(KOLPO)MIKROSKOPIJA U RANOJ DIJAGNOSTICI RAKA VRATA MATERICE: GDJE SMO BILI, A GDJE SMO SAD

Transcription

1 DOI /PI (KOLPO)MIKROSKOPIJA U RANOJ DIJAGNOSTICI RAKA VRATA MATERICE: GDJE SMO BILI, A GDJE SMO SAD Ermina Iljazović 1 1 Zavod za patologiju UKC Tuzla, Trnovac bb, Tuzla, Tel.: , l_ermina@yahoo.com Sažetak Spriječiti nastanak invazije i metastaziranja, osnovnih odlika maligniteta, znači spriječiti širenje karcinoma, odnosno znači sačuvati zdravlje i kvalitet života naših pacijenata prevencijom i ranim otkrivanjem prekanceroznih lezija. Prevalenca cervikalnog karcinoma je različita u različitim dijelovima svijeta i kreće se u rangu 20-46% kod mladih žena. Svake godine bilježi se oko novih slučajeva dijagnosticiranog invazivnog cervikalnog karcinoma i oko smrtnih ishoda ovog oboljenja. Smatra se da će stopa smrtnosti od karcinoma vrata maternice porasti za oko 25% u narednih 10 godina. Razlike u incidenci uglavnom su posljedica odsustva efektivnih skrining programa i implementacije organiziranog u odnosu na oportunistički skrining. Kolpomikroskopiju je prvi put u kliničkoj praksi primijenio T. Antonie na I ginekološkoj klinici u Beču. Danas je općeprihvaćeno da je kolposkopija metoda inspekcije površine porcije i kolposkopski vođene biopsije. Premda i danas za mnoge zemlje citologija predstavlja zlatni standard, senzitivnost i specifičnost samog skrininga se značajno poboljšala uvođenjem molekularnih metoda identifikacije humanog papiloma virusa (HPV) i prepoznavanjem HPV-a kao osnovnog etiološkog uzročnika. Žene koje su permanentno inficirane s HR HPV imaju 30 puta veću šansu da razviju HGSIL nego žene koje su HR HPV negativne. Najnoviji molekularni testovi na vrlo jednostavan način iz ćelija uzorka brisa porcije detektuju eskpresiju E6 i E7 i na taj način identificiraju žene s povećanim rizikom za progresiju promjena. Različite strategije su korištene u kliničkim studijama u ispitivanju mogućnosti i prevencije HPV infekcije (profilaktička vakcina) i tretmana preegzistirajućih HPV induciranih lezija (terapeutska vakcina), čime se napravio korak više u prevenciji raka vrata materice. Ključne riječi: skrining, program prevencije, cervikalni karcinom, HPV infekcija Uvod Od pamtivijeka historija bilježi različite zapise o postojanju malignih tumora u humanoj populaciji, ali i animalnoj vrsti. Jedan od najstarijih opisa kancera otkriven je Napredak u ginekologiji i opstetriciji, Memorijalni simpozij posvećen akademiku Srećku Šimiću 41

2 u Egiptu Edwin Smith Papyrus datira od prije 3000 godina p. n. e. i predstavlja dio stare egipatske knjige o hirurgiji trauma. Opisuje 8 slučajeva tumora ili ulkusa dojke tretiranih kauterizacijom, ali i s komentarom Nema tretmana. 1 Porijeklo riječi kancer se pripisuje grčkom liječniku Hipokratu, Ocu medicine koji je termin carcinos i carcinoma koristio da opiše ulkus formirajuće i neformirajuće tumore. U grčkom ova riječ označava pauka, vjerovatno zbog prstolikog lokalnog načina širenja, dok je termin cancer (od latinske riječi pauk) uveo Celsus ( p. n. e.). 2 Metastaza, širenje karcinoma u udaljena mjesta u tijelu, jest ono što karcinom čini letalnim. Hirurg može odstraniti primarni tumor relativno lahko, ali karcinom koji je već metastazirao obično je već zahvatio brojna mjesta, tako da sama hirurška intervencija postaje nemoguća. Spriječiti nastanak invazije i metastaziranja, osnovnih odlika maligniteta, znači spriječiti širenje karcinoma. Drugim riječima, to znači sačuvati zdravlje i kvalitet života naših pacijenata prevencijom i ranim otkrivanjem prekanceroznih lezija. Bilo svojom dostupnošću po lokalizaciji, bilo ranim simptomima ili