DEPRESIJA MIT ILI REALNOST?

Transcription

1 يANDROPAUZALNAي DEPRESIJA MIT ILI REALNOST? Aleksandar Damjanovi} Maja Ivkovi} Miroslava Ja{ovi}-Ga{i} Vladimir R. Paunovi} Institut za psihijatriju, Klini~ki centar Srbije, Beograd Kratak sadr`aj: Kod mu{karaca tokom starenja ne dolazi do naglog opadanja gonadalnih funkcija kao u menopauzi `ena. Sa starenjem uo~ava se progresivno smanjenje hipotalamohipofizno-gonadalne funkcije sa postepenim opadanjem nivoa testosterona i gubitkom cirkadijalnog ritma sekrecije. Do 75 godine `ivota srednji nivo testosterona u plazmi opada za 35% u odnosu na mlade odrasle mu{karce, i vi{e od 25% ljudi ove starosti ima klini~ke znake hipogonadizma. Hipogonadizam u starosti koji se naziva»andropauzom«vezuje se za niz simptoma, uklju~uju}i smanjenje mi- {i}ne i ko{tane mase, seksualne disfunkcije, depresivnost, iscrpljenost i iritabilnost. Me- utim, veoma je te{ko ustnoviti korelaciju izme u ovih simptoma i nivoa testosterona u plazmi. Klini~ke studije nadokna ivanja testosterona pokazuju da suplementacija dovodi do pobolj{anja samo nekih simptoma (pove}anje mi{i}ne snage i gustine kostiju), dok su studije specifi~nog odnosa depresije i nivoa testosterona ve}inom metodolo{ki nedosledne. Podaci prikazani u radu poti~u iz sistemati~nih klini~kih i epidemiolo{kih studija i to: 1. populacione studije odnosa izme u nivoa testosterona, genetskih faktora i depresije kod starijih mu{karaca, 2. placebom kontrolisane klini~ke studije dodavanja testosterona kod mu- {karaca sa Major depresivim poreme}ajem. Rezultati ukazuju da hipotalamo-hipofiznogonadalna hipofunkcija vezana za starenje ima izvesnu ulogu u nastajanju distimije sa kasnim po~etkom. Klju~ne re~i: hipogonadizam mu{karaca, starenje, depresija Tokom obrade teme za ovaj rad poku- {ali smo da sagledamo neke klini~ke i demografske karakristike depresivnih pacijenata le~enih na I klini~kom odeljenju Instituta za psihijatriju tokom godine. Sakupljeni podaci prikazani su u Tabeli 1. Prvo {to se zapa`a je izjedna~avanje broja depresivnih `ena i mu{karaca u grupi pacijenata starijih od 45 godina; to su ve}inom depresije sa kasnim po- ~etkom i sa lo{ijim odgovorom na antidepresivnu terapiju. Ubedljiva dominacija `enskog pola kod depresivnih u mla- em i srednjem `ivotnom dobu gotovo da ~ini depresiju»`enskom«bole{}u. Za{to se ovaj odnos menja sa starenjem poku{a}emo da istra`imo sagledavanjem nekih ~injenica veznih za polne hormone i starenje. Kod `ena tokom menopauze dolazi do naglog pada sekrecije estradiola i sekundarnog porasta nivoa folikustimuliraju}eg hormona. Ove hormonske perturbacije mogu da dovedu do niza somatskih i vegetativnih smetnji a imaju 53

