62. Cancerul rinichiului

Transcription

1 62. Cancerul rinichiului - epidemiologie - istorie naturală - clasificare TNM si histopatologica, - simptomatologie, - diagnostic - evoluţie - indicaţie terapeutică - principalele asocieri de chimioterapie EPIDEMIOLOGIE Cancerul renal (CR) reprezintă 2-3% dintre toate cancerele adultului (1.9% din toate neoplaziile) la nivel global, cu incidenţă în creştere în ţările dezvoltate (America de Nord, Australia/ Noua Zeelandă şi Europa) [1]. Incidenţa anuală în Europa este de 2% (aproximativ cazuri noi diagnosticate şi decese anual). Bărbaţii sunt mai frecvent afectaţi decât femeile (raport B/F = 1.5:1, bărbaţi şi femei în SUA în 2003), incidenţa maximă fiind raportată la vârstele cuprinse între ani (cu un maxim de incidenţă la 60 ani) şi în zonele urbane. Factori de risc formele familiale (ereditare), cu caracter adesea multifocal, la tineri: boala von Hippel-Lindau (gena supresoare VHL cu mutaţii la 35-45% din pacienţi) tipul de CR ereditar papilar tip 2 multifocal bilateral sindromul Birt-Hogg-Dube polichistoza renală (5-10%) rinichiul în potcoavă insuficienţele renale dializate repetat (mai ales după nefropatia chistică) obezitatea (la femei) fumatul (cea mai eficace profilaxie a CR este abandonarea fumatului!) hipertensiunea arterială consum de alimente sărate, afumate expuneri profesionale azbest metale grele (cadmiu) produse petroliere Supravieţuirea generală la 5 ani în toate stadiile de CR este de circa 40% pentru tumorile renale primare şi de 0,4% pentru boala metastatică [2]. HISTOLOGIE Carcinoamele renale au originea în epiteliul tubului proximal; 80% sunt cu celule clare (se dezvoltă în cortexul renal) şi 15% sunt papilare. Majoritatea sunt asociate cu inactivarea genei VHL. Tradiţional, CR (prezentate frevent ca leziune solitară) au fost clasificate în funcţie de morfologia celulară şi nucleară. Noile studii morfologice, citogenetice şi moleculare au făcut posibilă distincţia în 5 subtipuri de carcinoame: cu celule clare (adenocarcinom renal, hipernefron, tumoră Grawitz) 60-85% cromofilic 7-14%

2 cromofobic 4-10% oncocitic 2-5% al tubilor colectori 1-2% Tumori renale rare sunt: nefroblastoamele (tumora Wilms), limfoamele, sarcoamele, tumorile juxtaglmerurale, hemangiopericitoamele, adenoamele benigne. Circa 50% din carcinoamele renale sunt constituite din forme mixte [3]. DIAGNOSTIC Examen clinic CR este adesea asimptomatic (sau asociat cu simptome nespecifice) până în stadiul de boală local avansată sau metastatică (33-66%). Simptomele şi semnele clinice mai frecvent întâlnite în CR extinse sunt: hematurie macroscopică, totală, spontană, indoloră, intermitentă (56-59%) durere continuă în flanc (50%) ± caracter colicativ (prin blocaj ureteral cu cheaguri de sânge) tumoră palpabilă (25%) tumoră retroperitoneală, cu contact lombar, mascată de hipersonoritatea colică la percuţia abdominală pierderea ponderală (30%) varicocelul stâng (3% dintre pacienţii cu tumoră renală stângă) edemul membrului inferior (invazie locală cu obstrucţie nervoasă şi blocaj limfatic) Triada clasică (hematurie + durere + masă tumorală lombară) este prezentă în 10% din cazurile de CR avansate [3]. Sindroamele paraneoplazice survin în 30% din formele simptomatice de CR şi includ: eritrocitoza (3%), hipercalcemia (5%), febra (5-20%), anomalii de funcţie hepatică, sindromul Staufer (leucopenie, febră, zone de necroză hepatică fără metastaze hepatice, valori crescute ale FA şi transaminazelor, 15%), HTA (40%), hiperglobulinemia (reacţie de fază acută, 5%), anemia (35%), amiloidoza, neuromiopatia, astenia [4,5]. Investigaţii paraclinice Sumarul de urină proteinurie şi hematurie (1/3 din pacienţi nu prezintă hematurie sau masă tumorală palpabilă) Explorările uzuale: hemoleucograma, testele hepatice şi renale Radiografia toracică boala metastatică Echografia pelvină Doppler evaluarea tumorii şi a unui eventual tromb în vena cavă inferioară (VCI); ganglionii regionali nu sunt întodeauna vizualizaţi. Computer tomografia pelvină evaluarea oricărei mase renale IRM la fel de precisă ca examenul CT, demonstrând invazia tumorală în VCI Alte studii (pielografia IV, cavografia inferioară, angiografia renală) sunt de interes istoric, fiind invazive şi asociate cu complicaţii Scintigrafia osoasă numai în prezenţa durerilor osoase, dacă nu se vizualizează leziuni pe radiografiile osoase de segment. Examenul CT cerebral dacă există semne de afectare nerurologică [6]. STADIALIZARE Este recomandat sistemul de clasificare TNM AJCC/UICC 2002, deşi nu este clar dacă acesta este optim pentru predicţia supravieţuirii [7]. TABEL 1. Stadializarea TNM AJCC/UICC 2002 (ediţia a 6-a) a carcinoamelor renale T (tumora primară)