jasno definisanim prekanceroznim lezijama, tumori vrata maternice, uz redovnu kontrolu, ulaze u kategoriju tumora visoke kurabilnosti. Od godine, uprkos seksualnoj revoluciji, brojnih imigracija i prevalence HPV (humani papiloma virus) i incidenca i stopa mortaliteta je pala za 50-70% u razvijenim zemljama, najviše zahvaljujući novonastalom kancer skriningu, dok je u nekim zemljama trećeg svijeta ovo još uvijek vodeći malignom i uzrok smrti kod žena. 3 Prevalenca Cervikalnog karcinoma Prevalenca cervikalnog karcinoma (CC) je različita u različitim dijelovima svijeta i kreće se u rangu 20-46% kod mladih žena. Svake godine bilježi se oko novih slučajeva dijagnosticiranog invazivnog cervikalnog karcinoma i oko smrtnih ishoda ovog oboljenja ( u zemljama u razvoju). Smatra se da će stopa smrtnosti od karcinoma vrata maternice porasti za oko 25% u narednih 10 godina. 4 Zbog rata na teritoriji bivše Jugoslavije nema novih, značajnijih podataka o incidenci i mortalitetu karcinoma vrata maternice u posljednjih 10 godina. Uglavnom se raspolaže podacima izdvojenih studija za pojedina područja koja se ne mogu u potpunosti prihvatiti kao relevantna, zbog značajnih migracija stanovništva, ali i zbog smanjene motivacije žena za tu vrstu kontrole u ratnom periodu. U Srbiji je cervikalni karcinom drugi po učestalosti, s novoregistriranih slučajeva i dobno standardiziranom incidencom od 27,2/ žena u godini. Cervikalni karcinom je četvrti vodeći uzrok smrti kod ženske populacije s 452 smrtna ishoda na žena. 5 Prema studiji urađenoj za područje Baranje, Hrvatska, zabilježen je pad kako preinvazivnih tako i invazivnih lezija grlića u prvim godinama rata (što se objašnjava prvenstveno pomjeranjem stanovništva), dok prve poslijeratne godine, a naročito 1995, donose značajan porast preinvazivnih lezija. Prema podacima Hrvatskog zavoda za javno zdravstvo, Hrvatska bilježi godišnje oko 350 slučajeva i 100 smrtnih ishoda od raka grlića maternice. 6 Razvoj prekanceroznih promjena (CIN), generalno govoreći, pojavljuje se u dobi godina, dok se invazivni rak pojavljuje u dobi godina i rijetkost je prije 20. godine 42 Napredak u ginekologiji i opstetriciji, Memorijalni simpozij posvećen akademiku Srećku Šimiću

3 života. Najčešće se javlja u dobi između 30 i 49 godina. Prosječna životna dob za pojavu CIN je 27 godina, za CIS je 37 godina, a za invazivni rak 47 godina. 7 Slični podaci o incidenci invazivnog karcinoma grlića postoje za Tuzlanski kanton, Bosna i Hercegovina, s jednim stabilnim periodom pojave ovog oboljenja godine, a zatim značajnim padom u godini. Najnovije studije sprovedene na teritoriji Bosne i Hecegovine pokazuju da u periodu 1996/ rak grlića maternice još uvijek predstavlja najčešći tumor ženskog genitalnog trakta. U najmnogoljudnijem kantonu u Bosni i Hercegovini, Tuzlanskom kantonu koji broji stanovnika s oko žena starijih od 14 godina, incidenca cervikalnog karcinoma se kreće oko novootkrivenih slučajeva na žena, što se smatra vrlo visokom incidencom. Svega 20,35% novootkrivenih pacijentica je u operabilnom stadiju, kada je i prognoza bolja (neobjavljeni podaci Iljazović E.). Kod 69,47% slučajeva otkrije se kod žena do 50. godine života. 8 U Kantonu Sarajevo, prema podacima Kliničkog centra Univerziteta u Sarajevu, u periodu godina procenat novootkrivenih slučajeva karcinoma grlića je 38% s dva najvisočija pika u i godini. Prema podacima Instituta za onkologiju u Sarajevu, u periodu karcinom grlića maternice je, po učestalosti, bio na drugom mjestu (odmah iza karcinoma dojke). 