Documennt de referinţă: EMEA/CHMP/592102/2007 EMEA, 13 decembrie 2007

Transcription

1 Documennt de referinţă: EMEA/CHMP/592102/2007 EMEA, 13 decembrie 2007 Evaluare actualizată a medicamentelor antivirale active faţă de virusul gripal, cu potenţial de utilizare în cursul unei pandemii, realizată de Comitetul pentru medicamente de uz uman (Committee for Medicinal Products for Human Use = CHMP) al Agenţiei Europene a Medicamentului (European Medicines Agency = EMEA)* *NOTA - Acest document a fost elaborat şi adoptat de Comitetul pentru medicamente de uz uman (Committee for Medicinal Products for Human Use = CHMP) al Agenţiei Europene a Medicamentului (European Medicines Agency = EMEA) în luna decembrie 2007, în vederea unei posibile pandemii de gripă. - Menţionăm că, în conformitate cu cele mai recente informaţii publicate pe web site ul EMEA, noul virus gripal este sensibil la inhibitorii de neuraminidază Tamiflu (oseltamivir) şi Relenza (zanamivir) medicamente autorizate pentru punere pe piaţă în Uniunea Europeană. Inhibitorii de M2 amantadina şi rimantadina par să nu fie eficace faţă de noul virus gripal. Cuprins 1

2 I. Introducere II. Prezentare generală a proprietăţilor medicamentelor antivirale disponibile A. Clasa Adamantanelor (inhibitori M2) Rimantadina Amantadina B. Inhibitori de neuraminidază Oseltamivir Zanamivir III. IV. Obiectivele utilizării medicamentelor antivirale în cursul epidemiei de gripă Utilizarea medicamentelor antivirale Factori de care trebuie ţinut cont 2

3 I. INTRODUCERE Virusul gripal de tip A are capacitatea de a produce focare grave de gripă la nivel mondial (pandemii). Virusul conţine mai multe proteine, inclusiv două glicoproteine de suprafaţă importante hemaglutinina (H) şi neuraminidaza (N) precum şi două proteine matriceale (M). Proteinele N şi M reprezintă ţinta medicamentelor antivirale actuale. În funcţie de proteinele H şi N, virusurile gripale de tip A se clasifică în subtipuri. În funcţie de proteina H, există 16 subtipuri diferite (H1-H16) în timp ce în prezent nu se cunosc decât 9 subtipuri diferite de neuraminidaze (N1-N9). Câteodată, tulpinile virusului de tip A suferă modificări ale genelor, în special genele neuraminidazei (NA) şi genele hemaglutininei (HA). Acest lucru poate fi determinat de o adaptare a unei tulpini aviare sau porcine la gazda umană prin intermediul unor mutaţii sau prin regrupare într-un mediu de coinfecţie. Modificările îi pot furniza virusului mijloace atât de intensificare a caracterului infecţios cât şi de distribuţie la nivelul ţesuturilor alterate precum şi posibilitatea de a evita identificarea de către sistemul imunologic al gazdei. Din această cauză, noile tulpini pot produce pandemii mondiale grave. Totodată, există posibilitatea reactivării tulpinilor implicate în pandemii precedente, după decenii de inactivitate a virusului. În secolul al XX-lea au avut loc trei pandemii distincte, dintre care cea mai devastatoare a fost pandemia din perioada , produsă de un virus gripal de tip H1N1. O pandemie gripală reprezintă o ameninţare acută majoră pentru sănătatea publică, ceea ce impune acţiune concertată în cadrul UE pentru realizarea stării de pregătire în vederea pandemiei. Pentru a asigura supraveghere adecvată şi punerea în practică în timp util a planurilor anti - pandemie, este crucială o largă colaborare internaţională sub auspiciile Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS). Medicamentele antivirale împotriva gripei şi vaccinurile antigripale au un rol complementar în managementul pandemiei gripale. Spre deosebire de vaccinurile pandemice, medicamentele antivirale antigripale se pot utiliza începând din fazele precoce ale pandemiei gripale. În luna mai 2004, Directoratul General pentru Întreprinderi şi Industrie al Comisiei Europene a solicitat CHMP al EMEA să pună laolaltă şi să evalueze informaţiile ştiinţifice despre medicamentele antivirale care se pot utiliza în cursul unei pandemii gripale. CHMP a efectuat această evaluare pe baza informaţiilor obţinute de la deţinătorii autorizaţiilor de punere pe piaţă cu privire la amantadină, oseltamivir şi zanamivir şi din literatură. Recomandările au fost discutate cu Experţii Europeni în luna februarie 2005, 3

4 în cadrul unui atelier de lucru. Consensul obţinut atunci a fost rezumat în raportul original publicat în luna octombrie În cadrul întâlnirii din Decembrie 2006, CHMP,a concluzionat asupra necesităţii de a actualiza acest raport din cauza apariţiei de la data publicării raportului original a unor noi date referitoare la pattern-urile (modelele) de rezistenţă a tulpinilor gripale aviare şi la factorii legaţi de disponibilitatea medicamentelor antiviralelor pentru alcătuirea de rezerve şi prepararea de formulări magistrale. Acest document reprezintă o actualizare a raportului original din luna octombrie 2005 şi are la bază şi informaţii noi obţinute de la DAPP. Trebuie menţionat faptul că niciuna din următoarele recomandări ştiinţifice referitoare la utilizarea medicamentelor antivirale în situaţii de pandemie nu trebuie în nici un caz considerată ca o introducere de derogări de la oricare modificări ale termenilor autorizaţiilor de punere pe piaţă existente. II. Prezentare generală a proprietăţilor medicamentelor antivirale disponibile Există patru agenţi antivirali cu potenţial de utilizare larg răspândită în cursul unei pandemii gripale: inhibitorii M2 precum amantadina şi rimantadina (adamantane) şi inhibitorii de neuraminidază precum oseltamivir şi zanamivir. A. Clasa adamantanelor (Inhibitori M2) RIMANTADINA Farmacologie Rimantadina inhibă activitatea proteinei membranare M2 a canalului ionic. Aceasta determină inhibarea acidificării interiorului virusului, necesară pentru susţinerea fuzionării anvelopei virale cu endozomul şi pentru disocierea proteinei M1 a matricei din complexul ribonucleoproteinic (neacoperit). În consecinţă, replicarea virală este blocată într-un stadiu precoce al infecţiei. Alte efecte pot apărea în stadii tardive ale ciclului replicării virale. Există diferenţe semnificative între farmacocinetica amantadinei şi cea a rimantadinei, rimantadina atingând concentraţii mari în secreţiile respiratorii. La subiecţii sănătoşi, concentraţia plasmatică maximă se obţine la 6 ore de la administrarea orală. La această populaţie, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al unei doze unice este de aproximativ 25 ore. La 4