3 Tx To T1 T1a T1b T2 T3 T3a T3b T3c T4 tumora nu poate fi identificată fără tumoră renală clinic evidentă tumoră limitată la rinichi, 7 cm în diametrul maxim tumoră cu diametru maxim 4 cm, limitată la rinichi tumoră cu diametrul maxim > 4 cm dar 7 cm, limitată la rinichi tumoră limitată la rinichi, > 7 cm în diametrul maxim tumoră cu invazie perirenală, în marile vase sau glandele suprarenale, dar nu dincolo de fascia Gerota tumoră invadând glandele suprarenale sau ţesutul perinefretic, dar nu dincolo de fascia Gerota tumoră cu extensie masivă în vena renală sau vena cavă până la diafragm tumoră cu extensie masivă în vena cavă dincolo de diafragm tumoră extinsă dincolo de fascia Gerota N (adenopatiile loco-regionali) Nx ganglionii nu pot fi evaluaţi No fără ganglioni invadaţi N1 metastază într-o singură regiune ganglionară N2 metastaze în mai mult de o regiune ganglionară M (metastaze la dstanţă) Mx metastazele nu pot fi determinate Mo absenţa metastazelor M1 metastaze la distanţă ptnm-clasificarea patologică Categoriile de pt, pn şi pm corespund categoriilor de T, N şi M Notă: dacă este preconizată limfadenectomia, atunci evaluarea va include obişnuit 8 ganglioni. Gruparea pe stadii Stadiul I T1 No Mo Stadiul II T2 No Mo Stadiul III T1-2 N1 Mo T3 No-1 Mo Stadiul IV T4 No-1 Mo Orice T N2 Mo Orice T Orice N M1 Iniţial a fost larg utilizată stadializarea Robson (1969), dar aceasta nu a demonstrat o corelaţie cu prognosticul nefavorabil. Relaţia clasificării Robson cu stadializarea TNM 2002 este următoarea: stadiul Robson I T1-2 stadiul Robson II T3a stadiul Robson IIIa T3b-c stadiul Robson IIIb N1-2 stadiul Robson IVa T4 stadiul Robson IVb M1 EVOLUŢIE Carcinomul renal prezintă mai multe căi de diseminare: prin extensie directă, depăşeşte capsula şi interesează ganglionii iliaci şi lombo-aortici. De aici, celulele maligne traversează ductul toracic şi ajung în ganglionii cervicali. Pe cale limfo-hematogenă (prin ductul toracic) ajung în vena cavă superioară. Calea hematogenă de diseminare este predominantă. În ordinea frecvenţei, sediile cele mai frecvente de metastazare sunt: plămân (55%), ficat (33%), os (32%), suprarenală (19%), rinichi controlateral, cerebel (6%), splină (5%), colon (4%), piele (3%). Complicaţii precum tromboza venelor suprahepatice, varicocelul acut, edemul membrelor inferioare pot surveni prin invazie tumorală [8]. Supravieţuirea la pacienţii netrataţi este < 5% la 3 ani şi < 2% la 5 ani. Supravieţuirea mediană în CR metastatic este de 13 luni. Factorii prognostici în CR sunt: PROGNOSTIC

4 anatomici: mărimea tumorii (< 3 cm diametru determină rar metastaze la distanţă), invazia venoasă, afectarea suprarenală şi ganglionară (T1-2 [< 5 cm] No: supravieţuire la 5 ani 95%; T2 [> 5 cm] No: supravieţuire la 5 ani 60%; N+ supravieţuirea la 5 ani < 10%), prezenţa metastazelor (supravieţuire la 5 ani 0%). histologici: invazia microvasculară, necroza tumorală, invazia tubilor colectori, gradul nuclear Fuhrman (cel mai larg acceptat sistem de grading tumoral). clinici: status de performanţă, simptome, prezenţa caşexiei, anemiei, trombopeniei, valorile vitezei de sedimentare a hematiilor (VSH) la 1 oră (nivel de evidenţă 3). moleculari: anhidraza carbonică IX (Cal IX), factorul vascular endotelial de creştere (VEGF), factorul indus de hipoxie (HIF), factorul de proliferare Ki67, factori de reglare a ciclului celular (PTEN), caderinele E, molecule de adeziune (CD44) (nivel de evidenţă 3) şi profilul genetic (analiza a 259 de gene). Factorii moleculari nu sunt consideraţi încă adecvaţi pentru utilizare curentă [9]. Există mai multe sisteme de evaluare a factorilor prognostici. Cel mai utilizat model a fost elaborat de Memorial Sloan- Kettering Cancer Center (Motzer et al, 670 pacienţi), şi identifică cinci factori independenţi de prognostic negativ: statusul de performanţă depreciat (IK < 80%), valorile serice crescute ale LDH (> 1,5 x N), valorile scăzute ale hemoglobinei (< 10 g%), valorile crescute ale calciului seric (> 10 mg/dl) şi absenţa nefrectomiei prealabile. Au fost definite trei grupe prognostice: 0 factori de risc, cu supravieţuire medie de 20 luni (25%); 1-2 factori de risc, cu supravieţuire medie de 10 luni (53%); 3 factori de risc (categoria poor-risk), cu supravieţuire medie de 4 luni (22%) [10]. TABEL 2. Factorii de prognostic asociaţi cu supravieţuire mai scurtă în CR metastatic Status de performanţă nefavorabil (OMS/ECOG PS >1) Pierdere ponderală >10% în ultimele 6 luni Interval de boală fără tratament <2 ani Absenţa nefrectomiei (posibil) >1 sediu metastatic Metastaze în ficat, os sau creier VSH >70 mm/1h LDH >280 U/l Neutrofile >6 x 10 9 /l Hemoglobină <10 g% Calcemie corectată <6.3 mmol/l Cei mai importanţi factori predictivi pentru răspunsul la imunoterapie sunt: statusul ponderal (PS) numărul sediilor metastatice [8] PRINCIPII DE TRATAMENT Tratamentele disponibile actual în CR vor vindeca peste 50% din pacienţii în stadiul I, în timp ce rezultatele în stadiul IV de boală sunt nesatisfăcătoare. Din aceste motive, se propune includerea unui număr cât mai mare de pacienţi în studii clinice ce evaluează noi modalităţi de abord terapeutic [1]. Tratamentul loco-regional: Chirurgia Şansele de vindecare numai prin chirurgie depind de stadiul bolii (primar) şi gradul histologic (secundar). Excizia completă a tumorii localizate determină şanse de supravieţuire la 5 ani de peste 70% [10]. Nefrectomia radicală este definită ca rezecţia rinichiului homolateral, a glandei suprarenale, ganglionilor regionali, fasciei Gerota şi grăsimii perirenale. În tumorile cu dimensiuni reduse (< 4 cm în diametru), periferice (pacienţi cu boală unilaterală şi rinichi normal controlateral), în centre specializate poate fi utilizată chirurgia