9 Uprkos nesumnjivom i impresivnom uspjehu koji je postignut od s primjenom cervikalne citologije u dijagnostici cervikalnog karcinoma i njegovih prekurzornih promjena, stopa smrtnosti u industrijaliziranim zemljama se smanjila za dvije trećine do tri četvrtine. Interesantno je da prema posljednjim istraživanjima učestalosti prvenstveno karcinoma skvamoznih ćelija (SCC) u 13 zemalja istočne i zapadne Evrope, Slovenija bilježi porast učestalosti od 3% zajedno sa Španijom 0,7% i Slovačkom 1,5%. Smatra se da je karcinom grlića u potpunosti preventabilno oboljenje. Preživljavanje je gotovo 100% za stadij 1A1 i značajno se smanjuje s invazijom preko 5 mm i ekstenzijom van grlića. Kada govorimo o prevenciji raka vrata maternice, možemo govoriti o starijim ili, bolje rečeno, tradicionalnim metodama i novim, metodama molekularne dijagnostike. (Kolpo)mikroskopija u ranoj dijagnostici raka vrata materice: gdje smo bili, a gdje smo sad? Uspješan tretman prekanceroznih lezija, kao i invazivnog karcinoma, prije nego njegova raširenost onemogući terapijsku eksciziju, uz PAP (Papanicolaou) test potvrđuju supstancijalnu činjenicu da se prevalenca karcinoma grlića može reducirati skriningom. Redukcija incidence i mortaliteta direktno je proporcionalna intenzitetu napora u organiziranju i sprovođenju skrining programa. Kolpomikroskopija, kolposkopija i citologija su tradicionalne metode koje još uvijek u značajnom broju zemalja, naročito nerazvijenih i zemalja u razvoju, predstavljaju zlatni standard u detekciji lezija grlića. Molekularne metode dijagnostike, poput detekcije humanog papiloma virusa HPV, etiološkog uzročnika lezija na grliću, genotipizacije, imunohistohemijske detekcije p16ink, E6 i E7 sasvim sigurno mogu povećati senzitivnost i specifičnost primijenjenih testova rane dijagnostike. Napredak u ginekologiji i opstetriciji, Memorijalni simpozij posvećen akademiku Srećku Šimiću 43

4 Počeci bazične kolposkopije datiraju još u U prvo vrijeme sprovođenje same kolposkopije u eksperimentalnim uvjetima je bilo gotovo nemoguće zbog distance od fokusa koja je bila više od 80 mm. Hinselmann je problem pokušao riješiti povlačenjem porcije prema vani, ali je to uzrokovalo bljedilo ispitivane površine, značajno je utjecalo na krajnji rezultat ispitivanja i izazivalo bol kod pacijentice. 9. oktobra Muenchner Medizinische Wochenschrift je objavio ključni članak s epohalnim pomakom sa speculo-makroskopskog na speculo-kolposkopsko ispitivanje i pregled. Tehničke poteškoće i masivnost instrumenta su potakle Hinselmanna da sam dizajnira model kolposkopa s fokalnom distancom od 150 mm (Leitz), a potom s distancom od 190 mm (Zeiss). Hinselmann je prvi još davne ukazao na vaskularni crtež na površini porcije kod cervikalnog karcinoma, a Johannisson i saradnici su se detaljnije bavili ovim promjenama. Kolpomikroskopiju su prvi put u kliničkoj praksi primijenili T. Antonie i V. Grunberger na I ginekološkoj klinici u Beču. 10 Od tada ona spada u rutinske metode te klinike, ali i pored mnogih nastojanja, metoda nije našla širi krug pristalica u to doba. Upotreba kolposkopa kao dijagnostičke alatke dobila je na popularnosti kasnih 60-tih. Njena najveća vrijednost leži u pozicioniranju mjesta biopsije kod abnormalnih citoloških nalaza. Pored toga može se koristiti u identifikaciji ekstenzije intraepitelne neoplazije ili mikroinvazije u vaginu. Kolposkopska dijagnoza se bazirala i još uvijek se bazira na sljedećim karakteristikama: vaskularni crtež, interkapilarna distanca, nijansa boje u odnosu na okolno tkivo i izgled granice dva susjedna polja. 