5 populaţia vârstnică sănătoasă, acest parametru este puţin prelungit iar valorile medii ale Ariei de sub curbă (ASC) şi ale concentraţiei plasmatice maxime sunt cu 20-30% mai mari decât la adulţii sănătoşi. După administrare orală, rimantadina este metabolizată considerabil la nivel hepatic, în urină eliminându-se mai puţin de 25% din doză în formă nemodificată. Farmacocinetica rimantadinei nu este alterată semnificativ în bolile hepatice cronice. În cazul tulburărilor hepatice severe, valorile parametrilor ASC şi Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare sunt ridicate, clereance-ul aparent fiind redus semnificativ. În cazul insuficienţei renale, se produce o creştere a concentraţiei plasmatice a metaboliţilor şi se reduce clearance-ul aparent al rimantadinei. Rimantadina nu interferă cu imunogenitatea vaccinului antigripal A inactivat. Interacţiunile cu alte medicamente precum cimetidina, paracetamolul şi acidul acetilsalicilic determină modificări minore ale farmacocineticii rimantadinei. Aceste interacţiuni sunt menţionate în prospectul oficial al medicamentului Flumadine (rimantadină) autorizat de punere pe piaţă în Statele Unite ale Americii. Nivelul până la care s-au efectuat studiile cu privire la interacţiuni ră Flumadine este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la medicamentele din clasa adamantanelor, inclusiv la rimantadină şi amantadină. Este cunoscut faptul că, în cazul administrării în doze mari, rimantadina traversează bariera placentară la şoarece şi are efecte embriotoxice la şobolan. Nu există studii controlate, adecvate la femeia gravidă. Cu toate acestea, conform prospectului pentru Flumadină, rimantadina poate fi utilizată în timpul sarcinii numai dacă beneficiile potenţiale pentru mamă justifică riscul pentru făt. Cu toate acestea, neexistând posibilitatea de a evalua riscul pentru făt, utilizarea rimantadinei în timpul sarcinii nu poate fi recomandată nici chiar în timpul unei pandemii. Rimantadina nu trebuie administrată mamelor care alăptează. Informaţii privind eficacitatea Conform rapoartelor din literatură, doza recomandată de rimantadină la adult, atât pentru tratament cât şi pentru profilaxie, este de 100 mg, de două ori pe zi. În cazul pacienţilor cu insuficienţa renală sau hepatică, poate fi necesară o reducere a dozei. La copii mai mici de 10 ani, rimantadina se administrează o dată pe zi, doza fiind de 5 mg/kg, fără a depăşi 150 mg, necesar fiind să existe forme farmaceutice de uz pediatric. Durata tratamentului este de până la 10 zile iar cea a profilaxiei de până la 8 săptămâni. 5

6 Conform unei evaluări Cochrane, s-au analizat 11 studii clinice despre tratamentul gripei, publicate între anii 1968 şi 1986, urmărindu-se durata febrei (definită ca temperatură mai mare de 37 0 C) ca unic rezultat comun. Comparativ cu placebo, rimantadina a scurtat semnificativ durata febrei cu 1,27 zile (Interval de încredere 95% 0,77-1,77). Puţinele date disponibile sugerează că eficacitatea amantadinei este comparabilă cu cea a rimantadinei. În cadrul unei evaluări Cochrane s-au identificat mai multe rapoarte referitoare la utilizarea profilactică a rimantadinei, publicate între 1966 şi Rezultatele studiilor au fost analizate în concordanţă cu protocolul studiilor care menţionau compararea administrării orale a rimantadinei cu placebo şi a administrării orale a amantadinei cu administrarea orală a rimantadinei. Comparaţiile au fost stratificate în funcţie de starea de vaccinare a subiecţilor. Pentru rimantadină, s-au obţinut următoarele valori: prevenirea gripei şi a îmbolnăvirilor asemănătoare gripei - 72% (Interval de încredere 95% - 8%-92%) şi respectiv, prevenirea îmbolnăvirilor asemănătoare gripei 35% (Interval de încredere 95% %). În timp ce aceste rezultate nu au fost semnificative statistic (p = 0,07 şi respectiv p = 0,17), estimările s-au bazat numai pe 688 subiecţi şi au valori foarte asemănătoare celor obţinute pentru amantadină. Se pare că rimantadina are aceeaşi eficacitate şi la populaţia vaccinată. Compararea amantadinei şi a rimantadinei nu a scos la iveală dovezi ale existenţei unor diferenţe în ceea ce priveşte eficacitatea acestora. Sensibilitatea diferitelor tulpini gripale Rimantadina nu are nici un efect asupra infecţiei cu virus tip B. Sensibilitatea in vitro acoperă trei subtipuri antigenice izolate de la om: H1N1, H2N2, H3N2. Rezistenţă virală Înlocuirea aminoacizilor la nivelul proteinelor transmembranare M2 stă la baza apariţiei rezistenţei la amantadină şi rimantadină. Este vorba despre o rezistenţă încrucişată la adamantane. Pentru detalii suplimentare, vezi capitolul Amantadina. Profilul reacţiilor adverse Rimantadina nu prezintă efectele la nivelul sistemului nervos central observate la amantadină. Este posibil ca la baza profilului favorabil de reacţii adverse comparativ cu cel al amantadinei să stea proprietăţile farmacocinetice 6

7 ale rimantadinei. Profilul reacţiilor adverse include tractul gastro-intestinal, pielea şi tractul respirator. Statutul de reglementare Medicamentele care conţin rimantadină sunt autorizate de punere pe piaţă prin procedură naţională. Trebuie menţionat că DAPP nu au furnizat nicio informaţie pentru această evaluare la nivelul Uniunii Europene. Din acest motiv, nu se poate recomanda niciun regim de doze aprobat. AMANTADINA Farmacologie Amantadina inhibă activitatea proteinei membranare M2 a canalului ionic. Aceasta determină inhibarea acidificării interiorului virusului, necesară pentru susţinerea fuzionării anvelopei virale cu endozomul şi pentru disocierea proteinei M1 a matricei din complexul ribonucleoproteinic (neacoperit). În consecinţă, replicarea virală este blocată într-un stadiu precoce al infecţiei. Alte efecte pot apărea în stadii tardive ale ciclului replicării virale. Conform datelor din literatură, amantadina se absoarbe bine, având o biodisponibiliate după administrare orală de 62 93% la tineri şi de % la vârstnici. Timpul maxim (timpul până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime = Tmax) variază de la 2 la 6 ore iar Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este relativ lung, de ore. Amantadina nu se metabolizează şi se elimină nemodificată în urină. Astfel, la pacienţii cu insuficienţă renală, timpul de înjumătăţire plasmatică al amantadinei este prelungit considerabil (fiind justificată ajustarea dozei în caz de insuficienţă renală) iar la bărbaţii vârstnici, după doze multiple, Timpul de înjumătăţire plasmatică al amantadinei este aproape dublu faţa de cel înregistrat la bărbaţii tineri. La pacienţii cu hemodializă cronică s-a înregistrat o valoare medie a Timpului de înjumătăţire de 8,3 13 zile. S-au descris interacţiuni cu medicamente anticolinergice, mai multe clase de medicamente care afectează sistemul nervos central, combinaţii de diuretice precum şi chinine şi chinidine. Informaţiile despre medicament referitoare la interacţiuni diferă de la un stat membru la altul. Amantadina nu afectează răspunsul imun la vaccinurile antigripale convenţionale. Nu se cunoaşte efectul asupra vaccinării antigripale cu vaccinuri (vii). 7

