FARMAKOTERAPIJA INFEKCIJA URINARNOG TRAKTA I PROSTATITISA

Transcription

1 UNIVERZITET U SARAJEVU FARMACEUTSKI FAKULTET KATEDRA ZA KLINIČKU FARMACIJU FARMAKOTERAPIJA INFEKCIJA URINARNOG TRAKTA I PROSTATITISA ZAVRŠNI RAD INTEGRISANOG STUDIJA I I II CIKLUSA Mentor: Prof.dr. Fahir Bečić Kandidat: Adi Dedić Sarajevo, novembar 2017.

2 SADRŽAJ 1. UVOD Klasifikacija infekcija urinarnog trakta Etiopatogeneza, fenomenologija i dijagnoza Liječenje i profilaksa Posebna stanja Praćenje pacijenata sa infekcijama urinarnog trakta Prostatitis CILJEVI RADA MATERIJAL I METODE REZULTATI I DISKUSIJA Uzročnici infekcija urinarnog trakta i liječenje Studije pristupa liječenju infekcija urinarnog trakta Uzročnici prostatitisa i liječenje Studije pristupa liječenju prostatitisa ZAKLJUČCI LITERATURA

3 1. UVOD Mokraćni sistem se sastoji od parnih organa bubrega i uretera (mokraćovoda) i neparnih organa mokraćnog mjehura i uretre (mokraćne cijevi). Učestvuje u održavanju homeostaze organizma kompleksnim procesima, čiji je rezultat produkcija urina putem kojeg se eliminišu različiti otpadni proizvodi metabolizma. Urin proizveden u bubrezima prolazi kroz uretere i dospijeva u mokraćni mjehur u kojem se privremeno zadržava, a zatim se kroz uretru oslobađa u spoljašnju sredinu. Na Slici 1 je prikazana građa bubrega [1]. Slika 1. Građa bubrega [1] Mokraćni sistem je sterilan prostor sa izuzetkom distalne uretre. Ona je kolonizirana saprofitnom mikroflorom susjednih regija, pa se uzorak urina dobiven mokrenjem ne smatra primarno sterilnim uzorkom [2]. Bakteriurija je često korišten termin, a doslovno znači bakterija u urinu. Vjerovatnoća prisustva inficiranog urina u mokraćnom mjehuru može biti potvrđena određivanjem broja bakterija u urinu nakon pražnjenja mjehura ili u urinu dobivenom uretralnom kateterizacijom. Signifikantna bakteriurija je termin koji se koristi za opisivanje broja bakterija u urinu, koji premašuje broj bakterija kojeg uzrokuje kontaminacija saprofitnom mikrobiotom distalne uretre. Implikacija je da u prisustvu od najmanje 10 5 bakterija/ml 3

4 urina infekcija mora biti ozbiljno razmotrena, a da sa manje od 10 5 /ml urina infekcija je malo vjerovatna [3]. Infekcije urinarnog trakta (IUT) predstavljaju ozbiljan zdravstveni problem najviše zbog svoje učestalosti i odmah su na drugom mjestu prema učestalosti infekcija u opštoj populaciji, iza infekcija respiratornog sistema. Kod žena infekcije urinarnog trakta su najčešće infektivno oboljenje. Klinički i eksperimentalno je dokazano da je ascedentni put mikroorganizama uz uretru jedan od najčešćih načina nastanka IUT, posebno kod mikroorganizama crijevne flore (E. Colli i druge Enterobacteriaceae). Ovo je logično objašnjenje veće učestalosti IUT kod žena nego muškaraca kao i većeg rizika od infekcije nakon kateterizacije mokraćne bešike. Infekcije urinarnog trakta mogu zahvatiti bilo koji dio urinarnog sistema: uretru (uretritis), mokraćnu bešiku (cistitis) ili bubrege (pijelonefritis). Vrlo rijetko zahvataju ureter (mokraćovod) [4-12] Klasifikacija infekcija urinarnog trakta Podjela infekcija urinarnog trakta može se izvršiti prema prisustvu, odnosno odsustvu funkcionalnih i strukturnih oštećenja urinarnog sistema na komplikovane i nekomplikovane infekcije. Pacijenti koji su posebno izloženi riziku za nastanak komplikovanih infekcija su oni čija historija bolesti ukazuje na policističnu renalnu bolest, nefrolitijazu, neurogenu bešiku, imunosupresiju, trudnice, kao i pacijenti koji imaju ugrađen kateter ili drugi urološki instrument [4-10, 12]. Infekcije urinarnog trakta se javljaju u svim životnim dobima. Podaci pokazuju da je incidenca ovog poremećaja veća 5-8 puta kod muške novorođenčadi nego kod djevojčica do jedne godine starosti. Nakon prve godine života procenat se znatno povećava kod djevojčica, pa u periodu između prve i pete godine, procenat djevojčica koje će imati infekciju urinarnog trakta 9 puta je veći nego kod dječaka. Ovakav trend se zadržava i tokom života, s tim što se razlika u procentima povećava [4-10, 12, 13] Etiopatogeneza, fenomenologija i dijagnoza Nekomplikovane infekcije urinarnog trakta u 95% slučajeva uzrokuje jedan patogeni mikroorganizam. U 70-95% slučajeva mikroorganizam koji dovodi do infekcije je Esherichia coli, u 5-10% slučajeva uzročnik je Staphilococcus saprophyticus, a rijetko to mogu biti druge enterobakterije poput Proteus mirabilis ili Klebsiella spp [14]. 4

5 Kako su žene populacija koja najčešće oboljeva od urinarnih infekcija, prevashodno akutnog nekomplikovanog cistitisa, utvrđeni su faktori rizika za nastanak ovog poremećaja i oni uključuju: Seksualni odnos 24 do 48 sati prije pojave simptoma predstavlja jedan od najčešćih uzroka akutnog nekomplikovanog cistitisa (sinonim cistitis medenog mjeseca, eng. Honeymoon cystitis) Izostanak mokrenja nakon seksualnog odnosa Historija predhodne epizode cistitisa Upotreba spermicidnih agenasa, bilo prisustvo dijafragme ili upotreba prezervativa obloženih spermicidnim supstancama Deficijencija estrogena se povezuje sa nastankom cistitisa Trudnoća Dijabetes Kod starijih žena (i kod starijih muškaraca) neurološki poremećaji ili ugradnja uroloških instrumenata Simptomi koji sa velikom vjerovatnoćom ukazuju na infekciju nižih djelova urinarnog trakta su: osjećaj žarenja ili bol pri mokrenju (disurija), učestalo mokrenje malih količina urina (frekventnost), potreba za vrlo brzim mokrenjem (urgentnost) i prisustvo krvi u urinu (hematurija). Ukoliko je prisutna kombinacija navedenih simptoma uz odsustvo simptoma koji bi ukazali na genitalnu infekciju (kao što su vaginalna iritacija i promjene u vaginalnom sekretu), sa preko 90% vjerovatnoće može se reći da je u pitanju infekcija donjih dijelova urinarnog trakta. Diferencijacija infekcija donjih dijelova urinarnog trakta i genitalnih infekcija je važna jer različiti mikroorganizmi izazivaju ova dva tipa infekcija i osjetljivost uzročnika na antibakterijsku terapiju je različita. Simptomi infekcije gornjih dijelova urinarnog trakta su: povišena tjelesna temperatura (iznad 38.3 C), nauzeja, povraćanje i jak bočni bol [4-9, 12]. Historija bolesti, fizikalni pregled, dipstick urin analiza, uključujući i analizu leukocita, eritrocita i nitritnu reakciju, se preporučuje za rutinsku dijagnostiku. Osim u izolovanim epizodama nekomplikovane donje infekcije urinarnog trakta (cistitis) kod zdravih žena u premenopauzi, urinokultura se preporučuje kod svih ostalih vrsta infekcija urinarnog trakta, što omogućava da se antimikrobna terapija prilagodi na adekvatan način. 5

