59. Cancerul testicular

Transcription

1 59. Cancerul testicular - epidemiologie - istorie naturală - clasificare TNM si histopatologica, - simptomatologie, - diagnostic - evoluţie - indicaţie terapeutică - principalele asocieri de chimioterapie Cancerul de testicul EPIDEMIOLOGIE Cancerul de testicul este cea mai frecventă malignitate a adultului tânăr (în decadele III-IV de viaţă la circa 2/3 dintre pacienţi), având un profil distinctiv rasial şi geografic: incidenţă crescută la populaţia caucaziană a nordului Europei. Este însă relativ rar comparativ cu alte cancere (1-1.5% din toate neoplaziile sexului masculin). Rata incidenţei brute este de 4.8/ bărbaţi/an în Europa, iar mortalitatea de 0.35/ bărbaţi/an. Incidenţa TGT a crescut constant în secolul XX (15-20% la fiecare 5 ani). Motivaţia creşterii incidenţei cancerului de testicul nu este cunoscută, dar frecvent se invocă ipoteza creşterii nivelelor componentelor endogene sau exogene de estrogeni ce afectează testiculul embrionar [1]. Majoritatea cancerelor testiculare sunt derivate din celulele germinale (seminoame şi nonseminoame). Tumorile germinale testiculare seminomatoase (TGS) (40%) survin în general la vârste de peste 40 ani, iar cele nonseminomatoase (TGNS) la vârste mai tinere de 35 ani [2]. Tumorile testiculare sunt foarte sensibile la radio- şi chimioterapie, motiv pentru care au devenit un model de boală neoplazică curabilă; prognosticul acestei neoplazii a fost profund transformat (supravieţuire de la 10% în 1970 la peste 90% după 1990) [3]. ETIOLOGIE Factorii de risc pentru cancerul testicular includ [4]: istoricul familial (fraţii gemeni prezintă un risc relativ (RR) de 6-10 ori mai mare) o regiune localizată pe cromozomul Xq27 a fost recent asociată cu riscul familial, în special când unul sau mai mulţi din bărbaţii afectaţi prezintă cancer testicular bilateral. testiculul ectopic (criptorhidia) RR >3.8, în absenţa orhiopexiei/orhiectomiei cancerul în testiculul controlateral hernia infantilă (RR = 1.9) greutatea mică la naştere (RR = 2.6) sindromul Klinefelter (creşterea riscului de tumori germinale mediastinale) infecţia HIV/ SIDA HISTOLOGIE Tumorile testiculului pot proveni din mai multe tipuri celulare (cum ar fi celulele Sertoli sau Leydig) din structura tubului seminifer şi a ţesutului interstiţial, dar marea majoritate (> 95%) derivă din epiteliul germinal (spermatogenic) seminoame şi non-seminoame (Tabel 13). Următoarea clasificare histologică a tumorilor germinale testiculare (TGT) maligne reflectă recomandările Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS). Tipul celular al acestor tumori este important în aprecierea riscului de metastazare şi recidivă după chimioterapie. Raportul histologic va include informaţii cu privire la dimensiunea tumorii şi infiltraţia rete testis.

2 Biopsia testiculului controlateral este necesară în special la pacienţii cu atrofie testiculară (volum testicular < 16 ml) (III,B) [5]. TABEL 13. Compararea clasificărilor histologice actuale ale TGT OMS (modificată) TGT de un singur tip histologic Seminom Seminom spermatocitic Carcinom embrionar Tumoră yolk sac Teratom Imatur Cu componentă sarcomatoasă / carcinomatoasă Choriocarcinom (pur) TGT mixte Carcinom embrionar şi teratom matur şi/sau imatur Tumoră yolk sac şi teratom matur şi/sau imatur Seminom şi teratom Seminom şi carcinom embrionar Choriocarcinom şi carcinom embrionar Choriocarcinom şi teratom Choriocarcinom şi seminom British Testicular Tumor Panel (BTTP) Seminom Seminom spermatocitic Teratom malign, nediferenţiat (MTU) Tumoră yolk sac (doar neoplazii pure) Teratom, diferenţiat (TD) TD Teratom malign, intermediar (MTI) Teratom malign, trofoblastic (MTT) MTI MTI Tumori combinate (seminom şi TD) Tumori combinate (seminom şi MTU) MTT MTT Tumori combinate (MTT şi seminom) DIAGNOSTIC Examen clinic Cancerul testicular se poate prezenta sub următoarele forme clinice [7]: nodul testicular asimptomatic sau tumefacţie testiculară masă testiculară dură şi/sau dureroasă (Tabel 14) obstrucţie urinară pierdere ponderală ginecomastie (creşterea valorilor βhcg) adenopatie supraclaviculară, durere lombară / abdominală (adenopatii lomboaortice sau metastaze osoase), sindrom de venă cavă superioară (adenopatii mediastinale), dispnee, hemoptizie (metastaze pulmonare), cefalee, ameţeli, tulburări de echilibru (metastaze cerebrale). TABEL 14. Diagnosticul diferenţial al formaţiunilor tumorale scrotale dureroase [7] Orhita / epididimita acută Torsiunea cordonului spermatic Torsiunea epididimului sau apendixului testicular Hernia inghinală încarcerată sau strangulată Tumefacţii după hemoragii sau traumatisme Hidrocel, varicocel, spermatocel, hernie Durerea scrotală (iradiată de la ureter sau prostată, prin neuropatie) Purpura Henoch-Schönlein cu localizare scrotală Leucemii acute, limfoame (infiltrarea testiculului sau cordonului spermatic) Necroza lipomatoasă scrotală idiopatică Granulomul acut spermatic Celulita, erizipelul, gangrena pielii scrotale Investigaţii paraclinice Recomandări ESMO 2005: Diagnosticul se va efectua pe baza prezenţei tumorii testiculare, care va fi înlăturată prin orhiectomie pe cale inghinală (IV,B). La pacienţii cu testicul clinic normal care se prezintă cu tumoră mediastinală sau retroperitoneală se poate recomanda o biopsie testiculară bilaterală.