8 Amantadina nu a fost studiată la femeile gravide. Conform DAPP, nu se cunoaşte apariţia de malformaţii sau de efecte de toxicitate fetală la om. Cu toate acestea, există date din literatură care prezintă cazuri izolate de malformaţii pentru care însă relaţia de cauzalitate rămâne necunoscută. Pe baza rezultatelor din studiile de embriotoxicitate şi teratogenitate la animale, nu se recomandă utilizarea amantadinei în timpul sarcinii. Deoarece amantadina trece în laptele uman, utilizarea acesteia în timpul alăptării nu este recomandată. Informaţii privind eficacitatea Avem la dispoziţie numai date clinice limitate. Majoritatea studiilor clinice s-au efectuat în perioada , cauză pentru care aceste studii nu au fost nici efectuate, nici evaluate în concordanţă cu standardele de reglementare actuale. Evaluarea se bazează în principal pe evaluarea Cochrane Amantadina şi rimantadina pentru prevenirea şi tratarea gripei de tip A la adulţi, actualizare în Indicaţia amantadinei de tratament al gripei de tip A este diferită între statele membre ale Uniunii Europene. Indicaţia de tratament (şi profilaxia) este fie pentru adulţi, adolescenţi şi copii, fie numai pentru adulţi şi adolescenţi, în funcţie de statul membru. Doza recomandată variază de la 200 mg zilnic la adulţii sănătoşi, la mg zilnic la copii. Doza se ajustează în funcţie de funcţia renală. Durata de tratament recomandată este de până la 10 zile iar pentru profilaxie de până la 8 săptămâni. Se estimează că tratamentul cu amantadină la adulţii fără boli concomitente scurtează cu aproximativ o zi evoluţia bolii cu febră. Datele despre utilizarea la pacienţii cu boli cronice sunt foarte puţine (rare). Nu există dovezi solide cu privire la prevenirea complicaţiilor asociate gripei. Amantadina nu va afecta eficacitatea vaccinurilor antigripale convenţionale. În cadrul acestei evaluări a CHMP, nu s-au depus date referitoare la utilizarea amantadinei în tratamentul pandemiei de gripă. În Uniunea Europeană, indicaţia amantadinei pentru profilaxie variază. Amantadina este recomandată deseori la pacienţii cu factori de risc de dezvoltare a complicaţiilor gripei. Doza zilnică recomandată este aceeaşi ca şi cea utilizată în tratamentul gripei, numai că durata administrării este mai mare. Într-o analiză cetralizată a tuturor studiilor profilactice controlate cu placebo, protecţia faţă de gripă a fost de aproximativ 61%. Datele referitoare la utilizarea amantadinei în profilaxia gripei de tip A la copii au fost de o calitate îndoielnică. 8

9 Sensibilitatea diferitelor tulpini gripale Amantadina inhibă următoarele subtipuri umane ale virusului gripal de tip A: H1N1, H2N2 şi H3N2. Amantadina (la fel ca rimantadina) nu are nici un efect asupra infecţiei cu virus tip B. Activitatea antivirală a fost demonstrată in vitro în culturi de celule la concentraţii de la 0.01 la 1,5 mg/ml (0,05 7,5 mm). Amantadina s-a folosit pentru profilaxie în timpul pandemiei din 1968, produse de tulpina virusului gripal H3N2 şi a celei din 1977, produse de tulpina virusului gripal H1N1. Pot fi sensibile şi subtipurile de virus gripal de tip A aviar şi ecvin. Tulpinile de virus gripal aviar, subtipul H5N1, manifestă sensibilităţi diferite la amantadină. În timp ce grupul I al subtipului viral H5N1 (din Vietnam, Thailanda şi Cambogia) era purtător al inhibitorului de M2, mutaţie care îi conferă rezistenţă la amantadină, tulpinile mai recente de H5N1 din Indonezia, China şi Estul Europei par să fie sensibile al amantadină. Nivelul rezistenţei fenotipice este mare, de obicei cu o reducere a sensibilităţii de 100 de ori. Rezistenţă virală La virusurile gripale umane, rezistenţa apare prin mutaţii punctiforme la nivelul genelor M. S-a observat că, în cursul unei co infecţii la şoarece cu o mixtură de tulpini de virus gripal cu rezistenţă la amantadină şi sensibile la amantadină, s-a produs un transfer al rezistenţei la amantadină la tulpina sensibilă, realizat prin regrupare. S-a estimat că frecvenţa globală a fenotipului rezistent la amantadină pentru ambele subtipuri de virus gripal H1N1 şi H3N2 izolate în Marea Britanie în perioada a fost de 2,3 %. De atunci, situaţia a înregistrat o deteriorare semnificativă. Într-o acţiune recentă de supraveghere, s-a constatat că rezistenţa primară a depăşit valoarea de 10% şi se crede că poate fi mult mai mare în unele zone din Orientul Îndepărtat. Virusurile gripale de tip A rezistente la amandatină (rimantadină) apar la aproximativ 30% dintre pacienţi, în decurs de 2 până la 5 zile de tratament, arătând cât de rapid poate virusul rezistent să-l înlocuiască pe cel sensibil în cursul tratamentului. Date limitate arată că rezistenţa virusului la medicament a fost mai mare la copii trataţi (până la 80%). Acest fenomen poate fi legat de faptul că la copii există o replicare virală prelungită şi mai intensă, determinată posibil de absenţe unei imunităţi pre-existente. Virusurile rezistente la amantadină (şi rimantadină) au capacitatea de a transmite boala. Virusurile rezistente la amantadină prezintă rezistenţă 9