6 Pijelonefritis U slučaju sumnje na pijelonefritis može biti potrebno uraditi procjenu gornjeg urinarnog trakta kako bi se isključila opstrukcija ili nefrolitijaza. Uretritis Na piogeni uretritis ukazuje nalaz > od 5 leukocita po vidnom polju (x1000) u mrlji sekreta ili uretralnom razmazu, a u slučaju gonoreje, gonokok je lokalizovan intracelularno kao G-negativni diklokok. Pozitivan leukocitni esteraza test ili > od 10 leukocita pod velikim povećanjem (x400) u prvom urinu je patognomoničan nalaz. Prostatitis U pacijenata sa simptomima sličnim prostatitisu treba napraviti diferencijalnu dijagnozu između bakterijskog prostatitisa i sindroma hroničnog pelvičnog bola (chronic pelvic pain syndrome CPPS) [4-10] Liječenje i profilaksa U donošenju odluke o primjeni terapije korisno je infekciju urinarnog trakta klasifikovati u jednu od sljedećih kategorija: - akutni nekomplikovani cistitis, - simptomatska abakterinurija, - asimptomatska bakterinurija, - komplikovana infekcija urinarnog trakta, - ponovna infekcija, - prostatitis. Akutni nekomplikovani cistitis i simptomatska abakterinurija se najčešće javljaju kod mladih, seksualno aktivnih žena. Asimptomatska bakterinurija je čest poremećaj kod starijih pacijenata kod kojih izostaju uobičajeni simptomi poput učestalosti mokrenja, urgentnosti ili bola pri mokrenju, a javljaju se nespecifični simptomi kao što su promjene u mentalnom statusu ili gubitak apetita [4-10]. Asimptomatska bakterinurija javlja se i u oko 7-8% trudnica. Infekcije urinarnog trakta u trudnoći povezuju se sa smrću fetusa, mentalnom retardacijom i oštećenim razvojem ploda. Stoga, poseban značaj se pridaje terapiji infekcija urinarnog trakta u trudnoći [15]. Komplikovana infekcija urinarnog trakta podrazumjeva prisustvo funkcionalnih i strukturnih oštećenja urinarnog trakta (ozbiljan pijelonefritis). Ponovnu ili rekurentnu infekciju može izazvati isti uzročnik/uzročnici kao prethodni put (relaps), ili neki drugi patogeni mikroorganizam (reinfekcija). Terapija rekurentnih infekcija zavisi od učestalosti (2-3 puta godišnje, ili više od 3 puta godišnje). 6

7 Prostatitis predstavlja inflamaciju prostate i okolnog tkiva, nastalu usljed infekcije [4-10, 12]. Ovakva kategorizacija infekcija urinarnog trakta olakšava izbor odgovarajućeg antibakterijskog lijeka i dužine terapije, što je prikazano u Tabeli 1 [7]. Dijagnoza Akutni cistitis, nekomplikovani Akutni pijelonefritis, nekomplikovan IUT sa komplikovanim faktorima Nazokomijalne IUT Akutni pijelonefritis, komplikovani Tabela 1. Preporuke za primjenu antibiotske terapije u urologiji [7]. Najčešći patogeni Inicijalna, empirijska AB uzročnik terapija Trajanje terapije TMP-SMX 3 dana E. colli Nitrofurantoin 5-7 dana Klebsiella Fosfomicin trometamol Jedan dan Proteus Pivmecillinam Staphylococus Fluorohinolon 1,2 3-7 dana 1-3 dana E. colli Fluorokinoloni 1 Proteus Cephalosporin (3a grupa) Klebsiella Alternative: 7-10 dana Ostale enterobakterije Aminopenicilin /BLI Staphylococus Aminoglikozidi E. colli Fluorokinoloni 1 Enterococus Aminopenicilin /BLI Pseudomonas Cefalospirini (2 grupa) Staphylococus Cefalosporini (3a grupa) Klebsiella U slučaju neuspjeha Proteus inicijalne terapije nakon 1-3 dana ili pogoršanja kliničke 3-5 dana nakon slike: smanjenja U slučaju Pseudomonasa: temperature Enterobakter Fluorokinoloni, ukoliko Ostale inicijalno nisu enterobakterije korišteni Candida Acilaminopenicilini/BLI Cefalosporini (3b) Karbapenemi Aminoglikozidi 7

8 U slučaju Kandide: Flukonazol Amfotericin B Akutni prostatitis E. coli Akutni epididimitis Ostale enterobakterije Pseudomonas Enterokokus Stafilokok Fluorokinoloni 1 Alternativa u slučaju bakterijskog prostatitisa: Cefalosporin (grupa Chlamidija Ureoplasma E. coli Ostale enterobakterije Nakon uroloških intervencija 3a/b) U slučaju Chlamidije ili Ureoplasme: Doxiciklin Makrolide Cefalosporin (3a/b) Fluorokinoloni 1 Akutno: 2-4 nedelje Hronično: 4 6 nedelja ili duže 3 5 dana nakon smanjenja temperature Urosepsa multirezistentni sojevi Pseudomonas Proteus Serratia Enterobakter Anti-Pseudomonas aktivni acilaminopenicilin/bli Karbapenem Aminoglikozidi BLI-inhibitori beta laktamaze, IUT infekcija urinarnog trakta, 1 Fluorokinoloni sa dominantnom renalnom ekskrecijom, 2 Izbjegavati fluorokinolone u nekomplikovanim cistitisima kad god je moguće. S obzirom na to da se terapija nekomplikovanih infekcija urinarnog trakta započinje empirijski, izbor odgovarajućeg antibakterijskog lijeka i dužine terapije treba bazirati na sljedećim činjenicama: Osjetljivost najčešćih uzročnika infekcije na antibakterijske lijekove na osnovu podataka za određeno geografsko područje Farmakokinetičke osobine lijeka Dužina terapije Neželjeni efekti antibiotika [4-9, 12]. 8

9 1.4. Posebna stanja Infekcije urinarnog trakta u trudnoći Asimptomatska bakteriurija se liječi prosječno 7 dana, na osnovu testa osjetljivosti. Za rekurentne infekcije (simptomatske ili asimptomatske) mg/ dan Cefalexina ili Nitrofurantoina 50 mg/dan, može da se koristi kao profilaksa. Infekcije urinarnog trakta kod žena u postmenopauzi Kod žena sa rekurentnom infekcijom preporučuje se intravaginalni estriol. Ukoliko to nije efikasno treba dodati antibiotsku profilaksu. Infekcije urinarnog trakta kod djece Liječenje traje od 7 10 dana. Treba izbjegavati korištenje tetraciklina i fluorokinolona zbog neželjenih djelovanja na okoštavanje i denticiju. Akutna nekomplikovana infekcija urinarnog trakta kod mlađih muškaraca Liječenje treba da traje minimalno 7 dana. Komplikovana infekcija urinarnog trakta usljed uroloških poremećaja Treba liječiti primarni poremećaj, najbolje nekom terapijskom procedurom koja obezbjeđuje permanentno izliječenje. Kad god je moguće liječenje treba uskladiti sa nalazom urino kulture kako bi se izbjegla rezistencija. Sepsa u urologiji (Urosepsa) Pacijenti sa infekcijama urinarnog trakta mogu razviti sepsu. Rani znaci sistemskog inflamatornog odgovora (groznica ili hipotermija, tahikardija, tahipnea, hipotenzija, oligurija, leukopenija) treba da se prepoznaju kao prvi znaci eventualnog multiorganskog popuštanja. Uz adekvatnu antibiotsku terapiju, neophodna je i sistemska, suportivna terapija, a nekada i intenzivna njega koja bi imala za cilj spašavanje života pacijenta. Bilo koja opstrukcija urinarnog trakta mora da se tretira drenažom. U Tabeli 2 su prikazane preporuke za antibiotsku profilaksu rekurentnih infekcija urinarnog trakta [7, 12]. 9

