је имало пласиран уринарни катетер, а 16 пацијената (15%) је претходно, у периоду од једне године, било хоспитализовано (подаци нису приказани). Enterobacter је у нашем испитивању као и Escherichia coli показао сличан ниво резистенције на пеницилинске антибиотике као и на цефалоспорине треће генерације (94,4% - 100%) и (67,2% - 96,4%). Подаци из других испитивања се нису много разликовали (20% - 60%) 18 или су показивали нешто нижи степен резистенције (20,4% - 37,1%) када је у питању Enterobacter (19), док је степен резистенције Escherichia coli знатно нижи (9% - 40%) и (0,9% - 4,4%) 18,19. Грам-позитивни Enterococcus spp је показао ниво резистенције од 60,9% до 70,6% на пеницилинске антибиотике што је такође на вишем нивоу од резултата претходних истраживања (47,3% - 48,6%) и (20,4% - 37,1%) 23,19. Највећу осетљивост Грам негативни уропатогени су показали на карбапенеме (5,4% 44,9%) и пиперацилин/тазобактам (6,9% - 35,5%), док је Грам-позитивни Enterococcus spp био највише осетљив на ванкомицин и теикопланин (3% - 3,3%). Pseudomonas aeruginosa је изазивач са највећим степеном резистенције на карбапенеме, тачније имипенем (44,9%) што је у складу са запажањима из више истраживања различитог трајања, tion cephalosporins: from 0% to 6.6% 19. Low resistance level of these pathogens can be explained by controlled use and low utilization of these antibiotics 19, which is contrary to the situation in Clinical Center Kragujevac (Table 4). Similar degree of resistance in our study showed Proteus mirabilis (92.4% -100%). Higher susceptibility of this agent was shown in some previous studies (32% - 80%) 20, while the level of resistance of Proteus mirabilis in Spain ranged from 1% to 7.6% 21. It was shown that the main risk factors for emergence of Proteus mirabilis resistant strains are previous use of fluoroquinolones and cephalosporins, hospitalization, placement of a urinary catheter and previous hospitalization 22. In our study, 73 (68.2%) out of 107 patients with isolated Proteus mirabilis received antibiotics one month before hospitalization, 103 patients (96.3%) had a urinary catheter, and 16 patients (15%) were hospitalized during the last year (the data are not shown). In our study Enterobacter and Escherichia coli showed similar level of resistance to penicillin antibiotics as well as to the third-generation cephalosporins (94.4% - 100%) and (67.2% %), respectively. Results from other studies showed lower (20% - 60%) 18 or very low level of resistance (20.4% %) of Enterobacter 19, while the resistance rate of Escherichia coli was extremely low (9% - 40% in one study, and 0.9% - 4.4% in another) 18,19. Resistance rate of Gram positive Enterococcus spp to penicillin antibiotics ranged from 60.9% to 70.6%, which is also higher than in other studies (47.3% % in one study, and 20.4% % in another) 23,19. Gram-negative pathogens were the most susceptible to carbapenems (5.4% %) and piperacillin / tazobactam (6.9% %), while Gram positive Enterococcus spp showed the lowest resistance rate to vancomycin and teicoplanin (3% - 3.3%). Pseudomonas aeruginosa is a pathogen with the highest resistance rate to carbapenems (e.g. resistance to imipenem was 44.9%) among Gram-negative bacteria, which is consistent with observations from several studies of varying duration, conducted over 15 years 25. Carbapenems and piperacillin / tazobactam are

47 40 Радиша Павловић, Слободан Јанковић, Зорана Ђорђевић спроведених у периоду од 15 година 25. Карбапенеми и пиперацилин/тазобактам су антибиотици избора када су Грам-негативне инфекције у питању тј. Грам-негативни уропатогени су показали најмањи степен резистенције на ове антибиотике и по другим ауторима 19,26. Гликопептидни антибиотици ванкомицин и теикопланин би били суверени у борби против Грам-позитивног Enterococcus spp према нашој студији, мада се у појединим истраживањима јављају и резистенти сојеви 27,28. Најзад, при избору антибиотка треба имати у виду више фактора: фармакокинетске и фармакодинамске особине лека, очуваност функција бубрега и јетре, минимум могућих непожељних реакција са другим лековима, као и резултате антибиограма који представља само један од фактора при избору антибиотика и кога треба узети са резервом 29. ЗАКЉУЧАК У Клиничком центру Крагујевац, Грамнегативни изазивачи су били чешће изоловани од Грам-позитивних, а сојеви Klebsiella spp. су били најчешћи међу њима. Имајући у виду пол и старост, особе старије од 65 година су подложније ИУТ при чему је Pseudomonas aeruginosa чешће изолован код особа мушког пола, а Escherichia coli код особа женског пола. Према нашим резултатима када су Klebsiella spp, Proteus mirabilis, Enterobacter, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa и Proteus vulgaris у питању емпиријски треба изабрати карбапенеме или пиперацилин/тазобактам, док када је у питању Enterococcus spp емпиријски треба изабрати гликопептидне антибиотике. antibiotics of choice for Gram-negative infections according to our data. Gram-negative UTI pathogens showed the lowest level of resistance to these antibiotics in other studies as well 19,26. Glycopeptide antibiotics vancomycin and teicoplanin were very active in vitro against Gram-positive Enterococcus spp in our study, although resistant strains occurred in some studies 27,28. However, when selecting an antibiotic, several factors should be taken into account: pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of drugs, kidney and liver function, possible adverse reactions of antibiotics, and the results of susceptibility testing 29. CONCLUSION Gram-negative pathogens were more frequently isolated than Gram positive in Clinical Center Kragujevac, and the strains of Klebsiella spp. were the most common among them. Bearing in mind age and gender of a patient, those over 65 are more susceptible to UTI, Pseudomonas aeruginosa is more frequent in males and Escherichia coli more frequent in females, with the exception of Klebsiella spp. According to our results, Klebsiella spp, Proteus mirabilis, Enterobacter, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa and Proteus vulgaris infections should be treated empirically with carbapenems or piperacillin / tazobactam, and when it comes to Enterococcus spp infection, glycopeptide antibiotics should be the first choice. ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES 1. Bergman M, Nyberg S, Huovinen P, Paakkari P, Hakanen A, -Finnish Study Group for Antimicrobial Resistance. Association between Antimicrobial Consumption and Resistance in Escherichia coli. Antimicrobial Agents And Chemotherapy (3): Ronald AR, Nicolle LE, Stamm E, Krieger J, Warren J, Schaeffer A, Naber KG,Hooton TM, Johnson J, Chambers S, Andriole V. Urinary tract infection in adults: research priorities and strategies. Int J Antimicrob Agents 2001; 17(4): Magliano E, Grazioli V, Deflorio L, Leuci AI, Mattina R, Romano P, Cocuzza CE. Gender and agedependent etiology of community-acquired urinary tract infections. ScientificWorldJournal ;2012: id Nicoletti J, Kuster SP, Sulser T, Zbinden R, Ruef C, Ledergerber B, Weber R. Risk factors for urinary tract infections due to ciprofloxacin-resistant Escherichia coli in a tertiary care urology department in Switzerland. Swiss Med Wkly 2010; 140: Kahlmeter G. An international survey of the antimicrobial susceptibility of pathogens from uncomplicated urinary tract infections: the ECO- SENS Project. J Antimicrob Chemother 2003; 51(1): Giamarellou H. Multidrug-resistant Gram-negative bacteria: how to treat and for how long. Int J Antimicrob Agents 2010; 36S: Livermore DM, Pearson A. Antibiotic resistance: location, location, location. Clin Мicrobiol Infect 2007; 13 (Suppl 2): 7-16.

48 Преваленца и степен резистенције узрочника инфекција уринарног тракта код пацијената лечених у Клиничком центру Крагујевац у периоду Potic M, Ignjatovic I. Catheter-associated and nosocomial urinary tract infections: antibiotic resistance and influence on commonly used antimicrobial therapy. Int Urol Nephrol 2009; 41(3): CLSI.. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing Twenty-first informational supplement. 10. Kahlmeter G, Poulsen HO. Antimicrobial susceptibility of Escherichia coli from communityacquired urinary tract infections in Europe: the ECO SENS study revisited. Int J Antimicrob Agents 2012; 39(1): Farrell DJ, Morrissey I, de Rubeis D, Robbins M, Felmingham D. A UK multicentre study of the antimicrobial susceptibility of bacterial pathogens causing urinary tract infection. J Infect 2003; 46(2): Dada-Adegbola HO, Muili KA. Antibiotic susceptibility pattern of urinary tract pathogens in Ibadan, Nigeria. Afr J Med Med Sci 2010; 39(3): Linhares I, Raposo T, Rodrigues A, Almeida A. Frequency and antimicrobial resistance patterns of bacteria implicated in community urinary tract infections: a ten-year surveillance study ( ). BMC Infect Dis 2013; 13: Tabibian JH, Gornbein J, Heidari A, Dien SL, Lau VH, Chahal P, Churchill BM, Haake DA. Uropathogens and host characteristics. J Clin Microbiol 2008; 46(12): Gasink L, Edelstein P, Lautenbach E, Synnestvedt M, Fishman N. Risk Factors and Clinical Impact of Klebsiella pneumonia Carbapenemase-Producing K. pneumonia. Infect Control Hosp Epidemiol 2009; 30(12): Falagas M, Rafailidis P, Kofteridis D. Risk factors of carbapenem-resistant Klebsiella pneumonia infections: a matched case control study. J Antimicrob Chemother 2007; 60: Subramanian P, Shanmugam N, Sivaraman U, Kumar S, Selvaraj S. Antiobiotic resistance pattern of biofilm-forming uropathogens isolated from catheterized patients in Pondicherry, India. Australas Med J 2012; 5(7): Ghadiri H, Vaez H, Khosravi S, Soleymani E. The antibiotic resistance profiles of bacterial strains isolated from patients with hospital-acquired bloodstream and urinary tract infections. Crit Care Res Pract 2012; 2012: Karlowsky JA, Lagacé-Wiens PR, Simner PJ, DeCorby MR, Adam HJ, Walkty A, Hoban DJ, Zhanel GG. Antimicrobial resistance in urinary tract pathogens in Canada from 2007 to 2009: CANWARD surveillance study. Antimicrob Agents Chemother 2011; 55(7): Feglo KP, Gbedema YS, Armar QNS, Adu-Sarkodie Y, Opoku-Okrah C. Occurrence, species distribution and antibiotic resistance of Proteus isolates: A case study at the Komfo Anokye Teaching Hospital (KATH) in Ghana. Int J Pharm Sci Res 2010; 1(9): Cantón R, Loza E, Aznar J, Calvo J, Cercenado E, Cisterna R, Romo FG, Hontangas JL, Calvo CR, Barrenechea AI, Tubau F, Weber I, Yuste P, Cavanillas R; SMART-Spain Working Group. Antimicrobial susceptibility of Gram-negative organisms from intraabdominal infections and evolution of isolates with extended spectrum β- lactamases in the SMART study in Spain ( ). Rev Esp Quimioter 2011; 24(4): Tumbarello M, Trecarichi EM, Fiori B, Losito AR, Tiziana D, Campana L, Spanu T. Multidrug-resistant Proteus mirabilis bloodstream infections: risk factors and outcomes. Antimicrob Agents Chemother 2012; 56(6): Sreeja S, Babu SPR, Prathab AG. The Prevalence and the Characterization of the Enterococcus Species from Various Clinical Samples in a Tertiary Care Hospital. J Clin Diagn Res 2012; 6(9): Salem-Bekhit MM, Moussa IMI, Muharram MM, Alanazy FK, Hefni HM. Prevalence and antimicrobial resistance pattern of multidrug-resistant enterococci isolated from clinical specimens. Indian J Med Microbiol 2012; 30(1): Zilberberg MD, Chen J, Mody SH, Ramsey AM, Shorr AF. Imipenem resistance of Pseudomonas in pneumonia: a systematic literature review. BMC Pulm Med 2010; 10: Tan TY, Hsu LY, Koh TH, Ng LSY, Tee NWS, Krishnan P, Jureen R. Antibiotic resistance in gramnegative bacilli: a Singapore perspective. Ann Acad Med Singap 2008; 37(10): Thierfelder C, Keller PM, Kocher C. Vancomycinresistant Enterococcus. Swiss Med Wkly 2012; 142: w Johnson PDR, Ballard SA, Grabsch EA, Stinear TP, Seemann T, Young HL, Howden BP. A sustained hospital outbreak of vancomycin-resistant Enterococcus faecium bacteremia due to emergence of vanb E. faecium sequence type 203. J Infect Dis 2010; 202(8): Jankovic S. Rational Use Of Antibiotics In Clinical Practice. Racionalna terapija 2009; 1(1): 1-6.