11 U to vrijeme rana detekcija raka vrata materice je bila rijetka, uglavnom otkrivena slučajno ili histološkim pregledom nakon uzimanja uzoraka. Lezije veličine golubijeg jajeta su tada smatrane ranim karcinomom. Sa svojim instrumentom Hinselmann je istraživao, bilježio, a potom i objavio da postoje epitelijalne promjene koje je nazvao prekanceroznim i ustvrdio da postoji potreba formiranja Centra za prevenciju karcinoma porcije. Proveo je 3-4 godine posmatranja promjena porcije prije nego su u upotrebu uvedeni testovi sa sirćetnom kiselinom i jodom Walter Schiller, histolog s II ginekološke klinike u Beču, otkrio je da displastične i karcinomatozne strukture ne sadrže glikogen i vođen time, napravio je jodni test kao metod detekcije ranog karcinoma porcije, preporučujući da se porcija premaže solucijom lugol jodium-jodurata. On je ujedno unaprijedio metodu ljuštenja ćelija s površine porcije uz pomoć male kirete s kolposkopski sumnjivih polja i analize ćelija mikroskopski. Na ovaj način bila je moguća morfološka evaluacija cervikalnog epitela bez traumatizacije porcije, biopsije i resekcije grlića. Od Hinselmann je veoma intenzivno započeo studiranje kolposkopskih nalaza i korelirao ih s histološkim rezultatima. U svojim ranim danima kolposkopija je bila praćena brojnim poteškoćama zbog slabe prilagodljivosti samog instrumenta i činjenice da je dijagnoza bazirana na augmentativnoj i periodičnoj upotrebi lugola, što nije bilo zadovoljavajuće kolposkopija s upotrebom lugol i jod solucije je predstavljena kao zvanični rutinski test u identifikaciji promjena na površini porcije. 11 Danas, nakon niza godina primjene, nadograđenog znanja, usavršavanja tehničkih karakteristika samog instrumenta i nedvojbenog iskustva, opće je prihvaćeno da je kolposkopija metoda inspekcije površine porcije i kolposkopski vođene 44 Napredak u ginekologiji i opstetriciji, Memorijalni simpozij posvećen akademiku Srećku Šimiću

5 biopsije. Stoga je uspjeh konvencionalnog pristupa detekciji raka vrata materice baziranog na kolposkopiji, citologiji i histologiji danas neupitan. Kolposkopija je sastavni dio vodiča za prevenciju raka vrata materice: Slika 1. Vodič za žene s abnormalnim PAP-a testovima (12) Posmatrajući hormonalno sazrijevanje humane vaginalne mukoze George Papanicolau je otkrio da tumorske ćelije mogu biti prisutne u vaginalnom brisu. Papanicolau, po kome je nazvan PAP razmaz, objavio je to svoje otkriće pod naslovom New Cancer Diagnosis na 3. Race Batterment Conference u Battle Creeku, Michigan, g. Nažalost, otkriće je imalo vrlo mali odjek prvenstveno zbog preferiranja i usavršavanja histoloških metoda, ostavljajući citologiju po strani. S druge strane, u ginekološkoj praksi u kojoj je koncept CIS (Carcinoma in situ) bio poznat od godine, počeo se koristiti kolposkop, a vrlo brzo i Schillerova proba jodom. Gotovo čitavu deceniju pionirski rad Papanicolaua je bio neiskorišten godine, uz pomoć kolege ginekopatologa Herberta Trauta u New York Hospital, ponovo je započeo rad na dokazivanju validnosti i dijagnostičkog potencijala vaginalnog razmaza. 13 Tek 1941, a potom godine, ohrabren nekim kolegama, Papanicolau je ponovo objavio svoj rad praćen i izvanredno ilustriranom monografijom pod naslovom Dijagnostika uterinog karcinoma putem vaginalnog razmaza. Novi citološki koncept preveniranja karcinoma grlića pomoću PAP razmaza je najzad našao svoje mjesto, a test je jednostavno nazvan PAP-a test. Polovinom četrdesetih kanadski ljekar J. Ernest opisao je metod danas poznat kao PAP-a test. Sve ostalo je prirodan slijed historije: otvorene su brojne citološke laboratorije, a godine Papanicolau je objavio Atlas eksfolijativne citologije koji je pokazao da citološka tehnika može biti primijenjena na bilo kom organu. 8 Napredak u ginekologiji i opstetriciji, Memorijalni simpozij posvećen akademiku Srećku Šimiću 45