10 încrucişată şi la rimantadină şi invers. Nu a apărut rezistenţă încrucişată cu inhibitorii de neuraminidază. Importanţa clinică a rezistenţei tulpinilor Virusurile rezistente pot transmite boala dar nu sunt mai virulente decât cele sensibile. Transmiterea tulpinilor rezistente poate determina eşecul profilaxiei la membrii familiei şi la contacţii care asigură asistenţă medicală la domiciliu. Frecvenţa eşecurilor profilaxiei cu amantadină din cauza variantelor rezistente în cazul asistenţei medicale la domiciliu la începutul epidemiilor publicate în studii a fost de 0,5 2,4%. Utilizarea mai frecventă a amantadinei în China constituie un motiv suplimentar de îngrijorare faţă de apariţia variantelor rezistente la amantadină. Răspândirea prelungită a virusurilor gripale rezistente în spitale poate avea implicaţii din punctul de vedere al infecţiilor nozocomiale. Asocierile terapeutice pot preveni sau întârzia apariţia tulpinilor de virus rezistente. Studii recente in vitro sugerează că asocierea amantadinei cu oseltamivirul poate întârzia apariţia variantelor rezistente la amantadină la unele tulpini patogenice de virus gripal, inclusiv tulpina H5N1- A/Hong Kong/156/97. Rezultatele sunt încurajatoare în măsura în care sugerează că asocierile terapeutice pot reduce apariţia rezistenţei la medicament. Cu toate acestea, recomandările pentru utilizarea clinică a asocierii amantadină oseltamivir nu se pot baza numai pe studiile in vitro. Profilul reacţiilor adverse şi contraindicaţii Informaţiile despre medicament diferă de la un stat membru la altul. În Franţa, informaţiile despre medicament menţionează următoarele reacţii adverse frecvente: ameţeli, insomnie şi nervozitate. Rareori poate să apară depresie, anxietate, halucinaţii, confuzie, greaţă, anorexie, uscăciunea gurii, constipaţie, ataxie, hipotensiune arterială ortostatică, cefalee. În cazul tratamentului prelungit, pot apărea edeme periferice şi livedo reticularis. În mod excepţional, au apărut: psihoză, retenţie urinară, dispnee, oboseală, erupţie cutanată, vărsături, slăbiciune, vorbire neclară, tulburări de vedere, convulsii, leucopenie, neutropenie, eczemă, episoade oculogire. În Franţa, amantadina este contraindicată în următoarele situaţii: hipersensibilitate, utilizarea concomitentă de medicamente neuroleptice antiemetice (din cauza efectului antagonic), copii mai mici de un an (din cauza lipsei de date specifice), sarcină (din cauza lipsei de experienţă clinică). DAPP menţionează următoarele contraindicaţii: hipersensibilitate la 10

11 medicament, insuficienţă renală severă, antecedente de convulsii, antecedente de ulceraţii gastrice şi boală cardiacă severă. Activitatea de farmacovigilenţă şi activităţi conexe în cursul pandemiei de gripă În prezent, în condiţiile în care la nivel naţional există DAPP locali care fabrică amantadină, nu se dispune de un sistem de farmacovigilenţă la nivelul întregii UE. Cu toate acestea, ar fi foarte importantă monitorizarea tulpinii de gripă care circulă din punct de vedere al sensibilităţii la amanatadină şi la combinaţiile care conţin amantadină. În prezent se discută despre necesitatea adaptării sistemelor de farmacovigilenţă utilizate pentru aprobarea formelor farmaceutice în cazul pandemiei de gripă. Aspecte de calitate legate de utilizarea în cursul pandemiei Singura posibilitate de alcătuire a rezervelor care ne stă la dispoziţie ar fi formule farmaceutice autorizate de punere pe piaţă (comprimatele). Nu s-au primit informaţii despre prepararea formulărilor magistrale. Se pare că însuşi materialul vrac are o stabilitate excelentă, dar aceasta trebuie confirmată prin date de stabilitate ferme. Perioada de valabilitate actuală (! ATENTIE documentul e din 2007) este de 5 ani, în condiţii de păstrare la temperaturi sub 25 0 C. Statutul de reglementare Medicamentele care conţin amantadină sunt autorizate prin procedură naţională. B. Inhibitori de neuraminidază Oseltamivirul Utilizare clinică În Uniunea Europeană sunt autorizate în prezent următoarele indicaţii terapeutice: Tratamentul gripei la adulţi şi copii cu vârsta de un an şi mai mult, care prezintă simptome tipice de gripă, în situaţia în care virusul gripal circulă în comunitate. 11

12 Prevenirea post-expunere la adulţi sau copii cu vârsta de un an şi mai mult, în urma contactului cu un caz de gripă diagnosticat clinic, în situaţia în care virusul gripal circulă în comunitate. Utilizarea corespunzătoare a oseltamivirului pentru prevenirea gripei trebuie determinată de la caz la caz, în funcţie de condiţiile şi de pacienţii care necesită măsuri de protecţie. În cazuri excepţionale (de exemplu, în cazul nepotrivirii între virusul circulant şi tulpinile virale ale vaccinului şi în caz de pandemie) s-ar putea avea în vedere prevenirea sezonieră la persoanele adulte şi la copiii cu vârsta de un an sau mai mult. Siguranţa şi eficacitatea medicamentului Tamiflu la copiii mai mici de un an nu s-a stabilit încă. Pentru tratamentul adulţilor şi al adolescenţilor cu vârsta de 13 ani şi mai mult precum şi pentru copiii în greutate de mai mult de 40 kg, doza recomandată este de 75 mg de oseltamivir, de două ori pe zi, timp de 5 zile. Pentru copiii în greutate de 40 de kg sau mai puţin, doza se modifică în funcţie de greutate. Pentru persoanele în vârstă de 13 ani şi mai mult, doza recomandată de oseltamivir pentru prevenirea gripei după contactul cu o persoană infectată este de 75 mg oseltamivir, o dată pe zi, timp de zece zile. Pentru copii, se recomandă o cură de tratament de zece zile. Doza recomandată pentru prevenirea gripei în perioada existenţei unui focar în comunitate este de 75 mg de oseltamivir, o dată pe zi, timp de cel puţin şase săptămâni. Farmacologie Fosfatul de oseltamivir este un promedicament cu administrare orală care, după absorbţia in vivo, este metabolizat în carboxilat de oseltamivir (CO), metabolitul activ. CO se leagă de reziduurile de aminoacizi înalt conservaţi din poziţiile active ale neuraminidazei, una din cele două antigene glicoproteice majore de suprafaţă ale virusului gripal. În celulele gazdă infectate, virusurile nou formate sunt transportate către membrana celulară. Virusurile progenice rămân ataşate de membrana celulară până în momentul în care sunt separate de suprafaţa celulară de către activitatea proteolitică a neuraminidazei virale. Prevenirea acestei activităţi a neuraminidazei are drept rezultat gruparea virusurilor nou formate pe suprafaţa celulelor gazdă. Prin urmare, prevenirea activităţii neuraminidazei întrerupe efectiv ciclul de viaţă al virusului şi eventual elimină infecţia virală. Biodisponibilitatea absolută a oseltamivirului activ după administrare orală a promedicamentului este de %. Alimentele nu au efecte semnificative asupra biodisponibilităţii orale a oseltamivirului. Tmax (timpul până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime) al promedicamentului activ şi al metabolitului activ este de aproximativ o oră, respectiv 5 ore. 12