49

50 Рационална терапија 2013, Vol. V, No. 2, стр , UDK: :615.15(497.11)"2012" ; ; 174: DOI: /racter Оригинални научни чланак/original Scientific Paper УТИЦАЈ ЕМОЦИОНАЛНЕ ИНТЕЛИГЕНЦИЈЕ ФАРМАЦЕУТА И ФАРМАЦЕУТСКИХ ТЕХНИЧАРА НА ПОТЕНЦИЈАЛ ЗА ОСТВАРЕЊЕ КОМПЛИЈАНСЕ Душан Томовић Факутет медицинских наука, Универзитет у Крагујевцу IMPACT OF EMOTIONAL INTELLIGENCE OF PHARMACIST AND PHARMACY TECHICIANS ON POTENTIAL FOR ACHIEVING COMPLIANCE Dušan Tomović Faculty of Medical Science, University in Kragujevac Примљен/Received: Прихваћен/Accepted: СКРАЋЕНИЦЕ: EIQ емоционална интелигенција ТEIQ тест емоционалне интелигенције САЖЕТАК Емоционална интелигенција представља способност обраде емоционалних информација које имају утицај на бројне когнитивне процесе од значаја за постизање професионалне успешности. Проучавање емоционалне интелигенције, у циљу имплементације овог концепта у фармацеутску праксу, је од значаја ради побољшања односа фармацеута и пацијената. Циљ ове студије био је да се утврди повезаност емоционалне интелигенције и потенцијала за остварење комплијансе код пацијената, уз анализу различитих чинилаца који могу на њих утицати. У студију је укључено 102 испитаника, фармацеута и фармацеутских техничара, из 25 апотека у Крагујевцу. Сви испитаници су добили анкету, контролну листу за саветовање пацијената и тест емоционалне интелигенције. За испитивање повезаности емоционалне интелигенције и потенцијала за остварење добре комплијансе код пацијента коришћен је тест линеарне корелације. ABBREVIATIONS: EIQ emotional intelligence ТEIQ test of emotional intelligence ABSTRACT Emotional intelligence is defined as ability to process emotional information which have impact on many cognitive processes of significance for achieving professional success. Studying of emotional intelligence, in order to implement this concept in pharmacy practice, is important to improve relationship between pharmacists and patients. The aim of this study was to determine the relationship of emotional intelligence and potential for achieving patient s compliance, considering various factors that may influence them. The study included 102 patients, pharmacists and pharmacy technicians from 25 pharmacies in Kragujevac. All patients received the questionnaire, a checklist for patient counseling and a test of emotional intelligence. The relationship between emotional intelligence and potential for achieving good patient s compliance was statistically tested by linear correlation. Контакт: Душан Томовић Факултет медицинских наука, Светозара Марковића 69, Крагујевац dusantomovic88@hotmail.com

51 44 Душан Томовић Показао се да емоционална интелигенција корелира са потенцијалом за побољшање комплијансе (r=0,432). Средња вредност поена остварених на тесту емоционалне интелегенције била је 185,05±1,84, док је просечна вредност укупне вредности бодова за постизање добре комплијансе износила 17,35±0,56. Различити фактори: врста власништва над апотеком, допринос успеху апотеке и задовољство струком су статистички заначајно повезани са нивоом емоционалне интелигенције, док је потенцијал за остварење комплијансе зависио од дужине радног стажа, компетентности, професионалног напретка фармацеутских радника и присуства хроничног болесника у породици. Ова студија је показала да су фармацеутски радници са вишим нивоом емоционалне интелигенције имали већи потенцијал за побољшање комплијансе пацијената. Утврђено је да је ниво емоционалне интелигенције фармацеутских радника значајно повезан са задовољством стручним радом, доприносом напретку апотеке и врстом власништва над апотеком у којој се ради. Дужина радног стажа, компетентност и виђење могућности професионалног напретка су се статистички значајно разликовале између особа са различитим нивоом потенцијала за унапређење комплијансе. Виши потенцијал за остварење комплијансе је константован код особа које у породици имају пацијента са хроничном болешћу. Кључне речи: емоционална интелигенција, комплијанса, фармацеут, пацијент УВОД Емоционална интелигенција Емоционална интелигенција је релативно нови предмет истраживања у психологији, који у последњих петнаестак година привлачи велику пажњу јавности. Овај концепт се први пут појавио у научној литератури у раним деведесетим годинама прошлог века, за шта су заслужни аутори, Peter Salovey и John D. Mayer 1,2.Дефинисали су је као скуп способности које би требало да допринесу тачној процени и изражавању сопствених емоција, али и процени туђих емоција, имајући у виду њихов утицај на мотивацију, планирање и постизање циљева у животу 3. Дакле, она означава тип интелигенције који укључује способност обраде емоционалних информација 3,4,5. It was shown that emotional intelligence significantly correlated with potential to improve compliance (r = 0.432). The mean value of emotional intelligence score was ± 1.84, while the average value of the achievement of good compliance score was ± Different factors like ownership over pharmacy, professional satisfaction and contribution to pharmacy prosperity were significantly associated with level of emotional intelligence, while potential for achieving compliance depended on years of work experience, competence, professional development of pharmaceutical staff and caring for a patient with chronic disease at home. This study showed that pharmaceutical staff with higher level of emotional intelligence had greater potential for achieving compliance. It was found that the level of emotional intelligence of pharmaceutical staff was significantly associated with professional satisfaction, contribution to prosperity of a pharmacy and ownership over pharmacy where the study participant worked. Professional experience, competence and taking opportunities for professional development differed significantly between people with different levels of potential for improving compliance in their patients. A higher potential for achieving compliance was found among the staff who had a patient with chronic disease to care for at home. Key words: emotional intelligence, compliance, pharmacist, patient INTRODUCTION Emotional intelligence Emotional intelligence is relatively new subject of research in psychology, which has attracted much public attention in the last fifteen years. This concept appeared for the first time in scientific literature during early nineties of the last century, thanks to the Peter Salovey and John D. Mayer 1,2. They defined emotional intelligence as a "set of skills which should contribute to accurate assessment and expression of one s own emotions and emotions of others, taking into account their impact on motivation, planning and achieving goals in life" 3. Therefore, it indicates the type of intelligence which involves ability to process emotional information 3,4,5.

52 Утицај емоционалне интелигенције фармацеута и фармацеутских техничара на потенцијал за остварење комплијансе 45 Нове проширене верзије појма емоционалне интелигенције, су обухватиле све већи спектар способности, које су разврстане у четири нивоа од једноставнијих до сложених психолошких процеса. Од људи са високим нивоом EIQ очекује се да брже напредују кроз споменуте способности и да их савладају у већем броју. Најнижи ниво емоционалне интелигенције представља способност и вештину особе да тачно уочи емоционални образац који се односи на перцепцију, процену и изражавање емоција. Други ниво укључује способности коришћења емоција на начине који олакшавају интелектуалне процесе. Трећи ниво укључује способност разумевања и анализирања емоција, као и употребу емоционалних знања (разликовање нетрпељивости и беса). Највиши ниво емоционалне интелигенције је рефлексивна, свесна регулација емоција у сврху емоционалног и интелектуалног развитка. Развијена способност на овом нивоу је отвореност према осећајима, без обзира да ли су они пријатни или непријатни. Једино ако је особа свесна својих осећаја и отворена према њима, може о њима нешто и научити 1,2. Да су истраживања у вези емоционалне интелигенције у експанзији сведочи пораст броја радова на ову тему. Међутим, има мало радова који се баве применом овог концепта у фармацеутској делатности. То даје базу за даље истраживање онога што нас чини прагматичнијим у контакту са људима и уједно побољшава креативност и флексибилност у решавању проблема са којима се свакодневно сусрећемо 1,6,7,8,9. Комплијанса "Лекови не делују, ако их људи не узимају" је реченица коју је изговорио Dr C. Everet Koop на симпозијуму о побољшању комплијансе са намером да скрене пажњу на овај важан проблем 10. Једна од најшире прихваћених дефиниција комплијансе пацијента каже да је то "степен сагласности стварног дозирања лека са прописаним терапијским режимом" 5,10. То наводи на чињеницу да је комплијанса пацијента пасивна радња која више подразумева безпоговорно придржавање ауторитарној одлуци лекара у намери да се постигне максимални ефекат терапије, него што је то процес заједничког доношења одлука. Међутим, она поред адекватног узимања лекова подразумева и промену режима исхране и живот- The new expanded versions of the concept of emotional intelligence consequently included an increasing range of skills, which have been classified in four levels from simple to complex psychological processes. From people with high EIQ it is expected to make quick progress through the mentioned skills and to master majority of them. The lowest level of emotional intelligence is the ability of person to notice correct emotional pattern that is related with perception, evaluation and expression of emotion. The second level includes the ability to use emotions in ways that facilitate intellectual processes. The third level includes the ability to understand and analyze emotions and use emotional knowledge (distinguishing hostility and anger). The highest level of emotional intelligence is reflexive, conscious regulation of emotion for the purpose of emotional and intellectual development. Developed ability at this level is openness to feelings, whether they are pleasant or unpleasant. Only if the people are aware of their feelings and open to them, they can learn about them 1,2. Research about emotional intelligence is in expansion, based on the number of papers on this topic. However, there are few articles which deal in with implementation of this concept in the pharmaceutical industry. This provides the basis for further research, to investigate what is it that makes us more pragmatic in contact with people and enhances creativity and flexibility in solving problems which we encounter daily 1,6,7,8,9. Compliance "Drugs don t work if people don t take them." It is the famous sentence of Dr. C. Everett Koop at a symposium about improving compliance in 1984., said out in order to draw attention to this important problem 10. One of the most widely accepted definition of patient compliance says that compliance is " the degree of agreement of real history of drug dosage with the prescribed therapeutic regime" 5,10. This suggests that patient compliance is a passive activity which involves more adherence to authoritative decision of the physician in order to achieve maximum treatment response, than it is a joint decision-making. However, it involves, besides adequate drug therapy, changing diet and lifestyle. Compliance is the result of the behavior

53 46 Душан Томовић ног стила. Комплијанса представља однос пацијента према терапији/лечењу настао под утицајем индивидуалних, друштвених, културолошких, здравствених и других чинилаца 7,10. Фактори који утичу на степен комплијансе су тројаки: фактори везани за пацијента, фактори везани за болест пацијента и фактори везани за терапију 10,11.Фармацеути треба да представљају стручни ауторитет за пацијента. Неизоставно је да фармацеути спроводе бар основну здравствену едукацију пацијената, као и да побољшају сарадњу са лекаром као темељ за постизање боље ефикасности терапије 12. Вештина комуникације је кључна способност у унапређењу комплијансе. У оквиру процеса комуникације учествују две особе, једна која шаље поруку и друга која је прима. Међутим, да би се остварила правилна комуникација важно је не само обратити пажњу на садржај поруке, већ и на то како је повратна информација схваћена и да ли су постојале препреке за прихватање поруке. Повратна информација је веома значајна, јер представља доказ да је пацијент добро схватио инструкције које је добио од фармацеутског особља. Информације које се пружају пацијенту треба да задовоље одређене критеријуме: доступност, тачност, уравнотеженост, конзистентност, заснованост на доказима, поузданост, поновљивост, разумљивост, довољан обухват и правовременост. Саветовање је добро "скројити" према пацијенту и наћи баланс између жеље пацијента везане за информације о лековима и информација које је неопходно дати. На крају сваког саветовања пацијентима треба написати и писана упутства за примену лекова за случај да пацијент заборави информације које је добио. Одговорност фармацеутског особља је да одржава, развија и шири своја знања, вештине и ставове, у циљу обезбеђења континуиране професионалне компетентности током читаве каријере. Измештање тежишта са лека ка болеснику је приоритетан циљ у савременом приступу фармацеутском позиву. То доноси додатно повећање одговорности, али чини фармацеута неопходним чланом здравственог тима који је задужен да обезбеди високо професионалну фармакотерапијску услугу у циљу промоције здравља, превенције болести и спровођења рационалне фармакотерапије of the patient to prescrbed therapy/treatment and it is influenced by individual, social, cultural, health and other factors 7,10. Factors which affect the degree of compliance are three-fold: patient factors, patient s disease factors and therapy factors 10,11. Pharmacists should represent professional authority for the patient. At least basic health education of patients as well as improving collaboration with the physicians are necessary prerequisites for achieving better efficiency of therapy 12. Communication skills are a key capability for improving compliance. Two persons are participating within the process of communication, the first person who sends the message and the second person who receives that message. However, in order to achieve proper communication, it isn t important only to pay attention to the content of the message, but also how it was understood and were there barriers to the acceptance of the message. Feedback information is very important, because it provides evidence that the patient understood the instructions given by the pharmaceutical staff. Information which is provided to the patient should fulfill certain criteria: availability, accuracy, balance, consistency, soundness of evidence, reliability, reproducibility, user-friendliness, range and time. Consultation should be "tailored" to the patient and find a balance between the desire of the patient to be informed about medicines and information which is necessary to be given to the patient. At the end of each counseling patients should write down instructions about use of drugs, in the case that they forget information which were received. Responsibility of pharmaceutical staff is to maintain, develop and expand their knowledge, skills and attitudes, in order to ensure continuous professional competence during their careers. Turning the focus from the drug to the patient is a priority in the modern approach to pharmaceutical profession. It brings additional accountability, but it gives to pharmacists an opportunity to become a member of the healthcare team and to be responsible for provision of a highly professional pharmacotherapeutic service with the aim of health promotion, disease prevention and implementation of rational pharmacotherapy

54 Утицај емоционалне интелигенције фармацеута и фармацеутских техничара на потенцијал за остварење комплијансе 47 Циљеви истраживања Примарни циљ истраживања је да се испита утицај емоционалне интелигенције фармацеута и фармацеутских техничара на побољшање потенцијала за остварење комплијансе. Поред тога, секундарни циљеви су: (1) да се испита како се задовољство струком и допринос успеху апотеке одражавају на ниво емоционалне интелигенције фармацеута и фармацеутских техничара и (2) да се утврди повезаност нивоа емоционалне интелигенције и врсте власништва над апотеком у којој је запослен фармацеутски стручњак. Такође је испитивана повезаност компетентности, могућности професионалног напретка и дужине радног стажа фармацеутских радника са комплијансом. МАТЕРИЈАЛ И МЕТОДЕ Истраживање је спроведено као студија пресека међу фармацеутима и фармацеутским техничарима из 25 апотека (11 из државног и 14 из приватног сектора) у Крагујевцу у периоду од 23. до 26. јуна године. За прикупљање података коришћени су: анкетни упитник, "Patient Counseling Checklist" и тест емоционалне интелигенције. Анкета је садржала питања везана за опште информације о испитанику. "Patient Counseling Checklist" је коришћена ради увида у важне аспекте за процес саветовања, које фармацеутско особље примењује у сарадњи са пацијентима. Чеклиста се састојала из 30 констатација и испитаници су имали задатак да заокруже оне аспекте које користе у свакодневном раду. Бодовање је извршено на следећи начин: 0 9 (заокружених констатација) низак потенцијал, средњи потенцијал и висок потенцијал за остварење добре комплијансе. У истраживању је коришћен тест емоционалне интелигенције (EIQ тест) који садржи 55 питања и подељен је у два дела. Први део садржи 45 питања која су подељена у 3 скале. Прва скала се односи на процену способности препознавања и именовања емоција (15 питања), друга се односи на процену способности изражавања емоција (14 питања), а трећа скала се користи за процену способности контроле емоција (16 питања). Требало је да испитаници одговоре означе заокруживањем бројева у распону од 1 до 5, где сваки број има одређено значење (1- уопште не, 2- углавном не, 3- како када, 4- The aims of the study Primary aim of this study was to examine influence of emotional intelligence of pharmacists and pharmacy technicians on improving potential for achieving compliance. In addition, secondary aims were to examine how satisfaction by professional activities and contribution to the success of pharmacy influence level of emotional intelligence of pharmacists and pharmacy technicians, and to determine association between the level of emotional intelligence and ownership of the pharmacy where the pharmacist or technitian works. Also, the connection between competence, opportunities for professional advancement and working experience with the potential to improve compliance was examined. MATERIAL AND METHODS The study was designed as a cross sectional study among pharmacists and pharmaceutical technicians from 25 pharmacies (11 of public sector and 14 of private sector) in Kragujevac, Serbia, between 23 rd - 26 th June Three instruments were used in the study: the questionnaire, "Patient Counseling Checklist" and the test of emotional intelligence. The questionnaire included questions related to general information about the study participants. The "Patient Counseling Checklist" was used to obtain insight into important aspects of the consultation process, which were used by pharmacists or pharmacy technitians in in their daily work with patients. The checklist consisted of 30 statements and respondents were asked to check those aspects which they used in everyday work. Scoring was done in the following way: 0-9 (checked statements) low potential, medium potential and high potential for achieving good compliance. The test of emotional intelligence (EIQ test) which contains 55 questions divided into two parts was used. The first part consists of 45 questions which divided into 3 scales. The first scale evaluates ability of recognizing and naming emotions (15 questions), the second evaluates ability to express emotion (14 questions), and the third scale estimates ability to control emotions (16 questions). Participants should mark responses by circling numbers ranging from 1 to 5,

55 48 Душан Томовић углавном да, 5- у потпуности да). Други део теста садржи 10 питања, која представљају конкретне ситуације. Он омогућава процену поузданости добијених поена на првом делу теста (уколико су резултати добијени на ова два дела теста противречни постоји могућност да је испитаник заокруживао социјално пожељне одговоре). Крајњи резултат се добија збрајањем освојених поена на скалама, који се оцењују према кључу за бодовање. Распон поена по питању се креће од 1 до 5, где нумерички виша вредност указује на већу израженост особине која се мери 4,5. Максималан број поена који је могуће остварити је 265, при чему поена означава висок ниво ЕIQ, просечан ниво EIQ и низак ниво EIQ. Подаци добијени из анкета су статистички анализирани у програмском пакету SPSS for Windows. Приликом одређивања величине узорка у обзир су узете следеће величине: коефицијент корелације (r), ниво статистичке значајности (α) и вероватноћа грешке типа 2 (β). У тематски сродним студијама вредност коефицијента корелације (r) била је ,16. На основу ових параметара израчунато је да узорак треба да има 85 испитаника. Међутим, због могућег губитка испитаника, истраживање је спроведено на 110 испитаника. На самом крају, после обраде прикупљених података, из студије је искључено 8 испитаника који нису одговорили на неко од питања у анкети, тако да је коначан број испитаника био 102. Узимајући у обзир да се и емоционална интелигенција и укупан број бодова везаних за аспекте комплијансе изражавају као нумеричке величине континуалног типа, за статистичку обраду података коришћен је тест линеране корелације. У свим осталим случајевима испитивања категоријских променљивих, коришћен је χ 2 тест. Резултати су сматрани статистички значајним уколико је вероватноћа нулте хипотезе била 0,05. РЕЗУЛТАТИ Од укупног броја испитаника 44,11% (45) чинили су фармацеути, а 55,89% (57) фармацеутски техничари. Од тога 66,67% (68) је радило у апотекама које су припадале државном сектору, а осталих 33,33% (34) је било запослено у апотекама приватног сектора. Жене су чиниле већи део узорка: 88,24% (90). Аритметичка средина поена остварених на where each number has a specific meaning (1 - not at all, 2 - mostly not, 3 neither no nor yes, 4 - mostly yes, 5 - completely yes). The second part of the test containes 10 questions which present specific situations. It is a reliability check of obtained points in the first part of the test (if the obtained results in the two parts of the test contradict each other, there is possibility that the participant checked socially desirable answers). The final result was obtained by summing the points scored on the scales, which were rated according to the scoring key. The range of results on the scale was from 1 to 5, where higher numerical value indicated higher expression of a trait which was measured 4,5. The maximum number of points, which could be achieved, is 265; the range from 265 to 200 points indicates a high level of EIQ, = average level of EIQ and = low level EIQ. Data obtained from the survey were statistically analyzed by SPSS software package SPSS for Windows The following parameters for sample size calculation were used: the correlation coefficient (r), the level of statistical significance (α) and type 2 error probability (β). In the thematically related studies value of the correlation coefficient (r) was ,16, and taking α = 0.05 and β = 0.2, the sample should have 85 participants. However, in order to adjust for the potential loss of participants, the study was conducted on 110 subjects. At the end, after processing the data, 8 patients were excluded from the study because they did not respond to any of the questions in the questionnaire, so that the final number of respondents was 102. Taking into account that both emotional intelligence and the scores for aspects of compliance are continual variables, linear regression with correlation was was used for statistical analysis of the data. For testing differences in categorical variables, the χ 2 test was used. The results were considered statistically significant if probability of null hypothesis was less than RESULTS Out оf the total number of study participants 44.11% (45) were pharmacists and 55.89% (57) were pharmacy technicians. Sixty-eight study participants (66.67%) worked in state-owned pharmacies, while the remaining 33.33% (34) were employed in the private sector. Women

56 Утицај емоционалне интелигенције фармацеута и фармацеутских техничара на потенцијал за остварење комплијансе 49 тесту EIQ је била 185,05±1,84, док је просечна вредност бодова за аспекате добре комплијансе који се спроводе у апотекарској пракси у раду са пацијентима износила 17,35±0,56. Резултати статистичке обраде, који указују на променљиве које су биле статистички значајно повезане са емоционалном интелигенцијом или потенцијалом за остварење комплијансе, приказани су у табели 1. Резултати теста емоционалне интелигенције су имали нормалну расподелу (р = 0,200), за разлику од укупног броја бодова на тесту комплијансе који нису имали нормалну расподелу (р = 0,000). Емоционална интелигенција значајно корелира са потенцијалом за остварење комплијансе: r=0,432*, р=0,000 (слика 1). На слици 2 приказано је задовољство стручним позивом у односу на ниво емоционалне интелигенције. Од испитаника са просечним и високим нивоом емоционалне интелигенције 56,1% (55) је било "у потпуности" задовољно одабраном струком. Од особа које су биле запослене у апотекама у државном власништву свега 16,67% (17) је имало висок ниво емоционалне интелигенције на основу резултата теста (слика 3). У погледу постизања успеха апотеке констатовано је да је 81,37% анкетираног фармацеутског особља (83) сматрало да својим радом "често" и "скоро увек" доприноси напретку своје апотеке. (слика 4). Највећа заступљеност фармацеутских радника (36,27% (37)), који су показали средњи/висок потенцијал за остварење комлијансе, примећена је у групи са дужином радног стажа између 5 и 15 година (слика 5). Од укупног броја испитаника, 66,67% (68) испитаника је имало хроничног болесника у својој породици (слика 6). У погледу утицаја компетентности на остварење комплијансе утврђено је да је 80,39 % (82) испитаника сматрало да су "често" или "у потпуности" компетентни за пружање адекватних савета ради унапређења комплијансе (слика 7). Могућност професионалног усавршавања је била код 44,12 % (46) испитаника процењена као "веома" или "у потпуности" битна за остварење комплијансе у раду са пацијентима (слика 8). accounted for majority of of the sample: 88.24% (90). The mean TEIQ score was ± 1.84, while the mean score of aspects of good compliance, which are implemented in working with patients in pharmacy practice, was ± The variables which were significantly associated with emotional intelligence or potential for achieving compliance are shown in Table 1. The results of the emotional intelligence testing were normally distributed (p = 0.200), which was not the case with the total score on compliance testing (p = 0.000). The emotional intelligence score was significantly correlated with the potential for achieving compliance: r = 0.432, p = (Figure 1). The Figure 2 shows influence of satisfaction with profession on level of emotional intelligence. Even55 study participants (56.1%) with average and high levels of emotional intelligence were "completely" satisfied with chosen profession. At the same time, among the employees of the state-owned pharmacies 17 study participants (16.67%) had high level of emotional intelligence (Figure 3). In terms of achieving success of a pharmacy, it was noted that 81.37% of the participants (83) regarded that their work "often" and "almost always" contributes to the progress of their pharmacy (Figure 4). Majority of pharmacists and pharmacy technitians (37 participants or 36.27%) with intermediate/high potential for achieving compliance were among those with working experience between 5 and 15 years (Figure 5). Out of the total number of the study participants, 66.67% (68) had patients with chronic desease in their family (Figure 6). When relation of competence and potential for achievement of compliance was investigated, it turned out that 80.39% (82) of the participants regarded that they were "often" or "fully" competent to provide appropriate advice for the purpose of improving compliance (Figure 7). Opportunity for professional development was for estimated by 44.12% (46) of the participants as "very" or "completely" essential for achieving compliance in working with patients (Figure 8).

57 50 Душан Томовић Табела 1. Чиниоци који статистички значајно утичу на EIQ/потенцијал за остварење комплијансе Променљиве χ 2 тест Статистичка значајност (р) Степени слободе (df) Задовољство струком 1 0,023 4 Власништво апотеке (државно или приватно) 1 0,05 1 Допринос успеху апотеке 1 0,013 3 Дужина радног стажа 2 0, Хронична болест у породици 2 0,024 2 Компетентност 2 0,015 4 Професионално усавршавање 2 0, променљиве које су статистички значајано повезане са емоционалном интелигенцијом 2- променљиве које су статистички значајано повезане са потенцијалом за остварење комплијансе Table 1. The variables which are associated with the EIQ or potential for achieving compliance Variable The statistical significance (р) χ 2 тест The degrees of freedom (df) Satisfaction of profession Pharmacy sector Contribution to the success of pharmacy Length of work experience Chronic illness in the family Competence Professional development variables which were significantly associated with emotional intelligence 2- variables which were significantly associated with the potential for achieving compliance Слика 1. Утицај емоционалне интелигенције на комплијансу

58 Утицај емоционалне интелигенције фармацеута и фармацеутских техничара на потенцијал за остварење комплијансе 51 Figure 1. Influence of emotional intelligence on potential for achieving compliance Слика 2. Ефекат нивоа емоционалне интелигенције на задовољство избором стручног позива Figure 2. The influence of satisfaction with profession on level of emotional intelligence Level of EIQ & satisfaction with profession not at all not really somewhat very completely low EIQ average EIQ high EIQ

59 52 Душан Томовић Слика 3. Одраз нивоа емоционалне интелигенције на рад фармацеутског особља у апотекама различитог типа власништва Figure 3. Level of emotional intelligence according to the ownership of the pharmacies Level of EIQ & pharmacy sector low EIQ average EIQ high EIQ state private Слика 4. Утицај нивоа емоционалне интелигенције на допринос успеху апотеке

60 Утицај емоционалне интелигенције фармацеута и фармацеутских техничара на потенцијал за остварење комплијансе 53 Figure 4. Level of emotional intelligence and contribution to success of a pharmacy quite rarely rarely often almost always low EIQ average EIQ high EIQ Слика 5. Повезаност нивоа остварења комплијансе са годинама радног стажа Figure 5. Link between potential for achieving compliance and duration of working experience

61 54 Душан Томовић Слика 6. Зависност потенцијално оствареног нивоа комплијансе од присуства хроничне болести члана породице фармацеутског радника Figure 6. Potential for achieving compliance and chronic illness of a family member low potential intermediate potential high potential yes no Слика 7. Утицај компетентности на могућност остварења комплијансе

62 Утицај емоционалне интелигенције фармацеута и фармацеутских техничара на потенцијал за остварење комплијансе 55 Figure 7. Influence of competence on potential for achieving compliance rarely often almost always low potential intermediate potential high potential Слика 8. Повезаност потенцијалног побољшања комплијансе и могућности професионалног развоја и стручног усавршавања Figure 8. Potential for improving compliance and opportunities for professional development not at all not really somewhat very completely low potential intermediate potential high potential

63 56 Душан Томовић ДИСКУСИЈА Савремено друштво је прихватило концепт емоционалне интелигенције као један од главних индикатора успешности 8. То је недовољно испитано у оквиру здравствене струке, нарочито фармацеутске, због недовољног броја изведених студија 8,14,15,16. Емоционална интелигенција представља важну способност савременог фармацеута за пружање квалитетне услуге пацијентима. Овладати њоме је важан корак, јер она укључује способости спознаје, разумевања и реаговања на емоционалне сигнале које шаљу пацијенти. Из тог разлога емоционално интелигентнији појединци у свом раду примењују већи број метода које несумљиво утичу на добру комплијансу. Самим тим не чуди ни добар резултат особа са високим степеном емоционалне интелигенције. Запослено фармацеутско особље емоционалну интелигенцију препознаје као својеврсну способност за стицање емоционалне сигурности и стабилности. Она им пружа могућност да ублаже стрепње које долазе из турбулентног окружења као и да радну средину препознају као простор за исказивање својих способности у правом светлу, што их чини одлично припремљеним за фармацеутски посао, а апотеку квалификује као веома успешну на мапи тржишта. Све то фармацеутског стручњака чини задовољним и испуњеним због правилног одабира животног позива 11,17,18. О чињеници да су запослени изгубили ослонац и сигурност коју су имали у апотекама у државном власништву, најбоље сведочи резултат статистички значајног утицаја врсте власништва над апотеком на ниво емоционалне интелигенције. Сада је махом све већи број апотека у приватној својини, што је повећало емоционалну зебњу и осећај несигурности, при чему тржишна оријентација захтева сталну будност и борбу за клијенте. Зато не чуди да у приватним апотекама ради већи проценат особа са високом емоционалном интелигенцијом. Остварење добре комплијансе треба да буде најважнији циљ фармацеутске струке, јер је саветовање пацијента професионална обавеза фармацеута. Из тог разлога фармацеути и фармацеутски техничари треба да прођу обуку за ефикасно саветовање. То не би дало позитиван утицај само на побољшање промета и угледа апотеке, већ би побољшало ефикасност и безбедност примене про- DISCUSSION Modern society has accepted the concept of emotional intelligence as one of the main indicators of success 8. It is not well understood in the medical profession, especially in pharmacy, due to lack of relevant studies 8,14,15,16. Emotional intelligence is an important capability of modern pharmacists for providing quality services to patients. To cope with emotional intelligence is an important step because it involves skills, knowledge, understanding and responding to emotional signals which one got from patients. For this reason, emotionally intelligent individuals in their work apply increasing number of aspects that undoubtedly affect the good compliance. Therefore, good results of a person with a high degree of emotional intelligence is not surprising. Pharmacists recognize emotional intelligence as an ability to acquire a kind of emotional security and stability. It gives them opportunity to reduce the anxiety that comes from turbulent environment and to recognize the work environment as a space for expressing their skills in the best light, making them well educated and prepared for the pharmaceutical business. It also qualifies pharmacy store as very successful on the market map. All this makes pharmaceutical experts fulfilled and satisfied with their profession 11,17,18. The fact that employees have lost support and security they had in state-owned pharmacies is best illustrated by significant impact the pharmacy sector on level of emotional intelligence, as found in our study. Increasing number of privately owned pharmacies leads to increasing anxiety and emotional insecurity, which requires constant vigilance and fight for customers. Achieving good compliance should be the most important goal of the pharmaceutical profession, because the patient counseling is one of professional duties of pharmacists. For this reason, pharmacists and pharmaceutical technicians need to undergo training for effective counseling. This would increase number of

64 Утицај емоционалне интелигенције фармацеута и фармацеутских техничара на потенцијал за остварење комплијансе 57 писаних лекова. Ово истраживање указује на то да дужина радног стажа има значајан утицај на потенцијал за остварење комплијансе. Наиме, број примењених метода које се могу одразити на комплијансу достиже максимум код особа које имају између 5-15 година радног стажа, а затим се увиђа благо опадајући тренд. То само потврђује да је потребан известан период практичног рада како би се на основу искуства овладало способностима за саветовање које је пацијенту разумљиво и кога се није тешко придржавати 2,7,13. Значај побољшања комплијансе не мора само да се одрази на бољу ефикасност лекова, већ може имати и далекосежније ефекте на смањење броја хоспитализација, стопе морбидитета и морталитета, али и укупних трошкова здравствене заштите. Са каквим потешкоћама се сусрећу пацијенти са хроничним болестима у лечењу, најбоље знају фармацеутски стручњаци који за члана породице имају такву особу. Испитаници у овом истраживању најчешће наводе да су то пацијенти са дијабетесом, хипертензијом, астмом и срчаном инсуфицијенцијом. Они не само што морају да се лече током целог живота, већ представљају циљну популацију где је знатно повећан ризик од испољавања нежељених реакција лекова и ступања у интеракције са другим лековима који се истовремено примењују. Фармацеутско особље које је навело да у својој породици има члана који је оболео од неке хроничне болести, способније је за пружање квалитетнијих савета таквим особама 4,19. У нашим апотекама најчешће ради мали број фармацеута, што је отежавајућа околност, јер тада они имају бројне обавезе које треба обавити и не могу се посвети саветовању пацијената, тако да у разговору са пацијентом износе често штуре и кратке препоруке. То се никако не би смело одразити на смањење квалитета фармацеутске услуге, па се континуираним професионалним усавршавањем морају стално унапређивати способности особља у циљу успостављања партнерског односа са пацијентима. Само на тај начин ће се пацијенти доследније придржавати упустава које су добили од фармацеутских радника 2,20,21. Емоције се одражавају у свим односима: у породици, партнерству, на послу, међу пријатељима. Присутне су у свакој нашој активности и баш зато треба што је могуће више развијати емоционалну интелигенцију, јер она омогућава нову перспективу стварноcustomers and improve image of the pharmacy among patients; the efficiency and safety of the prescribed therapy would be consequently increased, too. Our study also showed that working experience has relevant impact on the potential for achieving compliance. The number of applied aspects that may improve adherence reaches its peak in people with 5-15 years of working experience, and then shows slightly downward trend. It takes certain period of practical work in order to master the skills of counseling that is understandable to the patient 2,7,13. Improving compliance not only improves efficacy of the prescribed therapy, but may also have reduce number of hospitalizations, morbidity and mortality, as well as the total cost of health care. Pharmacists who have a family member affected by a chronic illness (mostly by diabetes, hypertension, asthma or heart failure) well know the problems that such patients encounter. They don t only have to be treated throughout their lives, but they are also a population with significantly increased risk of adverse drugu reactions and drug-drug interactions. Pharmacists who stated that their families have a member who is suffering from a chronic disease, are more ready to provide advice of higher quality to their patients 4,19. Small number of employed pharmacists is big problem which make counseling of patients difficult and time-limited. However, this should not reduce quality of pharmaceutical services, and continuous professional development should improve competences and abilities of personnel 2,20,21. The emotions are reflected in all relationships: family, partnership, work, between friends. They are present in all our activities and an individual should develop emotional intelligence in order to create new perspectives of understanding reality, putting in a central place an individual and his development 22,23-28.

65 58 Душан Томовић сти стављајући у централно место појединца и његов развој 22, ЗАКЉУЧАК Ова студија је потврдила значајну повезаност емоционалне интелигенције и потенцијала за побољшање комплијансе код пацијената, тј. фармацеутски радници са вишим нивоом емоционалне интелигенције су имали већи потенцијал за остварење комплијансе. Различити чиниоци попут задовољства струком, допринос просперитету апотеке и врста власништва над апотеком су значајно повезани са нивоом емоционалне интелигенције. Већи потенцијал за унапређење комплијансе су показали фармацеутски радници са радним искуством између 5 и 15 година који себе сматрају компетентним и спремним за професионални напредак, и то посебно они који у породици имају пацијента са хроничном болешћу. У будућим истраживањима је потребно утврдити да ли ниво емоционалне интелигенције заиста утиче на саму комплијансу, која би се пратила кроз унапред формиране упитнике и директни разговор са пацијентима, где би они објаснили које савете су примењивали и доследно следили, а где су најчешће правили грешке и пропусте. ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES 1. Mayer JD, Salovey P, Caruso DR, Sitarenios G. Measuring emotional intelligence with the MSCEIT V2.0. Emotion 2003;3(1): Mayer JD, Salovey P, Caruso DR. Emotional Intelligence: Theory, Findings and Implications. Psychological Inquiry 2004;15(3): Brockett MA, Mayer JD, Warner RM. Emotional intelligence and its relation to everyday behaviour. Pers Individ Dif 2004;36(6): Mayer JD, Salovey P, Caruso DR. Emotional intelligence meets traditional standards for an intelligence. Intelligence 1999;27(4): Austin JE, Evans P, Goldwater R, Potter V. А preliminary study of emotional intelligence, empathy and exam performance in first year medical students. Psych Sci 2005;39(1): Elizabeth JA, Phillip E, Ruth G, еt al. A preliminary study of emotional intelligence, empathy and exam performance in first year medical students. Acad Med 2005;39(3): Ried LD, McKenzie M. A Preliminary Report on the Academic Performance of Pharmacy Students in a Distance Education Program. Am J Pharm Educ 2004;68(3): Kassam R, Collins JB, Berkowitz J. Patient satisfaction with pharmaceutical care delivery in community pharmacies. Patient Prefer Adherence 2012;6: CONCLUSION This study confirmed the relationship between emotional intelligence and potential for improving patient compliance, showing that pharmacists and techicians with higher levels of emotional intelligence had a greater potential for improving compliance of their patents. Various factors, such as satisfaction with the profession or prosperity of a pharmacy, have significant effect on improvement of the level of emotional intelligence. Greater potential for improving compliance have been shown by pharmacists with working experience between 5 and 15 years, who consider themselves competent and ready for professional development, with an emphasis on those who had a patient with chronic disease in their family. However, further research is neccessary to determine whether the level of emotional intelligence affects the adherence itself. 9. Jakovljević M, Biorac N, Marković V. Uloga komplijanse pacijenata u terapiji hroničnih oboljenja - farmakoekonomska perspektiva. Medicinski časopis 2008;42(1): Damjanović A, Dunjić-Kostić B, Jašović-Gašić MM. Važnost komplijanse za pacijente. Engrami 2010;32(4): Hamoudi NM, Shirwaikar AA, Ali HS, al Ayoubi EI. Pharmaceutical Consultation in UAE Community Pharmacies. Indian J Pharm Sci 2011;73(4): Segal JZ. Compliance to concordance: a critical view. J Med Humanit 2007;28(2): Satterfield J, Swenson S, Rabow M. Emotional Intelligence in Internal Medicine Residents: Educational Implications for Clinical Performance and Burnout. Ann Behav Sci Med Educ 2009;14(2): Houglum JE, Aparasn RR, Delfinis TM. Predictors of Academic Success and Failure in a Pharmacy professional Program. Am J Pharm Educ 2005;69(3): Romanelli F, Cain J, Smith KM. Emotional intelligence as a predictor of academic and/or professional success. Am J Pharm Educ 2006;70(3): Weng HC, Steed JF, Yu SW, Liu YT, Hsu CC, Yu TJ, Chen W. The effect of surgeon empathy and emotional intelligence on patient satisfaction. Adv Health Sci Educ 2011;16(5):

66 Утицај емоционалне интелигенције фармацеута и фармацеутских техничара на потенцијал за остварење комплијансе Petrides KV, Frederickson N, Furnham A. The role of trart emotional intelligence in academic performance and deviant behavior at school. Pers Individ Dif 2004;36(5): Lust E, Moore FC. Emotional intelligence instruction in a pharmacy communications course. Am J Pharm Educ 2006;70(1): Satterfield JM, Hughes E. Emotion skills training for medical students: a systematic review. Med Educ 2007;41(10): Kidd RS, Latif DA. An evaluation of traditional and novel predictors of didactic and professional practice success of pharmacy students. Am J Pharm Educ 2003;67(4): Crick NR, Grotpeter JK, Bigbee MA. Relationally and physically aggressive children's intent attributions and feelings of distress for relational and instrumental peer provocations. Child Dev 2002;73(4): Look KA, Mott DA, Leedham RK, Kreling DH, Hermansen-Kobulnicky CJ. Pharmacy participation and claim characteristics in the Wisconsin Medicaid Pharmaceutical Care Program from 1996 to J Manag Care Pharm 2012;18(2): Birks YF, Watt IS. Emotional intelligence and patient-centred care. J R Soc Med 2007;100(8): Wong FYY, Chan FWK, You JHS, Wong ELY, Yeoh EK. Patient self-management and pharmacist-led patient self-management in Hong Kong: a focus group study from different healthcare professionals' perspectives. BMC Health Serv Res 2011;11: Chen JT, LaLopa J, Dang DK. Impact of Patient Empathy Modeling on pharmacy students caring for the underserved. Am J Pharm Educ 2008;72(2): Russo-Alvarez G. Encouraging the development of emotional intelligence in pharmacy schools. Am J Pharm Educ 2010;74(8): Venkatesh J, Balaji D. Emotional intelligence enhances unique leadership. IJBMS 2011;1(3): Gonzalez AE, Piquaras JA, Linares VR. Emotional Intelligence in Physicial and Mental health. J Educ Psych 2010;8(2):

67

68 Рационална терапија 2013, Vol. V, No. 2, стр , UDK: DOI: /racter Прегледни чланак/ Review Paper ХИСТОЛОШКЕ КАРАКТЕРИСТИКЕ И КЛАСИФИКАЦИЈE КОАРКТАЦИЈЕ АОРТЕ Марина Милетић Ковачевић 1, Слободан Илић 2, Ирена Танасковић 1, Весна Росић 1, Немања Јовичић 1, Маја Саздановић 1 1 Катедра за Хистологију и ембриологију, Факултет Медицинских наука, Универзитет у Крагујевцу 2 Универзитетска дечја клиника, Медицински факултет, Универзитет у Београду HISTOLOGICAL CHARACTERISTICS AND CLASSIFICATIONS OF COARCTATION OF THE AORTA Marina Miletić Kovačević 1, Slobodan Ilić 2, Irena Tanasković 1, Vesna Rosić 1, Nemanja Jovičić 1, Maja Sazdanović 1 1 Department of Histology and Embryology, Faculty of Medical Sciences, University of Kragujevac 2 University Children s Hospital, School of Medicine, Belgrade University Примљен/Received: Прихваћен/Accepted: СКРАЋЕНИЦЕ: АА aorta ascendens АВ канал атрио-вентрикуларни канал АД aorta descendens АККС a.carotis communis sinistra AП a. pulmonalis АСС a. subclavia sinistra ВСД вентрикуларни септални дефект ETE end-to-end анастомоза sling зедебљање медије коарктационог сегмента аорте на месту дукталног припоја SFA ангиопластика артеријом супклавијом (енгл. Subclavian Flap Aortoplasty SFA) shelf интимално задебљање задњег зида коарктационог сегмента аорте артеријски канал ductus arteriosus САЖЕТАК Коарктација торакалне аорте представља урођено сужење горњег дела десценденте аорте, непосредно уз припој артеријског канала или везе, које узрокује разлику у прити- ABBREVIATIONS: AA ascending aorta AV canal atrioventricular canal AD descending aorta AKKS left common carotid artery AP pulmonary artery ASS left subclavian artery VSD ventricular septal defect ETE end-to-end anastomosis sling thickening of the aortic media at the level of ductal insertion SFA subclavian flap aortoplasty shelf intimal thickening of the posterior aortic wall ABSTRACT Coarctation of the thoracic aorta is defined as a congenital narrowing of the upper part of the descending aorta, adjacent to the place of joining of ductus arteriosum or ligament, which produces a difference in the pressure above the narrowing and below it. One of the most widely accepted Контакт: Марина Милетић Ковачевић, Факултет медицинских наука, Универзитет у Крагујевац marina84kv@gmail.com

69 62 Марина Милетић Ковачевић, Слободан Илић, Ирена Танасковић и остали ску изнад и испод места сужења. Једна од најшире прихваћених класификација коарктације је подела према узрасту пацијента. Према овој класификацији, коарктација може да буде неонаталног или адултног типа. Неонатални тип коарктације карактерише присуство дукталног sling-а и коарктационог shelf-а (задебљања) који је постављен проксимално у односу на ушће дуктуса. Код новорођенчади и млађе одојчади, shelf и суседни делови коарктационог сегмента садрже дуктално ткиво. Дуктално ткиво у зиду аорте образује sling који у попуности окружује јукстадукталну аорту. Клиничке карактеристике неонаталног типа коарктације су срчана инсуфицијенција у детињству, дифузно сужење аортног лука или тубуларна хипоплазија, као и често присуство отвореног дуктуса и других конгениталних срчаних мана. У адултном типу коарктације присутна је цистична медијална некроза. Карактерише је некроза глатких мишићних ћелија, присуство цисти у еластичним ламелама испуњених базофилним мукополисахаридима и фиброза са ирегуларним распоредом фиброеластичног везивног ткива у медији. Адултни тип коарктације карактерише јасно ограничено спољашње сужење у облику пешчаног сата, обично на месту припоја дуктуса или лигамента, или непосредно дистално од њега. Удружене срчане мане се ређе срећу у овом типу коарктације. Кључне речи: коарктација, аорта, урођене срчане мане УВОД Коарктација торакалне аорте представља урођено сужење горњег дела десцендентне аорте, непосредно уз припој артеријског канала или везе (ductus arteriosum, ligamentum), које проузрокује разлику у притиску изнад и испод места сужења 1. Коарктација се ређе јавља на другим местима, нпр. луку аорте, или абдоминалној аорти (2%) 2. Хемодинамски значајан градијент притиска у случајевима када је сужење ограничено на кратки сегмент аорте, настаје само уколико је лумен редукован у попречном пресеку за више од 50%, док дужа тубуларна констрикција може бити хемодинамски значајна и са мањим сужењем 3. У коарктацији аорте, аортни лумен може да буде и атретичан, али су зидови изнад и испод атрезије у континуитету, што представља специфичну разлику у односу на прекид аортног лука 4. Псеудокоclassifications of the coarctation is its division on the basis of the age of patients. According to this classification, coarctation is divided into the neonatal and adult type. The neonatal type of coarctation is characterized by the presence of the ductal sling and coarctational shelf placed proximally in relation to the ductal orifice. In newborn babies and younger nurslings, the shelf and neighboring parts of coarctational segment contain ductal tissue. The ductal tissue forms a "sling" which completely surrounds the juxtaductal aorta. Clinical characteristics of the neonatal type are heart insuficiency at infancy, diffused narrowing of the aortic arch, called tubular hypoplasia, together with the wide open ductus and other congenital heart diseases. In the adult type of coarctation, the histological findings shows cystic medial necrosis. It is characterized by necrosis of smooth muscle cells, presence of cysts in the elastic lamellae filled with basophile mucopolysaccharides, followed by fibrosis with irregular fibroelastic tissue in the media. The adult type is characterized by clearly limited external narrowing of a short aorta segment in the shape of a sandglass, usually in place of the connection of ductus or ligament, or just distal. Concomitant heart diseases are rarely found in this type of coarctation. Key words: coarctation, aorta, congenital heart diseases INTRODUCTION Coarctation of the thoracic aorta is a congenital narrowing of the upper part of the descending aorta, adjacent to the place of joining of the ductus arteriosus or ligamentum arteriosum, which causes the difference in pressure above and below the narrowing 1. Coarctation rarely occurs elsewhere, for example on aortic arch or abdominal aorta (2%) 2. A hemodynamically significant pressure gradient in cases when the constriction is limited to a short segment of the aorta, occurs only if the lumen is reduced in cross section by more than 50%, while the longer tubular constriction may be hаemodynamically significant with a smaller narrowing as well 3. In coarctation of the aorta, the aortic lumen may also be atretic, but the walls above and below the atresia are in continuity, which presents a specific difference in relation to the termination of the aortic arch 4. Pseudocoarctation is a bulge and

70 Хистолошке карактеристике и класификацијe коарктације аорте 63 арктација представља испупчење и савијање (kinking) аорте, али без опструкције протока крви 5. Иако се већ више од 50 година коарктација хируршки лечи, још увек постоје бројне недоумице у вези са патофизиолошким карактеристикама овог обољења, као и са избором адекватне хируршке процедуре 6. Варијабилност и комплексност аортне коарктације испољавају се у њеним анатомским, хистолошким и физиолошким карактеристикама, клиничкој презентацији, модалитетима лечења и касном исходу 7. Коарктациона лезија најчешће је ограничена на кратак сегмент аорте, а познато је да се јавља и у форми тубуларне хипоплазије истмуса или хипоплазије трансверзалног аортног лука 8. Ову комплексну промену може да прати и хипоплазија трансверзалног лука аорте, затим секундарне промене миокарда и коронарних артерија, колатерална циркулација, честа удруженост са другим урођеним манама срца као и бројне васкуларне и неваскуларне малформације 7. Коарктација не зависи искључиво од степена сужења аорте, него и од присуства удружених мана срца, попут проходног артеријског канала, дефекта вентрикуларног септума, аортне или митралне стенозе 7,8. Клиничка презентација аортне коарктације креће се у распону од изражене срчане инсуфицијенције праћене кардиогеним шоком код новорођенчета, до асимптоматске хипертензије или присутног шума код старијег детета 9. Лечење коарктације укључује неколико различитих хируршких процедура или перкутану балон ангиопластику. Клинички исход лечења и прогноза зависе од узраста пацијента на операцији и присуства или одсуства удружених урођених мана срца. На прогнозу утичу и појава рекоарктације, хипертензија у миру или у току теста оптерећења, што се може јавити и након анатомски успешне корекције 7. У току првих 40 година лечења, метод корекције био је искључиво хируршки. Недоумице у вези са избором адекватне хируршке процедуре у лечењу коарктације у доба новорођенчета и одојчета наставља се и данас. Ресекција са end-to-end анастомозом (ЕТЕ), проширеном ЕТЕ анастомозом, ангиопластика артеријом супклавијом SFA (енгл. Subclavian Flap Aortoplasty SFA), па чак и patch аортопластика, имају своје заговорнике и опоненте 4. Још увек не постоји сагласност око оптималног узраста пацијента, типа опеkinking of the aorta, but without the obstruction of blood flow 5. Although for more than 50 years the coarctation was surgically treated, there are still many uncertainties regarding the pathophysiologic characteristics of this disease, as well as the selection of appropriate surgical procedures 6. Variability and complexity of aortic coarctation are manifested in its anatomical, histological and physiological characteristics, clinical presentation, treatment modalities and late outcome 7. Coarctation lesion is usually limited to a short segment of the aorta, and is known to occur also in the form of tubular hypoplasia of the isthmus or the hypoplasia of the transverse aortic arch 8. These complex changes may be accompanied by hypoplasia of the transverse aortic arch, then secondary changes of the myocardium and coronary artery, collateral circulation, frequent association with other congenital heart defects, as well as numerous vascular and non-vascular malformations 7. Coarctation does not depend solely on a degree of the aorta narrowing, but also on the presence of associated heart defects such ductus arteriosus persistens, a ventricular septum defect, aortic or mitral stenosis 7,8. The clinical presentation of aortic coarctation is ranging from manifested heart failure with cardiogenic shock in the newborn, asymptomatic hypertension or noise present in an older child 9. The treatment of coarctation involves several different surgical procedures or percutaneous balloon angioplasty. The clinical outcome of the treatment and prognosis depend on the age of the patient undergoing surgery and the presence or the absence of associated congenital heart defects. A prognosis is affected by the appearance of recoarctation, hypertension at rest or during exercise testing, which can occur after anatomically successful correction as well 7. During the first 40 years of treatment, the treatment method was exclusively surgical. A concern regarding the selection of appropriate surgical procedures for the treatment of coarctation during neonatal and infant period continues even today. The resection with end-to-end anastomosis (ETE), the extended ETE anastomosis, subclavian slap aortoplasty (SFA) and even patch aortoplasty have their proponents and opponents 4. There is still no consensus on the optimal age of the patient, type of surgery and the

71 64 Марина Милетић Ковачевић, Слободан Илић, Ирена Танасковић и остали рације и третмана удружених срчаних мана. Ситуација је постала још комплекснија када је уведена балон дилатација 7,10. Ипак, постоји јасан тренд ка побољшању исхода лечења у хируршким студијама које су до данас публиковане 7. КЛАСИФИКАЦИЈЕ КОАРКТАЦИЈЕ АОРТЕ Једна од најшире прихваћених класификација аортне коарктације је класификација на основу узраста пацијента. Према овој класификацији, издвајају се два типа коарктације: неонатални и адултни тип 11. Класификација на поменута два типа коарктације у корелацији је са различитим клиничким манифестацијама и хистолошким налазима који их карактеришу. Према литературним подацима, неонатални тип коарктације карактерише присуство дукталног sling-а и коарктационог shelfa, постављеног проксимално у односу на ушће дуктуса. Резултати неких студија показали су да се у случајевима неонаталне коарктације (код новорођенчета и млађег одојчета), дуктално ткиво циркумферентно шири" у аорту 12. Клиничке карактеристике неонаталног типа коарктације су срчана инсуфицијенција у доба одојчета, дифузно сужење лука аорте и тубуларна хипоплазија, као и удруженост са широко отвореним артеријским каналом и другим урођеним манама срца 7. Код адултног типа коарктације хистолошки налаз показује цистичну медијалну некрозу коју карактерише некроза глатких мишићних ћелија, присуство цисти испуњених муцинима у еластичним ламелама медије, као и медијална фиброза праћена ирегуларним распоредом фиброеластичног ткива 13,14,15. Адултну коарктацију карактерише и спољашње сужење аорте у облику пешчаног сата (Слика 1). Сужење је јасно ограничено и захвата кратки сегмент аорте, а обично се налази на месту припоја артеријског канала или везе или непосредно дистално. Удружене срчане мане се ретко јављају код овог типа коарктације, а симптоматологија обично није изражена 16. treatment of associated cardiac defects. The situation became even more complex when a balloon dilatation was introduced 7,10. However, there is a clear trend towards improving treatment outcomes in surgical studies published to date 7. THE CLASSIFICATION OF AORTIC COARCTATION One of the most widely accepted classifications of aortic coarctation is a classification based on the age of the patient. According to this classification, there are two types of coarctation: neonatal and adult type 11. The classification of the two types of coarctation mentioned above is in correlation with different clinical presentations and histological findings that characterize them. According to the literature data, the neonatal type of coarctation is characterized by the presence of ductal sling and the coarction shelf, set proximally in relation to the mouth of the ductus. The results of some studies have shown that in cases of neonatal coarctation (in newborns and young infants), ductal tissue is circumferentially "extended" in the aorta 12. Clinical characteristics of the neonatal coarctation type are heart failure at infancy, a diffuse narrowing of the aortic arch and tubular hypoplasia, and the association with wide-open ductus arteriosus and other congenital heart defects 7. In adult type coarctation a histological finding showed cystic medial necrosis, characterized by the necrosis of smooth muscle cells, the presence of mucin-filled cysts in the elastic lamellae media and a medial fibrosis accompanied by an irregular arrangement of fibroelastic tissues 13,14,15. An adult coarcation is characterized by an hourglass-shaped external narrowing of the aorta (Fig. 1). The narrowing is clearly limited and encompasses a short segment of the aorta, usually located at the point of the attachment of ductus, or just distal. Associated heart defects are rare in this type of coarctation, and the symptoms are not usually present 16.

72 Хистолошке карактеристике и класификацијe коарктације аорте 65 Слика 1. Адултна коарктација, дужни пресек. Запажа се спољашње сужење аорте у виду пешчаног сата" (Masson-trichrome техника, x 8). Figure 1. Coarctation of adult type, longitudinal section. We can notice an external narrowing of the aorta in an "hourglass" shape (Masson-Trichrome technique, x 8). Други аутори извршили су класификацију на основу интралуминалног положаја shelf-а, односно интималног задебљања које сужава лумен аорте. Према положају shelf-а у односу на артеријски канал (дуктус), коарктација по овој класификацији може да се окарактерише као предуктална, постдуктална или јукстадуктална 17. Клиничке студије су показале да се сваки shelf налази у непосредној близини артеријског канала и самим тим заузима јукстадукталну позицију, међутим, shelf може да заузима различите положаје у односу на отвор канала. У највећем броју случајева, доминантан проток крви је из пулмоналног трункуса кроз артеријски канал у десцендентну аорту, што значи да је shelf лоциран изнад канала, односно у предукталној је позицији. Ређе се shelf налази директно насупрот дукталноистмичном споју или још ређе у постдукталној позицији 16,18. И ова класификација се показала непотпуном, мада је и данас неки аутори користе. Утврђено је такође да је shelf код новорођенчади најчешће у предукталној позицији, док је код старије деце постдуктално лоциран, што је сугерисало да су све коарктације иницијално предукталне, са постепеном дисталном миграцијом shelf-а у току раста детета. Ова претпоставка је потврђена у резултатима бројних хируршких студија операција рекоарктације, у којима је утврђено присуство дистално помереног shelf-а 19. Услед тога, опструкција која у извесном броју случајева може поново да се јави након прве Other authors carried out a classification based on the intraluminal position of the shelf, that is, the intimal thickening that narrows the lumen of the aorta. According to the positions of the shelf, compared to ductus arteriosus, the coarctation of this classification can be characterized as preductal, postductal or juxtaductal 17. Clinical studies have shown that each shelf is located near the ductus arteriosus and thus takes juxtaductal position, however, the shelf can occupy different positions in relation to the ductal opening. In most cases, the dominant flow of blood is from the pulmonary artery through ductus arteriosus into descending aorta, which means that the shelf is located above the ductus, or in the preductal position. Rarely, the shelf is positioned directly across the ductal-isthmic circuit or even more rarely in postductal position 16,18. This classification has been proven to be incomplete, although it is still used by some authors. It was also found that the shelf in newborns is usually in preductal position, while in older children it is postductally located, which suggested that all coarctations are initially preductal, with gradual distal migration of the shelf during growth of the child. This assumption is confirmed by the results of numerous studies of surgical operations of recoarctation, where the presence of a distally moved shelf was confirmed 19. As a result, the obstruction which in some cases can re-occur after the first palliative procedure, does not have to occur at the site of the initial shelf, but at a certain distance, usually distally 20.

73 66 Марина Милетић Ковачевић, Слободан Илић, Ирена Танасковић и остали палијативне процедуре, не мора да се појави на месту иницијалног shelf-а, већ на извесној дистанци, најчешће дистално 20. Shelf је обично споља маркиран оштрим угнућем аортног зида, као да је врпца постављена око аорте и вуче аорту у правцу дуктуса. Угнуће или спољашње сужење може постојати и без интралуминалног shelf-а. Локализовано спољашње сужење се ретко запажа код неонаталних (предукталних) коарктација, а знатно чешће код адултних (постдукталних) коарктација. У овим случајевима, аорта испод сужења обично показује постстенотичну дилатацију. Парадоксално, аортни зид је дебљи испод сужења у односу на проксимални део где је притисак виши. Троугласти клинови фиброзног ткива испуњавају адвентицијалну страну зида аорте, тако да је спољашње сужење, у поређењу са интралуминалним сужењем, обично блаже 12,18. Поред претходно наведених класификација, у клиничкој пракси честа је и подела на изоловану (са или без дуктуса) и комплексну (удружену са значајним срчаним аномалијама) 21. У употреби је такође и класификација којом су обухваћена три типа коарктације: примарна коарктација аорте, коарктација аорте са хипоплазијом истмуса и коарктација аорте са хипоплазијом истмуса и сегмента лука аорте између леве каротидне артерије и леве поткључне артерије 22. Сваки тип се може поделити на подтипове са вентрикуларним септалним дефектом или са комплексним удруженим срчаним манама. Бројне морфолошке варијације доводе до тешкоћа у дефинисању степена сужења, односно тежине коарктације. Најчешће се помињу изрази блага, умерена и тешка ("критична") коарктација. Тежина коарктације је дефинисана као комбинација физиолошких (градијент притиска) и морфолошких карактеристика (дужина и дијаметар сужења) 23. Међутим, код неонаталног типа коарктације, отворен дуктус отежава физиолошку процену опструкције на основу градијента притиска 24. Присутан је и додатни проблем метаморфозе артеријског канала јер се контракцијом и затварањем канала повећава степен тежине коарктације. И код адултног типа, добро развијене колатерале често доводе до тешкоћа у дефинисању степена тежине коарктације 11. Постнатални развој колатерала може редуковати градијент притиска све до екстрема са комплетно оклудираним луменом који показује The shelf is usually externally marked by a sharp dent of the aortic wall, as if the lace was placed around the aorta pulling it in the direction of the ductus. Dent or external constriction can exist even without intraluminal shelf. Localized external constriction is rarely observed in neonatal (preductal) coarctation, and more frequently in adult (postductal) type of coarctation. In these cases, the aorta below the narrowing usually shows poststenotic dilatation. Paradoxically, the aortic wall is thicker beneath the narrowing in relation to the proximal part where the pressure is higher. Triangular wedges of fibrous tissue fill the adventitial side of the aorta wall so that the external constriction is, compared with intraluminal narrowing, usually mild 12,18. In addition to the above mentioned classification, a division to an isolated (with or without ductus) and complex (associated with congenital heart defects) coarctation is often used in clinical practice 21. A classification which includes the three types of coarctation: primary aortic coarctation, coarctation of the aorta with the hypoplasia of the isthmus and coarctation of the aorta with the hypoplasia of the isthmus and the segment of the aortic arch between the left carotid and left subclavian artery is used as well. 22. Each type can be divided into subtypes with ventricular septal defect or with associated complex heart defects. A numerous morphological variations lead to difficulties in defining the degree of narrowing or coarctation severity. Frequently mentioned terms are mild, moderate and severe ("critical") coarctation. The severity of coarctation is defined as a combination of physiological (pressure gradient) and morphological characteristics (length and a diameter of narrowing) 23. However, in neonatal type of coarctation, an open ductus makes it difficult to assess the physiological obstruction according to the pressure gradient 24. There is also an additional problem of the metamorphosis of ductus arteriosus since the contraction and the closure of the canal increases the degree of the severity of coarctation. In the adult type, well developed collaterals often lead to difficulties in defining the degree of the severity of the coarctation 11. Postnatal development of the collaterals may reduce the pressure gradient to the extremes with a completely occluded lumen showing little or not showing

74 Хистолошке карактеристике и класификацијe коарктације аорте 67 мали или уопште не показује градијент притиска између асцендентног и десцендентног дела аорте. ХИПОТЕЗЕ О НАСТАНКУ КОАРКТАЦИЈЕ Хипотеза дукталног sling-а Према Хипотези дукталног sling-а", коарктација се развија као резултат миграције глатких мишићних ћелија дуктуса (артерија мишићног типа) у перидукталну аорту (артерија еластичног типа). Констрикција и фиброза у време затварања артеријског канала, обухватају дуктално мишићно ткиво, укључујући и оно у медији аорте и тиме доводе до стварања локализованог задебљања, shelf-а и последичног сужења лумена 5. Ова хипотеза је у сагласности са чињеницом да коарктација често постаје клинички манифестна тек након затварања артеријског канала 25. Резултати истраживања коарктационог сегмента код пацијената млађих од 3 месеца са синдромом хипоплазије левог срца, показали су присуство дукталног ткива које окружује аортни лумен (sling) и проминира проксимално и дистално од места дукталног ушћа у аорту. Осим тога, показано је да делови дукталног ткива из циркумферентног sling-а могу да проминирају и у десцендентну аорту најчешће у виду језичастих продужетака 12,26. Утврђено је такође да циркумферентни sling дукталног ткива проминира проксимално кроз зид аорте у висини коарктационог shelf-а (који је код неонаталне коарктације предуктално постављен) али и изнад њега, у неким случајевима до истмуса. Нешто касније, доказана је и проксимална екстензија дукталног ткива у истмус 27. Ипак, хипотеза дукталног sling-а не објашњава адекватно све узроке настанка коарктације. Коарктација може постојати и у присуству широко отвореног дуктуса 28. Такође, коарктација може бити лоцирана далеко од места аортног отвора артеријског канала, на пример на трансверзалном луку аорте или десцендентној аорти 28,29. Хемодинамска хипотеза Према хемодинамској хипотези" коарктација настаје као последица абнормалног феталног протока крви, односно, као последица хемодинамских поремећаја који додатно редукују проток кроз фетални аортни лук any pressure gradient between the ascending and descending part of aorta. HYPOTHESIS ABOUT THE ORIGIN OF COARCTATION The hypothesis of ductal sling According to "Ductal sling hypothesis", coarctation is developed as a result of the migration of smooth muscle cells of the ductus (muscle type artery) in periductal aorta (elastic type artery). Constriction and fibrosis at the time of the closing of the ductus are comprised of ductal muscle tissue, including the one in the media of the aorta and thus lead to the formation of localized thickening, shelf and a consequent narrowing of the lumen 5. This hypothesis is consistent with the fact that coarctation often becomes clinically manifested only after the closure of the ductus 25. Studies of the coartaction segment in patients younger than 3 months with hypoplastic left heart syndrome showed the presence of ductal tissue surrounding the aortic lumen (sling) and protruding proximally and distally from the place of the ductal confluence of the aorta. In addition, it was shown that the parts of ductal tissue in a circumferential sling can protrude into descending aorta usually in the form of tongue-shaped extensions 12,26. It was also found that the circumferential sling of ductal tissue is protruding through the wall of the aorta proximally to the height of coarctation shelf (which is in neonatal coarctation preductally set) and in some cases above the isthmus. A little later the proximal extension of ductal tissue in the isthmus was proved 27. However, the hypothesis of ductal sling does not adequately explain all the causes of coarctation. Coarctation may exist even in the presence of wide-open ductus 28. Also, coarctation may be located far from the place of the aortic opening of the ductus arteriosus, for instance on the transverse aortic arch or on the descending aorta 28,29. Hemodynamic hypothesis According to the "hemodynamic hypothesis" coarctation is the result of abnormal fetal blood flow, i.e., the result of the disturbances, which further reduce the flow through the fetal aortic arch and isthmus 30. Many congenital in utero heart defects cause the disruption of normal blood flow in large blood vessels leaving the