3 Toţi pacienţii vor fi evaluaţi biochimic prin: hemoleucogramă, uree, creatinină, electroliţi şi biochimie hepatică. Înaintea orhiectomiei se vor preleva markerii tumorali: alfa-fetoproteina (AFP), beta-gonadotrofina corionică umană (βhcg) şi lactatdehidrogenaza (LDH), pentru a confirma existenţa sau nu a seminomului pur. Examenele imagistice vor include: - echografia abdominală (adenopatii retroperitoneale, metastaze hepatice) - radiografia toracică de faţă şi de profil (metastaze pulmonare) - CT/IRM (examen echografic echivoc / simptome sugestive de metastaze cerebrale) - tomografia cu emisie de pozitroni cu 18-fluoro-deoxiglucoză ( 18 FDG-PET) (creşte detecţia tumorilor intratesticulare mici, dar nu este utilizat de rutină în stadializare) - scintigrafia osoasă (numai în prezenţa valorilor crescute ale fosfatazei alcaline sau a simptomelor osoase) (IV,B) [8,9] Elementele sugestive pentru diagnosticul de cancer testicular sunt: tumoră testiculară dură, cu senzaţie de greutate scrotală, în general nedureroasă prezenţa adenopatiilor retroperitoneale creşterea valorilor markerilor tumorali serici: α-fetoproteina, βhcg şi LDH [6]. STADIALIZARE American Joint Committee on Cancer (AJCC) şi Union Internationale Contre le Cancer (UICC) au revizuit în 2002 clasificarea TNM, elaborând un sistem universal de încadrare pentru toate stadiile bolii, ce include valorile markerilor serici tumorali [10]. TABEL 14. Stadializarea TNM AJCC/UICC 2002 (ediţia a 6-a) a cancerului testicular T (tumora primară) Cu excepţia Tis şi T4, în care orhiectomia radicală nu este întotdeauna necesară pentru clasificare, extensia tumorală se stabileşte doar pe piesa de orhiectomie (vezi pt). În alte circumstanţe, dacă nu s-a efectuat orhiectomia radicală se foloseşte Tx. N (adenopatiile loco- regionale) Nx adenopatiile regionale nu pot fi evaluate No fără adenopatii regionale metastatice N1 metastaze în unul / mai mulţi ganglioni cu dimensiuni 2 cm în diametrul maxim N2 adenopatii unice / multiple cu dimensiuni > 2 cm, dar nici una > 5 cm în diametrul maxim N3 metastaze cu ganglioni > 5 cm în diametrul maxim M (metastazele la distanţă) Mo fără prezenţa metastazelor la distanţă M1 cu prezenţa metastazelor la distanţă M1a adenopatii extraregionale sau metastaze pulmonare M1b metastaze la distanţă, altele decât M1a ptnm Clasificarea patologică pt (tumora primară) ptx tumora primară nu este determinată (nu s-a practicat orhiectomia radicală) pto fără evidenţa tumorii primare ptis tumoră germinală intratubulară (ITGCN, carcinom in situ) pt1 tumoră limitată la testicul şi epididim, fără invazie vasculară/limfatică; tumora poate invada tunica albuginee, dar fără afectarea tunicii vaginale pt2 tumoră limitată la testicul şi epididim, cu invazie vasculară/limfatică, sau tumoră cu extensie prin tunica albuginee, cu afectarea tunicii vaginale pt3 tumoră cu invazia cordonului spermatic, cu sau fără invazie vasculară/limfatică pt4 tumoră ce invadează scrotul, cu sau fără invazie vasculară/limfatică pn (adenopatiile loco-regionale) pnx adenopatiile regionale nu pot fi determinate pno fără adenopatii regionale metastatice pn1 adenopatii < 2 cm în diametrul maxim, sau 5 ganglioni pozitivi, nici unul însă > 2 cm pn2 adenopatii 2-5 cm în diametrul maxim, sau > 5 ganglioni pozitivi, nici unul > 5 cm, sau existenţa extensiei tumorale extraganglionare pn3 adenopatii > 5 cm în diametrul maxim pm (metastazele la distanţă) Categoria pm corespunde categoriei M clinice. S (markerii tumorali serici)

4 Sx So studiul markerilor tumorali serici nu este disponibil sau nu a fost efectuat studiul markerilor tumorali serici în limite normale LDH (mui/ml) βhcg (mui/ml) AFP (ng/ml) S1 < 1,5 x N* şi < şi < 1000 S x N sau sau S3 > 10 x N sau > sau > *N - indică valorile superioare ale limitei normalului pentru aprecierea LDH. Gruparea pe stadii Stadiul 0 ptis No Mo So, Sx Stadiul I pt1-4 No Mo Sx Stadiul IA pt1 No Mo So Stadiul IB pt2-4 No Mo So Stadiul IS pt/tx No Mo S1-3 Stadiul II pt/tx N1-3 Mo Sx Stadiul IIA pt/tx N1 Mo So-1 Stadiul IIB pt/tx N2 Mo So-1 Stadiul IIC pt/tx N3 Mo So-1 Stadiul III pt/tx N M1a Sx Stadiul IIIA pt/tx N M1a So-1 Stadiul IIIB pt/tx N1-3 Mo S2 pt/tx N M1a S2 Stadiul IIIC pt/tx N1-3 Mo S3 pt/tx N M1a S3 pt/tx N M1b S FACTORI PROGNOSTICI Tratamentul cancerelor testiculare determină astăzi vindecări la aproape 100% dintre pacienţii cu forme limitate (loco-regionale) de boală şi la 80% dintre pacienţii cu forme diseminate [11]. Existenţa mai multor modele de clasificare a factorilor prognostici a fost percepută la începutul anilor 90 ca un dezavantaj, ceea ce a condus la dezvoltarea de către International Germ Cell Cancer Collaborative Group (IGCCCG) a unei clasificări acceptate universal şi utilizate actual în practica curentă [13]. TABEL 15. Clasificarea prognostică după Conferinţa de consens a IGCCCG (1995) Seminoame Non-seminoame Risc scăzut (90%) (56%) orice HCG* HCG < 5000 mu/ml orice AFP* AFP < 1000 ng/ml orice LDH* LDH < 1.5 x N metastaze viscerale non-pulmonare absente metastaze viscerale pulmonare absente orice sediu tumoral primar tumoră primară gonadică / retroperitoneală Supravieţuire fără boală la 5 ani: 82% Supravieţuire fără boală la 5 ani: 89% Supravieţuire generală la 5 ani: 86% Supravieţuire generală la 5 ani: 86% Risc intermediar (10%) (28%) orice HCG* HCG = mu/ml orice AFP* AFP = ng/ml orice LDH* LDH = x N metastaze viscerale non-pulmonare prezente metastaze viscerale non-pulmonare absente orice sediu tumoral primar sediu primar gonadic / retroperitoneal Supravieţuire fără boală la 5 ani: 67% Supravieţuire fără boală la 5 ani: 75% Supravieţuire generală la 5 ani: 72% Supravieţuire generală la 5 ani: 72% Risc crescut (0%) (16%) nu există HCG > mu/l AFP > ng/ml LDH > 10 x N metastaze viscerale non-pulmonare prezente (osoase, hepatice, cerebrale) sediu primar mediastinal Supravieţuire fără boală la 5 ani: 41% Supravieţuire generală la 5 ani: 48%

