Čovjek je tokom života izložen uticaju raznih ksenoboitika Ksenobiotik ξένος (xenos) = stranac i βίος (bios) = život

Transcription

1

2 Uvod Čovjek je tokom života izložen uticaju raznih ksenoboitika Ksenobiotik ξένος (xenos) = stranac i βίος (bios) = život je supstanca koja je prisutna u organizmu, ali se u njemu ne proizvodi niti se očekujeda bude prisutna, npr; vještačke supstance, koje ne postoje u prirodi (razne vrste polutanata) lijekovi, zbog toga što ih ljudsko tijelo ne proizvodi i nisu dio uobičajene ishrane

3 Objašnjenje definicije je jednostavno. Ako se neka vrsta polagano izlaže sve većoj količini nekog ksenobiotika, organizam može da se uspješno prilagodiiliizumre. l Ksenobiotici su znači sve tvari kojima se koncentracija drastično promijeni u kratko vrijeme i time onemogućeorganizmu g da se prilagodi. Postojiteorija pokojoj bi jedna molekula ksenobiotika j j p j j j bila dovoljna da uzrokuje bolest kad bi se našla na pravom mjestu u pravo vrijeme.

4 Za svaku tvar s kojom čovjek dolazi u doticaj računa letalna doza LD; LD50, tj. (doza ksenobiotika ik kojaubija50% eksperimentalnih životinja) ED 50 tj. efektivnadoza (dozakoja kod 50% životinja uzrokuje vidljive znakove trovanja) MDK (maksimalno dopuštena kocentracija) ADI (eng. maximal daily intake) maksimalno prihvatljivo dnevno unošenje

5 FARMACIJA je nauka i struka koja se bavi pripremom i izradom lijekova FARMAKOLOGIJA je nauka o lijekovima i međudjelovanju lijeka i organizma KLINIČKA FARMAKOLOGIJA je specijalnost naučnog proučavanja djelovanja lijekova na čovjeka

6 Vrlo je važna i brzina kojom se organizam može riješiti ksenobiotika. Postoje brojni mehanizmi inaktivacije na svim nivioma (stanica, tkivo, nivo cijelog organizma). Neke tvari ulaze u organizam kao štetne, a neke druge ulaze u organizam inaktivne, (zbog sličnosti s nekim tvarima iz organizma, tjelesni enzimi ih mogu pretvoriti u otrovne tvari, bioaktivacija).

7 Primjeri; antifriz, po hemijskom sastavu etilen glikol, alkohol dhid dehidrogenaza ga zamjenjujes j j etanolom i od njega radi toksični acetaldehid metilni alkohol, isti enzim pretvara u formaldehid

8 Ksenobiotici i

9

10 Poznata je teorija Paracelziusa ( ) "All substances are poisons: there is none which is not a poison. The right dose differentiates a poison and a remedy.

11 Ksenobiotici na organizam djeluju na mnogobrojne načine npr; ometanjem energijske proizvodnje remećenjem prenosa kisika genotoksičnošću ometanjem sinteze bjelančevina inhibicijom enzima remećenjem receptorske funkcije remećenjem membranske propusnosti p stvaranjem slobodnih radikala

12 Ksenobiotici zbog ovih fatora koje prouzrokuju prolaze kroz razne metaboličke procese. Metabolizam predstavlja mehanizam za eliminaciju egzogenih (nepoželjnih) spojeva iz organizma i kontrolu nivoa endogenih (poželjnih) spojeva u organizmu.

13 Osobine metabolita Polarniji i hidrosolubilniji od polaznog spoja Manje jonizirani pri fiziološkom ph Manje vezani za proteine plazme i tkiva Manje deponovani u mastima Teže prolaze kroz ćelijske membrane Lakša eliminacija lijeka iz organizma

14 Metaboliti ksenobiotika mogu biti; Neaktivni Aktivni Toksični Ispitivanje (praćenje) metabolita u Biološkom materijalu: plazma, urin, krv... Priprema biološkog materijala Kvalitativna i kavantitativna analiza (HPLC, GC/MS, HPLC/MS, NMR, MS/NMR...)