2 Tabela 1. Demografske i klini~ke karakteristike depresivnog mu{karci Prva depresivna epizoda Prethodne depresivne epizode Odgovor na AD* *antidepresivi < 45 (n=75) 3 : % Dobar >45 (n=44) 1 : % Lo{ 54 i klini~ke implikacije u regulaciji raspolo`enja, seksualnih funkcija i kognicije. Kod mu{karaca situacija je druga~ija;»andropauza«je obele`ena progresivnim smanjenjem hipotalamo-hipofiznogonadalne funkcije sa postepenim opadanjem nivoa testosterona i gubitkom cirkadijalnog ritma sekrecije. Do 75 godine `ivota srednji nivo testosterona u plazmi opada za 35% u odnosu na mlade odrasle mu{karce, i vi{e od 25% ljudi ove starosti ima klini~ke znake hipogonadizma (1). Sni`enje nivoa testosterona tokom starenja moglo bi da uti~e na odre ene metaboli~ke izmene kao i izvesne psihi~ke smetnje. Metaboli~ki znaci koji se naj~e{}e opisuju su smanjenje mi{i}ne mase, volumena i snage, smanjenje gustine kostiju, visceralno talo`enje masnih naslaga, gubitak maljavosti, sni`enje hematopoeze. Me u psihi~kim smetnjama navode se smanjenje seksualne `elje i erekcije, slabost, iscrpljenost, disforija, anksioznost, iritabilnost, o{te}enje pam}enja i spacijalne orijentacije (2). Postavlja se pitanje da li zaista postoji veza izme u pomenutih psihijatrijskih, odnosno, depresivnih simptoma i sni`enja nivoa testosterona u plazmi. Odnos nivoa testosterona i depresije istra`ivan je uglavnom na epidemiolo- {kim uzorcima starijih i klini~kim uzorcima depresivnih mu{karaca, me utim, ve}ina studija metodolo{ki su nedosledne. Sistemati~na istra`ivanja obuhvataju nekoliko epidemiolo{kih i klini~kih studija koje se bave: 1) odnosom izme u nivoa testosterona, geneti~kih faktora i depresije kod starijih mu{karaca, i 2) placebom kontrolisano dodavanje testosterona kod depresivnih mu{karaca. Epidemiolo{ka studija pod nazivom ADAM Questionnaire Study (1), sprovedena na 316 kanadskih lekara prose~ne starosti od 53. godine, pokazala je da se kod 25% ispitanika registruje hipogonadizam. (slobodan testosteron < 70 ng/ml). Najbolji prediktori niskog nivoa testosterona (p < 0.01) bili su potvrdni odgovori na slede}a pitanja iz upitnika za samoprocenu: da li vam je smanjena erekcija, da li vam je sni`en libido, da li ose}ate nedostatak energije, da li ste neraspolo`eni i/ili mrzovoljni? Rancho Bernardo Study je epidemiolo{- ka studija sprovedena na 856 mu{karaca prose~ne starosti od 70 godina kod kojih je primenjena Bekova skala depresije i odre ivan jutarnji nivo testosterona (2). Rezultati ovog istra`ivnja pokazali su da je nivo slobodnog testosterona u obrnutoj korelaciji sa skorom na Bekovoj skali, odnosno, kod najdepresivnijih registrovan je najni`i nivo testosterona u plazmi.

3 Za razliku od ovih nalaza, Seldman i saradnici u populacionoj studiji Masschusetts Male Aging Study (MMAS) nisu prona{li zna~ajnu vezu izme u nivoa testosterona i depresije (3). Ova studija preseka sprovedena je na 1290 nasumi~no izabranih mu{karaca starih od 40 do 70 godina. Ispitnicima je odre ivan skor na Skali depresije centra za epidemiolo{ke studije i koreliran sa jutarnjim nivom testosterona u krvi. Tako e, odre ivan je i izotip androgenog receptora (AR). AR gen poseduje polimorfni trinukleotidni (CAG) mikrosatelit (4) usled ~ega u transkripciji nastaju AR proteini sa razli~itom du`inom glutaminskih ponovaka. Normalna du`ina ovog poliglutminskog niza je 22 CAG ponovka; kod izotipa sa kra}im nizom dolazi do ve}e transaktivcije AR. Autori su bivarijantnom analizom korelirali nivo testosterona i depresivnost kao i prisustvo AR izotipa i depresivnost. Ni u jednom slu~aju nisu ustanovili vezu ize u ispitivanih varijabli (3). Me utim, multivarijantna analiza AR izotipa i niskog nivoa testosterona pokazala je korelciju sa depresivno{}u. [to se ti~e nivoa testosterona kod starijih depresivnih i eutimi~nih mu{karca, isti autori upore ivali su 45 starijih mu{karaca sa distimijom (n=32) i major depresijom (n=13) sa eutimi~nim ispitanicima iz MMAS uzorka (5). Jedina statisti~ki zna~ajna razlika uo~ena je u nivou testosterona kod starijih distimi~nih mu{karaca. U ovoj grupi nivo testestorona bio je zna~ajno ni`i nego kod depresivnih i eutimi~nih ispitanika. Uprkos malom broju validnih istra`ivanja, iz navedenih nalaza name}e se nekoliko zaklju~aka. Pre svega, izgleda da je sni`enje nivoa testosterona kod starijih mu{karaca u vezi sa pove}anom prevalencom nekih simtoma depresije, kao {to su pad libida, gubitak energije i disforija. Drugo, nivo testosterona je u granicama normale kod ve}ine major depresivnih ali mo`e biti sni`en kod starijih distimi~nih mu{karaca. Tre}e, za utvr ivanje funkcionalnog hipogonadizma najverovatnije potrebno je i sni`enje nivoa terstosterona i prisustvo AR izotipa. Kada su klini~ke studije u pitanju, najve}i broj istra`ivanja odnosi se na adinistraciju testosterona depresivnim i»andropauzalnim«mu{karcima. U novijoj literaturi nalazimo anegdotalne izve{taje o povoljnim efektima egzogenog testosterona na raspolo`enje kod hipogonadalnih mu{karaca (6, 7), ali nema istra`ivanja u populaciji starijih mu{karaca sa blagim hipogonadizmom. Jedna od retkih studija sa rigoroznom metodologijom klini~kog ispitivanja sprovedena je na 33 depresivna ispitanika sa niskim nivoom testosterona (8). Pacijentima je duplo-slepo ordiniran testosteron a 200 mg IM ili placebo, jednom nedeljno tokom 6 nedelja. Depresivnost je procenjivana Hamiltonovom skalom. Istra`ivanje je pokazalo da se antidepresivni efekat suplementacije testosterona ne razlikuje od placeba. Umesto zaklju~ka moglo bi se re}i da se kod oko 25% mu{karaca klini~ki evidentira hipogonadizam u srednjem i starijem `ivotnom dobu. Ve}ina ovih ljudi ima blagi ili umereni hipogonadizam. Kakav bi bio klini~ki zna~aj toga jo{ uvek nije dovoljno jasno. U pogledu psihi~kih smetnji, najja~i dokazi ukazuju na vezu izme u niskog nivoa testosterona i pada libida. Sem toga, u 55