5 *cel mai frecvent în limite normale N, limita superioară a normalului; AFP, α-fetoproteina; HCG, gonadotropina chorionică umană; LDH, lactatdehidrogenaza PRINCIPII DE TRATAMENT Tratamentul loco-regional: Chirurgia Tratamentul chirurgical al leziunilor tumorale este orientat spre două ţinte principale: tumora testiculară necesită orhiectomie radicală pe cale inghinală (ablaţia în bloc a întregului testicul, a vaginalei şi a cordonului testicular) atât în scop diagnostic (confirmarea histopatologică a naturii maligne a formaţiunii) cât şi terapeutic (înlăturarea definitivă şi completă a leziunii primare). metastazele ganglionare retroperitoneale pot fi obiectul unei limfadenectomii, cu acelaşi dublu scop: stadializare/terapie (controlul evoluţiei tumorale retroperitoneale) Orhiectomia inghinală radicală joacă un rol esenţial în diagnosticul şi tratamentul TGT, este asociată cu o morbiditate minimă şi este practic lipsită de mortalitate. Ca prim gest terapeutic, intervenţia este precedată şi urmată întotdeauna de evaluarea nivelelor markerilor tumorali (AFP, HCG şi LDH). În faţa oricărei formaţiuni tumorale testiculare, care nu se remite după zile de tratament simptomatic şi eventual antibiotic, orhiectomia radicală pe cale inghinală (şi nu biopsia transscrotală!) rămâne gestul obligator ce asigură diagnosticul şi în acelaşi timp controlul local la aproape 100% dintre pacienţii cu cancer testicular, şi chiar vindecarea pentru unii dintre aceştia [14]. Tratamentul loco-regional: Radioterapia Radioterapia (RT) a constituit singura modalitate terapeutică în formele avansate de cancere testiculare până în anii 70. Astăzi, rolul RT este uneori controversat şi limitat datorită rezultatelor foarte bune obţinute prin chimioterapia sistemică, dar şi efectelor secundare tardive, după iradierea pe câmpuri largi abdominale. Radiosensibilitatea TGT depinde de tipul histologic, fiind satisfăcătoare pentru seminoame şi modestă pentru tumorile nonseminomatoase. Radioterapia rămâne tratamentul de elecţie al seminoamelor pure, în stadiile I, IIA şi IIB, atât în scop profilactic, când tumora este limitată la testicul, cât şi în scop terapeutic când există probele imagistice ale unor metastaze ganglionare. În Europa se tinde a considera ca fiind optimă doza de iradiere de 20 Gy în 10 fracţii, în timp ce în SUA se administrează Gy în fracţii, pe ganglionii paraaortici cu excluderea celor iliaci homolaterali şi a celor pelvini. Câmpul de iradiere a suferit modificări tip dogleg sau hockey-stick, cu limita superioară la vertebra D10 şi extensie infero-laterală la pelvisul ipsilateral [15]. Tratamentul loco-regional: Chirurgia tumorilor reziduale Limfadenectomia postchimioterapie în seminoame Rezecţia maselor tumorale reziduale post-chimioterapie este tehnic mai dificilă la pacienţii cu seminoame pure avansate, deoarece fibroza apare mai frecvent, teratomul rezidual nu este de obicei prezent (ratele de remisiune completă sunt foarte mari), iar tumorile active sunt foarte rare. Unele date susţin că majoritatea pacienţilor cu anomalii imagistice retroperitoneale nu prezintă în realitate boală malignă. Alte studii indică că pacienţii cu mase tumorale reziduale > 3 cm recidivează sau prezintă seminom rezidual, ceea ce face ca rezecţia să fie preferabilă observaţiei, chiar riguroase, în cazul maselor reziduale > 3 cm diametru. Dacă prezenţa seminomului restant este documentată histologic, este necesară terapia suplimentară.

6 Limfadenectomia postchimioterapie în nonseminoame Masele retroperitoneale reziduale după terapia TGNS pot conţine celule germinale tumorale viabile (15-20%), teratom matur (33%, poate fi identificat în metastaze chiar în absenţa acestei variante histologice în tumora primară) şi frecvent, necroză sau fibroză (45-50%). Dacă sunt descoperite mase tumorale viabile, chimioterapia suplimentară creşte ratele de vindecare, întrucât ceste elemente pot răspunde (pe durate scurte) la citostatice active asupra tipului de celulă malignă dominant. Rezecţia tuturor maselor tumorale reziduale aparente la examenul CT, la pacienţii cu markeri tumorali normali după chimioterapie, este necesară pentru a preveni creşterea teratomului (chimio- şi radiorezistent), uneori rapidă, făcând imposibilă o rezecţie temporizată sau determinând obstrucţie ureterală. Teratomul este un ţesut pluripotent care suferă diferenţierea spre elemente endodermale, ectodermale şi mezodermale ce se pot maligniza. Dintre acestea, cea mai frecventă este diferenţierea mezodermală spre elemente sarcomatoase asociate cu teratom. Trasformarea malignă a teratomului, prezentă la o minoritate dintre pacienţii cu teratoame retroperitoneale rezecate, are potenţial de metastazare. Pe de altă parte, rata de disfuncţii sexuale şi sterilitate este crescută după limfadenectomia retroperitoneală care urmează chimioterapiei primare. Riscurile asociate cu teratomul rezidual vor trebui contrapuse celor de morbiditate a limfadenectomie [28]. Studiile actuale au confirmat că toate sediile cu boală reziduală trebuie, în general, rezecate, indiferent de aspectele histologice ale tumorii primare. Un studiu recent a evidenţiat eficacitatea rezecţiei chirurgicale după eşecul chimioterapiei high-dose [29]. Tratamentul sistemic: Chimioterapia TGT maligne reprezintă un model de boală curabilă prin chimioterapie (CHT), chiar şi în stadiile avansate. Monochimioterapia Citostaticele cele mai active sunt: cisplatin, carboplatin, vinblastina, bleomicin, etoposid, ifosfamida, actinomicin D, ciclofosfamida, paclitaxel şi gemcitabina. În monoterapie, acestea sunt capabile să producă remisiuni complete (RC) la 30-50% dintre pacienţi. Doxorubicin, epirubicin şi vincristina sunt mai puţin active (răspunsurile obţinute sunt mai reduse de 20%). Polichimioterapia Asociaţiile citostatice sunt capabile să obţină rate mai mari de răspuns. Cele mai active protocoale de chimioterapie utilizate în linia I sunt: BEP (bleomicin, etoposid, cisplatin), PVB (cisplatin, vinblastin, bleomicin), EP (etoposid, cisplatin), CEB (carboplatin, etoposid, bleomicin) şi VAB VI (vinblastin, actinomicin D, bleomicin, ciclofosfamid) [1,6]. TABEL 16. Protocoale de CHT utilizate în cancerul testicular BEP Bleomicin 30 mg/m 2 I.V. zilele 1,8,15 Etoposid 100 mg/m 2 I.V. zilele 1-5 Cisplatin 20 mg/m 2 I.V. zilele 1-5 Se repetă la fiecare 3 săptămâni (3 cicluri în formele de prognostic bun şi 4 cicluri în cele de prognostic nefavorabil). PVB (Einhorn) Cisplatin 20 mg/m 2 I.V. (perfuzie 30 ) zilele 1-5 Vinblastin 6 mg/m 2 I.V. zilele 1-2 Bleomicin 30 mg/m 2 I.V. zilele 2,9,16,23... (12 săptămâni) Se repetă la fiecare 3 săptămâni. TABEL 17. Protocoale de CHT "de salvare" la pacienţi cu recidivă / refractari VIP/ VeIP Cisplatin 20 mg/m 2 I.V. zilele 1-5 Ifosfamida* 1200 mg/m 2 I.V. zilele 1-5 Vinblastin 0.11 mg/kg I.V. zilele 1-2 sau

