HPV inekcia a možnosti jej prevencie. Pavol Jarčuška Klinika pre infekčné choroby FNLP, Košice

Size: px

Start display at page:

Download "HPV inekcia a možnosti jej prevencie. Pavol Jarčuška Klinika pre infekčné choroby FNLP, Košice"

Rosalyn Hudson
5 years ago
Views:

1 HPV inekcia a možnosti jej prevencie Pavol Jarčuška Klinika pre infekčné choroby FNLP, Košice

2 Kumulatívny výskyt HPV Infekcie Časová závislosť HPV infekcie po prvom pohlavnom styku 1 Študentky vyššej strednej školy (N=603) % Mesiace od prvého sex. styku Winer et al, Am J Epidemiol 2003

Vyššie riziko infekcie HPV u adolescentov nižšia produkcia hlienu krčok maternice nedostatočná imunita sliznice nedostatočná zrelosť buniek

3 Vyššie riziko infekcie HPV u adolescentov nižšia produkcia hlienu krčok maternice nedostatočná imunita sliznice nedostatočná zrelosť buniek Squamocolumnar Junction (SCJ) External Os Photo courtesy of Daron Ferris, MD Kahn et al, Curr Opin Pediat 2001 Roger et al, Curr Women Health Rep, 2002

4 >100 HPV typov (~40 typov) Kožné (~60 types) high-risk typy (16,18) low-risk typy (6,11) Slizničné Bradavice na tele a končatinách low grade abnormity krčka maternice high grade abnormity krčka maternice rakovina krčka maternice / konečníka low grade abnormity krčka maternice genitálne bradavice respiračné papilómy

5 Typy HPV združené s rakovinou 13% krčka maternice 9% 3% 4% 5% 53% HPV 16 HPV 18 HPV 45 HPV 31 HPV 33 HPV neg Ostatné typy HPV 13% Munoz et al, NEJM 2003

6 Ako priebeha ďalší vývoj infekcie vírusom HPV? 98 99% 1 2%

7 Prirodzený priebeh HPV infekcie Do 1 roku 1-5 rokov 5 10 a viac rokov Inicálna HPV Infekcia Perzistujúca Infekcia CIN 1 CIN 2/3 Rakovina Vymiznutie HPV Infekcie

8 Predpokladané abnormálne výtery z kŕčka maternice dáta z USA Karcinóm rakovina 15,000 HSIL vysoko rizikové zmeny 300,000 LSIL- nízko rizikové zmeny 1,000,000 ASC-US 2,000,000 Modifikované podľa Hildesheim, A., National Cancer Institute

10 Postihuje HPV infekcia iba kŕčok maternice?

11 Súvis s nádorom (%) Ostatné nádory združené s HPV 100 Predpokladané % nádorov združených s HPV Typ nádoru Gonz et al, Acta Dermatovenerol, 2002

12 Ako sa vieme chrániť pred HPV infekciou?

13 Možnosť č. 1 Úplna sexuálna abstinencia

14 Možnosť č. 2 Skríning

15 Možnosť č.3 Vakcinácia

16 Kvadrival. vakcína Kvadruvalentná vakcína Rekombinantná vakcína Sacharomyces cerevisiae Obsahuje purifikované virus like particles hlavného kapsidového proteínu (L1) 20 mcg HPV 6 L1 VLP 40 mcg HPV 11 L1 VLP 40 mcg HPV 16 L1 VLP 20 mcg HPV 18 L1 VLP Adjuvant: 225 mcg alumínia sulfát alumíniumhydroxyfosfátu

17 Kvadrivalentná vakcína Vakcinačná schéma 1. dávka 0. mesiac 2. dávka - 2. mesiac 3. dávka 6. mesiac

18 Bivalentná vakcína Rekombinantná vakcína 4L1 proteín vo forme neinfekčných častíc podobných vírusu (VLP) vyrábaný technológiou rekombinantnej DNA s použitím bakulovírusového expresného systému, ktorý používa bunky Hi-5 Rix4446 pochádzajúce z Trichoplusia ni. Obsahuje purifikované virus like particles hlavného kapsidového proteínu (L1) 20 mcg HPV 16 L1 VLP 20 mcg HPV 18 L1 VLP Adjuvans: ASO4 (MPL + AlOH3) - 0,5 mg Al