5 conservatorie cu procedee de nefron-sparing, care oferă supravieţuiri pe termen lung comparabile cu cele obţinute după nefrectomia radicală [11]. Limfadenectomia regională nu are un rol terapeutic, dar permite o stadializare mai precisă şi va fi recomandată când statusul ganglionilor regionali nu poate fi altfel determinat. Terapia adjuvantă (radioterapia sau terapiile sistemice) nu au demonstrat un rol în prevenirea sau scăderea ratelor de recidivă. La pacienţii cu CR care se prezintă cu metastaze unice (în special pulmonare) sau recidivă locală se poate preconiza ca tratament de elecţie metastazectomia sau rezecţia radicală a recidivei. Nefrectomia poate fi considerată ca primum movens, înaintea tratamentelor sistemice (imunoterapie), la anumiţi pacienţi cu CR metastatic (unele studii demonstrează ameliorarea supravieţuirii prin această secvenţă terapeutică) [12,13]. Recomandările European Association of Urology (EAU) 2006: Chirurgia este singurul tratament curativ pentru tratamentul CR. Pentru anumite cazuri selectate cu boală ganglionară limitată retroperitoneal, limfadenectomia extinsă poate ameliora prognosticul clinic al pacientului. În general, limfadenectomia extinsă nu poate fi considerată un standard terapeutic. Adrenalectomia asociată nefrectomiei poate fi evitată la majoritatea cazurilor de pacienţi cu CR cu excepţia cazurilor cu tumori localizate la polul renal superior cu invazie directă în suprarenală (grad de recomandare B). Embolizarea ca metodă paliativă poate fi benefică la pacienţii care nu sunt recomandaţi pentru chirurgie, cu hematurie masivă sau durere locală profundă (grad de recomandare C) [14]. Tratamentul loco-regional: Radioterapia Radioterapia (RT) nu are un rol bine definit în tratamentul stadiilor iniţiale de CR, acestea fiind tumori radiorezistente. RT externă a fost utilizată ca terapie adjuvantă postnefrectomie la pacienţii cu invazie extrarenală dar nu există argumente definitive asupra unor posibile ameliorări şi a supravieţuirii. RT paliativă poate fi utilizată pentru controlul hemoragiei tumorii primare sau pentru a ameliora simptomele datorate metastazelor cerebrale, osoase şi de ţesut moale (control eficient la 30% din pacienţi) [1,4]. Tratamentul sistemic: Chimioterapia Utilizarea chimioterapiei standard (CHT) la pacienţii cu CR a determinat rezultate dezamăgitoare. CR este intrinsec rezistent la citostatice, cu rate de răspuns (RR) de < 10% atât la mono- cât şi la polichimioterapie; această modalitate nu joacă un rol curent în tratamentul pacienţilor cu CR. În CR metastatic, monoterapia determină un răspuns tumoral foarte redus. O trecere în revistă a 3502 pacienţi cu CR metastatic trataţi cu unul din 72 de agenţi chimioterapici au demonstrat RR de 2-6%. Dintre citostaticele utilizate în trecut, vinblastin, fluoropirimidinele (5-fluorouracil şi fluoxuridina) au prezentat efecte terapeutice la limita eficacităţii (răspunsuri tumorale de 3-13%); de asemenea, au fost utilizate paclitaxel, ifosfamid, gemcitabina şi doxorubicin (RR 5-10%). Majoritatea răspunsurilor obţinute sunt parţiale şi de durată scurtă, eşecul citostaticelor în CR având determinism multifactorial: supraexpresia proteinei p170 supraexpresia glutation-s-transferazei dereglarea expresiei topoizomerazei II

6 Administrarea săptămânală de gemcitabină cu 5-FU a determinat RR de 17%. Când 5-FU este asociat cu interferon, determină RR de 19%. Carcinoamele tranziţionale ale pelvisului renal şi ureterelor pot răspunde la regimurile utilizate în cancerul de vezică urinară (M-VAC, GC) [15]. Tratamentul sistemic: Hormonoterapia Derivaţii progesteronici au fost utilizaţi pentru carcinoamele renale metastatice în urma descoperirii prezenţei receptorilor estrogenici la nivelul tumorii. Medroxiprogesteron acetat (Depot-Provera ) 500 mg/săptămână I.M. x 4, apoi lunar Megestrol acetat (Megace ) mg P.O. zilnic Iniţial, hormonoterapia CR a fost asociată cu RR mai reduse de 15%. Studiile recente utilizând criterii de răspuns standard au consemnat RR de 1-5%, fără a susţine un beneficiu al hormonoterapiei în cancerul renal. Din aceste motive, numai pacienţii cu anorexie severă şi pierdere ponderală ar putea beneficia ocazional de tratament cu medroxiprogesteron, chiar în absenţa unui efect direct antitumoral [1,2,4]. Tratamentul sistemic: Imunoterapia CR face parte dintre cancerele recunoscute de sistemul imun, iar studiile de laborator au relevat capacitatea acestuia de a media regresia tumorală. Interferonii Interferon alfa (IFN-α) induce rate generale de răspuns de 12-15% din pacienţi şi răspunsuri complete la 2-5% la pacienţii cu boală metastatică pulmonar. Durata mediană a răspunsului şi supravieţuirea sunt de 6 şi respectiv 15 luni. Dozele de IFN-α cu RR bune sunt cele medii, de 6-20 MU/zi x 3/săptămână. Doze mai mari nu au determinat răspunsuri mai bune, ci creşterea efectelor secundare. Regimul uzual este de 9-10 MU/m 2 S.C. în 3 administrări săptămânale. Ratele de răspuns generale (RR) raportate au fost de 15%, dar în studiul recent PERCY Quattro, RR la monoterapia cu IFN-α au fost de 4% [16]. Interferon a demonstrat rate de răspuns de 6-15%, cu o scădere cu 25% a riscului de progresie tumorală şi un beneficiu modest de supravieţuire, de 3-5 luni, comparativ cu medicaţia placebo echivalentă [26]. Ameliorarea semnificativă a supravieţuirii generale este variabilă şi nu este complet dependentă de răspunsul tumoral şi de ameliorarea calităţii vieţii indusă de tratamentul cu IFN [4]. Reacţiile adverse la IFN sunt certe, toxicitatea fiind dependentă de doză. Sindromul pseudogripal (astenie, febră, supresie medulară, modificări ale funcţiei hepatice enzimatice, manifestări neuropsihice) survine la 90% din pacienţi, greţuri şi vărsături apar în 85% din cazuri şi toxicitatea neurologică în 30-65%. Tratamentul cu IFN-α nu a demonstrat o acţiune de regresie tumorală completă pe termen lung şi nu a îmbunătăţit supravieţuirea nici în formele metastatice de boală şi nici ca tratament adjuvant, determinând unele rezultate numai la anumiţi pacienţi selecţionaţi. Se vor avea în vedere cei 5 factori ce prognostichează grupa de risc nefavorabil: statusul de performanţă redus, valorile LDH crescute, nivelul scăzut al hemoglobinei, valorile crescute ale calciului seric şi absenţa nefrectomiei. Pe baza acestor date nu se recomandă a oferi IFN la pacienţii din grupa cu risc nefavorabil. Utilizarea interferon-gamma (IFN-γ) a determinat RR de 15-30%. În concluzie, interferonii au demonstrat numai un modest beneficiu de supravieţuire în studiile randomizate, deşi combinaţia cu IL-2 low-dose (şi, poate, cu 5-FU) ameliorează răspunsurile, dar fără beneficiu de supravieţuire [17]. Asociaţiile IFN cu chimioterapia Asocierea vinblastinei cu IFN nu ameliorează supravieţuirea şi nu este recomandată.