7 Etoposid 75 mg/m 2 I.V. zilele 1-5 Se repetă la fiecare 3 săptămâni (4 cicluri). TIP Paclitaxel 250 mg/m 2 I.V. (perfuzie continuă 24h) ziua 1 Ifosfamida* 5 g/m 2 I.V. zilele 1-3 Cisplatin 100 mg/m 2 I.V. ziua 1 Se repetă la fiecare 3 săptămâni. * se administrează uromitexan (MESNA ) la 1, 4, şi 8 ore după ifosfamidă pentru a preveni cistita hemoragică. Paclitaxel 225 mg/m² I.V. ziua 1 Se repetă la fiecare 3 săptămâni. Gemcitabină 1200 mg/m² I.V. zilele 1,8,15 Se repetă la fiecare 3 săptămâni. Oxaliplatin 100 mg/m² I.V. ziua 1 Se repetă la fiecare 3 săptămâni. Tratamentul sistemic: Terapia de salvare În ciuda remarcabilelor succese ale chimioterapiei, în cancerele testiculare diseminate, 20-30% din pacienţi nu obţin remisiuni complete cu tratamentele de primă linie (10% vor suferi o recidivă după remisiunea completă, iar ceilalţi prezintă boală evolutivă rezistentă la tratamentul de prima linie). Spre deosebire de alte tumori solide, în neoplaziile germinale testiculare, terapiile de salvare oferă şanse de vindecare, dar succesul terapeutic rămâne clar dependent de prima linie de tratament. Într-un studiu retrospectiv au fost identificate patru variabile prognostice pentru răspuns şi supravieţuirea fără recidivă în boala refractară sau recidivată: boala absolut refractară valori foarte crescute ale HCG (> UI/l) localizarea primară mediastinală a TG boala progresivă înainte de terapia cu doze foarte crescute Opţiunile terapeutice de linia a II-a au fost limitate iniţial la două citostatice: etoposid şi ifosfamida (rate de răspuns > 25% la pacienţii rezistenţi la cisplatin sau cu boală recidivată). În boala recidivată, asociaţiile vinblastină, ifosfamidă, cisplatin (protocolul VIP), sau etoposid, ifosfamidă, cisplatin (protocolul VeIP), determină în 25-35% din cazuri remisiuni complete (RC) durabile, dar numai 15% dintre pacienţi supravieţuiesc perioade mai lungi de timp. Paclitaxel (Taxol ) este singurul agent care a manifestat activitate în monoterapie la pacienţii cu TGT refractare. În asociaţie, se utilizează 4 cicluri de paclitaxel (250 mg/m 2 perfuzie continuă 24h), ifosfamidă (5 g/m 2 ) şi cisplatin (100 mg/m 2 ), administrate la fiecare 3 săptămâni (protocolul TIP, considerat actual ca opţiune terapeutică standard de salvare la pacienţii cu TGT). Scăderea dozelor de paclitaxel la 175 mg/m 2, şi a duratei perfuziei la 3h, determină scăderea ratelor de RC (doza de paclitaxel pare un factor important de eficacitate). Rate de răspuns de 30% (10 din 33 de pacienţi) au fost comunicate cu asociaţia paclitaxel şi gemcitabină, incluzând mai mulţi pacienţi cu RC. Asocierea gemcitabinei cu oxaliplatin a condus la rate de răspuns de 44% la pacienţii refractari la cisplatin. Chimioterapia cu doze foarte mari Chimioterapia cu doze foarte mari (CHT high-dose) cu transplant medular de celule stem periferice a fost în curs de studiu ca terapie de salvare timp de peste 10 ani, şi totuşi nici până

8 în prezent nu au fost trase concluzii definitive. Mai multe studii au comparat dozele foarte mari de chimioterapie cu 4 cicluri de chimioterapie tip BEP; nici unul dintre acestea nu a indicat că vreun alt tratament ar fi mai avantajos decât patru cicluri BEP în termenii supravieţuirii şi ratelor de răspuns. În schimb, CHT high-dose se asociază cu o frecvenţă mai mare a efectelor secundare, deşi acestea sunt în general tratabile şi nu se asociază cu o mortalitate crescută [21,28]. Indicaţiile chimioterapiei de salvare în TGNS recidivate sau boala progresivă sunt: recidiva după remisiune completă boala în progresie după o remisiune parţială cu normalizarea markerilor tumorali ( BP m ) după două determinări într-un interval de 3-4 săptămâni creşterea valorilor HCG şi/sau AFP după două determinări independente la interval de 3-4 săptămâni, cu excluderea unei reactivităţi încrucişate cu a altor hormoni sau agenţi medicamentoşi din serul pacienţilor excluderea prezenţei bolii în sediile tip sanctuar (SNC, testicul controlateral) pacienţii cu boală refractară, cu progresie / creşterea markerilor tumorali în cursul primelor 4 săptămâni după terminarea CHT de inducţie excluderea prezenţei unui sindrom de teratom diferenţiat, reprezentat de evoluţia metastazelor în absenţa valorilor serice crescute ale markerilor tumorali sub CHT, posibil şi la interval de luni sau chiar ani după prima linie de tratament. Nu există indicaţii pentru terapia de salvare în următoarele situaţii: răspunsul incomplet după prima linie de tratament, cu descreşterea valorilor markerilor tumorali de tip curbă-platou (scădere, apoi stabilitate a valorilor markerilor tumorali timp de săptămâni sau chiar luni) declinul inadecvat al valorilor markerilor tumorali sau diminuarea nesatisfăcătoare a formaţiunilor tumorale. În afara acestor studii, decizia de a administra terapia de salvare trebuie luată în funcţie de factorii prognostici menţionaţi, între care statusul de performanţă fizică este foarte important [22]. STRATEGIE TERAPEUTICĂ TUMORILE GERMINALE TESTICULARE SEMINOMATOASE Stadiul I Încadrarea în acest stadiu se va face doar dacă pacientul prezintă un examen CT normal al toracelui şi abdomenului şi nivele normale de AFP, HCG şi LDH. Pacienţii în stadiul I prezintă o supravieţuire specifică la 5 ani de peste 99%. Timp de mai multe decade, istoria naturală (risc de recidivă 15-20%) a seminoamelor în stadiu I nu a fost cunoscută datorită utilizării sistematice a RT. Actual, doi parametri histologici par să aibă semnificaţie prognostică independentă în seminoamele stadiu I: dimensiunea tumorii > 4 cm (RR 2.0) şi invazia rete testis (RR 1.7). Ratele de recidivă la 5 ani sunt de 12%, 16% şi 31% la pacienţii cu 0, 1 şi respectiv 2 factori prezenţi. Datele curente actuale nu permit o recomandare definitivă de tratament. Pacientul trebuie informat asupra rezultatelor tratamentului, precum şi asupra efectelor sale secundare, astfel încât să poată participa la decizia terapeutică [1]. Există 3 opţiuni terapeutice cu rezultate echivalente, deşi toxicitatea pe termen lung a radioterapiei este îngrijorătoare, iar cea a carboplatin este necunoscută: supravegherea atentă, fără tratament adjuvant chimioterapia (CHT), 1-2 cicluri cu carboplatin (400 mg/m 2 sau AUC 7) radioterapia (RT), cu rate de supravieţuire de 96.3% şi supravieţuire specifică de 99.8% (DT 20 Gy/10 fracţii, 25 Gy standard actual! sau 30 Gy/15 fracţii)