6 Uprkos očiglednim pokazateljima o efektivnosti prevencije raka vrata materice putem analize citološkog razmaza, politika skrininga veoma varira u zemljama Evrope, a incidenca je u porastu kod mlađih žena. Razlike u incidenci uglavnom su posljedica odsustva efektivnih skrining programa i implementacije organiziranog u odnosu na oportunistički skrining. 14 Incidenca i stopa mortaliteta u svakoj pojedinoj zemlji odraz su razvijenosti postojećih standarda i programa. U zemljama Evropske unije (EU), prema podacima Internacionalne agencije za istraživanje raka (IARC) u godini procijenjeno je da je kod oko žena u 27 zemalja članica dijagnosticiran cervikalni karcinom, dok je preko žena umrlo. Ipak, stopa mortaliteta je ostala gotovo ista čineći oko 5,7% svih karcinoma. Najviša je u Rumuniji i Litvaniji (standardizirana stopa je 13,7), a najniža u Finskoj (0,9/ ). 15 Tokom godina usavršavale su se metode razmaza (od tradicionalne, preko konvencionalne, do tekuće citologije), dorađivali i nadograđivali sistemi klasifikacije (od PAPA grupa razmaza do Bethesda klasifikacije) citoloških nalaza, tehnički usavršavali kolposkopi (od običnog do videokolposkopa) i radilo se na poboljšanju znanja i vještina ginekologa-kolposkopičara, citoskrinera te citologa i citopatologa. Premda i danas za mnoge zemlje citologija predstavlja zlatni standard, senzitivnost i specifičnost samog skrininga se značajno poboljšala uvođenjem molekularnih metoda identifikacije humanog papiloma virusa (HPV) i prepoznavanjem HPV-a kao osnovnog etiološkog uzročnika. HPV genitalnog trakta je visoko kontagiozna infekcija koja se prenosi analnim, vaginalnim i oralnim seksom. U prvih 10 godina seksualne aktivnosti mogućnost nastanka infekcije iznosi 25%, rizik nastanka infekcije tokom života može iznostiti i 80%, a učestalost kod žena s normalnim citološkim nalazom kreće se 10-15%. 16 Oportunistički skrining je regularno uveden u ginekološku praksu u Bosni i Hercegovini gotovo u isto vrijeme kad i u drugim zemljama bivše Jugoslavije (prof. Šimić, usmeno saopštenje 2007, op. a.). Međutim, preventivni programi u Bosni i Hercegovini još ni do danas nisu uvedeni, uprkos činjenici da se oportunistički skrining odvija u poslijeratnom periodu. Nažalost, Bosna i Hercegovina nema adekvatan populacioni registar ni za CC niti za PAPA nalaze. Prema GLOBOCAN-u očekivana incidenca u Bosni i Hercegovini je 18,7/ Studija Arbyna i saradnika iz evaluirala je prisutnost CC u 11 zemalja jugoistočne Evrope (Albania, Bosnia and Herzegovina, Bulgaria, Croatia, Cyprus, Greece, FYROM [Former Yugoslavian Republic of Macedonia], Moldova, Romania, Serbia and Montenegro and Slovenia). 17 Stopa mortaliteta u ovoj studiji je za većinu zemalja izvučena iz statistike Svjetske zdravstvene organizacije, osim za Kipar i Bosnu i Hercegovinu. Stopa mortaliteta za našu zemlju je izračunata na osnovu prosječne stope u susjednim zemljama. Stopa incidence bila je dostupna iz baza podataka nacionalnih registara za Bugarsku, Hrvatsku, Kipar i Sloveniju. Incidenca za Srbiju i Crnu Goru je načinjena na osnovu prosjeka iz regionalnih registara Vojvodine i centralne Srbije. Za ostale zemlje, uključujući i Bosnu i Hercegovinu, incidenca je izračunata na osnovu postojeće ili očekivane nacionalne stope upotrebom odnosa incidence i mortaliteta (I/M) uz pomoć Poissonove regresije i na osnovu drugih dostupnih registara. U bazi 46 Napredak u ginekologiji i opstetriciji, Memorijalni simpozij posvećen akademiku Srećku Šimiću