7 Imunochimioterapia cu IFN-α, IL-2 şi 5-FU este bine tolerată şi poate oferi beneficii de supravieţuire pe termen lung la pacienţii cu CR metastatic cu nefrectomie [18]. Asocierea IFN-α cu CHT nu aduce nici un beneficiu în termenii supravieţuirii mediane şi intervalului liber de boală, ci doar o creştere a toxicităţii secundare. Interleukina-2 (IL-2) IL-2 exercită efecte antitumorale prin activarea sistemului imun, determinând RR la 15-20% dintre pacienţii cu factori de prognostic favorabil, cu durata mediană de 54 luni, uneori cu remisiuni durabile (> 10 ani) în 10% din cazuri. Durabilitatea răspunsurilor nu a fost confirmată în studiile de fază II-III. În majoritatea studiilor, IL-2 high-dose bolus determină RR de 15%, acest tratament fiind preferat de unele centre datorită RC obţinute la 5% din pacienţi. IL-2 high-dose este singurul tratament aprobat de FDA în SUA până foarte recent. Datele actuale sugerează că terapia cu IL-2 high-dose trebuie oferită pacienţilor din grupa de risc favorabil, deoarece numai la aceştia oferă şansa de răspuns (59%) [17]. Efectele secundare sunt severe şi necesită administrarea în unităţi de terapie intensivă: sindrom pseudogripal, anemie, trombopenie, tulburări digestive, febră, frison, edeme, hipertensiune. Majoritatea efectelor secundare sunt complet reversibile. Dozele crescute de IL-2 sunt asociate cu mortalitate (4%) şi morbiditate importantă. Dozele intermediare de IL-2 administrate în perfuzie continuă şi dozele reduse (low-dose) S.C. prezintă de asemenea toxicitate apreciabilă [16]. În concluzie, numai IL-2 high-dose poate obţine răspunsuri durabile, cu preţul unei toxicităţi considerabile. Totuşi, RR rămân scăzute şi majoritatea pacienţilor nu vor beneficia de tratament. La pacienţii responsivi (după 1-2 cicluri de tratament), tratamentul cu IL-2 se va continua până la obţinerea remisiunii complete sau dezvoltarea intoleranţei [16]. Asociaţiile de IL-2 şi IFN-α Numeroase studii au cercetat efectele asocierii IL-2 cu interferonii în tratamentul CR metastatice. Deşi unele studii au demonstrat rate de răspuns mai crescute (11-27%), asocierea IL-2 şi IFN-α nu a demonstrat un beneficiu asupra supravieţuirii comparativ cu administrarea în monochimioterapie, cu preţul unei toxicităţi severe. Nu există dovezi care să susţină administrarea IL-2 după eşecul IFN-α sau viceversa, deoarece ratele de răspuns obţinute sunt foarte reduse (2% şi 4.8%, respectiv) [18]. Terapia adjuvantă cu IFN-α, IL-2 sau vaccin tumoral autolog nu a demonstrat un impact asupra supravieţuirii generale şi nu poate fi recomandată în practica curentă, ci doar în cadrul unor studii clinice. Asocierea IL-2 cu TIL (limfocite infiltrante tumoral) nu a demonstrat creşterea supravieţuirii (11.5 luni vs luni), astfel încât rolul asocierii IL-2 cu alte citokine rămâne neclar. TABEL 3. Protocoale de asociere de interferon-alfa şi interleukină-2 Interleukina-2 (ril-2) 20 milioane UI/m² S.C. zilele 3-5, săptămânile 1 şi 4 5 milioane UI/m 2 S.C. zilele 1, 3 şi 5, săptămânile 2-3, 5-6 Interferon-alfa (rifn-α2) 6 milioane UI/m² S.C. ziua 1, săptămânile 1 şi 4 6 milioane UI/m² S.C. zilele 1, 3 şi 5, săptămânile 2-3, 5-6 Se repetă la fiecare 8 săptămâni. În concluzie, utilizarea citokinelor (IFN-α şi IL-2) în asociaţie cu citostaticele (5-FU) în CR a obţinut RR de până la 40%, dar cu efecte secundare substanţiale; cea mai bună indicaţie a acestora ar fi la pacienţii tineri, cu status de