9 Supravegherea postorhiectomie Urmărirea periodică presupune radiografie toracică şi examinare clinică la 1 lună, apoi la 3 luni timp de 2 ani, ulterior la 6 luni până la 5 ani [16]. Avantaje: 80% din pacienţi nu vor prezenta recidivă şi vor fi scutiţi de riscurile toxicităţii pe termen lung asociate RT, iar 98-99% dintre pacienţii cu recidive vor putea fi trataţi cu succes dacă va fi cazul. Dezavantaje: supravegherea poate fi costisitoare şi trebuie extinsă pe 10 ani, necesită complianţă, se va adresa unor pacienţi cu conştienţă mai avansată a bolii (cauzează anxietate), protocolul şi perioada de supraveghere nu sunt bine precizate, markerii tumorali nu sunt utili în seminoamele pure în stadiul I [17]. Radioterapia (RT) pe ariile ganglionare paraortice ± iliace RT profilactică reprezintă cea mai veche metodă de tratament a TGS. Ratele de recidivă sunt de aproximativ 3-4% la 3 ani după iradierea retroperitoneală; aceste recidive survin în afara câmpului de iradiere, în alte grupe ganglionare. Câmpul de iradiere trebuie totuşi extins şi la ganglionii controlaterali (DT 30 Gy/15 fracţii) când a fost practicată în prealabil orhiectomia pe cale scrotală (risc de 4% de recidive la distanţă); scrotul trebuie inclus în câmpul de iradiere dacă există un risc crescut de contaminare. Avantaje: RT profilactică prezintă rezultate pe termen lung bine cunoscute şi mature, tehnicile actuale permit limitarea efectelor secundare, iradierea pe câmpuri antero-posterioare nu presupune echipamente sofisticate; rata de recidivă este redusă (<5%) şi ratele de vindecare sunt foarte mari (98-99%). Dezavantaje: 80-85% de pacienţi cu TGS în stadiul I sunt vindecaţi prin orhiectomie şi nu necesită RT, ale cărei efecte secundare sunt semnificative: emeză, diaree, astenie, ulcer peptic, morbiditate cardio-vasculară, infertilitate, apariţia unei a doua neoplazii. Chimioterapia adjuvantă cu carboplatin În Europa se admite că un singur ciclu de chimioterapie cu carboplatin în adjuvanţă este suficient pentru un bun control a TGS (supravieţuire la 4 ani 94,8%). Riscul de recidivă după chimioterapia cu carboplatin este de mai puţin de 5% şi virtual toţi pacienţii vor putea fi trataţi cu tratamente de salvare [6]. Avantaje: toxicitatea imediată este scăzută şi se compară pozitiv cu RT, rezultatele sunt verificate în studiile prospective de fază III. Dezavantaje: 80-85% dintre pacienţii cu TGS în stadiu I sunt vindecaţi prin orhiectomie şi nu necesită carboplatin (toxicitate suplimentară), numărul optim de cicluri în adjuvanţă nu a fost definit, consecinţele pe termen lung (>20 ani) nu se cunosc, carboplatin este inferior ca rezultate în TGNS stadiile IIA/B, nu sunt disponibile date despre riscul de toxicitate cardiovasculară şi/sau apariţia celui de-al doilea cancer [18]. Recomandări ESMO 2007: Tumora de dimensiuni <4 cm şi absenţa invaziei rete testis identifică un grup de pacienţi cu risc scăzut de recidivă (12%); pacienţii cu un singur factor de risc prezintă un risc de recidivă de 15%, iar cei cu ambii factori un risc de 32%. Radioterapia adjuvantă pe câmpuri paraaortice şi pelvisul renal ipsilateral (DT 20 Gy/ 10 fracţii) sau carboplatin AUC 7 (I,A) determină aceleaşi riscuri de recidivă şi supravieţuiri pe termen lung, iar RT expune la riscul de a doua malignitate (III,C) [31]. Stadiul II Pentru planificarea tratamentului şi în scop prognostic, seminoamele în stadiul II sunt subîmpărţite în boală voluminoasă (bulky disease, definită ca masă tumorală > 5 cm pe tomografia computerizată) şi nevoluminoasă.

10 Tumora nevoluminoasă orhiectomia inghinală radicală urmată de iradierea (RT) ganglionilor limfatici retroperitoneali şi pelvini homolaterali. Dovezile favorizează omisiunea RT profilactice a mediastinului şi gâtului; tratamentul ganglionilor limfatici iliaci homolaterali nu este necesar. Tumora voluminoasă orhiectomia inghinală radicală urmată de chimioterapie (cu un regim pe bază de cisplatin: 3 BEP sau 4 EP) sau iradierea ganglionilor limfatici abdominali şi pelvini (DT 25 Gy pe câmpuri cu configuraţie dog-leg ± boost de Gy) [8]. Procentul de recidive este mai mare decât în cazul tumorilor nevoluminoase, determinând unii autori să recomande chimioterapie (CHT) primară pentru pacienţii cu boală voluminoasă (> 5-10 centimetri). Radioterapia profilactică a mediastinului nu este necesară, deoarece recidivele la acest nivel sunt rare. În stadiul IIB se înregistrează rate de recidivă de 12% după iradiere şi acest grup de pacienţi a fost intensiv tratat sistemic, totuşi, radioterapia trebuie să rămână tratamentul standard în stadiile IIB de TGS. La pacienţii în stadiul IIC de boală, ca şi la cei în stadii IIA-B cu contraindicaţii la RT (rinichi în potcoavă, rinichi unic funcţional) se recomandă asocierea CHT. Supravieţuirea generală la 5 ani în stadiul IIC după chimioterapie este de 85% iar supravieţuirea fără boală la 5 ani este de 75% [1,6,10]. Recomandări ESMO 2007: Stadiile IIA-B RT (dog-leg, DT Gy/15-18 fracţii) se va administra pe câmpul aortic afectat (III,A). CHT, efectuată ca în stadiul IIC, este o alternativă activă (II-III,B). Stadiile IIC-III CHT va consta în 3-4 cicluri cu regimul BEP (I,A). Se poate omite bleomicina, în special la pacienţii vârstnici, la cei cu tulburări ale funcţiei respiratorii sau cu risc crescut de pneumonită (IV,B) [31]. Stadiile III şi IV Seminoamele în stadiul III şi chiar IV sunt de obicei curabile. orhiectomia inghinală radicală urmată de polichimioterapie pe bază de cisplatin (superior regimurilor cu carboplatin) standard de tratament. Se recomandă administrarea a 3 cicluri BEP, sau 4 cicluri EP la pacienţii cu prognostic bun; regimuri cum ar fi PVB sau VIP produc supravieţuiri similare, dar sunt rar utilizate în practică) [20,21]. limfadenectomia retroperitoneală nu este la fel de frecvent luată în discuţie în tratamentul tumorilor reziduale după chimioterapie, precum în cazul TGNS, deoarece la pacienţii cu seminom, acestea sunt deseori fibrotice, deşi persistente (Tabel 17). Masele restante >3 cm pot conţine seminom rezidual şi necesită terapie suplimentară, dar mărimea tumorii nu se corelează bine cu boala activă reziduală şi majoritatea nu cresc; evaluarea frecventă (markeri tumorali, examen CT) este o opţiune viabilă. La pacienţii care recidivează după radioterapia pe câmpuri tip dog-leg se recomandă CHT (3 cicluri BEP cu doze reduse de etoposid 360 mg/m 2 /ciclu) (V,D). TABEL 17. Probabilitatea de existenţă a bolii reziduale după CHT în TGS Mărime tumoră % rezecţie completă % cancer > 3 cm < 3 cm 40 15