15 Ispitivanje lijekova vrši se u dvije faze. Pretklinička ispitivanja in vitro primjenom in vitro modela u obliku različitih preparata jetre i drugih organa in vivo na eksperimentalnim životinjama (miš, pacov, zamorac, kunić, pas, majmun, svinja) Klinička ispitivanja in vivo kod ljudi, metaboliti se uobičajeno prate i određuju u različitim biološkim tečnostima, npr. plazmi i urinu

16

17 Biološki efekat fkt lijeka na organizam može biti željeni i neželjeni, što je u vezi sa strukturom i fizičkohemijskim osobinama. (lipofilnost/hidrofilnost, elektronska svojstva, stereohemijska građa, veličina i oblik molekule) Biološki efekat lijeka zavisi od Prirode lijeka Sudbini lijeka u organizmu

18 Priroda lijeka definirane strukture i fizičko hemijskih osobina podrazumijeva: prisutne funkcionalne grupe (uvođenjem novih i promjenama na postojećim grupama mjenjaju se osobine lijeka) elektronske osobine (npr. zamjena ili uvođenje N, S, Cl utiče na elektrosnki raspored u molekuli) stereohemijska građa veličina i oblik molekule

19 Sudbinu lijeka u organizmu određuju svi procesi u kojima lijek ucestvuje nakon primjene, a koji su obuhvaćeni ADME istraživanjima (Apsorpcija Distribucija Metabolizam Eliminacija)

20

21 Razlike u osjetljivosti na toksikološke efekte su evidentni i pripisuju se genetskim razlikama, koje se javljaju na nivou izoenzima citohrom P450 monooksigenaze (CYP450) Lijekovi se podvrgavaju različitim hemijskim promjenama u organizmu pod djelovanjima enzima jetre, crijeva, bubrega, pluća i drugih tkiva. Posljedica ovakve metaboličke obrade toksina je promjena njihove farmakološke aktivnosti, vremena djelovanja i toksičnosti. Farmakološka i toksična aktivnost lijeka (ili ksenobiotika) posljedica je njegovog metabolizma.

22 Studije o metabolizmu ksenobiotika su se rapidno počele razvijati u posljednjim desetljećima. Poznavanjem metabolizma lijekova mogu se predvidjeti posljedice interakcije između lijekova i interakcije između lijekova i hrane te objasniti neželjene efekte na pacijente. Dugotrajne terapije lijekovima, stvaraju toksične efekte Uobičajena praksa propisivanja više lijekova istovremeno

23 Lijekovi Pogrešan odgovor na lijek Interakcija lijekova Kliničke posljedice nelagode ozbiljne posljedice smrtnost

24 Ksenobiotici prolaze kroz niz enzimskih kh transformacija u organizamu u kojima obično gube svoju farmakološku aktivnost detoksifikacija. Procesi koji su uključeni u ovaj metabolizam su reakcije Oksidacije Redukcije Glukuronidacije Sulfokonjugacije pri čemu mogu nastati metaboliti koji imaju terapijske ili toksične efekte bioaktivacija.

25 Metabolički putevi ksenobiotika k Reakcije faze I (biotransformacije) oksidacije, hidroksilacije, redukcije i hidrolize uvodi se nova funkcionalna grupa ili se postojeća modificira tj. stvara se pogodno mjesto za reakcije faze II. Reakcije faze II (konjugacije) enzimske sinteze pri kojima se dodaje nova funkcionalana grupa što pojačava polarnost lijeka ili ksenobiotika. one supstance koje su otporne na metabolizirajuće enzime ili su već ć hidrofilne ili se izlučuje lč nepromjenjene. j

26 Značaj istraživanja metabolizma lijekova Omogućava bolje razumjevanja učinka lijeka, primjenu racionalne terapije, racionalan pristup otkrivanju i kreiranju novih lijekova, predviđanje bioloških učinaka, sudbine u organizmu farmakokinetičkih osobina interakcija lijek lijek i lijek ostali ksenobiotici. Ovim pristupom uzimaju se u obzir mnogi faktori koji mogu uticati na konačan učinak lijeka.