13 Volumul mediu de distribuţie estimat al metabolitului activ al oseltamivirului este l, volum echivalent cu lichidele extracelulare ale organismului. De aceea, carboxilatul de oseltamivir este distribuit în locurile cu potenţial în replicarea virusului gripal. Legarea de proteinele plasmatice umane a carboxilatului de oseltamivir este neglijabilă. Conversia promedicamentului în metabolit activ este în mare parte determinată de activitatea esterazei hepatice. La om, nu s-a identificat alt mod de metabolizare a medicamentului sursă sau a moleculelor active iar studiile in vitro arată că nu există interacţiuni cu izoenzimele citocromului P450. Oseltamivir carboxilat (componentul activ) are un timp mediu aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare, de circa 6,3 ore. Oseltamivir se elimină în principal pe cale renală, sub formă de substanţă activă. Din cauza eliminării mai rapide, în medie, valorile C max (concentraţia plasmatică maximă) şi ASC (aria de sub curbă) sunt scăzute la copii în comparaţie cu adultul. Studii farmacocinetice cu oseltamivir efectuate la vârstnici au arătat valori similare ale concentraţiilor plasmatice ale promedicamentului şi medicamentului activ cu cele de la adulţii tineri. La pacienţii cu funcţie renală scăzută se observă acumularea oseltamivirului activ. La persoanele cu un clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min se observă o creştere de trei ori a ASC (aria de sub curbă), iar la persoanele cu un clearance de ml/min se observă o creştere de două ori a ASC. Nu s-au demonstrat interacţiuni semnificative între oseltamivir şi alte substanţe investigate (de exemplu acid acetilsalicilic, paracetamol, amoxicilină sau antiacide). În mod similar, oseltamivirul nu va interacţiona cu vaccinarea cu virus inactivat administrat intramuscular. Teoretic, utilizarea oseltamivirului concomitent cu vaccinarea cu vaccin viu administrat intranazal ar putea afecta imunogenicitatea vaccinului însă despre o astfel de interacţiune nu există informaţii. În contextul unei ameninţări pandemice, s-a luat în considerare administrarea simultană a unui inhibitor de neuraminidază şi a unui medicament din clasa adamantanelor. Studiile in vitro sugerează că potenţiala sinergie între amantadină şi oseltamivir poate întârzia dezvoltarea tulpinilor virale rezistente. Un studiu recent a evaluat farmacocinetica oseltamivirului şi a amantadinei în cazul administrării asociate. În acest studiu nu a existat nici un indiciu care să arate că administrarea concomitentă a oricăruia dintre cele două componente ar influenţa farmacocinetica celuilalt component. Prin urmare, în situaţia unei pandemii, utilizarea în asociere a celor două medicamente poate prezenta siguranţă. Cu toate acestea, nu sunt încă disponibile dovezi clinice privind eficacitatea. 13

14 În prezent, nu există informaţii despre experimente in vivo sau clinice privind utilizarea concomitentă a oseltamivirului şi a zanamivirului. Informaţii privind eficacitatea Tratamentul Într-o analiză centralizată a unor studii clinice controlate cu placebo, timpul până la ameliorarea clinică a infecţiei gripale de tip A a fost redus cu aproximativ o zi la cei care au beneficiat de tratamentul cu oseltamivir (100,6 ore comparativ cu 124,5 ore) în situaţia în care tratamentul a început în primele 36 de ore de la debutul simptomatologiei. Este posibil ca beneficiul tratamentului să fie mai mare în cazul iniţierii acestuia într-un interval şi mai scurt de timp. Prin urmare, administrarea la timp a medicamentelor antivirale trebuie să constituie un obiectiv major al planificării logistice. Durata medie a febrei a fost redusă cu 36 % (44 ore comparativ cu 69 ore). S-a demonstrat că tratamentul cu oseltamivir a scurtat semnificativ perioada până la încetarea stării de purtător de virus. Oricum, nu există informaţii care să demonstreze că tratamentul gripei cu oseltamivir ar putea reduce răspândirea virusului în comunitate. Analiza unui subgrup din studiile clinice sugerează că oseltamivirul reduce semnificativ durata bolii, cu excepţia cazului pacienţilor cu afecţiuni cronice co-morbide. Oseltamivirul este eficace indiferent de statutul pacientului privind vaccinarea antigripală. La copii, durata medie a gripei a fost redusă cu 26 % (101 ore comparativ cu 137 ore) în cazul în care tratamentul cu oseltamivir a început în primele 48 de ore de la debutul bolii. Într-o analiză centralizată a tuturor studiilor clinice la adulţi şi adolescenţi, oseltamivirul reduce incidenţa infecţiilor tractului respirator superior asociate cu gripă (în special bronşite), ceea ce determină o reducere cu 55 % a tratamentului cu antibiotice (4,6 % comparativ cu 10,3 %) precum şi o reducere cu 27 % a utilizării totale a antibioticelor pentru orice alte cauze (14 % comparativ cu 19,1 %). La cei cărora li s-a administrat oseltamivir, spitalizarea pentru orice cauze a fost mai redusă (0,7 % comparativ cu 1,7 %). La copii cu vârste intre 1 şi 12 ani, tratamentul cu oseltamivir reduce cu 44 % apariţia otitei medii acute ca o complicaţie a gripei (12% comparativ cu 21%). De asemenea, a scăzut semnificativ incidenţa prescrierii de antibiotice la cei cărora li s-a administrat oseltamivir faţă de cei cărora li s-a administrat placebo (31% comparativ cu 41%). Tratamentul gripei pandemice şi/sau aviare 14

15 Nu există informaţii despre utilizarea oseltamivirului într-o situaţie reală de pandemie. Foarte puţine informaţii sunt disponibile în privinţa utilizării oseltamivirului la oameni pentru tratamentul gripei produse de tulpinile de gripă aviară, în special tulpinile H5N1. Informaţiile sugerează că ar putea fi necesare doze mai mari precum şi o creştere a duratei tratamentului în comparaţie cu cele utilizate pentru gripa sezonieră, însă rămân de evaluat eficacitatea şi siguranţa unei astfel de abordări. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă pentru Tamiflu colaborează în prezent cu Institutele Naţionale de Sănătate (INS) într-un studiu clinic care evaluează administrarea unei doze crescute de oseltamivir (150 mg, de două ori pe zi) comparativ cu doza pentru terapia standard (75 mg, de două ori pe zi) la pacienţii adulţi cu gripă severă, inclusiv cei infectaţi cu H5N1. Cu toate acestea, informaţiile despre tratamentul cazurilor clinice de H5N1 cu oseltamivir rămân limitate şi dificil de obţinut. Modelarea şi stimularea pot furniza date utile privind doza potenţială de oseltamivir. În prezent, sunt în curs de desfăşurare studii în care se combină datele referitoare la virulenţa şi patogenitatea tulpinilor de H5N1 în vederea anticipării sensibilităţii la oseltamivir la diferite nivele de doză şi la durate diferite de tratament. Acest lucru poate permite anticiparea rapidă a regimului corect de doză în vederea utilizării în cazul apariţiei unei noi tulpini pandemice. Astfel de modele pot fi perfecţionate în continuare prin utilizarea de informaţii clinice colectate sistematic de la persoanele infectate cu H5N1 şi tratate cu oseltamivir. Colectarea unor astfel de informaţii este în curs de desfăşurare. O evaluare recentă a sensibilităţii virusului H5N1 izolat din diverse regiuni din Asia de Sud Est între anii 2004 şi 2006 arată că inhibitorii de neuraminidază sunt în continuare clasa cea mai adecvată de medicamente antivirale pentru prevenirea sau tratamentul infecţiei umane cu H5N1, deoarece o mare parte a virusurilor circulante H5N1 sunt rezistente la adamantane (amantadină şi rimantadină). Cu toate acestea, un număr redus de tulpini actuale ale H5N1 au demonstrat şi sensibilitate mai mică la inhibitorii de neuraminidază. S-a demonstrat eficacitatea in vitro a oseltamivir împotriva diverselor tulpini de H5N1 izolate în perioada trecută de la focarul uman iniţial din Hong Kong din In vivo, eficacitatea oseltamivirului împotriva virusului H5N1 a fost demonstrată pe model de infecţie gripală la şoarece. Administrarea orală a oseltamivirului previne în mod eficient moartea şoarecelui infectat cu virus H5N1. Eficacitatea poate fi observată chiar şi în situaţia unei iniţieri întârziate a tratamentului, de până la 36 de ore după expunerea la virus. Ca toate virusurile gripale, şi virusul H5N1 este supus mutaţiilor antigenice minore (antigenic drift) care, la rândul lor, pot avea drept rezultat 15