10 Tabela 2. Preporuke za antibiotsku profilaksu rekurentnih nekomplikovanih infekcija urinarnog trakta [7]. Standardni režim Nitrofurantoin Nitrofurantoin makrokristali TMP-SMX TMP Fosfomicin trometamol Breakthrough infections Ciprofloxacin Norfloxacin Pefloxacin Tokom trudnoće Cefalexin Cefaclor 50 mg/dnevno 100 mg/dnevno 40/200 mg/dnevno ili tri puta nedeljno 100 mg/dnevno 3g/10 dana 125 mg/dnevno mg/dnevno 800 mg/nedeljno 125 mg/dnevno 250 mg/dnevno TMP SMX- trimetoprim-sulfametoksazol 1.5. Praćenje pacijenata sa infekcijama urinarnog trakta Za rutinsko praćenje nekomplikovanih infekcija urinarnog trakta i pijelonefritisa kod žena dovoljan je nalaz analize urina. Kod žena sa rekurentnom IUT u okviru dvije nedjelje, preporučuje se ponovno raditi urinokulture kao i antimikrobno testiranje i evaluacija urinarnog trakta. Kod starih novootkrivena recidivna IUT zahtjeva kompletnu evaluaciju urinarnog trakta. Kod muškaraca sa IUT urološku evaluaciju treba uraditi kod adolescenata, pacijenata sa rekurentnim infekcijama kao i u svim slučajevima pijelonefritisa. Ova preporuka se treba primijeniti kod pacijenata sa prostatitisom, epididimitisom i orhitisom. Kod djece pretrage su neophodne nakon javljanja dvije epizode IUT kod devojčica, odnosno jedne epizode kod muškaraca. Preporučuje se ultrazvuk urinarnog trakta sa cisto-uretrografijom [7]. 10

11 1.6. Prostatitis Na Slici 2 je shematski prikaz anatomskog položaja prostate u maloj karlici (lijevo) i podjele žljezdanog tkiva prostate u tri zone (desno) [16]. Slika 2. Prostata. Shematski prikazi anatomskog položaja prostate u maloj karlici (lijevo) i podjele žljezdanog tkiva prostate u tri zone (desno) [16, 17]. Periferna zona čini oko 70% žljezdanog tkiva prostate, te se otvara u distalni dio prostatične uretre. Središnja zona čini 25% žljezdanog tkiva, a izvodni kanali otvaraju se u središnji dio prostatične uretre. Prijelaznu zonu čini oko 5% žljezdanog tkiva prostate, te se otvara u proksimalni dio prostatične uretre, unutar sfinktera. Središnja zona razlikuje se od periferne prema građi žlijezda, a građa i histološke karakteristike ove zone slične su sjemenim kanalićima što upućuje na njihovo zajedničko embrionalno podrijetlo Wolffov kanal. Periuretralno tkivo za vrijeme ejakulacije sprječava povrat sjemene tekućine u mokraćni mjehur, a njegova glavna komponenta je cilindrični glatko-mišićni sfinkter koji okružuje čitavu periprostatičnu uretru. Unutar glatko-mišićnog sfinktera nalaze se male periuretralne žlijezde koje čine manje od 1% žljezdane mase prostate [18]. Za raspodjelu lijekova u tkivu prostate značajna je njena dobra vaskularizacija od strane grana unutrašnje ilijačne arterije, ali i lokalni faktori (npr. građa i organizacija žljezdanog tkiva, sadržaj lipida i proteina i ph sekreta) mogu otežavati koncentriranje antibiotika u njoj. Kapilari koji vaskularizuju prostatu imaju čvrsto zbijene endotelne ćelije, što otežava prodor lijekova iz cirkulacije ukoliko nisu dovoljno rastvorljivi u mastima (liposolubilni). Međutim, liposolubilnost samo olakšava lijekovima prodor u tkivu prostate, ali ne i vrijeme zadržavanja u dovoljnim koncentracijama. Na to utiču neki drugi faktori, 11

12 npr. razlike u ph između cirkulacije i žljezdanog sekreta mogu izmijeniti stepen jonizacije lijekova, pa i njihovu rastvorljivost u mastima, pošto su lijekovi većinom slabe organske baze ili kiseline [19]. Tako, lijekovi koji su jonizovani u većem stepenu u cirkulaciji, neće prolaziti barijeru i nađu se u tkivu prostate u dovoljnoj koncentraciji, dok oni koji su nejonizovani u krvi mogu postati jonizovani u tkivu prostate i tu se čak i zadrže u većoj mjeri ( zarobljavanje jona fenomen koji objašnjava zašto se neki lijekovi mogu naći u većoj mjeri u određenim tkivima, a zavisi od lokalnih razlika ph između tog tkiva i cirkulacije). Kada je ph u pitanju, sekret prostate je blago kiseo ukoliko nema upale (ph od 6,5 6,7), a blago bazniji od hronične upale (7,0 8,3). S druge strane, ph krvne plazme iznosi 7,4. Tako, blago kiseli lijekovi, koji jonizuju u tkivu prostate u upali, mogu se tu i zadržati u većoj mjeri (primjer za pomenuto zarobljavanje jona). Također, ukoliko su lijekovi vezani u većoj mjeri za proteine plazme, teže prodiru u tkivo prostate [19]. Prostatitis predstavlja inflamatorno oboljenje prostate i okolnog tkiva uzrokovano infekcijom. Nacionalni institut za zdravlje (NIH) uspostavio je internacionalno prihvaćenu klasifikaciju prostatitisa, prikazanu u Tabeli 3. Tabela 3. NIH klasifikacija i definicija prostatitisa [7]. NIH definicija i klasifikacija prostatitisa Definicija i simptomi Akutna infekcija prostate koja se manifestuje simptomima kao što su : često i bolno mokrenje, Kategorija I akutni bakterijski prostatitis bol u karlici, visoka temperatura, lokalni karlični bol i mijalgije Ekurentna infekcija prostate koja se manifestuje Kategorija II Hronični bakterijski prostatitis epizodama bakterijske infekcije urinarnog trakta Može biti inflamatorni (IIIA) ili neinflamatorni (IIIB) u zavisnosti od prisustva odnosno odsustva leukocita u sekretu prostate. Osnovna Kategorija III Sindrom hroničnog karličnog manifestacija je karlični bol koji nije nekog bola drugog porijekla (aktivan uretritis, urogenitalni kancer, neurološki poremećaji koji zahvataju mokraćnu bešiku) Pacijent bez simptoma, utvrđen je povećan broj Kategorija IV Asimptomatski inflamatorni leukocita mikroskopskim pregledom sekreta iz prostatitis prostate 12