8 performanţă bun, cu metastaze doar pulmonare şi valori ale VSH > 70 mm/1h şi ale neutrofilelor < 6000/μl), dar aceste tratamente sunt încă în curs de studiu, numai în centrele specializate [19]. Tratamentul sistemic: Terapiile anti-angiogenice Angiogeneza este un eveniment crucial pentru creşterea şi diseminarea celulelor canceroase. Recent, medicaţii care ţintesc etapele angiogenezei sunt investigate în CR. Thalidomida a obţinut RR de 7% în CR metastatice, în asociere cu agenţi ca IL-2, IFN, gemcitabină şi 5-FU. Nu sunt disponibile date din studii randomizate care să permită o concluzie asupra rolului acestui agent în CR metastatic. CR este recunoscut ca o tumoră înalt vascularizată care supraexprimă receptorii factorului de creştere endotelial (VEGF-R), cu rol-cheie în angiogeneză. Utilizarea unui blocant al VEGF-R, cum ar fi bevacizumab (anticorp monoclonal umanizat care se leagă şi neutralizează formele majore izoforme de VEGF-A), este susceptibilă să inducă un efect potent antiangiogenetic. Studiile actuale randomizate de fază II comparând placebo vs. bevacizumab low- şi high-dose demonstrează o ameliorare a supravieţuirii fără boală, dar nu şi a supravieţuirii generale, în CR metastatice. Două studii randomizate de fază III sunt în curs comparând durata progresiei fără boală şi supravieţuirea generală la pacienţii cu CR netratat care primesc asociaţia bevacizumab plus IFN-α sau IFN-α singur (cu sau fără placebo). Asocierea bevacizumab cu IFN ameliorează supravieţuirea faţă de tratamentul cu IFN-α singur la pacienţii cu CR metastatatic cu risc standard/mediu. Alte molecule promiţătoare sunt: PTK/ZK (inhibitor tirozinkinazic selectiv oral: VEGFR-1, 2 şi 3) şi Neovastat (agent anti-angiogenetic multifuncţional) [20]. Sunitinib malat (Sutent ) este o moleculă mică, cu administrare orală, inhibitor potent al receptorului tirozinkinazic, cu ţintă multiplă (VEGFR-1 şi 2, c-kit, PDGF-R şi FLT3) cu activitate aniangiogenetică şi antitumorală. În doze de 50 mg/zi P.O. (4 săptămâni, 2 săptămâni pauză) determină rezultate promiţătoare ca tratament de linia II în CR metastatice (RR 40%, boală staţionară la 27% şi TTP mediu de 8.7 luni studiu pe 63 pacienţi) [21]. Sunitinib ameliorează supravieţuirea fără semne de boală comprativ cu terapia cu IFN-α în tratamentul pacienţilor cu CR metastatic (47.3 vs săptămâni), fiind aprobat în ianuarie 2006 de FDA în SUA ca tratament de linia II în CR avansate care progresează după terapiile imune [22]. În linia I de tratament, sunitinib ameliorează supravieţuirea fără boală faţă de IFN la pacienţii din categoria de risc (Mozer) standard/mediu [29]. Efectele secundare ale sunitinib includ: astenie, greţuri (56%), diaree (43%), decolorarea pielii (42%), anorexie (31%), dispepsie (50%), hipertensiune, toxicitate hematologică (în special trombocitopenie), toxicitate cutanată (eritem palmo-plantar, leziuni buloase), microhemoragii subungveale, depigmentarea părului [30]. Sorafenib (Nexavar ), inhibitor al VEGF-R, PDGF şi Raf-1-kinazei, este în curs de studiu în CR metastatic [29]. Doza recomandată este de 400 mg x 2/zi. Rezultatele unui studiu de fază III identifică un beneficiu de supravieţuire generală la pacienţii trataţi cu sorafenib (19.3 luni vs. 15,9 luni) faţă de cei trataţi cu placebo. Sorafenib ameliorează PFS şi supravieţuirea generală în linia II de tratament a CR metastatice [31]. Efectele secundare includ: rash cutanat, sindromul mână-picior, astenie, diaree, alopecie, vărsături şi hipertensiune. Rapamycina (mtor), o serin-treonin-kinază specifică, membră a familiei fosfo-inozoltirozinkinazelor (PIKK), pare un agent de control central al creşterii şi proliferării celulelor eucariote, sensibil la status nutriţional şi mitogeni. mtor controlează direct sau indirect

9 mai multe evenimente precum translaţia, iniţierea transcripţiei translaţiei şi stabilitatea proteică, permiţând progresia de la faza G1 la faza S. Semnalele de reglare a mtor sunt ţinte potenţiale în terapia cancerului. RAD001 (everolimus) este un nou derivat de rapamycin cu administrare orală, un antibiotic macrolid identificat ca agent antifungic şi supresor potent a sistemului imun. RAD001 este activ pe celulele tumorale direct (inhibă proliferarea celulară) şi indirect (inhibă angiogeneza printr-un efect negativ asupra sintezei VEGF), demonstrând o activitate promiţătoare în cancerele renale, mamare şi pulmonare. Temsirolimus (CCI-779) este un inhibitor de mtor, care administrat în linia I de tratament pentru CR avansate cu risc crescut a demonstrat o activitate mai eficace decât terapia standard, terapia cu IFN-α şi asocierea IFN-α şi temsirolimus (RR 26%, supravieţuire mediană 10.9 luni, TTP 5.8 luni) într-un studiu pe 626 pacienţi. Temsirolimus ameliorează supravieţuirea faţă de IFN-α în cazurile cu risc crescut de CR cu celule clare şi alte tipuri histologice. Pazopanib este un inhibitor tirozinkinazic selectiv pentru VEGR-1, 2, 3, PDGF-α şi β şi c- Kit, în curs de studiu [23]. Tratamentul sistemic: Terapia cu celule dendritice şi macrofage Celulele prezentatoare de antigen au fost testate în tratamentul CR datorită capacităţii lor de a induce activarea celulelor T. Utilizarea unor lizate tumorale renale cu celule dendritice autologe a dovedit capacitatea de a induce proliferarea in vitro a celulelor T şi a macrofagelor. Un studiu clinic cu această terapie este în curs de desfăşurare. Terapiile viitoare în RC vor încorpora noi tehnologii imunologice, terapia genică, vaccinuri cu celule dendritice şi terapia cu anticorpi [24]. STRATEGIE TERAPEUTICĂ Stadiul I Nefrectomia radicală este tratamentul de elecţie al bolii localizate, adesea curativ. La pacienţii ce nu sunt candidaţi pentru chirurgie din motive medicale, radioterapia (RT) externă sau embolizarea arterială renală pot determina o paliaţie relativă [25]. La pacienţii cu CR în stadiul I dar cu tumoră bilaterală (simultană sau metacronă) nefrectomia parţială bilaterală sau nefrectomia parţială unilaterală cu nefrectomie completă controlaterală reprezintă o alternativă preferabilă nefrectomiei bilaterale ce necesită dialize cronice permanente sau transplant renal. Există dovezi clinice că nefrectomia parţială este curativă numai la cazurile selecţionate [26]. Pacienţii care nu pot fi selecţionaţi pentru intervenţia chirurgicală trebuie avuţi în vedere pentru participarea în studii clinice [27]. Stadiul II Nefrectomia radicală este acceptată ca tratament standard, cu efect adesea curativ la pacienţii cu CR în stadiul II. Limfadenectomia este frecvent utilizată dar eficacitatea sa nu este demonstrată cu certitudine. La pacienţii cu stadiul II de CR bilateral (concurent sau subsecvent), nefrectomia parţială uni- sau bilaterală este preferabilă. RT externă poate fi administrată înainte sau după nefrectomie, fără a exista evidenţe concludente că ar ameliora rezultatele faţă de chirurgia singură; poate fi benefică la anumiţi pacienţi cu tumori mari, extinse.