16 variaţii ale sensibilităţii diferitelor tulpini de virus H5N1. Pe un model de şoarece, un virus H5N1 izolat recent din focarul din Vietnam din anul 2004 a fost în mod clar mai patogenic decât H5N1 izolat din focarul din Hong Kong din anul Tulpina de H5N1 din Vietnam din anul 2004 necesită atât o doză mai mare de oseltamivir cât şi o durată mai mare de tratament pentru protejarea împotriva apariţiei unui pericol letal. De asemenea, s-a demonstrat că tratamentul cu oseltamivir reduce mortalitatea la puii infectaţi cu altă tulpină înalt patogenă a gripei aviare, H7N7, care a produs un focar recent în Olanda. Totodată, oseltamivir a fost utilizat cu succes în tratamentul focarului uman de H7N2 din Marea Britanie. (vezi Profilaxia Oseltamivir este indicat pentru profilaxia gripei la adulţi şi copiii cu vârsta de un an şi mai mult. S-a demonstrat că Oseltamivir administrat o dată pe zi este eficace atât în profilaxia sezonieră la persoanele sănătoase, cât şi în profilaxia postexpunere în cadrul familiilor. În profilaxia sezonieră, durata administrării medicamentului este de până la 6 săptămâni iar în profilaxia post-expunere aceasta a fost de 7-10 zile. În profilaxia sezonieră la adulţii sănătoşi, eficacitatea protectivă a oseltamivirului împotriva gripei confirmate de laborator a fost de 74% iar eficacitatea împotriva gripei demonstrate pe cultură a fost de 87%. Într-un studiu de 6 săptămâni de profilaxie sezonieră efectuat la pacienţi vârstnici taraţi aflaţi în regim rezidenţial, s-a observat o protecţie chiar şi mai mare; eficacitatea protectivă împotriva gripei confirmate de laborator a fost de 92 %. În plus, eficacitatea protectivă la persoanele vârstnice vaccinate anterior împotriva gripei a fost de 91 %. În profilaxia post-expunere în cadrul familial, eficacitatea protectivă totală a oseltamivirului la cazurile de contacţi (cu vârstă mai mare de 12 ani) pozitivi la virusul gripal a fost de 89%. Într-un alt studiu de profilaxie postexpunere, care a inclus şi copii cu vârsta de un an şi mai mult, eficacitatea protectivă a fost de 68%. Impactul asupra infecţiilor non-clinice, infectivităţii şi a imunogenicităţii O proprietate importantă a profilaxiei cu oseltamivir este aceea că acesta nu previne infecţia gripală per se, ci acţionează prin prevenirea transmiterii în continuare a virusurilor nou formate în celulele adiacente. Prin urmare, profilaxia cu oseltamivir nu reprimă reacţia prin anticorpi la infecţia gripală în situaţia în care subiectul contactează gripă în perioada de profilaxie. 16

17 Experienţa privind utilizarea în pandemie/utilizarea pentru gripa aviară Nu există informaţii privind utilizarea profilactică a oseltamivirului într-o situaţie de pandemie reală. Nu există studii clinice corespunzătoare controlate la oameni în legătură cu tulpinile de gripă aviară actuale. Eficacitatea profilactică a oseltamivirului a fost testată recent pe un eşantion izolat clinic în anul 2004 din tulpina curentă de gripa aviară pe model gripal pe şoarece şi s-a redus semnificativ mortalitatea faţă de un pericol letal al virusului la o doză echivalentă cu doza aprobată la om. Rata de supravieţuire a fost ridicată şi mai mult prin prelungirea regimului de tratament. În perioada gripei aviare din anul 2003 în focarul de virus H7N7 din Olanda, profilaxia cu oseltamivir cu doza recomandată de 75 mg, o dată pe zi a părut eficace pentru asigurarea protecţiei lucrătorilor aflaţi în contact cu păsările de curte şi a contacţilor apropiaţi ai acestora. Sensibilitatea diferitelor tulpini de gripă Cu câteva excepţii, în ultimul secol au circulat la oameni numai virusurile N1 şi N2. În plus faţă de eficacitatea demonstrată împotriva tulpinilor cu N1 sau N2, s-a demonstrat şi că oseltamivir este eficace in vitro împotriva neuraminidazei virusurilor gripale N3-N9. S-a demonstrat atât in vitro cât şi in vivo, la şoarece, că oseltamivir inhibă eficient virusurile gripale recombinante care posedă hemaglutinina şi neuraminidaza tulpinilor gripei din Alte tulpini pandemice H2N2 (1957), H3N2 (1968) şi H1N1 sunt şi ele inhibate in vitro şi/sau in vivo de către oseltamivir. In vitro, s-a demonstrat că oseltamivirul este eficace împotriva tulpinilor de H5N1 izolate în perioada apariţiei iniţiale a focarului uman din Hong Kong din anul 1997 precum şi împotriva tulpinilor de H5N1 izolate recent (în anul 2004), în Vietnam. In vivo, eficacitatea oseltamivirului împotriva virusului H5N1 a fost demonstrată în principal pe modelul pe şoarece al infecţiei gripale. Oseltamivirul administrat pe cale orală previne eficient moartea şoarecilor infectaţi cu virus H5N1/97 iar de curând s-a demonstrat că oseltamivirul previne moartea şoarecilor infectaţi cu H5N1/04 obţinut de la un caz clinic din Vietnam. S-a dovedit de asemenea că oseltamivirul reduce mortalitatea la puii infectaţi cu o altă tulpină înalt patogenă de gripă aviară, H7N7, care a generat recent un focar uman în Olanda. Rezistenţa virală 17