13 Akutni bakterijski prostatitis može biti ozbiljna infekcija. Neophodna je parenteralna primjena visokih doza antibiotika kao što su: aminoglikozidi, penicilinski derivati, cefalosporini 3 generacije, sve do vraćanja parametara infekcije na normalne vrijednosti i normalizacije tjelesne temperature. U lakšim slučajevima fluorohinoloni se mogu dati oralno tokom 10 dana. Hronični bakterijski prostatitis i inflamatorni CPPS zahtjevaju oralnu terapiju fluorokinolonom ili trimetoprimom tokom 2 nedjelje od postavljanja dijagnoze. Potrebno je ponovo pregledati pacijenta i nastaviti davanje antibiotika ukoliko su bakteriološke kulture bile pozitivne prije tretmana ili ako pacijent navodi poboljšanje stanja. Ukupni period liječenja bi trebalo da bude od 4 6 nedjelja. Kombinacija antibiotika i alfa blokatora Urodinamske studije pokazuju povećan pritisak zatvaranja uretre kod pacijenata koji imaju hronični prostatitis. Objavljeni su rezultati da terapija antibioticima i alfa blokatorima ima veću stopu izliječenja nego monoterapija antibioticima kod inflamatornih CPPS. Ovaj vid liječenja favorizuje većina urologa [4-9, 20-25]. Hirurgija: uopšteno hirurgiju treba izbjegavati u liječenju prostatitisa osim za drenažu apscesa prostate. Epididimitis, orhitis Prije antibiotske terapije treba uraditi mikrobiološku analizu brisa uretre i analizu srednjeg mlaza urina. Prva terapija izbora su fluorokinoloni, posebno oni koji dobro reaguju protiv C. Trachomatis (npr. Ofloxacin, Levofloxacin) zbog njihovog širokog antibiotskog spektra i dobrog širenja u tkiva uro-genitalnog trakta [4-9, 20-25]. 13

14 2. CILJEVI RADA Ciljevi rada su: Analizirati patologiju nastanka infekcija urinarnog trakta i prostatitisa Analizirati faktore koji dovode do nastanka i razvoja infekcija urinarnog trakta i prostatitisa Analizirati rezultate studija koje objašnjavaju savremeni pristup liječenju infekcija urinarnog trakta i prostatitisa 14

15 3. MATERIJAL I METODE U svrhu prikupljanja potrebnih podataka koristit će se primarne, sekundarne i tercijarne naučne publikacije: knjige originalni i revijalni članci objavljeni u naučnim i stručnim časopisima online baze podataka za naučnu i stručnu literaturu (Pubmed, Medline, ScienceDirect) te opšti i dubinski pretraživači. 15

16 4. REZULTATI I DISKUSIJA 4.1. Uzročnici infekcija urinarnog trakta i liječenje Mikroorganizmi mogu dospjeti u mokraćni sistem hematogeno ili limfogeno, ali postoje klinički i eksperimentalni dokazi koji pokazuju da je penjanje mikroorganizama iz uretre najčešći put koji vodi do infekcije ascendentni put. To se posebno odnosi na mikroorganizme crijevnog porijekla (Escherichia coli i druge Enterobacteriaceae). Ovo je logično objašnjenje veće učestalosti infekcija mokraćnog sistema kod žena u odnosu na muškarce, kao i povećanog rizika za infekciju nakon kateterizacije mokraćnog mjehura. Hematogena infekcija mokraćnog sistema je ograničena na nekoliko relativno nespecifičnih mikroorganizama kao što su Staphylococcus aureus, Candida spp., Salmonella spp., i Mycobacterium tuberculosis, koji primarno uzrokuju infekcije negdje drugo u organizmu. Candida albicans brzo uzrokuje infekciju hematogeno, ali je i rijedak uzročnik uzlaznih infekcija [26]. Ascendentni put - uretra je uobičajeno kolonizirana bakterijama. Istraživanja u kojima su korištene tehnike suprapubične punkcije, otkrile su da postoji povremeno prisustvo malog broja mikroorganizama u mokraći neinficiranih osoba. Masaža uretre u žena i (tokom) seksualni odnos mogu prouzrokovati ulazak bakterija u mokraćni mjehur. Upotreba kondoma može pojačati traumatski učinak. Kontraceptivna dijafragma sa nonoxynol-9 kontraceptivnim gelom u žena i kondom kateter u muškaraca predisponirajući su faktori za infekciju. Spermicidi povećavaju kolonizaciju vagine sa uropatogenima. Iako je dominantni Lactobacillus vaginalne flore osjetljiviji na nonoxynol-9 od Escherichiae coli, nije dokazano da je visoko prisustvo bakterija u korisnika nonoxynola-9 uzrokovano gubitkom Lactobacilla. Upotreba spermicida također povećava adherenciju Escherichiae coli na vaginalne epitelne ćelije. Nedostatak estrogena prepoznat je kao predisponirajući faktor za rekurentne infekcije mokraćnog sistema u žena nakon menopauze, zbog promjena vaginalne flore i gubitka Lactobacilla koji bivaju zamijenjeni uropatogenima. Kao i kod mlađih žena, skorašnji seksualni odnos je snažno povezan sa infekcijama mokraćnog sistema u žena poslije menopauze. Uropatogena Escherichia coli nerijetko se prenosi između heteroseksualnih partnera. Činjenica da su infekcije mokraćnog sistema učestalije u žena nego u muškaraca ukazuje na važnost ascendentnog puta širenja infekcije. Ženska uretra je kratka i u položaju je koji olakšava kontaminaciju. Pokazano je da mikroorganizmi koji uzrokuju infekcije 16

17 mokraćnog sistema u žena koloniziraju vaginalni introitus i periuretralno područje prije nastajanja infekcije. Kada se nađe u mjehuru, bakterija se širi ureterima, posebno ako je prisutan vezikoureteralni refluks, do renal pelvis i parenhima. Istraživanja na životinjama potvrdila su također važnost penjanja infekcije [3]. Koncept bakterijske virulencije ili patogenosti u mokraćnom sistemu objašnjava da svi bakterijski sojevi nisu jednako sposobni da uzrokuju infekciju. Što su više narušeni prirodni odbrambeni mehanizmi (u slučajevima obstrukcije, kateterizacije mjehura), to će manje virulentne bakterije biti u stanju indukovati infekciju [26]. Neke su vrste bakterija npr. Escherichia coli, Proteus uropatogene. Ove vrste imaju virulentne gene koji povećavaju mogućnost nastanka infekcija mokraćnog sistema, jer npr. geni kodiraju nastanak fimbrija koje stvaraju vezu sa uroepitelnim ćelijama. Među uzročnicima infekcija razlikujemo primarne, sekundarne i dvojbene patogene, te uzročnike koji pretežno čine fiziološku mikrofloru i vrlo rijetko uzrokuju infekcije. Primarni patogeni imaju faktore virulencije koji su dovoljno jaki da izazovu infekciju i kod anatomski i funkcionalno normalnog mokraćnog sistema. U primarne patogene ubrajaju se Escherichia coli i Staphylococcus saprophyticus. Escherichia coli je najčešći uzročnik i kompliciranih i nekompliciranih infekcija mokraćnog sistema, ali kao dominantan patogen se javlja najprije kod nekompliciranih infekcija mokraćnog sistema mladih žena gdje čini najmanje 80% uzročnika. Sojevi Escherichije coli koji lako izazivaju infekciju mokraćnog sistema pripadaju ograničenom broju O-serogrupa (O1, O2, O4, O6, O7, O16, O18 i O75). Zastupljenost ovih serogrupa u fiziološkoj mikroflori crijeva iznosi 28%, dok je njihova zastupljenost među uzročnicima pijelonefritisa oko 80%, a cistitisa oko 60%. Faktori virulencije koji Escherichiu coli čine primarnim patogenom i omogućuju joj da iz fekalnog rezervoara invadira u mokraćni mjehur, pa i bubreg dobro su proučeni i uključuju adhezine kojima se ona pričvršćuje na epitelne ćelije urotrakta, te proizvodnju α-hemolizina (Hly) i citotoksičnog nekrotizirajućeg faktora tipa 1 (CNF1). Najvažniji faktori virulencije su adhezini koji se nalaze na vrhu fimbrija (pili) ili na površini bakterijske ćelije (nefimbrijski adhezini). Većina adhezina su lektini koji se vežu na oligosaharidne receptore na površini epitelnih ćelija urotrakta. Fimbrije na čijem se vrhu nalazi PAP-adhezin se nazivaju P-fimbrijama zato što su receptori na uroepitelnim ćelijama na koje se PAP-adhezini vežu ujedno i determinante krvne grupe. S tim u vezi je i genetska predispozicija nekih žena za razvijanje učestalih infekcija mokraćnog sistema. Žene koje 17