19 Bivalentná vakcína Vakcinačná schéma 1. dávka 0. mesiac 2. dávka - 1. mesiac 3. dávka 6. mesiac

20 Nestačí na ochranu proti HPV prekonanie infekcie v minulosti?

22 Hladiny titra protilátok GMT 1. Prekonaná infekcia + vakcína 2. Vakcína 3. Prekonaná infekcia 4. Plcebo bez prekonanej infekcie

23 Kedy je nejvýhodnejšie očkovať?

25 Serum GMT with 95% CI, mmu/ml Hladina titra protilátok po 7 mesiacoch od začatia vakcinácie v závislosti na veku Immunogenicity Bridge Efficacy Program Age at Enrollment (Years) ACIP presentation by Eliav Barr, February 2006

26 Bivalentná vakcína HPV 16 6,4 ročné pretrvávanie hladín protilátok log (ELU/ml) Anti-HPV-16 IgG ELISA Seropositivity 98% now 6.4y results 100 Natural infection Antibody level 11- fold higher [25 32] [33 38] [39 44] [45 50] [51 56] [57 62] [63 68] [69 74] [75 76] Total follow-up time (months) EPAR bivalentná vakcína, Published 03/10/07, Data on file GSKBio_wwma_DoF015_2007

27 log (ELU/ml) Bivalentná vakcína HPV 18 6,4 ročné pretrvávanie hladín protilátok Anti-HPV-18 IgG ELISA Seropositivity 98% now 6.4y results 100 Natural infection Antibody level 11- fold higher [25 32] [33 38] [39 44] [45 50] [51 56] [57 62] [63 68] Total follow-up time (months) [69 74] [75 76] EPAR bivalentná vakcína, Published 03/10/07, Data on file GSKBio_wwma_DoF014_2007

28 (EU/ml) (EU/ml) Immunobridging between Women yrs of age and Women yrs of age (N=666) 10,000 Anti-HPV-16 IgG 100% seropositive 1, fold higher than natural infection Total follow-up time (months) years (efficacy) year 10,000 Anti-HPV-18 IgG year year year 1, Total follow-up time (months) 8-fold higher than natural infection Harper D et al. Lancet 2006;367: ; Presentation Gall S, AACR, Los Angeles, April 14 18, 2007; Harper DM, Dubin G. ESGO, Berlin, Germany, October 28 - November 1, 2007, Late breaker Abstract, Wheeler CM, et al. ESPID, Graz, Austria, May 13-17, 2008; Poster Abstract 698, Schwarz TF, Descamps D. EUROGIN, Monte Carlo, Monaco, October 4-6, 2007; Abstract SS2-3, Schwarz TF, Dubin G. J Clin Oncol 2007; 25 (18S): 3007

29 Log ratio (anti-hpv-16/total IgG) in CVS Log ratio (anti-hpv-18/total IgG) in CVS Bivalentná vakcína korelácia medzi hladinou protilátok v sére a hladinou protilátok v cervikálnom hliene. Anti-HPV-16 Anti-HPV years years years R = R = R = years years years R = R = R = Log ratio (anti-hpv-16/total IgG) in serum Log ratio (anti-hpv-18/total IgG) in serum Hladina protilátok v mieste infekcie je veľmi dôležitá Presentation in plenary by T. Schwarz Eurogin 2007

Frequency of HPV specific memory B cells GSK HPV vakcína: AS04 vs AlOH 3 Fáza II. kl. skúš. Pamäťová odpoveď B lymfocytov Pamäťová odpoveď B lymfocytov 16000 12000 HPV16 3.6 x* Q3 3000 HPV18 2.

30 Frequency of HPV specific memory B cells GSK HPV vakcína: AS04 vs AlOH 3 Fáza II. kl. skúš. Pamäťová odpoveď B lymfocytov Pamäťová odpoveď B lymfocytov HPV x* Q HPV x Q = AS04 = [Al(OH)3] 1000 Median 4000 Median Q1 Q1 0 pre day 60 day pre day 60 day 210 vaccination vaccination Porovnávaná vakcína obsahuje Al(OH) 3 Giannini SL, et al. Vaccine 2006; 24: * Statistically significant (p <0.05, Wilcoxon s test)