18 Rezistenţa virală la oseltamivir poate apărea prin alterarea compoziţiei amino acizilor neuraminidazei sau prin alterarea afinităţii hemaglutininei faţă de receptorii celulari de suprafaţă. În plus, conform unui studiu recent, este posibil să existe câteva tulpini de gripă lipsite complet de activitate neuraminidazică, fapt care poate determina şi el rezistenţă virală la inhibitorii de neuraminidază. Astfel de tulpini rezistente au fost generate in vitro şi s-au găsit şi la un număr mic de pacienţi în timpul sau după tratamentul cu oseltamivir, dar au fost identificate şi la persoane care nu au fost expuse la oseltamivir. In vitro, se pot genera mutaţii genetice ale neuraminidazei virale prin pasaje repetate în prezenţa unor concentraţii scăzute de oseltamivir. În studiile clinice la adulţi şi copii mai mari de 13 ani, incidenţa dezvoltării de tulpini rezistente a fost foarte mică, 0,33%, pe când, în studiile clinice la copii, rata respectivă a fost totuşi de 4% - 18%. Rata ridicată de rezistenţă la oseltamivir la copiii trataţi cu oseltamivir este îngrijorătoare şi trebuie monitorizată cu atenţie. Estimarea incidenţei reale a rezistenţei la antivirale este complicată de faptul că eşantioanele izolate de virus pot fi eterogene. Ori de câte ori este posibil, trebuie stabilit genotipul cazurilor clinice izolate deoarece aceasta oferă cel mai sensibil mod de demonstrare a apariţiei rezistenţei la oseltamivir. Până în momentul de faţă, genotiparea a indicat o prevalenţă oarecum mai mare a rezistenţei la oseltamivir în comparaţie cu fenotiparea. Marea majoritate a virusurilor H5N1 care circulă care circulă în momentul de faţă par a fi sensibile la oseltamivir. Conform unui raport recent al Reţelei pentru Controlul Sensibilităţii la Inhibitori de Neuraminidază (Neuraminidase Inhibitor Susceptibility Network = NISN), 96 de tulpini H5N1 izolate umane şi aviare din 97 (99%), testate de către Organizaţia Mondială a Sănătăţii şi Centrul pentru Controlul si Prevenirea Bolilor (Center for Disease Control of Prevention =CDC) au fost sensibile la oseltamivir. Cu toate acestea, în ultimii ani, s-au publicat câteva rapoarte de apariţie a rezistenţei la oseltamivir la tulpini virale izolate de la pacienţi cu infecţie cu H5N1 din Vietnam şi Egipt, trataţi cu oseltamivir. Studiile in vitro indică probabilitatea ca oseltamivirul să fie eficace şi împotriva altor virusuri aviare cu potenţial pandemic (de ex. H9N2, H7N7). Importanţa clinică şi supravegherea tulpinilor rezistente În cadrul unei monitorizări a sensibilităţii a 2287 tulpini din perioada , s-a constatat că opt tulpini (0,33%) au avut sensibilitate redusă la oseltamivir şi 6 tulpini au suferit mutaţii asociate cu rezistenţă. În timpul sezonului de gripă din Japonia, Reţeaua pentru Controlul 18

19 Sensibilităţii la Inhibitori de Neuraminidază au identificat şi alte tulpini clinice care prezentau mutaţii asociate rezistenţei la oseltamivir. Pentru moment, importanţa clinică a tulpinilor de gripă rezistente la oseltamivir pare a fi limitată datorită infecţiozităţii reduse, a capacităţii limitate de replicare şi patogenităţii scăzute a tulpinilor rezistente. Importanţa tulpinilor rezistente observate la persoanele care nu au fost expuse la oseltamivir este în prezent neclară. Virulenţa mai mică şi ratele inferioare de transmitere au fost observate la modelele pe dihor şi şoarece efectuate cu tulpini rezistente purtătoare ale mutaţiilor R292K sau H274Y. În ceea ce priveşte mutaţia E119V, rezultatele sunt contradictorii. Unele studii la şoareci şi dihori au demonstrat existenţa unei infecţiozităţi reduse a tulpinii rezistente dar într-un studiu recent la dihor, infecţiozitatea şi transmisibilitatea tulpinii rezistente a fost comparabilă cu tulpina de tip sălbatic. Date recente referitoare la mutaţia N294S indică faptul că infecţiozitatea şi patogenitatea acestei tulpini mutante la dihor au fost semnificativ mai reduse în comparaţie cu virusurile de tip sălbatic. Apariţia rezistenţei virale este posibilă şi poate avea impact substanţial asupra utilităţii clinice a oseltamivirului. Din această cauză, în colaborare cu Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS), s-a înfiinţat o reţea globală de supraveghere în vederea monitorizării posibilei apariţii a rezistenţei virale, care a primit numele de Reţeaua pentru Controlul Sensibilităţii la Inhibitori de Neuraminidază (NISN). Aceasta monitorizează situaţia la nivel global, punând accent deosebit pe ţările cu utilizare frecventă a inhibitorilor de neuraminidază. Profilul reacţiilor adverse şi contraindicaţii Hipersensibilitatea la oseltamivir este singura contraindicaţie menţionată. Cele mai frecvent raportate reacţii adverse în timpul tratamentului cu oseltamivir atât la adulţi cât şi la copii sunt greaţa şi vărsăturile. În studii clinice efectuate în perioada de pre-autorizare, rata acestor reacţii adverse a fost cu aproximativ 5% unităţi mai mare decât ratele corespunzătoare la grupul placebo. Foarte rare au fost cazurile de întrerupere a tratamentului din cauza reacţiilor adverse. Rareori s-au raportat cazuri de reacţii cutanate grave, inclusiv sindrom Stevens-Johnson şi eritem multiform. Suplimentar, există rare raportări de tulburări hepatobiliare inclusiv hepatită şi creşterea nivelului enzimelor hepatice dar şi hepatită fulminantă la pacienţii cu boală asemănătoare gripei trataţi cu oseltamivir. Recent au existat rapoarte de evenimente adverse neuropsihice (de ex. convulsii, delir, autoagresiune) la pacienţi cu gripă trataţi cu oseltamivir. Cu toate acestea, nu este în continuare 19