18 su nesekretori antigena krvnih grupa imaju receptore koji snažnije vežu PAP-adhezine Escherichije coli i posljedično su sklonije infekcijama mokraćnog sistema. Doprinos fimbrija tipa 1 virulenciji soja manje je jasan s obzirom na to da ove fimbrije posjeduje većina sojeva Escherichije coli, a in vitro studije pokazuju kontradiktorne rezultate. Staphylococcus saprophyticus ističe se među ostalim stafilokokima kao uropatogen, i to zbog svoje sposobnosti brzog rasta u urotraktu i zbog uspješne adherencije na uroepitelne ćelije. On proizvodi ureazu u većim količinama nego drugi stafilokoki, što dovodi do stvaranja amonijaka, kojeg koristi kao izvor azota i koji dovodi do oštećenja sluznice i povišenja ph urina. Mehanizmi virulencije uključuju i stvaranje biofilma posredstvom autolizina, adherenciju na uroepitelne ćelije posredstvom Ssp (S. Saprophyticus surface-associated protein) adhezina te proizvodnju hemolizina i obilnijeg glikokaliksa. Sekundarni patogeni mogu uzrokovati infekciju kada u domaćina postoji još i neki predisponirajući faktor za razvoj infekcije mokraćnog sistema, a rijetko izazivaju infekcije u osoba bez anatomskih ili fizioloških anomalija. U sekundarne uropatogene ubrajaju se druge enterobakterije osim Escherichije coli, enterokoki i Pseudomonas aeruginosa. Jedan od primjera povezanosti između faktora vezanih uz domaćina i pojedinih bakterijskih vrsta kao uzročnika uroinfekcija, jesu infekcije koje uzrokuje Proteus spp. u prisustvu kamenaca u mokraćnom sistemu, te infekcije koje uzrokuje Pseudomonas aeruginosa u prisustvu urinatnog katetera. Faktori virulencije Proteus mirabilisa nisu toliko usmjereni na propagiranje ovog uzročnika iz fekalnog rezervoara do mokraćnog sistema, nego više na stvaranje infektivnih kamenaca. Jedan od glavnih faktora virulencije Proteusa je njegova snažna proizvodnja ureaze koja hidrolizira ureu do amonijaka i hidroksil iona, što dovodi do alkalizacije urina do ph vrijednosti većih od 7,0. U alkalnom urinu lako dolazi do precipitacije fosfata, karbonata i magnezija i stvaranja struvitih kamenaca. Patogenetske infekcije uzrokovane Proteusom čine zatvoreni krug, jer prisutnost Proteusa mirabilisa u kamencima je stalan izvor bakterija, a stalna prisutnost Proteusa kontinuirani je poticaj za stvaranje novog kamenca. Glavni faktor koji podupire nastanak infekcija u prisustvu urinarnog katetera jest stvaranje biofilma. Mnoge bakterije imaju sposobnost stvaranja biofilma, a uloga biofilma je izrazito važna u prisustvu stranog tijela ili kamenaca. Urođena otpornost na mnoge antibiotike, te sposobnost stvaranja biofilma na umjetnim materijalima čine Pseudomonas aeruginosa vrlo uspješnim nozokonijalnim patogenom [26]. 18

19 Enterokoki su normalni stanovnici crijeva i često koloniziraju periuretralno područje, ali katkad mogu i uzrokovati uroinfekcije. Posebno su brojni u toku ili nakon terapije cefalosporinima, s obzirom da ovi antibiotici ne djeluju na enterokoke. Na njih ne djeluju ni kinoloni, ni kotrimoksazol, koji se često upotrebljavaju u terapiji infekcija mokraćnog sistema, tako da se enterokoki često izoliraju u mokraći nakon provedenog liječenja uroinfekcije. Znači li takav nalaz infekciju ili samo obilniju kolonizaciju enterokokima treba procijeniti u sklopu kliničke slike. Betahemolitički streptokok grupe B, kvasci i koagulaza-negativni stafilokoki (osim S.Saprophyticus) najčešće su dvojbeni patogeni, a viridans streptokoki, Gardnerella vaginalis i laktobacili gotovo se uvijek smatraju fiziološkom mikroflorom. (Tabela 4) Rezistentni mikroorganizmi čine sve veći udio među uzročnicima infekcija mokraćnog sistema, posebno među bolničkim patogenima. Komplikovane uroinfekcije češće su uzrokovane rezistentnim uzročnicima već samim tim što ih češće uzrokuju uzročnici koji nisu E. Coli [26]. Tabela 4. Patogeni potencijal bakterija izoliranih iz urina [2]. Stepen patogenosti Primarni patogeni Sekundarni patogeni Dvojbeno patogene vrste Urogenitalna mikrobiota E.coli, S.saprophyticus Druge enterobakterije, enterokoki, P. aeruginosa, S. aureus Streptokok grupe B, kvasci, KNS a, Acinetobacter spp., S. maltophilia, Pseudomonas spp. Viridans streptokoki, laktobacili, G. Vaginalis Rijetko: salmonele, (leptospire, mikobakterije) Rijetko: C. urealyticum, Haemophilus spp. (u djece) Pneumokoki Rijetko: Razne vrste su opisane kao rijetki uzročnici uroinfekcija Rijetko: Bifidobacterium spp., difteroidi Enterobakterije iz grupe Enterobacter spp., Serratia spp., te Citrobacter freundii 19

20 urođeno su otporne na ampicilin/amoksicilin s inhibitorima beta-laktamaza ili bez njih, te cefalosporine 1. generacije. U toku terapije cefalosporinima 3. generacije često dolazi do nastanka rezistentnih mutanta, pa se ni cefalosporini 3. generacije ne preporučuju u terapiji infekcija uzrokovanih čak i divljim tipovima ovih vrsta bakterija. Escherichija coli i Klebsiella pneumoniae prirodno su dobro osjetljive na cefalosporine, ali rezistencija na 3. generaciju cefalosporina razvija se u ovih bakterija posredstvom stečenih β-laktamaza proširenog spektra (engl. Extended spectrum betalactamases - ESBL) čiju proizvodnju kodiraju geni na plazmidima, koji se lako šire među sojevima iste ali i različitih vrsta. U Europi se udio ESBL Klebsiella Pneumoniae izolata kreće od <5% pa do >50%. Za gram-negativne bakterije otporne na 3. generaciju cefalosporina karbapenemi su najčešće zadnja linija djelotvornih antibiotika. Za liječenje uroinfekcija uzrokovanih gramnegativnim bakterijama rezistentnim na karbapeneme najčešće preostaje jedino još terapija kolistinom, antibiotikom koji je bio napušten zbog svoje toksičnosti, no danas je u upotrebi opet zbog širokog spektra djelovanja i ne tako visoke toksičnosti kako se prije smatralo. Simptomi infekcija mokraćnog sistema ponekad se mogu preklapati sa simptomima drugih infekcija urogenitalnog područja poput vaginitisa i bakterijske vaginoze. Za razliku od infekcija mokraćnog sistema, vaginitis i bakterijska vaginoza rijetko zahtijevaju sistemsku primjenu antibiotika [2] Studije pristupa liječenju infekcija urinarnog trakta U jednoj od studija u analizi je sistematično istražena literatura o vođenju liječenja žena koje imaju 3 infekcije mokraćnog sistema godišnje, te je razvijen model za svaku strategiju prevencije o kojoj su objavljena 2 adekvatna klinička istraživanja. Mjereno je nekoliko faktora za svaku strategiju prevencije: broj infekcija godišnje, godišnji trošak osiguravatelja, godišnji trošak iz perspektive pacijenta, kvalitetni dani života u godini dana. Pet strategija je ispunilo zahtjev da imaju 2 objavljena klinička istraživanja, i to: 1. Dnevna antibiotska (nitrofurantoin) profilaksa, 2. Dnevna profilaksa estrogenom, 3. Dnevna profilaksa preparatima brusnice, 4. Profilaksa akupunkturom, 5. Simptomatsko samoliječnje. Od pregledana 2673 članka na PubMedu, izdvojeno je 20 koji odgovaraju 20