11 TUMORILE GERMINALE TESTICULARE NON-SEMINOMATOASE Stadiul I Circa 50% din pacienţii cu TGNS se prezintă în stadiul I de boală (neoplasm testicular diagnosticat histologic postorhiectomie, cu valori ale markerilor tumorali şi explorări imagistice normale); la 20-30% dintre aceştia vor fi prezente însă metastaze ganglionare retroperitoneale la momentul explorării chirurgicale. Cei mai important factor predictiv independent pentru recidivă în TGNS stadiu I este invazia în vasele venoase şi limfatice testiculare, care discriminează între grupa de risc scăzut (recidive 15-20%) şi cea de risc crescut (recidive 40-50%). Alţi factori predictivi, cum ar fi prezenţa elementelor de carcinom embrionar (neconfirmat în analize multivariate), absenţa celor tumoră yolk sac, sau parametrii imunohistochimici (MIB-1, p53, bcl-2, catepsina D, caderina E) nu sunt capabili să substituie importanţa prognostică a invaziei vasculo-limfatice [22]. Stadiul clinic I de TGNS are un prognostic excelent (supravieţuiri la 5 ani de 98-99%) cu oricare din următoarele trei opţiuni terapeutice post-orhiectomie disponibile: disecţia ganglionilor retroperitoneali prin tehnicile de nerve-sparing chimioterapia adjuvantă supravegherea periodică riguroasă [1,6,22] Limfadenectomia retroperitoneală Limfadenectomia retroperitoneală (LRP) reprezintă cea mai precisă tehnică de diferenţiere între stadiile patologice I şi II de boală. Această procedură nu are numai un rol prognostic, ci şi unul terapeutic, determinând vindecarea la 50% dintre pacienţii cu TGNS cu afectare retroperitoneală. Efectele secundare majore ale limfadenectomiei retropeeritoneale erau ejacularea retrogradă şi infertilitatea funcţională, prin sacrificarea filetelor nervoase simpatice postganglionare la pacienţii tineri, acestea fiind eliminate practic în anii 80 prin dezvoltarea tehnicilor chirurgicale de nerve-sparing. Avaantaje: clasificarea patologică stadială exactă, tratamentul definitiv pentru 2/3 din pacienţii cu stadiul patologic II de boală (şi singurul care obţine eradicarea teratomului matur), reducerea necesităţii chimioterapiei sistemice şi a toxicităţii secundare. Dezavantaje: supratratarea a 70% dintre pacienţii în stadiul I şi a 50% dintre cei clasificaţi în grupa cu risc înalt de recidivă (L1V1), riscul de disfuncţie ejaculatorie, dependenţa rezultatelor de experienţa echipei operatorii, necesitatea supravegherii atente şi ulterior a chimioterapiei pentru boala metastatică (mai ales pulmonară) la 10% dintre pacienţii cu LRP [22]. Supravegherea periodică riguroasă Studii pe serii mari de pacienţi cu supraveghere au arătat că 1/3 dintre aceştia vor recidiva (95% în primii 2 ani şi 99% în primii 3-4 ani). Timpul mediu până la recidivă este de 5-6 luni, dar recidiva tardivă (la 2 ani după orhiectomie) survine la 10% dintre pacienţi; 50% dintre aceştia recidivează numai la nivelul retroperitoneului, iar metastazele pulmonare apar în 25% din cazuri. Creşterea valorilor markerilor tumorali serici survine în circa 2/3 din cazuri şi poate reprezenta singura evidenţă a recidivei la 20% dintre pacienţi. Chimioterapia poate obţine rate importante de vindecare la pacienţii cu recidivă. Pacienţii cu TGNS stadii I pot fi împărţiţi în trei grupe prognostice: cu risc scăzut (pacienţii cu teratom matur, dar fără invazie vasculară) cu risc intermediar (pacienţii cu teratom matur şi invazie vasculară) cu risc crescut (pacienţii cu invazie vasculară, dar fără teratom matur). Ratele de recidivă în aceste trei grupe sunt de: 0%, 29% şi 69%. Acest model identifică un subgrup cu risc foarte redus de recidivă (1/3 din pacienţii cu TGNS în stadiul I), ce poate fi

12 tratat numai prin supraveghere strictă în loc de limfadenectomie sau chimioterapie adjuvantă. Pe de altă parte, la pacienţi cu factori de prognostic favorabili, supuşi numai supravegherii periodice, riscul de recidivă este de 15-20%, iar LRP scade acest risc la 5%. Avantaje: evitarea tratamentelor inutile, agresive, în stadiile T1,No,Mo,So. Dezavantaje: acces la spitalizare, costuri semnificative, dependenţă de complianţa pacientului şi de experienţa oncologului, necesitate frecventă a CHT şi chirurgiei [23]. Chimioterapia adjuvantă Odată cu extinderea tehnicilor operatorii de conservare a nervilor simpatici, avantajele chimioterapiei asupra primelor două opţiuni au devenit mai puţin clare. La pacienţii cu TGNS stadiul I, cu risc crescut, LRP determină reducerea riscului de recidivă cu 23%, în timp ce la un grup comparabil la care s-au administrat şi două cure tip BEP riscul este de 3-4%. Deşi această modalitate elimină riscurile LRP şi durata terapiei este scurtă, pacienţii rămân expuşi la toxicitatea imediată şi tardivă a CHT. După CHT adjuvantă, riscul de recidivă scade de la 16 la 8%. Acest rezultat nu este mult diferit de procentul raportat de seriile iniţiale tratate numai cu LRP (5%). La pacienţii cu stadii I de TGNS, cu factori de risc nefavorabili, administrarea a 2 cicluri de CHT tip BEP reprezintă conduita standard actuală. Avantaje: reducerea riscului de metastaze ganglionare şi recidivă la distanţă. Dezavantaje: supratratarea a 70% dintre pacienţii cu TGNS în stadiul I şi a 50% dintre cei cu T2-4NoMoSo, indisponibilitatea datelor asupra rezultatelor pe termen lung după chimioterapie (nu poate fi considerată un tratament definitiv), riscul crescut de efecte secundare tardive (creşterea incidenţei bolilor cardio-vasculare, sindromului metabolic şi a unui al doilea cancer) [22]. Recomandări ESMO 2007: Pacienţii cu carcinom in situ trebuie trataţi prin orhiectomie, radioterapie testiculară (20 Gy/10 fracţii) sau prin supraveghere armată, în funcţie de preferinţa pacientului şi intenţia de conservare a fertilităţii (III,B). În stadiul I low risk (20% risc de recidivă) se recomandă un protocol de supraveghere, sau, excepţional, limfadenectomie retroperitoneală cu proceduri nerve sparing (III,A). În stadiul I high risk (40-50% risc de recidivă) se recomandă chimioterapie adjuvantă (2 cicluri BEP) sau un protocol de supraveghere, şi în mod excepţional limfadenectomie retroperitoneală cu proceduri de nerve sparing (III,B) [31]. Stadiul II Tratamentul acestor pacienţi a fost până recent numai chirurgical: ablaţia bilaterală a ganglionilor lomboaortici. După acest tip de intervenţie s-a observat că 50% din pacienţi prezentau ulterior metastaze, iar 30% înregistrau anejaculare. Introducerea CHT eficace a determinat adoptarea unei atitudini diferenţiate în acest stadiu. Se recomandă ca la pacienţii cu adenopatii retroperitoneale cu dimensiuni > 3 cm să se administreze CHT iniţială (4 cicluri EP sau 3 cicluri BEP) urmată de limfadenectomie retroperitoneală, dacă persistă imagistic boala reziduală. Pacienţii cu adenopatii cu dimensiuni < 5 cm sunt trataţi iniţial chirurgical (LRP). Pacienţii în stadiul II care nu pot beneficia de o rezecţie completă a ganglionilor retroperitoneali sau care prezintă valori crescute ale markerilor tumorali după limfadenectomie vor fi trataţi în acelaşi mod ca în stadiul III de boală [24]. Recomandări ESMO 2007: În TGNS stadiile II-III, good prognosis, se va administra CHT cu un protocol de tip BEP (3 cicluri), sau EP (4 cicluri) dacă bleomicina este contraindicată (II,A) [31].