7 podataka i na Medlinu i PubMedu incidence CC i mortalitet za BiH izračunati su na osnovu stopa učestalosti i mortaliteta zemalja regije. 17 HPV DNA se prosječno detektira u 80-90% CIN 3 lezija i invazivnih cervikalnih karcinoma. Među HPV pozitivnim ženama rizik za HGSIL je udružen s dužinom aktivnog seksualnog života (bez obzira na kontracepciju), za mlađu dob u vrijeme nastanka kondiloma i pušenje. 16 Premda se smatra da je HPV esencijalan za transformaciju epitelnih ćelija, svakako da nije dovoljan, i brojni drugi kofaktori i molekularne izmjene imaju svoje mjesto između nastale HPV infekcije i razvoja cervikalnog karcinoma ili njegovih prekurzora. Procjene sugeriraju da 325 miliona žena širom svijeta ima bilo subklinički HPV-DNA bilo neku od klinički detektabilnih lezija udruženih s HPV, uključujući 12 miliona u SAD i 19 miliona u Evropskoj zajednici. Po istoj procjeni prevalenca cervikalnog karcinoma je najviša u Aziji, a najniža u Australiji. Iako spada u grupu zemalja u razvoju, u pogledu prevalence HPV u karcinomima i drugim lezijama grlića, Bosna i Hercegovina nalazi se u svjetskim okvirima. Prema studijama sprovedenim na Tuzlanskom kantonu (najmnogoljudniji kanton u Bosni i Hercegovini), srednja stopa prokuženosti s visokorizičnim tipovima HPV je oko 34%, odnosno kreće se (za period ) od 31,37% u godini do 59,25% u godini. Poredeći s našim rezultatima, ova stopa može biti čak i viša. Infekcija s jednim od par onkogenih tipova humanog papiloma virusa (HPV) je neophodni uzrok raka vrata maternice. Nema validnih podataka o tip-specifičnoj distribuciji i prisustvu HPV u invazivnom raku grlića maternice u većini zemalja, i to uglavnom zemalja u razvoju. HPV testiranje u Bosni i Hercegovini započelo je još godine u Univerzitetskom kliničkom centru Tuzla. HPV testiranje je započelo u Sarajevu prije 5 godina, a u Banja Luci prije nepune 2 godine. Ne postoje jedinstveni podaci za zemlju o incidenci infekcije HPV-om, a najkompletniji i najpotpuniji podaci (baza podataka za 12 godina) postoje za regiju Tuzlanskog kantona. Prema podacima Retrospektivnog internacionalnog pregleda i HPV studijske grupe, incidenca HPV infekcije u tumorskom tkivu iznosi 55,17, i to uglavnom prisutna kao infekcija 1. tipom virusa. Učestalost HPV infekcije u općoj populaciji žena u ovoj regiji iznosi između 31,37% (2001) i 59,25% (2003) s jednim stabilnim periodom tokom posljednjih 6 godina (App 45%). 18 Incidenca HPV infekcije u regiji Sarajeva također iznosi oko 45%, s 47,7% u i 45,9% u Podaci koji potvrđuju centralnu ulogu za perzistentnu infekciju visokorizičnim HPV u patogenezi HGSIL i invazivnom CC potiču od dvije vrste studija. Jedno su casecontrol studije žena koje su razvile HGSIL ili invazivni CC i kod kojih je primijenjen konvencionalni PAPA test testiran na HPV upotrebom senzitivne PCR metode. Ove studije su pokazale da žene koje su permanentno inficirane HR HPV-om imaju 30 puta veću šansu da razviju HGSIL nego žene koje su HR HPV negativne. Također, žene s perzistentnom infekcijom HPV DNA imaju čak 213 puta veću šansu da razviju invazivni CC nego HPV negativne žene. Druga vrsta studije su long-term studije prospektivnog tipa koje također potvrđuju centralnu ulogu HPV u patogenezi SIL-e. Hopman i saradnici su pratili 68 žena koje su bile citološki negativne bez lezije, ali HPV pozitivne, uz upotrebu citologije, kolposkopije i HPV DNA testa tokom 34 Napredak u ginekologiji i opstetriciji, Memorijalni simpozij posvećen akademiku Srećku Šimiću 47