21 postavljenim kriterijima. Dva se odnose na profilaksu akupunkturom, 4 na profilaksu preparatima brusnice, 5 na profilaksu estogenom, te 6 na profilaksu antibioticima i 3 na samoliječenje. Tabela 5. Broj infekcija mokraćnog sistema godišnje [27]. Bez prevencije Antibiotici Estrogen Brusnica Samoliječenje Akupunktura Broj infekcija godišnje 3 0,4 1,1 1,1 3 0,7 Ispostavilo se da je dnevna antibiotska profilaksa najskuplja strategija prevencije rekurentnih infekcija mokraćnog sistema za onoga koji plaća troškove liječenja. Ona je i najučinkovitija u reduciranju broja infekcija, te najjeftinija strategija za samog pacijenta. Treba navesti da se ovo odnosi na upotrebu 100mg nitrofurantoina dnevno, dok je upotreba drugih antibiotika i doznih režima neistražena. Iznenađujuće, otkriveno je da je naredni najučinkovitiji metod prevencije akupunktura. Iako je ova profilaksa najmanje skupa iz perspektive onoga ko plaća troškove liječenja, ipak teret plaćanja snose pacijenti jer akupunktura uglavnom nije u paketu zdravstvenog osiguranja. Ovakav rezultat je možda uzrokovan i time da su uzete u obzir samo dvije publikacije o akupunkturi u ovom istraživanju. Upotreba estrogena i tableta brusnice rezultira u sličnom smanjenju broja infekcija, a i finansijski trošak je sličan. Problem je i to što nije definirana standardna doza brusnice u tabletama. Na ovaj način se ne dovodi do smanjenja broja infekcija mokraćnog sistema, a i skromno je povećanje broja kvalitetnih dana u godini. Iz svega se može zaključiti da je antibiotska terapija najučinkovitija strategija prevencije rekurentnih infekcija mokraćnog sistema, a dnevna upotreba tableta brusnice, estrogena i akupunktura su također efikasne u smanjenju broja infekcija. Simptomatsko samoliječenje je favorizovano u pogledu troškova [27]. 21

22 Godišnji troškovi Bez strategije Tabela 6. Godišnji troškovi osiguravatelja [27]. Antibiotici Estrogen Brusnica Samoliječenje Akupunktura Broj kvalitetnih dana Bez strategije Tabela 7. Broj kvalitetnih dana u godini [27]. Antibiotici Estrogen Brusnica Samoliječenje Akupunktura U Tabeli 6 i Tabeli 7 su prikazanigodišnji troškovi osiguravatelja i broja kvalitetnih dana u godini u zavisnosti od strategije liječenja urinarnih infekcija [27]. U narednoj studiji, svrha istraživanja je bila da se ocijeni uticaj hirurške ekstrakcije asimptomatskih kamenaca koji ne vrše opstrukciju u mokraćnom sistemu, na rekurentne infekcije. Rađena je retrospektivna analiza pacijenata koji su podvrgnuti hirurškoj ekstrakciji kamenaca. Pacijenti su podijeljeni u dvije grupe. Prva grupa nije imala dokaz rekurentne infekcije nakon operacije, dok je druga grupa razvila rekurentnu infekciju. 120 pacijenata je identifikovano sa rekurentnim infekcijama mokraćnog sistema i sa neopstruktivnim bubrežnim kamencima. Od njih 120, 58 ih je (48%) bilo bez infekcije nakon operacije, dok je 62 (52%) razvilo rekurentnu infekciju. Faktori rizika povezani sa većim rizikom uključuju Diabetes Mellitus tip 2, hipertenziju, afroameričku rasu. Infekcije Escherichijom coli su se rješavale lakše, za razliku od infekcija enterokokima koje su perzistirale (Tabela 8) [28]. Tabela 8. Pacijenti i stanje nakon operacije [28]. Ukupan broj pacijenata 120 Pacijenti koji su razvili rekurentnu infekciju 62 Pacijenti koji nisu razvili infekciju 58 22

23 Cilj sljedeće studije koju je radila grupa autora na Klinici za infektivne bolesti u Tuzli, bio je utvrditi prevalencu i antimikrobnu rezistenciju dominantnih uzročnika infekcija mokraćnog sistemau pacijenata liječenih u Klinici za infektivne bolesti Univerzitetskog kliničkog centra Tuzla, u periodu od januara do jula godine. U ovu prospektivnu studiju bilo je uključeno 438 pacijenata koji su bili podijeljeni u tri grupe, i to: bolesnici sa bolnički liječenim, vanbolnički liječenim i bolnički stečenim infekcijama mokraćnog sistema. Identifikacija uzročnika infekcija rađena je standardnim mikrobiološkim metodama, a antimikrobna osjetljivost disk-difuzionom metodom. Studijom se došlo do sljedećih zaključaka (Tabela 9): - Escherichia coli je značajno češće izolirana u žena sa bolnički liječenim infekcijama, i to u njih 111 (68,1%) i vanbolnički liječenim infekcijama, njih 148 (82,7%), kao i u žena <65 godina koje su bolnički liječene, njih 87 (84,5%) i koje su u grupi bolnički stečene infekcije, njih 4 (40%). - Klebsiella pneumoniae i Pseudomonas aeruginosa su značajno češće izolirani u muškaraca koji su u grupi onih koji su bolnički liječeni, 11 (29,7%), i 5 (13,5%), te u grupi vanbolnički liječenih 2 (9,5%) i 3 (14,3%). - Escherichia coli je pokazala značajno višu prevalencu antimikrobne rezistencije na amoksicilin, koamoksiklav, cefuroksim, ceftriakson, gentamicin i kotrimoksazol u grupi bolnički stečenih infekcija u odnosu na druge dvije grupe, ali i značajno višu antimikrobnu rezistenciju na ampicilin, amoksicilin i cefiksim u grupi vanbolnički liječenih nego u grupi bolnički liječenih. - Empirijska antimikrobna terapija: o za žene <65 godina bi trebala uključivati koamoksiklav, nitrofurantoin, cefepim i ceftazidim u grupi bolnički liječene i bolnički stečene infekcije, te cefalosporine, koamoksiklav i nitrofurantoin u vanbolnički liječenim infekcijama mokraćnog sistema. o Za žene > 65 godina cefalosporine, aminoglikozide i ciprofloksacin u bolnički liječenim i vanbolnički liječenim infekcijama. - Za bolnički stečene infekcije mokraćnog sistema u žena > 65 godina i svih muškaraca trebalo bi testirati antimikrobnu osjetljivost [29]. 23