13 Stadiile III şi IV Peste 1/3 din pacienţii cu TGNS se prezintă în stadii diseminate de boală, cele mai frecvente sedii de metastazare fiind plămânii, ficatul, osul şi creierul. Aceşti pacienţi constituie un grup heterogen, fiind împărţiţi în 2 categorii: cu factori de risc favorabili (boală minimă şi moderată) şi cu factori prognostici nefavorabili (boală avansată) [26]. Boala de prognostic favorabil La acest grup de pacienţi, ratele de vindecare predictibile după chimioterapie şi rezecţia chirurgicală a unor eventuale mase reziduale sunt de peste 90%. Tratamentul standard actual în TGNS avansate de prognostic favorabil constă din 3-4 cure de chimioterapie cu protocol BEP [25]. Un singur studiu a comparat până în prezent administrarea a 3 vs. 4 cicluri BEP la pacienţii cu prognostic favorabil, obţinând rezultate similare. Datele disponibile actual indică echivalenţa a 3 cicluri BEP (etoposid 500 mg/m 2 /ciclu, cisplatin 100 mg/m 2 /ciclu şi bleomicin UI/săptămână x 9) cu 4 cicluri EP, la pacienţii cu TGNS stadiile III-IV cu prognostic favorabil. Carboplatin nu a înregistrat aceleaşi rezultate şi nu se utilizează în aceste cazuri [27]. Cisplatin determină efecte secundare precoce şi tardive importante, incluzând insuficienţa renală, ototoxicitatea şi neuropatia. Etoposid prezintă un riscul tardiv de a induce leucemie mieloidă acută. Asociaţiile cu bleomicin posedă un potenţial redus de a determina sindrom Raynaud, fibroză pulmonară şi decese subite. Doza maximă de bleomicin nu trebuie obişnuit să depăşească 270 mg/m 2. Boala de prognostic intermediar şi nefavorabil Circa 25% din pacienţi se prezintă cu metastaze viscerale non-pulmonare şi/sau cu nivele foarte crescute de markeri serici sau cu tumori primare mediastinale; aceste trăsături de prognostic nefavorabil sunt asociate cu o probabilitate redusă a răspunsului complet la chimioterapie. Chimioterapia standard actuală pentru grupele de pacienţi cu prognostic intermediar şi nefavorabil constă din 4 cure de chimioterapie tip BEP (II,A). Alte asociaţii (ex. BEP + PVB alternant, BOP VIP + G-CSF) nu au demonstrat nici un avantaj. Concluzii Regimurile EP x 4 sau BEP x 3 reprezintă standardul de chimioterapie pentru TGT cu risc scăzut (good risk) şi pot vindeca circa 90% dintre pacienţi. Protocolul BEP x 4 este standardul de tratament la pacienţii cu risc intermediar sau nefavorabil (poor risk), care determină RR durabile la 75% dintre pacienţii cu risc intermediar şi la 45% dintre cei poor risk. În linia II-a de tratament se vor administra asociaţii de tipul VIP, VeIP sau TIP. Chimioterapia cu doze foarte mari (high-dose) este încă în curs de studiu. Chirurgia tumorilor reziduale, după CHT, este esenţială în managementul TGNS. Experienţa în tratamentul TGT a centrului oncologic este foarte importantă. URMĂRIRE Scopurile principale ale monitorizării pacienţilor cu cancer testicular sunt următoarele: depistarea cancerului de testicul controlateral sau a recidivei într-un stadiu când terapiile de salvare conferă şansa cea mai ridicată de vindecare

14 tratarea şi monitorizarea toxicităţii în relaţie cu tratamentul oferirea de ajutor şi consiliere psihologică cu privire la continuarea activităţii profesionale, fertilitate etc. riscul de infertilitate creşte când s-au administrat > 4 cicluri de chimioterapie cu cisplatin (mai mare decât la carboplatin sau alkilanţi). Seminoame (stadii iniţiale): radiografia toracică şi examenul clinic la o lună, apoi la fiecare 3 luni, timp de 2 ani, ulterior la fiecare 6 luni până la 5 ani după terminarea tratamentului un examen CT abdomino-pelvin la 1, 2 şi 5 ani, poate fi indicat la pacienţii trataţi cu radioterapie pe câmpurile para-aortice (V,D). Seminoame (boală metastatică): dacă evoluţia după tratament (examen CT) este normală, urmărirea se va face ca în stadiul I (IV,D) dacă evoluţia posttratament înregistrează anomalii ale markerilor/aspecte imagistice anormale, examenul CT va fi practicat la fiecare 6 luni, până la normalizarea acestora Examenul computer tomografic cu emisie de pozitroni (PET-CT) poate ajuta la identificarea pacienţilor cu cancere reziduale active (III,B) [8,31]. Non-seminoame: evaluarea lunară a markerilor tumorali, radiografia toracică la 2 luni timp de 1 an, apoi la interval de 2 luni în anul al doilea, la 4 luni în anul al treilea şi la fiecare 6 luni în anii 4 şi 5 examenul computer tomografic va fi efectuat după 3, 6, 9 şi 12 luni de la terminarea tratamentului, ulterior numai în prezenţa simptomelor clinice. La pacienţii cu TGS/TGNS în stadiul I pare rezonabilă întreruperea urmăririi la 5 ani după terminarea tratamentului, dar formele metastatice de TGNS păstrează un risc de recidivă anual de 1-2% chiar şi după 10 ani, sugerând că ar fi necesară o perioadă mai lungă de urmărire. Deşi recidiva este rară, riscurile tardive ale chimioterapiei (cum ar fi riscul crescut de leucemie după administrarea de etoposid şi posibile efecte secundare cardio-vasculare la supravieţuitorii pe termen lung) sunt de asemenea importante şi trebuie avute în vedere în urmărirea pe termen lung a pacienţilor cu cancer testicular [9]. Bibliografie 1. Bosl JG, Bajorin DF, Sheinfeld J, et al. Cancer of the testis. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers, 1997: Bosl JG, Bajorin DF, Sheinfeld J, et al. Cancer of the testis. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005: Woodward PJ, Heidenreich A, Looijenga LHJ, et al. Germ cell tumours. In: Eble JN, Sauter G, Epstein JI, et al. Pathology and genetics of tumours of the urinary system and male genital organs. Lyon: IARC Press, 2004: Houldsworth J, Korkola JE, Bosl JG, et al. Biology and genetics of adult male germ cell tumors. J Clin Oncol 2006;24(35): Ulbright TM. Testicular and paratesticular tumors. In: Mills SE, ed. Sternberg s Diagnostic surgical pathology. 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2004: Gilligan T, Kantoff PW- Testis cancer. In: Chang AE, eds. Oncology an evidence-based approach. New York: Springer, 2006: Ernstoff N, Heaney JA, Peschel RE. Testicular and penile cancer. Blackwell Science 1998: Huddart RA, Kataja VV. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of testicular seminoma. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i40-i Huddart RA, Purkalne G. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of testicular nonseminomatous germ cell tumors. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i370-i American Joint Committee on Cancer. Testis. In: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York: Springer, 2002: Retter SA, Kramer SB. Testicular carcinoma. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005: Einhorn LH. Testicular cancer. In: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2005: International Germ Cell Cancer Collaborative Group. International Germ Cell Consensus Classification: a prognostic factor-based staging system for metastatic germ cell cancers. J Clin Oncol 1997;15(2): Gospodarwicz MK, Sturgeon JF, Jewett MA. Early stage and advanced seminoma: role of radiation therapy, surgery, and chemotherapy. Semin Oncol 1988; 25(2): Stutzman RE, McLeod DG. Radiation therapy: a primary treatment modality for seminoma. Urol Clin North Am 1980;7(3):