31 Môže byť vakcína účinná aj proti typom HPV, ktoré neobsahuje a ktoré vyvolávajú Ca?

32 GMT (Total IgG End Point Titers) Dôkaz tvorby skrížených protilátok u kvadruvalentnej vakcíny Silgard. Gardasil Total IgG Geometric Mean End Point Titers HPV 16 HPV 18 HPV 45 HPV 52 HPV 31 HPV Time (months)

33 Účinnosť bivalentná vakcínau na najčastejšie sérotypy HPV HPV sekundárny endpoint HPV-types N VE (%) 95% CI HPV-45 (A7) , 97 HPV-31 (A9) , 72 HPV-45/ , 79 HPV-45/31/33/52/ , 56 HPV-39/45/59/51/56 (A7+) , 46 HPV-31/33/35/52/58 (A9) , 50

34 Percentage without infection 5.5 Year Results: Evidence of sustained Cross Protection against incident infection with types 45 & 31 HPV-45 HPV Vaccine Placebo Vaccine Placebo Time (months) Time (months) Vaccine efficacy: 88% [61-98] Vaccine efficacy: 54% [15-76] HPV-45 and 31: 3rd and 4th most common types found in cervical cancer globally A similar picture has been observed for both HPV 45 and 31 up to 6.4 years Presentation Gall S, AACR, Los Angeles, April 14-18, Data on file

35 Klinické štúdie s HPV vakcínou

36 Kadrivalentná vakcína Poolovaná analýza 4 štúdií 4 štúdie žien - predovšetkým fáza III FUTURE* TRIAL Vek rokov 73% pacientiek bez predchádzajúcej expozície k 4 hlavným typom HPV (naïve to HPV 6, HPV 11, HPV 16, HPV 18) 27% pacientiek malo predchádzajúcu expozíciu alebo prebiehajúcu infekciu jedným zo 4 hlavných typov HPV

38 Per protocol analýza

41 HPV-001/007 Graf zobrazujúci účinnosť bivalenentej vakcíny Vaccine efficacy against HPV-16/18 endpoints (%) % 100% 100% 96% 98% 100% 100% 100% 100% ATP ATP ATP ITT ITT 001/007 combined analysis 007 extended follow-up phase only Incident Infection 6M Persistence 100% ATP ATP ATP ITT ITT 12M Persistence (post hoc) Cytology CIN

42 Aká bezpečná je vakcinácia proti HPV?

44 Závažné vedľajšie príhody (SAE) v štúdiách s bivalentnou vakcínaou Safety Outcomes HPV Placebo HAV360 HAV720 Serious Adverse Events (throughout study- up to 5.5 yrs) Women reporting at least one SAE 2.8% 2.2% Number of SAEs (reported as % of 3.4% 2.5% N) Subject withdrawal from study Withdrawal due to AE (%) 0.16% 0.23% Withdrawal due to SAE (%) 0.04% 0.05% 2.4% 2.7% 0.19% 0.09% 3.5% 4.0% 0.03% 0.05% Neboli zistené žiadne rozdiely v bezpečnosti, výskyte vedľajších príhod a nutnosti prerušenia liečby Placebo = Al(OH) 3

45 Klinicky závažné vedľajšie príhody počas vakcinácie Silgard / placebo Vakcína (N=6075) Placebo (N=6076) n (%) n (%) Pacienti v sledovaní Počet (%) pacientov s: závažnejšími vedľ. príhodami (AE) 17 (0.3) 16 (0.3) Závažnejšími s vakcínou združenými AE 3 (<0.1) 2 (<0.1) Prerušenie vakcinácie pre závažnejšie AE 2 (<0.1) 1 (<0.1) prerušenie pre závažnejšie AE združené s podaním vakcíny 0 (<0.1) 1 (<0.1) prerušenie pre úmrtie* 2 (<0.1) 0 (0) *Úmrtia: 1x dopravná nehoda, 1x predávkovanie drogou

46 Celé roky hľadalo ľudstvo liek na liečbu a prevenciu rakoviny. Teraz, keď máme na jeden z typov rakoviny najúčinnejšiu prevenciu vakcináciu, hľadajú mnohí argumenty ako a prečo ju nepoužiť.

Clinical overview of GSK s AS04 adjuvanted vaccine: data up to 6.4 years

Clinical overview of GSK s AS04 adjuvanted vaccine: data up to 6.4 years Gudrun Maechler Director, Clinical & Medical Affairs Europe & Cervarix GSK Biologicals Presentation Outline HPV immunology Immunogenicity