24 Muškarci Žene Farmakoterapija infekcija urinarnog trakta i prostatitisa Tabela 9. Prevalenca dominantnih uzročnika bolnički liječenih infekcija mokraćnog sistema prema spolu i dobi pacijenta [29]. Dob Ukupno E. coli P. mirabilis K. Pneumoniae P. aeruginosa E. faecalis S. agalactia e Drugi < (84,5%) 6 (5,8 %) 1 (1%) 2 (1,9%) 3 (2,9%) 3 (2,9%) 1 (1%) > (40%) 8 (13,3%) 2 (3,3%) 3 (5%) 5 (8,3%) 1 (1,7%) 17 (28,3% ) Svi (68,1%) 14 (8,6%) 3 (1,8%) 5 (3,1%) 8 (4,9%) 4 (2,5%) 18 (11%) < (53.3%) 1 (6.7%) 4 (26.7%) 2 (13.3%) > (40.9%) 1 (4.5%) 7 (31.8%) 3 (13.6%) (9.1%) Svi (45,9%) 2 (5.4%) 11 (29.7%) 5 (13.5%) (5.4%) 24

25 4.2. Uzročnici prostatitisa i liječenje Vrsta i dužina liječenja bolesnika sa sindromom prostatitisa ovisi primarno o vrsti (kategoriji) prostatitisa, ali i o težini i trajanju tegoba. Kod bolesnika s bakterijskim oblicima prostatitisa koristi se antimikrobno liječenje, međutim kako u tu grupu spada samo 5-10% svih oblika prostatitisa, značajno veći problem predstavlja liječenje bolesnika sa simptomima hroničnog prostatitisa tj. hronične karlične boli. Vrjednovanje djelotvornosti provedenog liječenja treba provoditi u svih bolesnika, i to praćenjem kliničkih simptoma i znakova bolesti, te laboratorijskom kontrolom mokraće i eksprimata prostate 4-6 sedmica, te 6 mjeseci nakon završenog antimikrobnog liječenja [19, 30, 31]. Fluorokinoloni (inhibitori topoizomeraze II) Fluorokinoloni su lijekovi prvog izbora za liječenje akutnog i hroničnog bakterijskog prostatitisa, a izlječenje se očekuje kod 65% bolesnika. Iako pacijenti sa sindromom hronične karlične boli nemaju dokazanog uzročnika bolesti, njih približno 50% može očekivati poboljšanje nakon terapije fluorokinolonima. Zbog toga većina urologa preporučuje liječenje fluokorinolonima ili kotrimoksazolom 4 do 6 sedmica, ako simptomi bolesti ne traju dugo te ako pacijenti nisu bili prethodno višekratno liječeni različitim metodama. Antimikrobno liječenje se prekida ukoliko nakon dvije sedmice liječenja nema poboljšanja [32-34]. Blokatori α-receptora Blokatori α-receptora (selektivni blokatori α1 receptora u glatkom mišiću prostate) koriste se kod pacijenata kod kojih dominiraju opstruktivne smetnje mokrenja, a preporučuje se liječenje tokom 6 mjeseci. Tri randomizirana, kontrolirana istraživanja, evaluirala su djelovanja tamsulosina, terazosina i alfuzosina i ukazala na značajno statističko i kliničko poboljšanje nakon njihove primjene. Slično kao i nakon primjene antimikrobnog liječenja, bolji rezultati se očekuju kod pacijenata s kraćim trajanjem tegoba i prethodno neliječenom bolešću [35-39]. Antiflogistici i mišićni relaksansi Nesteroidni antiupalni lijekovi blokiraju sintezu prostaglandina i stoga se primjenjuju kod pacijenata kod kojih je vodeći simptom bol. Ukoliko su tegobe izraženije, za analgeziju su katkad potrebni narkotici. Od mišićnih relaksansa najboljim se pokazao diazepam, a ponekad se u liječenje mogu uključiti i antidepresivi (osobito triciklični antidepresivi) [40-42]. 25

26 Fitoterapija U Evropi i Aziji, fitoterapija različitim pripravcima biljnog porijekla se koristi u prevenciji i liječenju smetnji donjeg dijela urinarnog sistema. Njihova učinkovitost u smislu poboljšanja iritativnih i opstruktivnih tegoba, potvrđena je u više istraživanja. U primjeni su ekstrakti biljnog porijekla dobijeni iz plodova, sjemenki, korijena ili kore različitih biljaka, ali najviše je in vitro eksperimentalih istraživanja provedeno s američkom patuljastom palmom (Serrenoa repens). Spominju su različiti mehanizmi djelovanja, no naglasak je na tri mehanizma: inhibicija enzima 5α-reduktaze, djelovanje na faktore rasta, te protivupalni i protivproliferacijski učinak. Međutim za potvrdu učinkovitosti potrebna su daljnja klinička ispitivanja [43-45]. Hormoni Hormonskim liječenjem može se pokušati zaustaviti djelovanje testosterona na prostatu. Pokazalo se da inhibitori 5α-reduktaze, primjerice finasterid smanjuje žljezdanu komponentu, a na taj način se povećava protok mokraće i djelomično se ublažavaju tegobe [46] Studije pristupa liječenju prostatitisa Jedna od analiziranih studija bila je provedena od strane Roglića i saradnika na 194 bolesnika starijih od 18 godina sa simptomima hroničnog prostatitisa u kojih je ultrazvučnim pregledom karlice isključena strukturalna ili funkcionalna abnormalnost donjeg urogenitalnog trakta. Kriterij za uključivanje u studiju bilo je trajanje simptoma duže od 3 mjeseca. Bolesnici su se žalili na simptome iz jedne ili više od ovih skupina: uretralni simptomi (slab ili isprekidan mlaz, urgencija mokrenja, učestalo mokrenje, nikturija, dizurične tegobe), prostatični simptomi (bol ili osjećaj nelagode u donjem dijelu leđa, perinealnoj ili skrotalnoj regiji, te u vršku penisa) i seksualni poremećaji (bol za vrijeme ili nakon ejakulacije, erektilna disfunkcija). Bolesnici s hroničnim prostatitisom uzrokovanim Chlamydia trachomatis-om koji su bili uključeni u ispitivanje zadovoljili su sljedeće kriterije: prisutnost kliničkih simptoma prisutnost Chlamydia trachomatis odsutnost Chlamydia trachomatis u uzorku brisa uretre nalaz deset ili više leukocita u vidnom polju gledanom pod velikim povećanjem [47]. 26

27 Antimikrobno liječenje Antimikrobno liječenje provedeno je u trajanju i dozama uobičajenima u kliničkoj praksi za odgovarajuće dijagnoze. Bolesnici s hroničnim prostatitisom u kojih je izolirana Chlamydia trachomatis primali su azitromicin u ukupnoj dozi 4,5 g kao trodnevna terapija mg tokom 3 sedmice. U ispitivanje je uključeno 194 bolesnika sa sindromom hroničnog prostatitisa. Infektivna etiologija potvrđena je u 169 (87,11%) bolesnika. Chlamydia trachomatis bila je uzročnik u 38 (19,59%), Trichomonas vaginalis u 35 (18,04 %), Enterococcus u 36 (18,56 %), a Escherichia coli u 35 (18,04 %) bolesnika. Uzročnici u preostalih 25 (12,89%) bolesnika bili su Ureaplasma urealyticum (12), Proteus mirabilis (4), Klebsiella pneumoniae (4), Streptococcus agalactiae (3) i Pseudomonas aeruginosa (2). Bilo je 18 (9,28%) bolesnika s upalnim tipom sindroma hronične boli u zdjelici i 7 (3,61%) s neupalnim tipom [47]. Tabela 10. Udio ispitanika sa potvrđenom etiologijom infektivnog agensa u sekretu [47]. Infektivna etiologija 87,11 % Neinfektivna etiologija 12,89 % Iz Tabele 10 je vidljivo da je od ukupno 194 ispitivanih pacijenata, kod njih 87,11% ustanovljena bakteriološka etiologija prostatitisa. Kod preostalih 12,89% ispitanika, ustanovljen je nebakterijski prostatitis. 27