10 Nu există nici un beneficiu în practicarea embolizării tumorale înaintea nefrectomiei radicale (nivel de evidenţă III). Pacienţii care nu pot fi selecţionaţi pentru intervenţia chirurgicală trebuie avuţi în vedere pentru participarea în studii clinice [27]. Stadiul III Nefrectomia radicală cu rezecţia inclusiv a venei renale şi, dacă este necesar, a VCI, este acceptată ca mijloc terapeutic principal pentru stadiul III de CR. Limfadenectomia este utilizată frecvent dar eficacitatea sa nu este dovedită. RT externă poate fi administrată înainte sau după nefrectomie. Embolizarea arterială tumorală cu Gelaspon sau alte materiale poate fi utilizată preoperator, pentru a reduce pierderea de sânge la momentul nefrectomiei sau pentru paliaţia pacienţilor cu boală inoperabilă. Embolizarea tumorală este indicată la pacienţii cu hematurie masivă care nu au indicaţie pentru tratamentul chirurgical şi înaintea rezecţiei chirurgicale pentru metastazele paravertebrale [28]. Pacienţii care nu pot fi selecţionaţi pentru intervenţia chirurgicală trebuie avuţi în vedere pentru participarea în studii clinice [27]. Terapia adjuvantă după chirurgia CR nu se recomandă ca practică curentă, ci numai în cadrul unor studiii clinice (grad de recomandare A). Ameliorarea prin vaccinare tumorală (la anumite subgrupe de pacienţi) a duratei intervalului liber de boală după nefrectomie pentru carcinoame renale T3 necesită studii de confirmare (nivel de evidenţă I,B). Algoritmurile prognostice ar putea identifica pacienţii susceptibili să beneficieze de vaccinoterapie. Stadiul IV Toţi pacienţii în stadiul IV sunt incurabili. Nefrectomia este acceptată ca metodă terapeutică şi în acest stadiu de CR. Chirurgia trebuie să fie extinsă (excizia venei renală în întregime, a trombusului şi unei porţiuni a venei cave dacă este necesar). Sunt disponibile foarte puţine dovezi că nefrectomia ar induce regresia metastazelor la distanţă. Pacienţii cu metastaze unice (inclusiv cerebrale) sau cu un număr crescut de metastaze pot fi candidaţi pentru nefrectomie, după care rezecţia metastazelor poate obţine ameliorarea supravieţuirii. Embolizarea tumorală/ RT externă pot palia simptome datorate tumorii primare. Terapiile biologice: IFN-α (10 MU/zi x3/săptămână, 12 săptămâni) determină RR de 12-15% (RC 2-5%), numai la anumiţi pacienţi selecţionaţi (metastaze pulmonare de volum redus [ non-bulky ] şi/sau metastaze de părţi moi, status de performanţă ECOG 0-1, fără pierdere ponderală (nivel de evidenţă IB). Nefrectomia tumorală în asociaţie cu IFN-α ameliorează supravieţuirea la pacienţii cu CR metastatic cu status bun de performanţă (nivel de evidenţă IB) [26]. Numai CR cu celule clare metastatice pot fi tratate imunoterapic (IFN-α ± IL-2), însă asociaţiile de citokine nu au demonstrat beneficii clare. Toxicitatea IL-2 este substanţial crescută în asociaţii. CHT (5-FU) asociată cu imunoterapia pare eficace la unii pacienţii cu CR metastatic. Medicaţia antiangiogenetică (sorafenib, sunitinib, bevacizumab) este considerată actual tratamentul de linia I sau II de elecţie (grad de recomandare A) [26,27]. Boala recidivată Prognosticul oricărui pacient cu CR aflat în progresie, cu recidivă sau continuare de evoluţie după tratament, este nefavorabil indiferent de tipul celular sau stadiu. Tratamentului recidivei de adenocarcinom renal depinde de mai mulţi factori precum: tratamentul prealabil, sediul recidivei şi alte considerente individuale.

11 La un subgrup restrâns de pacienţi bine selectaţi se poate propune rezecţia chirurgicală a bolii metastatice, numai în cazul unui interval nefrectomie metastaze >2 ani, şi pentru metastaze solitare (examen CT, IRM) [28]. URMĂRIRE Urmărirea pacienţilor cu CR după tratament chirurgical presupune: anamneza şi examenul fizic radiografia pulmonară (pentru a exclude metastazele pulmonare) dozarea valorilor creatininei, hemoglobinei şi, opţional, ale fosfatazei alcaline După chirurgia conservatorie, în primii ani este necesar examenul urologic periodic. Examenul CT se recomandă la 3 luni de la nefrectomie, după un examen echografic, şi ulterior la pacienţii cu semne şi simptome. În funcţie de stadializarea TNM, controalele vor fi desfăşurate după cum urmează: pentru toate T: vizite periodice la 4-6 săptămâni (examen clinic, creatinină şi hemoglobină, opţional dozarea fosfatazei alcaline). pentru T1-2: vizite la 6 luni timp de 3 ani, apoi anual, 3-5 ani (examen clinic şi radiografie toracică, opţional imagistică renală şi urmărirea FA). pentru T3-4: vizite la fiecare 6 luni în primii 3 ani, apoi anual, 3-10 ani [14,26]. Bibliografie 1. Linehan M, Zbar B, Bates S, et al. Renal carcinoma. În: DeVita VT Jr, ed. Cancer: principles& practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lipincott, Williams & Wilkins, 2005: Zisman A., Belldegrun A.S., Figlin A. Renal cell carcinoma. În: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004: Linehan M. Molecular genetics of renal cancer - clinical and basic implications. În: Perry MC, ed. American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting Educational Book 2000: Clark JJ, Hofmeister C, Keedy V, et al. Renal cell cancer. În: Chang AE, ed. Oncology an evidence-based approach. New York: Springer 2006; Miron L. Cancerele aparatului urinar şi genital masculin. În: Miron L, ed. Oncologie clinică. Iaşi: Editura Egal, 2001: Simons JW, Marshall FF. Kidney and ureter. În: Abeloff MD, Armitaje JO, eds. Clinical oncology, 2nd ed. New York: Churchill Livingstone, 2000: American Joint Committee on Cancer. Kidney. În: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York: Springer, 2002: Khong HT, Klebanoff C, Bates S. Renal cell cancer. În: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005: Golimbu M, Joshi P, Sperber A, et al. Renal cell carcinoma: survival and prognostic factors. Urology 1986;27(4): Motzer RJ, Mazumdar M, Back J. et al. Survival and prognostic stratification of 670 patients with renal cell carcinoma. J Clin Oncol 1999;17: Robson CJ, Churchill BM, Anderson W. The results of radical nephrectomy for renal cell carcinoma. J Urol 1969;101(3): Lam JS, Breda A, Belldegrun AS, et. Evolving principles of surgical management and prognostic factors for outcome in renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2006;24(35): Harris WB, Simons JW. Kidney and ureter. În: Abeloff MD, ed. Clinical oncology, 3rd ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004: Mickish G, Carballido J, Hellsten S, et al. Guidelines on renal cell cancer. Eur Urol 2001;40(3): Saxman SB, Nichols CR. Urologic and male genital malignancies. În: Skeel RT, ed. Handbook of chemotherapy. 6th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2003: Bruce RG. Current advances to advanced kidney cancer. În: American Society of Clinical Oncology 40th Annual Meeting Educational Book, 2004: Bukoski RM. Immunologic response to renal cancer and therapeutic role of interleukine-2. În: Perry MC, ed. American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting Educational Book 2000: Parton M, Gore M, Eisen T. Role of cytokine therapy in 2006 and beyond for metastatic renal cell cancer. J Clin Oncol 2006;24: Wagstaff J. New horizons in the treatment of renal cell cancer. Ann Oncol 2006;17(suppl 10):x19-x Motzer RJ, Bukowski RM. Targeted therapy for metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2006; 24: Schoffski P, Dumey H, Clement P, et al. Emerging role of tyrosine kinase inhibitors in the treatment of advanced renal cell cancer: a review. Ann Oncol 2006;17: Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356(7): Yang JC, Childs R. Immunotherapy for renal cell cancer. J Clin Oncol 2006;24: Iliopoulos O. Molecular biology of renal cell cancer and identification of therapeutic targets. J Clin Oncol 2006;24(35): Stader WM. Current approaches to advanced kidney cancer. În: American Society of Clinical Oncology 40th Annual Meeting Educational Book 2004: Ljungberg B, Hanbury DC, Kuczyk MA, et al. Guidelines on renal cell carcinoma. European Association of Urology Available at National Cancer Institute. Renal cell cancer (PDQ ): Treatment. Health Professional Version Available at