4 savremenoj literaturi nema nalaza koji ukazuju na efikasnost nadoknade testosterona kod depresivnih hipogonadalnih mu{karaca. Neki nalazi ukazuju da je distimija afektivni poreme}aj koji je u najbli`oj vezi sa hipogonadizmom, iako je potrebno jo{ istra`ivanja da bi se ovi rezultati potvrdili.» ANDROPAUSALي DEPRESSION MYTH OR REALITY? Aleksandar Damjanovi} Maja Ivkovi} Miroslava Ja{ovi}-Ga{i} Vladimir R. Paunovi} Institute of Psychiatry, Clinical Centre of Serbia, Belgrade Summary: In contrast to women, men do not experience a sudden cessation of gonadal function comparable to menopause. However, there is a progressive decline in hypothalamic-pituitary-gonadal function in aging men: testosterone level decline, and there is a loss of circadian rhythm of testosterone secretion. By age 75 years, mean plasma testosterone levels have decreased 35% compared with young adults, and more than 25% of men of this age are clinically hypogonadal. Age related hypogonadism, which has been termed»andropause«, is thought to be responsible for variety of symptoms experienced by elderly men, including reduced muscle and bone mass, sexual dysfunction, depression, fatigue and irritability. However, it has been difficult to establish correlations between these symptoms and plasma testosterone levels. Clinical trials of testosterone replacement have documented some symptoms relief (improved muscle strength and bone mineral density), yet studies to date on the specific relation between depression and testosterone level have been methodologically flawed. Data are presented from systematic clinical and epidemiological studies with bearing on this relation: 1. population-based assessments of the relation between testosterone level, genetic factors and depression in elderly men, 2. placebo-controlled clinical trials of testosterone replacement in men with major depressive disorder. Results suggest that age-related hypothalamo-pituitary-gonadal hypofunction may have particular etiologic importance in lateonset male dysthimia. Key words: male hypogonadism, aging, depression 56

5 Literatura 1. Morley JE et al. Validation of a screening questionnaire for androgen deficiency in aging males. Metabolism, 2000; 49: Barrett-Connor A. et al.bioavilable testosterone and depressed moodin older men: the Roncho Bernardo Study. J Clin Endocrinol Metabol, 1999; 84: Seldman SN et al. Testosterone level, androgen receptor polymorphism and depressive symptoms in middle-aged men. Biol Psychiatry, 2001; 50: Chamberlain NL, Driver ED, Miesfeld RL. The lenght and location of CAG trinucleotide repeats in the ndrogen receptor N-terminal domain affect transactivation function. Nucleic Acids Res, 1994; 22: Seldman SN. Testosterone deficiency and mood in aging men: pathogenic and therapeutic interactions. World J Biol Psychiatry, 2003; 4: Shores MM et al. Increased incidence of diagnosed depressive illness in hypogonadal older men. Arsch Gen Psychiatry, 2004; Wang C et al. Transdermal testosterone gel improves sexual function, mood, muscle strenght and body composition parameters in hypogonadal men: Testosterone Gel Study Group. J Clin Endocrinol Metabol, 2000; 85: Seldman SN, Spatz E, Rizzo C, Roose SP. Testosterone replacement therapy for hypogonadal men with major depressive disorder: a randomized, placebo-controlled clinical trial. J Clin Psyciatry, 2001; 62: