Autor: Sef lucr. Dr. Cosmina-Ioana Bondor. Curs 6 Tipuri de studii

Transcription

1 Autor: Sef lucr. Dr. Cosmina-Ioana Bondor Curs 6 Tipuri de studii 1

2 Rezumat Studii observatioale: Studiu caz-martor (p, OR) Studiu de cohorta (p, RR, RA) Studiu transversal (p, OR, RR, RA, prevalenta bolii, frecventa expunerii)

3 Obiective Studii experimentale 3

4 Studii experimentale Trialuri clinice Trialuri cu design paralel Randomizat Nerandomizat Trialuri cu design secvential Trialuri cu autocontrol Trialuri cu design incrucisat Trialuri cu grup control extern (inclusiv istorice) Trialuri deschise Trialuri cu design factorial Trialul de superioritate, echivalență sau non-inferioritate

5 Trialuri cu design paralel (clasice)

6 Evaluarea unei abordări / metode terapeutice Se extrage un esantion aleator din populatie Unii expusi la tratament grupul Experimental Unii neexpusi la tratament grupul Control Se urmareste in timp (prospectiv): Siguranţa subiectilor Eficienţa terapiei 6

7 Exemple Exemplul 1. Chirurgul ȋși pune ȋntrebarea dacă angioplastia coronariană și operația de bypass a arterei coronariene sunt la fel de eficiente ȋn tratamentul anginei pectorale. Exemplul 2. O firmă producătoare de medicamente ȋși pune ȋntrebarea dacă eritropoetina poate fi administrată în siguranță la pacienții diabetici cu anemie feriprivă, și dacă da, ȋn ce doză? Exemplul 3. Medicul curant ȋși pune ȋntrebarea dacă tratamentul hipertensiunii arteriale (HTA) cu Valsartan este mai eficient decât tratamentul HTA cu Amlodipină, la pacienții cu risc cardiovascular. Exemplul 4. Asistentul medical ȋși pune ȋntrebarea dacă ȋnființarea unui grup de discuții de tip forum pe internet ar putea să aibă efect ȋn prevenția episoadelor hipoși hiperglicemice la pacienții cu diabet. 7

8 Observatie metoda experimentală = singura capabilă să demonstreze o legătură de cauzalitate între tratamentul administrat şi efectele acestuia In conditii controlate: variaza numai tratamentul. Toti ceilalti factori care ar putea influenta rezultatul final trebuie controlati

9 Omologare obtinerea autorizatiei pt. punerea pe piata Studiu in laborator Faza I evaluarea sigurantei Faza II esantion mic Faza III esantion mare Faza IV - Farmacovigilenta Omologare obtinerea autorizatiei pt. punerea pe piata

10 Omologare obtinerea autorizatiei pt. punerea pe piata Etapa de laborator Obtinerea substantei active Cercetarea calitatilor acesteia Studii experimentale preclinice pe: culturi de celule țesuturi animale

11 Omologare obtinerea autorizatiei pt. punerea pe piata Faza I. Evaluarea siguranței terapeutice stabilirea dozelor maxime tolerabile stabilirea efectelor adverse pe termen scurt Se desfasoara pe un număr foarte mic de voluntari sănătoși (deobicei 3 per/doza)

12 Omologare obtinerea autorizatiei pt. punerea pe piata Faza II. Esantion mic ( de subiecti) Evaluarea tolerabilității Evaluarea eficacității terapeutice Subiecti bolnavi Fara/cu grup de control

13 Omologare obtinerea autorizatiei pt. punerea pe piata Faza III. Esantion mare ( de subiecti bolnavi) Evaluarea eficienței terapeutice Evaluarea efectelor adverse Eșantion expus la tratament randomizat de mari dimensiuni reprezentativ subiecți bolnavi Esantion expus la placebo sau la un alt tratament

14 Omologarea obtinerea autorizatiei pt. punerea pe piata Indeplinirea formalitatilor pentru obtinerea omologarii

15 Omologare obtinerea autorizatiei pt. punerea pe Faza IV. Farmacovigilenta piata Evaluarea efectelor adverse pe termen lung Evaluarea unor aplicații terapeutice suplimentare Se raporteaza toate cazurile de efecte adverse se schimba prospectul medicamentului ca atare

16 Trial clinic randomizat Prezent recrutarea pacientului in studiu Aparitia efectului sau a efectului advers Timp Expunere la tratament dupa randomizare Follow-up evaluarea pacientului 16

17 Trial clinic randomizat Se recruteaza aleator subiecti bolnavi Randomizare repartitia aleatoare in: grupul cu tratament grupul cu placebo Administrare tratament Evaluare efecte adverse Evaluare efecte terapeutice 17

18 Trial clinic Includerea pacientilor Subiecti experimentali Subiecti de control Rezultat+ Rezultat- Rezultat + Rezultat- Timp Prezent recrutarea pacientilor in studiu Follow-up evaluarea pacientului Interventie Greenberg RS. Retrospective studies. In: Encyclopedia of Statistical Science, Vol.8. Kotz S, Johnson NL editors. Wiley,

19 Se extrage un esantion aleator din populatia studiata Se imparte esantionul in doua grupuri: experiment/control Se efectueaza interventia Se urmaresc pacientii in timp (follow-up) La follow-up se evalueaza efectul interventiei 19

20 Caracteristicile studiului Dupa obiectiv: studiu analitic Dupa populatia cuprinsa in studiu: esantionare Dupa durata: Longitudinal Prospectiv Dupa domeniul de cercetare Cercetarea unor factori terapeutici Dupa modul de culegere: esantion reprezentativ la momentul initial expus-neexpus dupa randomizare 20

21 Legiferare Trialurile clinice au fost reglementate: Codul Nuremberg, Declarația de la Helsinki, Raportul Belmont, Conferința internațională de armonizare a ghidurilor de practică clinică Conferința de armonizare a cerințelor tehnice pentru ȋnregistrarea farmaceuticelor pentru uz uman Ȋn Uniunea Europeană trialurile sunt legiferate prin Regulation EU No 536/2014 privind trialurile clinice. Agenție Europeană pentru Medicină (EMA), se ocupă de directivele și ghidurile de realizare a trialurilor (

22 Legiferare Protocolul experimentului se aprobă de către o comisie de etică (fie a țării respective, fie a instituției de cercetare respective). Fiecare trial clinic este ȋnscris ȋntr-o bază de date (EU Clinical Trial Portal), atunci când este ȋn stadiul de protocol.

23 Trial controlat Placebo tratamentul care are aceelași aspect, gust etc. cu tratamentul cu substanță activă, dar nu are substanță activă, nu intervine ȋn cursul bolii respective. Compararea cu placebo sau cu un alt tratament cunoscut până la data studiului = a controla studiul. Trial controlat = compararea intervenției studiate cu o intervenție nulă sau cu o altă intervenție cunoscută.

24 Efectul placebo / nocebo efectul benefic care apare, numai pentru că subiectul crede că acest efect trebuie să apară datorită unor cauze presupuse existente de către subiect, dar care nu există defapt. Exemplu: Pacientul ȋn secolul al XIX-lea Lipragus - sugar pills Obecalp - placebo Efectul nocebo opus efectului placebo, un efect advers, dar care nu se datorează intervenției Este etic sa tratam cu placebo numai dacă nu există nici un alt tratament pentru afecțiunea respectivă

25 Eficienta tratamentului Se consideră că un tratament are efect dacă efectul său este statistic semnificativ mai mare decât efectul placebo.

26 Comparabilitate comparabilitatea grupurilor la momentul selecției grupurile nu difera la momentul initial (vorbim de caracteristicile care influenteaza rezultatul urmarit) Daca nu exista comparabilitate: diferențele constatate la sfârșitul studiului se pot datora diferentelor initiale

27 Randomizare Pentru asigurarea comparabilității grupurilor: modul de alocare (ȋmpărțire) ȋn grupuri se face aleator Randomizare = Procesul de ȋmpărțire ȋn grupuri Cum? folosind o aplicație pe computer, prin tragere la sorți, etc. ȋmpărțire ȋn raport de 1:1 (grupuri egale) 2:1 dacă un grup este dublu numeros față de celălalt, etc.

28 Alocare mascată. Studiu orb / dublu orb. Trial simplu orb pacientul nu stie ce tratament primeste Alocarea ȋn mod mascat, ȋn care medicul curant / investigator / evaluator nu cunoaște tipul de tratament alocat subiectului Trialul dublu orb trial simplu orb cu alocare mascata Obs. Nu ȋntotdeauna se poate realiza studiul dublu orb sau simplu orb, dar acestea sunt de preferat unui studiu deschis.

29 Follow-up Follow-up = monitorizarea pacienților ȋn timp Monitorizarea subiecților Continuă Discontinuă Tratamentul poate fi ȋntrerupt din diverse cauze: siguranța pacientului, o apariție a efectului căutat mai rapidă decât cea preconizată ȋn protocol Monitorizarea subiecților două măsurători repetate multiple măsurători repetate.

30 Intenție de a trata pacientul poate să treacă de la placebo la tratament, datorită agravării bruște a stării sale de sănătate, pacientul este pierdut din studiu, nu este verificată complianța la tratament (nu toți pacienții iau tratamentele prescrise). Ȋn toate aceste cazuri, pacientul este analizat ȋn lotul ȋn care a fost alocat Opus: sunt analizati numai pacienții care au date complete Studiu de investigare - dacă sunt analizați numai pacienții care au follow-up complet. Studiu practic - dacă sunt analizați toți pacienții care au fost randomizați conform intenției de a trata Ȋntr-un studiu de investigare este susceptibil să crescă eroarea de tip I, pe când ȋn studiul practic este susceptibil să crescă eroarea de tip II.

31 Eficiență/eficaciate Studiile de eficiență, respectiv eficacitate sunt studii cu un protocol ce se apropie de condițiile ideale. Medicul administrează tratamentul pacientului se asigură astfel complianța la tratament, Pacientul este sub monitorizare continuă dacă pacienții sunt pierduți din studiu se știe exact motivul, etc. Studiile ȋn care design-ul nu este foarte strict și aseamănă cu ceea ce se ȋntâmplă ȋn practică.

32 Analiza statistica Analiza unui parametru cantitativ: Efectul tratamentului = progresul = diferența dintre inițial și final = δ (delta, Δ). Delta se compară ȋntre cei tratați și cei tratați cu placebo Testul t pentru esantioane independente (sau un test neparametric analog) Dacă ȋntre cele două medii comparate există diferență semnificativă statistic, ȋn sensul ameliorării, atunci tratamentul este considerat eficient/eficace. Analiza unui parametru calitativ: cut-off prestabilit de la care se consideră tratamentul eficient, sau variabila dihotomială: vindecat - da/nu Testul Hi-patrat (sau Fisher exact pentru esantioane mici) p<0,05 tratamentul este considerat eficient

33 Eficienta tratamentului cazul variabilei calitative Efect + Efect - Tratament + a b n Tratament + Tratament - c d n Tratament - n Efect + n Efect - n 33

34 Trial eficienta tratamentului Se poate calcula Rata evenimentului experimental (REE) Rata evenimentului de control (REC) Riscul relativ (RR) Reducerea absolută a riscului (RAR) Numărul necesar pentru a trata (NNT) 34

35 Rata evenimentului experimental (REE) - Experimental Event Rate este frecvența relativă a subiecților din grupul experimental pentru care tratamentul a fost eficient și are formula: REE = a a + b Rata evenimentului de control (REC) - Control Event Rate este frecvența relativă a subiecților din grupul control pentru care tratamentul a fost eficient și are formula: REC = c c + d Riscul relativ (RR) Relative Risk este raportul între rata evenimentului experimental și rata evenimentului de control și are formula: RR = REE REC 35

36 Reducerea absolută a riscului (RAR) Absolute Risk Reduction este diferenţa absolută dintre rata evenimentului experimental şi rata evenimentului de control și are formula: RAR = REE REC Numărul necesar pentru a trata (NNT) Number Needed to Treat este numărul de pacienţi care trebuie să fie tratați cu tratamentul studiat pentru ca la 1 pacient să avem efect și are formula: NNT = 1 RAR 36

37 Efecte adverse Efect advers + Efect advers - Tratament + a b n Tratament + Tratament - c d n Tratament - n Efect advers + n Efect advers - n 37

38 Trial efecte adverse Se poate calcula Riscul individual al celor expuși (RIE) Riscul individual al celor neexpuși (RIN) Riscul relativ (RR) Reducerea absolută a riscului (RAR) Numărul necesar pentru a produce vătămare fizică (NNH) 38

39 Riscul individual al celor expuși (RIE) - Experimental Event Rate este frecvența relativă a subiecților din grupul experimental pentru care au existat efecte adverse și are formula: RIE = a a + b Riscul individual al celor neexpuși (RIN) - Control Event Rate este frecvența relativă a subiecților din grupul control care au avut efecte adverse și are formula: RIN = c c + d Riscul relativ (RR) Relative Risk este raportul între RIE și RIN și are formula: RR = RIE RIN

40 Diferenta de risc (RA) Risk Difference este diferenţa absolută dintre RIE și RIN și are formula: RA = RIE RIN Numărul necesar pentru a produce vătămare fizică (NNH) Number Needed to Harm este numărul de pacienţi care trebuie să fie tratați cu tratamentul studiat pentru ca la 1 pacient să apara efecte adverse și are formula: NNH = 1 RAR

41 ! Pentru inferenta la populatie se vor calcula intervalele de incredere 41

42 Scenariu Un medic stomatolog dorește să testeze eficiența unei noi paste de dinți ȋn prevenția cariilor, comparativ cu o pastă de dinți de referință. efect așteptat: lipsa unor noi carii dentare 42

43 Scenariu Rezultate: Din cei 200 de subiecti, 100 au folosit pasta experimentala Dintre acestia 80 nu au prezentat carii noi la follow-up Dintre cei care au folosit pasta de dinti de referinta 40 nu au prezentat carii noi la follow-up 43

44 Tabelul de contingenta observat Fara carii noi + Cu carii noi - Pasta de dinti evaluata + Pasta de dinti control

45 REE=0,20 versus REC=0,25 80% dintre pacientii cu pasta de dinti testata nu au avut carii la follow-up 40% dintre pacientii cu pasta de dinti control nu au avut carii la follow-up 100% 80% 60% 40% 20% Fara alergie Cu alergie 0% Pastade dinti experimentala Pasta de dinti control 45

46 Testul Hi-patrat Ipoteza nula (H0): Pasta de dinti experimentala si cea control nu difera semnificativ in ceea ce priveste protectia dintilor contra cariilor Ipoteza alternativa (H1): Pasta de dinti experimentala si cea control difera semnificativ in ceea ce priveste protectia dintilor contra cariilor p=0, P<0,05 respingem H0, acceptam H1: Pasta de dinti experimentala si cea control difera semnificativ in ceea ce priveste protectia dintilor contra cariilor 46

47 RR riscul relativ RR = REE a+b c c+d REC = a = 0,80 0,45 = 2 RR>1 ne indica un factor de risc (aici protectie, deoarece boala este uneveniment poziv: lipsa cariilor dentare). 47

48 Intervalul de incredere de 95% pentru RR RR=2 95%IC 1,30-2,80 Intervalul de confidenta de 95% indica prezenta unui factor prognostic (valoarea 1 nu este in interval, RR in populatie nu poate lua valoarea 1) RR se gaseste in populatie in intervalul 1,30-2,80 cu o eroare de 5% 48

49 Reducerea absolută a riscului (RAR)/Numarul RAR = RIE RIN = Adica RAR = 40% NNT=1/RAR=1/0,40=2,5 necesar pentru a trata (NNT) a c a+b c+d = 0,80 0,40 = 0,40 Trebuie tratati 5 pacienti ca 2 sa nu faca carii datorita noii paste de dinti (in comparatie cu pasta control) 49

50 Interpretarea clinica NNT (RR) ne indica o diferenta importanta intre pasta de control si cea nou testata Intervalul de incredere este ingust studiu precis Nu ambele capete ale intervalului de incredere indica un factor important (1,30-nu este foarte departe de 1), deci diferenta intre cele doua paste de dinti este neclara 50

51 Scenariu Rezultate: Din cei 200 de subiecti, 100 au folosit pasta experimentala Dintre acestia 5 au prezentat alergii Dintre cei care au folosit pasta de dinti de referinta 4 au prezentat alergii 51

52 Tabelul de contingenta observat Alergie + Alergie - Pasta de dinti evaluata + Pasta de dinti control

53 RIE=0,05 versus RIN=0,04 5% dintre pacientii cu pasta de dinti testata au avut alergie 4% dintre pacientii cu pasta de dinti control au avut alergie 100% 80% 60% 40% 20% Fara alergie Cu alergie 0% Pastade dinti experimentala Pasta de dinti control 53

54 Testul Hi-patrat Ipoteza nula (H0): Pasta de dinti experimentala si cea control nu difera semnificativ in ceea ce priveste provocarea alergiei Ipoteza alternativa (H1): Pasta de dinti experimentala si cea control difera semnificativ in ceea ce priveste provocarea alergiei p=0,733 P>0,05 nu am reusit sa resoingem H0: Pasta de dinti experimentala si cea control nu difera semnificativ in ceea ce priveste provocarea alergiei 54

55 RR riscul relativ RR = RIE a+b c c+d RIN = a = 0,05 0,04 = 1,25 RR>1 ne indica un factor de risc. 55

56 Intervalul de incredere de 95% pentru RR RR=1,25 95%IC 0,95-1,95 Intervalul de confidenta de 95% nu indica prezenta unui factor prognostic (valoarea 1 este in interval, RR in populatie poate lua valoarea 1) RR se gaseste in populatie in intervalul 0,95-1,95 cu o eroare de 5% 56

57 RA riscul atribuabil RA = RIE RIN = Adica RA = 1% NNH=1/RA=1/0,01=100 a c a+b c+d = 0,05 0,04 = 0,01 Trebuie tratati 100 pacienti ca 1 sa faca alergie (in comparatie cu pasta de dinti control) 57

58 Interpretarea clinica RA ne indica o diferenta de 1% intre pasta de dinti experimentala si cea de referinta Pentru a putea testa o diferenta atat de mica avem nevoie de un esantion mult mai mare Nu putem afirma nimic despre cum este in populatie diferenta dintre pastele de dinti, aceasta diferenta ar putea sa fie chiar inversa, in favoarea pastei de dinti testate 58

59 Multumesc!!!