8 mjeseca. 17 ili 25% ovih žena je tokom posmatranog perioda razvilo abnormalan PAPA, a 8 (12%) biopsijski potvrđenu HGSIL. Od žena koje su razvile cervikalne abnormalnosti 94% je imalo perzistentnu HR HPV DNA infekciju. 19 Je li neophodno detektirati prisustvo HPV infekcije i kako? Više je metoda. PAPA razmaz se nekad koristio za identifikaciju promjena povezanih s HPV-om, ali mu je senzitivnost mala (15%). PAPA razmaz također ne može razlikovati pojedine tipove HPV, što je vrlo bitno za progresiju lezija. Senzitivnost i specifičnost citologije i PAPA nalaza je nešto veća kada se radi o HGSIL. HPV specifični antigen se može detektirati IHH bojenjem ćelija i tkiva, ali ima malu specifičnost i, kao ni PAPA, ne može izdiferencirati pojedine tipove virusa. Korelacija između prisustva antigena i kliničkog toka je slaba. Upotrebom senzitivnog PCR metoda HPV infekcija se detektira u preko 93% invazivnih CC, a primjenom HPV DNA detekcionih metoda na retestiranim uzorcima HPV DNA se detektira u gotovo svim prethodno negativnim rezultatima, a HPV DNA postotak iznosi više od 99%. Internacionalna agencija za istraživanje raka pri WHO klasificirala je HPV 16 i 18 kao humane karcinogene, što je ne samo odgovor na pitanje trebamo li verificirati i skrinirati žene za prisustvo HPV nego ih i treba li ih tretirati raspoloživim metodama. Dijagnostika je ipak otišla i korak dalje. Visoko rizični tipovi HPV (HRHPV) enkodiraju dva viralna onkoproteina E6 i E7 koje se ispoljavaju konzistentno u cervikalnom karcinomu. 20 Funkcija ova dva onkoproteina tokom produktivne infekcije jeste da osigura viralnu replikaciju u ćelijama koje se normalno povlače iz ćelijske diobe i koje su predodređene za terminalnu diferencijaciju. E6 i E7 se vežu za p53 i Rb-tumorske supresor gene i na taj način ih inaktiviraju, dozvoljavajući neoplastičnu transformaciju. 21 Najnoviji molekularni testovi na vrlo jednostavan način iz ćelija uzorka brisa porcije detektiraju eskpresiju E6 i E7 i na taj način identificiraju žene s povećanim rizikom za progresiju promjena. 22 Danas je općeprihvaćen stav da je CC posljedica infekcije HPV-om. Stoga je potpuno razumljivo očekivanje da vakcina koja može prevenirati infekciju dovede i do redukcije incidence cervikalnog karcinoma. Različite strategije su korištene u kliničkim studijama u ispitivanju mogućnosti i prevencije HPV infekcije (profilaktička vakcina) i tretmana preegzistirajućih HPV induciranih lezija (terapeutska vakcina). U studijama na miševima pokazalo se da HPV vakcina producira citotoksični T-ćelijski odgovor koji ne samo da eradicira HPV inducirane lezije već štiti i od posljedičnih promjena. 23 Zaključak Detekcija ranog karcinoma raka vrata materice, od morfologije i kolpomikroskopije do molekularne biologije, odraz je vremena u kojem je nastajala i razvijala se, specifičan pečat napretka u nauci i tehnologiji i najbolji primjer koliko je ljudski faktor bitna karika u tom lancu. Zemlje u kojima je podizanje svijesti o prevenciji malignog oboljenja bio imperativ i koje su prepoznale značaj preventivnih programa, danas na karcinom vrata materice gledaju kao na rijetko oboljenje. Nažalost, još uvijek je dug lanac zemalja u kojima ovaj malignom predstavlja značajan javno zdravstveni problem. Bosna i 48 Napredak u ginekologiji i opstetriciji, Memorijalni simpozij posvećen akademiku Srećku Šimiću