75 68 Марина Милетић Ковачевић, Слободан Илић, Ирена Танасковић и остали и истмус 30. Бројне урођене мане срца in utero узрокују поремећај нормалног протока у великим крвним судовима који излазе из срца. На основу промена у протоку крви, постављена је хипотеза о утицају урођених мана срца на развој аортног истмуса код фетуса. Ове алтерације су касније потврђене катетеризацијом неонатуса 31. У нормалној феталној хемодинамској расподели највећи део крви ударног волумена обе коморе (више од 50%) одлази у АП и аорту. У АА је велики проток. Више од 21% крви из АА одлази у АККС и АСС. Мање од 20% крви пролази кроз истмус у АД. Са друге стране преко 42% ударног волумена крви пролази кроз артеријски канал и из њега даље у АД. Из овога се види да је проток крви велики у АА и АД, као и у артеријском каналу, а да је редукован у истмусу. Вероватно је оваква хемодинамска расподела разлог смањеног дијаметра истмуса (свега 70% дијаметра аорте). Истраживања су потврдила да је насупрот томе, код урођених мана срца са редукованим протоком кроз АП, дијаметар аортног истмуса шири него нормално, због повећаног протока крви кроз АА и истмус 32. Неке урођене срчане мане додатно потенцирају разлику у протоку. Овом хипотезом се претпоставља да се дуктални sling развија у случајевима повећаног дукталног протока. Повећан дуктални проток проузрокује диспропорционални раст артеријског канала, његову хипертрофију, као адаптивни одговор, а тиме и лакшу пропагацију дукталног ткива у аорту 27. Екстремно ретко је коарктација аорте удружена са аномалијама које имају смањен дуктални проток, а повећан проток кроз асцендентну аорту, као што су стеноза или атрезија АП, tetralogia Fallot, трикуспидална атрезија са нормалним односом крвних судова, десни лук аорте и друге 25. Насупрот томе, код лезија типа опструкције излазног тракта леве коморе, аортни лук је често хипопластичан, јер је код ових аномалија проток кроз асцендентну аорту додатно смањен, а дуктални проток повећан 29. Тако је повећана инциденца коарктације потврђена у одређеном типу ВСД-а и АВ канала, аортне стенозе, и аномалија митралне валвуле 33. Према хемодинамској хипотези, интралуминални shelf може да настане као резултат повећаног дукталног протока у правцу задњег аортног зида 34. Аортни зид одговара heart. Based on changes in blood flow, it is hypothesized about the effects of congenital heart defects on the development of the aortic isthmus in fetuses. These alterations were later confirmed by catheterization of neonates 31. In normal fetal hemodynamic distribution most of the blood of stroke volume of both ventricles (more than 50%) goes to the AP and the aorta. There is high blood flow in AA. More than 21% of the blood from AA goes to the AKKS and ASS. Less than 20% of the blood is passing through the isthmus in AD. On the other hand, over 42% of stroke volume of blood is passing through the ductus and from it further to AD. This shows that the blood flow is large in AA and AD, as well as in the ductus arteriosus, and is reduced in the isthmus. This is probably the reason for the reduced isthmus diameter (only 70% of the diameter of the aorta). The studies have confirmed that in contrast, for congenital heart disease with reduced flow through the AP, diameter of the aortic isthmus is wider than normal, due to the increased blood flow through the isthmus and AA 32. Some congenital heart defects further emphasize the difference in the flow. This hypothesis assumes that the ductal sling is developed in cases of increased ductal flow. Increased ductal flow causes a disproportional increase of ductus arteriosus, its hypertrophy, as an adaptive response, and thus easier propagation of ductal tissue in the aorta 27. Extremely rarely coarctation of the aorta is associated with anomalies that have a reduced ductal flow and increased flow through the ascending aorta, such as stenosis or atresia of AP, tetralogia Fallot, tricuspid atresia with a normal ratio of blood vessels, right aortic arch and others 25. In contrast, with obstruction-type lesions of the left ventricular outflow tract the aortic arch is often hypoplastic, because a flow in the ascending aorta is additionally reduced, and ductal flow increased 29. Thus, the increased incidence of coarctation was confirmed in a particular type of VSD and AV canal, aortic stenosis and mitral valve abnormalities 33. According to the hemodynamic hypothesis, intraluminal shelf may occur as a result of increased ductal flow towards the rear of aortic wall 34. Aortic wall is corresponding to the conditions of increased pressure by remodeling, or compensatory dilatation and hypertrophy after that, which

76 Хистолошке карактеристике и класификацијe коарктације аорте 69 на услове повећаног притиска ремоделовањем, односно компензаторном дилатацијом, а након тога хипертрофијом, што би било у сагласности са тенденцијом настанка shelf-а код оних урођених мана срца које имају повећан дуктални проток 33. Међутим коарктација може да се јави и у случајевима који нису праћени манама срца. Постојање изоловане јукстадукталне коарктације показује да аортна опструкција, односно коарктација, не мора да буде присутна у феталном животу, већ да се развија и постаје манифестна током затварања артеријског канала 35. Када је артеријски канал широко отворен, проток крви има уобичајену хемодинамску расподелу (за феталну циркулацију) и нема опструкције у аорти. Крв из асцендентне аорте (око 20%) преко истмуса долази у аорту десценденс. Међутим, затварањем артеријског канала, које почиње од пулмоналне стране, а траје неколико дана/недеља до затварања аортне стране, проузрокује да се целокупни његов проток преусмерава кроз сужени истмус, што проузрокује ремоделовање аортног зида, хипертрофију интиме и стварање shelf-а. Овим преусмеравањем протока током затварања артеријског канала настаје клинички манифестна опструкција 34,36,37. ХИСТОЛОШКЕ КАРАКТЕРИСТИКЕ АОРТНЕ КОАРКТАЦИЈЕ Коарктација торакалне аорте представља комплексну промену коју карактерише присуство тзв. коарктационог shelf-а (задебљања) и дукталног sling-а. Ове две карактеристике се најчешће јављају удружено у зиду аорте, али су описани и случајеви коарктације са присутном само једном од ове две промене 38. Према доступним литературним подацима, коарктациони shelf се описује као интрофлексија медије аортног зида у лумен која формира испупчење. Ово задебљање је највише изражено на задњој страни аортног зида, наспрам артеријског канала који је постављен антеромедијално. Задебљање аортне медије је присутно и на латералним странама, али не и на дукталној. Близу слободне ивице shelf-а уочава се дезорганизација медије аорте, еластична влакна губе свој паралелан распоред, а хиперплазија интиме, названа интимални вео, циркумферентно се шири по shelf-у, додатно сужавајући лумен и формирајући ексцентрично постављен отвор 10 (Слика 2). would be consistent with the tendency of occurrence of shelf in those with congenital heart disease who are at increased ductal flow 33. However, coarctation may occur in cases that are not accompanied by associated heart defects. The existence of an isolated juxtaductal coarctation shows that aortic obstruction or coarctation may not be present in fetal life, but can grow and become manifested during the closure of the ductus arteriosus 35. When the ductus is wide open, blood flow has normal hemodynamic distribution (for the fetal circulation) and there is no obstruction in the aorta. The blood from the ascending aorta (20%) over the isthmus comes to the descendent aorta. However, the closure of the ductus, which starts from the pulmonary side, and takes a few days / weeks before the closure of the aortic side, causes the whole of its flow to be diverted through the narrow isthmus, which leads to remodeling of the aortic wall followed by intimal hypertrophy and the creation of a shelf. This diversion of blood flow during the closure of the ductus produces clinically manifested obstruction 34,36,37. HISTOLOGICAL CHARACTERISTICS OF AORTIC COARCTATION Coarctation of the thoracic aorta is a complex change that is characterized by the presence of the so-called coarctation shelf (thickening) and ductal sling. These two features are the most frequently associated in the wall of the aorta, but the cases of coarctation with only one of these two changes were described as well 38. According to the available literature data, coarctation shelf is described as the intro-flexion of the media aortic wall into the lumen forming a bulge. This thickening is mostly pronounced at the back of the aortic wall, opposite to the ductus arteriosus (which is set antero-medially). Thickening of the aortic media is present on the lateral sides, but not on the ductal. Close to the free edge of a shelf a disorganization of the media of the aorta is observed, elastin fibers lose their parallel arrangement and intimal hyperplasia, called intimal veil, circumferentially extends through the shelf, further narrowing the lumen and forming an eccentrically placed hole 10 (Figure 2).

77 70 Марина Милетић Ковачевић, Слободан Илић, Ирена Танасковић и остали Слика 2. Неонатална коарктација са предукталном позицијом shelf-а пресек у нивоу дукталног ушћа. Запажа се интимално задебљање (shelf) на задњој страни аортног зида (стрелица), наспрам дукталног ушћа (Хематоксилин-еозин, x 8). Figure 2. Neonatal coarctation with preductal position of the shelf. Cross section at the level of a ductal confluence. We can notice an intimal thickening (shelf) on the posterior aortic wall, opposite to the ductus (Hematoxylin- eosin, x 8). Теоријски и експериментално је доказано да снижавање латералног притиска на зид аорте, узроковано, по Бернулијевом принципу, повећањем брзине протока на месту сужења, доводи до хиперплазије ћелија интиме и формирања shelf-а. Процес траје све док се не достигне проходност аорте за величину сонде. Новонастала стеноза смањује брзину протока, тако да пролиферација ћелија интиме тада престаје 39. Код новорођенчета и млађег одојчета, shelf и суседни делови коарктационог сегмента садрже дуктално ткиво 40. Дуктално ткиво формира sling који комплетно окружује јукстадукталну аорту. У старијем узрасту дуктално ткиво показује фиброзне промене и више га није могуће патохистолошки доказати. На препаратима после аутопсије неонатуса може се и макроскопски уочити ширење дукталног ткива 41. Дуктално ткиво не захвата пуну дебљину аортног зида већ се најчешће описује као интралуминални обруч на месту преласка истмуса у десцендентну аорту 27. Веза између дукталног ткива и коарктације дуго је била дискутабилна, као и само присуство дукталног sling-а иако су га неке студије потврдиле 38. По неким ауторима, хистолошке карактеристике дукталног sling-а су сличне променама које се описују као задебљања ("јастучићи") на местима гра- It was theoretically and experimentally proven that the decrease of the pressure on the lateral wall of the aorta is caused by (according to the Bernoulli principle) the increase in flow velocity at the site of narrowing, leading to hyperplasia of intimal cells and the formation of the shelf. The process continues until it reaches the progression of aorta for the size of the probe. The newly created stenosis reduces the flow rate, so the proliferation of intimal cells then stops 39. In newborns and young infants, the shelf and adjacent parts of the coartacion segment contain ductal tissue 40. Ductal tissue forms a sling that completely surrounds juxtaductal aorta. At older ages ductal tissue shows fibrous changes and it cannot be proven histologically any more. At autopsy preparations of neonates the expansion of ductal tissue can be observed macroscopically 41. Ductal tissue does not comprise the full thickness of the aortic wall, but is most often described as intraluminal ring at the crossing of the isthmus to the descending aorta 27. The link between ductal and coarctation tissue has long been controversial, as well as the presence of ductal sling, although it was acknowledged by some studies 38. According to some authors, the histological features of ductal sling are similar to the changes that are described as plaques ("pads") at