15 16. Francis R, Bower M, Brunström G, et al. Surveillance for stage I testicular germ cell tumours: results and cost benefit analysis of management options. Eur J Cancer 2000;36(15): Choo R, Thomas G, Woo T, et al. Long-term outcome of postorchiectomy surveillance for stage I testicular seminoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;61(3): Duchesne GM, Horwich A, Dearnaley DP, et al. Orchidectomy alone for stage I seminoma of the testis. Cancer 1990:65(5): Oliver RT, Mason MD, Mead GM, et al. Radiotherapy versus single-dose carboplatin in adjuvant treatment of stage I seminoma: a randomised trial. Lancet 2005;366(9482): De Wit R, Fizazi K. Controversis in the management of clinical stage I testis cancer. J Clin Oncol 2006; 24(35): Duchesne GM, Stenning SP, Aass N, et al. Radiotherapy after chemotherapy for metastatic seminoma: A Diminishing Role. Eur J Cancer 1997; 33(6): Kondagunta VG, Motzer RJ. Chemotherapy for advanced germ cell tumors. J Clin Oncol 2006;24(35): Foster RS. Testis cancer update Management options for clinical stage I non-seminoma and post-chemotherapy retroperitoneal lymph node dissection. In: Perry MC, ed. American Cancer Society of Clinical Oncology Educational Book, ASCO 2003: Kollmansberger C, Honeker F, Bokemeyer C. Treatment of germ cell tumors update Ann Oncol 17(suppl.10):x31-x Huddart RA, Deanaley DP, Horwich A. Management of testicular germ cell tumours. Am J Cancer 2003,2(5): Loehrer PJ, Ahlering TE, Pollack A. Testicular cancer. In: Pazdur R, ed. Cancer management: a multidisciplinary approach. 8th ed. New York: CMP Oncology 2004: Miron L. Cancerul de testicul. Iaşi: Editura Polirom, Small EJ, Garcia JA, Torti F. Testicular cancer. In: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004: Oldenburg J, Martin JM, Fossa SD. Late relapse of germ cell malignancies: incidence, management, and prognosis. J Clin Oncol 2006;24(35): National Comprehensive Cancer Network. Testis cancer. In: Clinical Practice Guidelines in Oncology Available at Huddart RA Testicular seminoma: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii40-ii41. Tumorile germinale testiculare seminomatoase: Recomandările clinice ESMO privind diagnosticul, tratamentul şi urmărirea H.-J. Schmoll 1, K. Jordan 1, R. Huddart 2, M. P. Laguna 3, A. Horwich 2, K. Fizazi 4, V. Kataja 5 Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice 1 Department of Oncology/Haematology/Haemostaseology, University Hospital Halle, Halle, Germany 2 Department of Academic Radiotherapy, Institute of Cancer Research, Royal Marsden Hospital, Sutton Hospital, UK 3 Department of Urology, AMC University Hospital, Amsterdam, The Netherlands 4 Department of Medicine, Institute Gustave Roussy, Villejuif, France 5 Department of Oncology, Kuopio University Hospital, Kuopio and Vaasa Central Hospital, Vaasa, Finland Annals of Oncology 2009; 29 (Supplement 4):iv83- iv88;doi: /annoc/mdp138 Incidenţa Incidenţa cancerului testicular în Europa este în creştere, dublându-se la fiecare 20 de ani. Incidenţa actuală este de 63/ /an, cea mai înaltă rată fiind în ţările nordice ale Europei (68/ /an). Mortalitatea este redusă (3,8 cazuri/ /an). Aproximativ 40% dintre aceste cancere testiculare sunt seminoame şi 60% non-seminoame. Cancerul testicular invaziv se dezvoltă din carcinomul in situ (CIS)/ neoplasmul testicular intraepitelial (TIN), adesea descoperit în ţesuturile testiculare nonmaligne reziduale. Biopsii randomizate au

16 identificat că 2-5% dintre pacienţii cu cancer testicular prezintă CIS în testiculul controlateral. Aceasta este în concordanţă cu rata de 2-3% de incidenţă a cancerului testicular controlateral sincron sau metacron. Diagnostic Diagnosticul se bazează pe histologia masei testiculare înlăturată prin orhiectomie inghinală sau prin chirurgie conservatoare[iv, B]. Biopsia sau valori crescute ale gonadotrofinei umane corionice beta (β-hcg) fără biopsie la pacienţii care se prezintă cu sindrom tumoral extragonadal (pacienţii cu HCG>200 trebuie consideraţi ca non-seminoame) [IV, B]. În cazul tumorile avansate şi cu boală rapid progresivă ce necesită administrarea urgentă a chimioterapiei, diagnosticul poate fi bazat pe tabloul clinic tipic şi prin evaluarea markerilor. Tumorile germinale se pot prezenta ca boală extragonadală în retroperitoneu şi mediastin într-un număr limitat de cazuri. La o treime dintre aceşti pacienţi există CIS în testicul şi o treime prezintă ţesut cicatriceal (tumoră burned out ), rămânând o treime dintre pacienţi care prezintă boală germinală primară extragonadală, fără afectare testiculară. Aceşti pacienţi se prezintă cu (adeno- )carcinom nediferenţiat cu punct de plecare neprecizat, majoritatea cu markeri crescuţi tipic şi/sau cu număr crescut de copii ale izocromozomului i12p, care este specific în celulele tumorilor germinale. Stadializarea şi evaluarea riscului Trebuie obţinute: hemoleucogramă completă, creatinină, electroliţi şi enzime hepatice. Markerii tumorali [α-fetoproteina (AFP), βhcg şi lactatdehidrogenaza (LDH)] sunt necesari pentru confirmare seminomului pur şi pentru stabilirea riscului conform stadializării UICC/IGCCCG şi indicelui prognostic. Markerii sunt recoltaţi înainte de orhiectomie şi repetaţi la minim 7 zile după orhiectomie. Seminomul pur, clasic, nu secretă AFP; totuşi, în unele cazuri pot fi prezente valori crescute ale HCG. Pacienţii cu valori crescute ale AFP trebuie trataţi ca non-seminoame, chiar dacă histologia este de seminom pur. Ecografia testiculară (transductor de 7,5 MHz) ar trebui efectuată, notând dimensiunea testiculului controlateral. Examenul CT toracic (nu este necesar pentru seminom în stadiul I), abdominal şi pelvin [III, B]. Examenul RMN al sistemului nervos central este necesar numai în stadiile avansate sau în cazurile cu simptome. Scintigrafia osoasă ar trebui efectuată în situaţiile în care există indicatori indirecţi de afectare osoasă (ex. simptome). Examenul PET-ul nu are o contribuţie în stadiile iniţiale ale seminomului [I, B], dar este o opţiune în stadiile II/III, în particular pentru a defini strategia terapeutică în cazul tumorilor reziduale.