20 clar dacă aceste evenimente sunt mai frecvente la pacienţii trataţi cu oseltamivir decât la pacienţii cu gripă fără tratament cu oseltamivir. Nu există date adecvate rezultate din utilizarea oseltamivirului la femeile gravide. În studiile la animale efectuate în perioada de pre-autorizare, nu s-au evidenţiat dovezi de toxicitate sau teratogenitate. La rozătoare, s-a constatat prezenţa olseltamivirului în secreţia de lapte. Nu exisă informaţii despre secreţia de oseltamivir în laptele matern uman. Conform informaţiilor despre medicament aprobate în Uniunea Europeană (UE), oseltamivirul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât în situaţia în care beneficiul potenţial pentru mamă justifică riscul potenţial pentru făt. În plus, olseltamivirul nu trebuie utilizat în timpul alăptării decât dacă beneficiul potenţial pentru mamă justifică riscul potenţial pentru sugarul alăptat. Farmacovigilenţă şi activităţi conexe În momentul de faţă se discută adaptarea necesară a sistemului de farmacovigilenţă utilizat pentru formulările aprobate în caz de pandemie gripală. Aspecte de calitate legate de utilizarea în caz de pandemie Pe piaţă sunt disponibile următoarele forme farmaceutice: -capsule de 30 mg, 45 mg şi 75 mg olseltamivir, cu o perioadă de valabilitate de 5 ani. -pulbere pentru suspensie orală: 12 mg/ml, cu o perioadă de valabilitate de 24 de luni, soluţia reconstituită: păstrată timp de 10 zile, la temperaturi între 2 şi 8 C. Formele farmaceutice actuale de comercializare nu sunt ideale din punctul de vedere al stării de pregătire pentru pandemie. Capsulele nu sunt adecvate pentru copiii mici în timp ce forma farmaceutică pentru uz pediatric are o perioadă relativ scurtă de valabilitate. Pentru pregătirea formelor farmaceutice extemporanee care pot completa formele farmaceutice comerciale în situaţie de pandemie există două posibilităţi principale - una care se bazează pe substanţa activă în vrac (Sistemul substanţei active - Active Pharmaceutical Ingredient-system = API-system) şi alta bazată pe capsulele comerciale. Sistemul substanţei active (Active Pharmaceutical Ingredient-system = APIsystem) 20

21 Formularea magistrală a substanţei active constă dintr-o soluţie orală care conţine 19,70 mg/ml de fosfat de olseltamivir vrac (substanţa activă; grad Tamiflu) (corespunzător la 15,0 mg/ml bază), 1 mg/ml benzoat de sodiu (conform Farmacopeii Europene sau pentru industria alimetnară) şi apă (se poate utiliza apă purificată conform Farmacopeii Europene sau apă potabilă). S-a optat pentru benzoatul de sodiu ca şi conservant antimicrobian deoarece acesta se dizolvă rapid în apă, este bine tolerat, are utilizare bine stabilită în prepararea soluţiilor orale şi este totodată uşor disponibil ca produs utilizat în industria alimentară. Metoda de preparare este bine descrisă şi destul de simplă şi acesta poate fi preparat fie în farmacie, fie în spital sau în laborator adecvat. Dat fiind faptul că spitalele sau farmaciile nu sunt în mod necesar dotate cu echipament de control al calităţii, nu există specificaţii oficiale (criterii de acceptare şi metode de testare) propuse de deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă (DAPP). Situaţia aceasta este acceptabilă în caz de pandemie deoarece în farmacii nu se efectuează controlul calităţii la realizarea altor preparate magistrale. Producătorul nu furnizează dispozitivul de dozare, ceea ce face să nu se prezinte date despre acurateţe. Statele Membre sunt obligate să se asigure de punerea la dispoziţia utilizatorului/pacientului a unui dispozitiv adecvat (în cadrul alcătuirii de rezerve). Există date care să demonstreze eficacitatea conservantului microbian benzoat de sodiu. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă nu efectuează o analiză conform testului standard din Farmacopeea Europeană, ci conform unui test challenge (similar testului de eficacitate a conservanţilor microbieni din Farmacopeea Europeană) publicat, în care se utilizează aceleaşi tulpini recomandate de Farmacopeea Europeană. Metoda propusă de companie pentru testarea eficacităţii conservantului este acceptabilă deoarece simulează mai bine condiţiile din starea de utilizare decât testul din Farmacopeea Europeană. Rezultatele furnizate demonstrează existenţa unei stabilităţi microbiologice acceptabile. Stabilitatea chimică/fizică a fost studiată pe preparate magistrale păstrate la temperaturi între 5 C şi 25 C, în recipiente din sticlă incoloră, recipiente PET şi recipiente HDPE. Datele avute la dispoziţie recomandă şi susţin următoarele condiţii de utilizare: -3 săptămâni, în condiţii de păstrare sub 25 C -6 săptămâni, în condiţii de păstrare la 5 C Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă a pregătit un ghid (Manualul utilizatorului de substanţă activă) referitor la modul de preparare a soluţiei magistrale pentru oseltamivir fosfat. Manualul utilizatorului de substanţă activă este complet şi foarte util în prepararea soluţiei magistrale. 21

22 Sistemul substanţei active prezintă unele avantaje comparativ cu formulările capsulelor aflate pe piaţă: costul, ciclul scurt de fabricaţie, disponibilitatea, posibilitate de administrare la copii, chiar dacă din punct de vedere logistic capsulele sunt mai uşor de furnizat pacientului. Cu toate acestea, în cazul în care se optează pentru modelul substanţei active, procedurile de preparare a soluţiei şi furnizarea către utilizatori/pacienţi trebuie organizată cu atenţie pentru a se încadra în diferitele strategii de tratament şi profilaxie. Formulări extemporanee pe baza capsulelor comerciale Capsulele comerciale cu concentraţii de 30 mg, 45 mg şi 74 mg sunt corespunzătoare din punctul de vedere al stării de pregătire pentru pandemie şi pot sprijini strategiile alese de tratament şi profilaxie la majoritatea populaţiei. În prezent, deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă lucrează la o formulare extemporanee care să se prepare din capsule. Această formulare extemporanee ar putea oferi o alternativă pentru dozarea pentru copiii mici şi persoanele cu dificultăţi de înghiţire. Pentru astfel de pacienţi/persoane, se poate propune următoarea strategie de preparare a dozelor individuale de formulări extemporanee: Conţinutul unei capsule de concentraţia corespunzătoare (sau respectiv două capsule de 30 mg pentru doza de 60 mg) sunt dispersate într-o substanţă/material vehicul adecvată precum băutură nealcoolică sau mâncare, ceea ce constituie formularea extemporanee. Întreaga cantitate de formulare extemporanee este înghiţită imediat după preparare. Această procedură trebuie repetată la fiecare administrare. Pe această cale, se elimină orice eventuală problemă în ceea ce priveşte acurateţea sau stabilitatea dozei Totodată, s-a elaborat şi o preparare modificată a formulărilor extemporanee pentru dozare pediatrică (30 mg până la 60 mg), care se bazează pe capsule de 75 mg. În acest caz, conţinutul capsulei este plasat în suspensie într-o substanţă/material vehicul cu viscozitate scăzută. Aceasta permite o dozare semnificativ mai bună comparativ cu modelele propuse anterior, deoarece se utilizează o seringă gradată pentru extragerea volumului necesar de conţinut al capsulei în suspensie, conţinut care este amestecat apoi cu mâncare şi înghiţit în întregime. În momentul de faţă, se fac eforturi pentru identificarea de substanţe/materiale vehicule adecvate şi disponibile pe scară largă. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă intenţionează să depună la 22