12 28. Wolchock JD, Motzer RJ. Management of renal cell carcinoma. Oncology 2000;14(1): Chow LQM, Eckhardt SG. Sunitinib: from rational design to clinical efficacy. J Clin Oncol 2007; 25(7): Carcinomul renal: Recomandările ESMO pentru diagnosticare, tratament şi monitorizare B. Escudier 1 & V. Kataja 2 Din partea grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice 1 Institut Gustave Roussy, Villejuif, France; 2 Department of Oncology, Vaasa Central Hospital, Vaasa and Kuopio University, Kuopio, Finland Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv81 iv82, 2009 doi: /annonc/mdp137 Incidenţă Carcinomul renal (RCC) este responsabil pentru 2-3% din totalul neoplaziilor la adulţi, reprezentând a şaptea cauză de cancer la bărbaţi şi a noua cauză de cancer la femei. Anual în lume sunt diagnosticate aproximativ de cazuri noi de carcinom renal şi se înregistrează de decese. Diagnostic şi stadializare RCC este o boală care afectează predominant sexul masculin (2:1), care debutează cel mai frecvent în a şasea sau a şaptea decadă de viaţă (vârsta mediană la debut fiind de aproximativ 60 ani). Pacienţii cu RCC se pot prezenta la debut cu simptome locale sau sistemice, deşi de cele mai multe ori, boala este descoperită întâmplător datorită răspândirii pe scară largă a investigaţiilor imagistice abdominale. Semnele şi simptomele locale sunt reprezentate de hematurie, durere în flancul respectiv, sau decelarea unei mase abdominale palpabile, toate aceste simptome fiind grefate de pronostic negativ. Simptomele sistemice ca hipercalcemia, febră de etiologie neprecizată, eritrocitoză, sindromul consumptiv pot fi determinate de metastaze sau de fenomene paraneoplazice. Utilizarea ultrasonografiei şi a altor mijloace imagistice ce vizualizează secţiuni transversale, a condus la descoperirea întâmplătoare a multor tumori renale asimptomatice, ceea ce a făcut să crească incidenţa tumorilor depistate în stadii incipiente în defavoarea bolii metastatice. Diagnosticul este sugerat de obicei de ultrasonografie şi confirmat de tomografia computerizată care permite evaluarea invaziei locale, invazia limfoganglionilor locoregionali sau prezenţa metastazelor. Examenul histopatologic al leziunii primare renale sau a unei metastaze confirmă diagnosticul şi permite clasificarea patologică a bolii. Cele mai frecvente subtipuri histopatologic sunt carcinomul renal cu celule clare, urmat de cancerul papilar (tipul 1 sau 2) şi apoi tumori rare ca cele cromofobe, tumori ale ductelor colectoare, ale medulare sau tumori neclasificabile.