28 Tabela 11. Najčešći uzročnici bakterijskog prostatitisa [47]. Uzročnik Procenat oboljelih Chlamydia trachomatis 19,59 Trichomonas vaginalis 18,04 Enterococcus u 36 18,56 Escherichia coli u 35 18,04 Ostali uzročnici (u koje spada: Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Streptococcus agalactiae i Pseudomonas aeruginosa) 12,89 Bolesnici sa upalnim tipom sindroma hronične boli u zdjelici 9,28 Bolesnici sa neupalnim tipom sindroma hronične boli u zdjelici 3,61 Kod ispitivanih pacijenata, ustanovljeno je da je najčešći uzročnik prostatisa Chlamydia trachomatis kod ukupno 19,59% ispitivanih pacijenata, dok je na drugom mjestu gotovo identičan postotak pacijenata bio sa uzročnikom Trichomonas vaginalis, Enterococusom i Escherichiom coli (Tabela 11) [47]. Tabela 12. Klinička djelotvornost azitromicina[47]. Izlječenje 71,05 % Poboljšanje 5,26 % Neizlječenje 23,68 % 28

29 Iz Tabele 12 vidi se da azitromicin u ukupnoj dozi 4,5 g kao trodnevno liječenje (1 500 mg sedmično tokom 3 sedmice), uticao na izlječenje kod 71,05% pacijenata, dok je poboljšanje uzrokovao kod svega 5,26% ispitanika [47]. Važan rezultat ovog ispitivanja o djelotvornosti antimikrobnog liječenja, te podudaranju kliničke i bakteriološke djelotvornosti provedenog liječenja slaže se s rezultatima studije provedene u Italiji kojim je pokazano da eradikaciju tradicionalnih i "atipičnih" patogena antimikrobnim liječenjem prati povlačenje simptoma hroničnog prostatitisa [48, 49]. Ovo ispitivanje prilog je spoznaji da je Chlamydia trachomatis uzročnik hroničnog bakterijskog prostatitisa s obzirom na povezanost kliničkog izlječenja i eradikacije klamidije u adekvatno liječenih bolesnika s hroničnim klamidijskim prostatitisom [47]. U studiji koju su proveli Kaplan i saradnici na Odjelu za Urologiju - Kolumbija, Univerziteta u New Yorku, imala je za cilj da evaluira efikasnost Saw palmeta (preparat pripremljen ekstracijom omega masnih kiselina i fitosterola iz lat. Serenoa repens Američke palme) i finasterida kod muških ispitanika sa hroničnim prostatitisom treće kategorije/hronični bolni sindrom u predjelu pelvisa. Prospektivna randomizirana jednogodišnja studija otvorenog dizajna, osmišljena je kako bi se ustanovila sigurnost i efikasnost primjene ekstrakta američke palme i finasterida za tretman hroničnog prostatitisa. Pacijenti su podjeljeni metodom slučajnog odabira u dvije grupe. Prva grupa je dobivala 5mg finasterida jednom dnevno, dok je druga dobijala ekstrakt američke palme u dozi od 325mg dnevno tokom godine dana. Pacijenti su evaluirani koristeći indeks simptoma hroničnog prostatitisa osmišljenog od Nacionalnog instituta, indeks od 1-7 predstavlja blage simptome, od 8-19 umjerene i ozbiljne simptome prostatitisa. Indeks obuhvata individualnu evaluaciju uključujući slijedeće simptome: bol, urinarni simptomi, kvalitet života i srednja ocjena bola. Korišteni su i upitnici Američke urološke asocijacije za evaluaciju simptoma na početku studije, nakon 3, 6 i 12 mjeseci. Ukupno 64 ispitanika starosti od 24 do 58 godina (prosječna starost 43,2 godine) sa dijagnozom hroničnog prostatitisa podjeljeno je u dvije podjednake grupe. Svi ispitanici su prethodno bili liječeni antibioticima (u trajanju 3 do 93 sedmice). Njih 52 (82%) bilo je liječeno i alfa blokatorima. 29

30 U grupi ispitanika koja je tokom jedne godine liječena finasteridom, indeks za mjerenje simptoma hroničnog prostatitisa smanjen je sa 23,9 na 18,1 (p<0,003), dok je u grupi koja je liječena saw palmetom indeks smanjen sa 24,7 na 24,6 (p=0,41). U grupi koja je koristila finasterid kvalitet života značajno je poboljšan, a bol smanjena ali ne i učestalost uriniranja. Neželjeni efekti uključujući glavobolju (kod 3 slučaja u grupi koja je koristila ekstrakt američke palme) i smanjeni libido bili su prisutni u dva slučaja u grupi na finasteridu. Na kraju jednogodišnje studije, njih 13 (41%) od ukupno 32 ispitanika koliko je evaluirano nakon godine dana nastavilo je tretman ekstraktom američke palme, dok je 21 (66%) od ukupno 32 ispitanika izjavilo da će nastaviti koristiti finasterid u svojoj terapiji. Hronični prostatitis tretiran ekstraktom američke palme tokom godine dana nije pokazao prihvatljiv terapijski odgovor kod ispitivanih pacijenata. Za razliku od ekstrakta američke palme, kod grupe koja je koristila finasterid u svojoj jednogodišnjoj terapiji primjećeno je značajno smanjenje simptoma hroničnog prostatitisa u svim mjerenim parametrima izuzev kod učestalosti uriniranja. Dalja istraživanja ustanovila bi mehanizam i reproducibilnost ovih efekata kod placebo kontrolisanih studija [50]. Cilj studije koju su radili Magri i saradnici je retrospektivna komparacija mikrobioloških i kliničkih nalaza dvije tretmanske sheme kod hroničnog bakterijskog prostatitisa. Uspoređivana je primjena azitromicina u dozi od 500mg tri puta sedmično (1500mg), a zatim se terapija nastavlja ciprofloksacinom, primjenjenim jednom dnevno u dozi 500mg tokom 6 sedmica (Cipro-500) ili 750mg tokom 4 sedmice (Cipro-750). Terapija započinje primjenom azitromicina tokom prva tri dana u sedmici, zatim se preostala 4 dana nastavlja sa primjenom ciprofloksacina, te se narednu sedmicu opet ponavlja (pulsna terapija). Kombinovana primjena azitromicina (1500mg sedmično) i ciprofloksacina u dnevnoj dozi od 750 tokom 4 sedmice u odnosu na primjenu 500mg ciprofloksacina tokom 6 sedmica dovela je do povećanja eredikcije uzročnika infekcije sa 62,35% na 77,32% i ukupni bakteriološki uspijeh sa 71,76% do 85,57%. U grupi koja je primala azitromicin u kombinaciji sa ciprofloksacinom tokom 6 sedmica, u dozi od 500mg, iskorjenjivanje uzročnika infekcije je postignuto kod 106 od ukupno 170 ispitanika (62,35%). Iskorjenjivanje uzročnika infekcije u grupi koja je uz azitromicin primala ciprofloksacin u dozi od 750mg tokom 4 sedmice imalo je bolji uspijeh jer je postignuto kod 75 od ukupno 109 ispitanika (77,32%) što je značajna razlika. 30