9 Hercegovina je dio tog lanca, s nepobitnom činjenicom da programi prevencije i rane dijagnostike raka vrata materice i u njoj moraju najzad postati imperativ. Reference 1. Hajdu SI. A Note From History: Landmarks in History of Cancer, Part 2. Cancer Early View accessed at /full Cancer /CancerBasics/TheHistoryofCancer /. 3. Cervical Cancer Incidence, Mortality and prevalence worldwide in 2008: Summary. (Accessed on October, 2012). 4. WHO/ICO Information Center of HPV and Cervical Cancer (HPV Information Center). Human Papillomavirus and Related Cancers in the World. Summary Report (Accessed on September 19, 2011) 5. Kesić V, Jovićević-Bekić A, Vujnović M. Cervical cancer screening in Serbia. Coll Antropol. 2007;31(Suppl 2): Znaor A, Strnad M. Cervical Cancer in Croatia: State of the Art and Possibilities for Prevention. Coll Antropol. 2007;31(Suppl 2): Cervical cancer and screening IARC. handbook10-chap1.pdf (Accessed on October, 2012) 8. Iljazović E, Kesić V. Patologija cervikalne epitelne neoplazije. Grin Gračanica, Medicinski fakultet Univerziteta u Tuzli, Tuzla, 2011, Iljazović E. The Influence of cofactors and HPV Infection on the appearance of cervial lesion; Works, Academy of Sciences and Arts of Bosnia and Herzegovina, Department of Medical Sciences, Centre for Coordination of Medical Researches, Sarajevo 2003;31(2): Šimić S. Kolpomikroskopija u ranoj dijagnostici raka vrata materice. Ginek i opstet. 1965;5: Fusco E, Padula F, Mancini E, Cavaliere A, Grubišić G. History of colposcopy: a brief biography of Hinselmann. J Prenat Med. 2008;2(2): Jin XW, Zanotti K, Yen-Lieberman. New cervical cancer screening strategy: Combined Pap and HPV testing. Cleve Clin J Med. 2005;72(2): Elgert PA, Gill FW. Cytopathology. Luminaries, 40(4), Labmedicine: labmed.ascpjournals.org/content/40/4/245.full.pdf+html (Accessed June 2013) 14. Breitenecker G. Cervical cancer screening: past-present-future. Pathologe 2009;30(Suppl 2): IARC Handbooks of Cancer Prevention: Cervix Cancer screening. Lyon, France 2004;10: Bosch FX, Qiao Yl, Castellsagué X. The epidemiology of human papillomavirus infection and its association with cervical cancer. International Journal of Gynecology and Obstetrics 2006;94(Suppl 1):S8-S Arbyn M, Primic-Žakelj M, Raifu AO, et al. The Burden of Cervical Cancer in South- East Europe at the Beginning of the 21st. Century. Coll. Antropol. 2007;31(Suppl 2): De Sanjose S, Quint WG, Alemany L, Geraets DT, Klaustermeier JE, Lloveras B, Tous S, Felix A, Bravo LE, Shin HR, Vallejos CS, de Ruiz PA, Lima MA, Guimera N, Clavero O, Alejo M, Llombart-Bosch A, Cheng-Yang C, Tatti SA, Kasamatsu E, Iljazovic E, Castellsagué X, Sánchez GI, Nowakowski AM, Bornstein J, Muñoz N, Bosch FX, et al. Retrospective International Survey and HPV Time Trends Study Group. Human papillo- Napredak u ginekologiji i opstetriciji, Memorijalni simpozij posvećen akademiku Srećku Šimiću 49

10 mavirus genotype attribution in invasive cervical cancer: a retrospective cross-sectional worldwide study. Lancet Oncol. 2010;11(11): Hopman EH, Rozendaal L, Voorhorst FJ, Walboomers JM, Kenemans P, Helmerhorst TJ. High risk human papillomavirus in women with normal cervical cytology prior to the development of abnormal cytology and colposcopy. BJOG. 2000;107(5): Moldena T, Krausa I, Skomedal H, Nordstrøm T, Karlsen F. PreTectTM HPV-Proofer: Real-time detection and typing of E6/E7 mrna from carcinogenic human papillomaviruses. Journal of Virological Methods 2007;142: Frega A, Lorenzon L, Giovagnoli MR, De Sanctis L, Fabiano V, Lukic A, Moscarini M, Torrisi MR, French D. Prognostic implication of high risk human papillomavirus E6 and E7 mrna in patients with intraepithelial lesions of the cervix in relationship to age. Int J Immunopathol Pharmacol. 2011;24(2): Dallenbach-Hallweg G, Trunk MJ, von Knebel Doeberitz M. Traditional and new molecular methods for early detection of cervical cancer. Arkh patol. 2004;66(5): Mandić A, Vujkov T. Human papillomavirus vaccine as a new way of preventing cervical cancer: A dream or the future? Annals of Oncology 2004;15(2): Napredak u ginekologiji i opstetriciji, Memorijalni simpozij posvećen akademiku Srećku Šimiću