13 Fuhrman a propus un sistem de clasificare cu patru grade, pe baza morfologiei nucleare, care are o importantă valoare prognostică în cazul RCC cu celule clare. Diferenţierea sarcomatoidă nu reprezintă un subtip histologic aparte, dar caracterizează un tipar de creştere care poate apărea la toate subtipurile, sugerând boală agresivă. Au fost create mai multe modele de evaluare a riscului cu scopul determinării eligibilităţii, stratificării pacienţilor înrolaţi în studii de fază III şi aprecierii evoluţiei pacienţilor. Date centralizate la Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC, New York, NY) au condus la crearea unui sistem care a fost ulterior validat de cercetătorii de la Cleveland Clinic Foundation (Cleveland,OH) şi este acum utilizat pe scară largă. Acest sistem include cinci variabile care sunt considerate factori de prognostic negativ: status de performanţă Karnofsky scăzut (<70%), valori crescute ale lactatdehidrogenazei, valori scăzute ale hemoglobinei, valori crescute ale calciului seric corectat şi intervalul scurt (<1 an) de la diagnostic până la necesitatea introducerii tratamentului. În funcţie de aceste caracteristici, înainte de tratament pacienţii sunt împărţiţi în trei categorii de risc: scăzut (nu există nici unul dintre factorii de risc, supravieţuirea mediană aproximativ 30 de luni), intermediar (unul sau doi factori de risc, supravieţuirea mediană 14 luni), crescut (trei sau mai mulţi factori de risc, supravieţuirea mediană 6 luni). Se recomandă utilizarea sistemului TNM 2002 (Tabelul 1) Tratament Boala localizată Tratamentul actual al bolii localizate este intervenţia chirurgicală. Standardul terapeutic este nefrectomia parţială sau completă în funcţie de dimensiunea tumorii. Tehnicile invazive minimale cum ar fi RFA şi crioterapia, precum şi tratamentul adjuvant sunt încă în stadiul investigaţional. Boala metastatică Intervenţia chirurgicală. Nefrectomia în scop citoreductiv pare a fi benefică în cazul pacienţilor cu RCC stadiu metastatic şi trebuie considerată standard terapeutic ; cu toate acestea nu trebuie efectuată fără discriminare. Rezecţia metastazelor poate fi o opţiune mai ales în cazul pacienţilor care se prezintă cu o singură leziune. Radioterapia poate fi utilizată în scop paliativ, mai ales pentru ameliorarea simptomelor produse de metastazele osoase. Terapia sistemică.până în momentul de faţă au fost aprobate şase medicamente pentru tratamentul RCC avansat: Interleukina 2 (IL-2), Interferon (IFN) α, sorafenib, sunitinib, temsirolimus şi bevacizumab în combinaţie cu IFN (IFN şi bevacizumab este un regim aprobat doar în Europa) (Tabelul 2). Carcinomul cu celule clare: majoritatea studiilor au inclus pacienţi cu această histologie. Prima linie de tratament la pacienţii cu pronostic bun şi intermediar trebuie să fie sunitinib sau bevacizumab cu IFN, iar la cei cu prognostic rezervat (risc crescut) se recomandă administrarea de temsirolimus. Nu este pe deplin clarificat rolul IL-2, iar aceasta rămâne o opţiune la pacienţi cu risc scăzut. Tratamentul de linia a doua pentru pacienţii care au eşuat după tratamentul cu citokine trebuie să fie reprezentat de sorafenib, sunitinibul putând fi o obţine dacă luăm în considerare eficacitatea promiţătoare a acestuia arătată în studiile de fază II.

14 De curând everolimus s-a dovedit a fi activ la pacienţii care au eşuat după tratamentul cu inhibitori de tirozin-kinază. Acest medicament nu este încă aprobat. Carcinomul cu celule non-clare. Există puţine date în ceea ce priveşte eficacitatea terapiei în cazul acestui tip de cancer. Sunitinib şi sorafenib sunt considerate opţiuni posibile, în ciuda eficienţei limitate, dar pe baza unor date provenite dintr-un studiu de fază III, temsirolimus poate fi o alternativă. Studii prospective sunt în desfăşurare pentru a stabili dacă aceste terapii sunt eficiente în cancerul cu celule non-clare. Monitorizare Nu există nici un protocol de monitorizare care să influenţeze evoluţia pacienţilor cu RCC în stadiul incipient. Nu se pot oferi recomandări nici în cazul urmăriri pacienţilor cu RCC stadiul avansat. Investigaţiile radiologice şi de altă natură trebuie să fie dictate de simptomatologia pacientului şi depind de situaţia clinică a acestuia. Tabelul 1. Stadializarea Carcinomului renal T: Tumora primară T1a Tumoră 4 cm, limitată la nivelul rinichiului T1b Tumoră>4 cm şi 7 cm limitată la nivelul rinichiului T2 Tumoră >7cm limitată la nivelul rinichiului T3a Tumora invadează glanda suprarenală sau grăsimea perirenală, dar nu depăşeşte fascia Gerota T3b Tumora invadează vena renală (sau ramurile ei segmentare) sau vena cavă, porţiunea subdiafragmatică T3c Tumora invadează vena cavă, porţiunea supradiafragmatică sau invadează peretele venei cave T4 Tumora depăşeşte fascia Gerota N: limfoganglionii N1 Metastază într-un singur limfoganglion locoregionali N2 Metastaze în mai mulţi limfoganglioni M: metastaze la distanţă M1 Prezenţa metastazelor la distanţă Tabelul 2. Algoritm al tratamentului sistemic pentru carcinomul renal Histologie şi linie de tratament Carcinom cu celule clare Prima linie de tratament Carcinom cu celule clare A doua linie de tratament Carcinom celule non-clare Grup de risc Standard terapeutic Opţiuni Scăzut sau intermediar Sunitinib sau BEV+IFN Citokine(inclusiv IL-2 în doze mari Crescut Temsirolimus Sunitinib După citokine Sorafenib Sunitinib După TKI Everolimus Temsirolimus Sunitinib Sorafenib IFN, Interferon; IL, interleukină Note Bibliografie 1. Gupta K, Miller JD, Li JZ, Russell MW, Charbonneau C. Epidemiologic and socioeconomic burden of metastatic renal cell carcinoma (mrcc): a literature review. Cancer Treatment Rev 2008; 34: Fuhrman SA, Lasky LC, Limas C. Prognostic significance of morphologic parameters in renal cell carcinoma. Am J Surg Pathol 1982; 6:

15 3. Rini BI, Campbell SC. The evolving role of surgery for advanced renal cell carcinoma in the era of molecular targeted therapy. J Urol 2007; 177: Motzer R, Hutson TE, Tomczak P et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356: Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P et al. Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial. Lancet 2007; 370: Hudes G, Carducci M, Tomczak P et al. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356: Motzer RJ, Bacik J, Schwartz LH et al. Prognostic factors for survival in previously treated patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2004; 22: Fyfe G, Fisher RI, Rosenberg SA et al. Results of treatment of 255 patients with metastatic renal cell carcinoma who received high-dose recombinant interleukin- 2 therapy. J Clin Oncol 1995; 13: Escudier B, Eisen T, Stadler WM et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356: Motzer RJ, Rini BI, Bukowski RM et al. Sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma. JAMA 2006; 295: Motzer RJ, Escudier B, Oudard S et al. Everolimus for advanced renal cell carcinoma. Lancet 2008; 372: Choueri T, Plantade A, Elson P et al. Efficacy of sunitinib and sorafenib in metastatic papillary and chromophobe renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2008; 26: Snyder S, Pendergraph B. Detection and evaluation of chronic kidney disease. Am Fam Physician 2005; 72:

16