EFICACITATEA ªI TOLERABILITATEA VENLAFAXINEI LA PACIENÞII CU DEPRESIE ªI AFECÞIUNI SOMATICE

Transcription

1 ARTICOLE ORIGINALE EFICACITATEA ªI TOLERABILITATEA VENLAFAXINEI LA PACIENÞII CU DEPRESIE ªI AFECÞIUNI SOMATICE Maria Ladea*, Mihaela-Ruxandra Dumitrescu** Rezumat: Context: Importanþa acestui subiect decurge în primul rând din faptul cã depresia este cea mai frecventã tulburare psihiatricã asociatã cu afecþiunile somatice cronice. Diagnosticul este deseori dificil pe de-o parte întrucât aceste boli au unele simptome comune ºi pe de altã parte pentru cã medicul poate considera cã depresia este o reacþie fireascã faþã de afecþiunea somaticã. Un diagnostic corect este necesar pentru instituirea unui tratament adecvat. Legãtura dintre afecþiuni este complexã, nu doar psihologicã ci ºi biologicã, iar afecþiunile psihiatrice ºi somatice se influenþeazã reciproc din multe puncte de vedere: funcþionare, evoluþie, prognostic. Obiective: Studiul de faþã îºi propune evaluarea eficacitãþii ºi în special a tolerabilitãþii venlafaxinei ER la pacienþii cu depresie ºi afecþiuni somatice asociate. Metodã: Pentru aceasta au fost luaþi în studiu de pacienþi cu diagnosticul de episod depresiv sau tulburare depresivã recurentã, cu boli somatice coexistente, dintre care cele mai frecvente au fost cele cardiovasculare. Simptomatologia depresivã a fost evaluatã folosind Scala de Depresie Hamilton cu 17 itemi (HAM-D), iar cea anxioasã cu ajutorul Scalei de Anxietate Hamilton (HAM-A). Pacienþii au completat ºi Scala de autoevaluare pentru depresie ºi anxietate HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale). Am administrat venlafaxinã ER 7 mg/zi în prima sãptãmânã ºi apoi 1 mg/zi, în prizã unicã. Concluzii: La finalul studiului, care a durat patru sãptãmâni s-a constatat cã venlafaxina este un antidepresiv nu doar eficient ci ºi bine tolerat, inclusiv la pacienþii cu boli somatice coexistente. Aceasta se datoreazã în bunã mãsurã faptului cã venlafaxina are puþine interacþiuni medicamentoase. Tratarea pacienþilor cu o astfel de patologie complexã nu are o soluþie unicã, iar clinicianul va trebui sã þinã cont de legãtura dintre afecþiuni, riscurile ºi beneficiile diverselor tratamente ºi sã recurgã la o schemã terapeuticã strict individualizatã, în conformitate cu propria experienþã ºi cu informaþiile pe care le are la dispoziþie. Cuvinte cheie: Depresie, afecþiuni somatice, venlafaxinã ER Abstract: Background: The importance of this subject derives mainly from the fact that depression is the most frequent psychiatric disorder associated with chronic somatic illnesses. The diagnosis is sometimes difficult because these illnesses have some common symptoms and also because the doctor may consider depression as a normal reaction to a somatic disease. A correct diagnosis is necessary in order to start an adequate treatment. The connection between the diseases is complex, both psychologic and biologic and the psychiatric and somatic illnesses are influencing each other from many points of view: functioning, evolution, and prognosis. Objectives: The present study evaluates the efficacy and especially the tolerability of venlafaxine XR in the depressed patients with associated somatic illnesses. Method: We included in study patients with depressive episode or major depressive disorder and comorbid somatic diseases, the most frequent ones being the cardiovascular ones. The depressive symptomatology was evaluated using the 17-item Hamilton Scale for Depression (HAM-D), and the anxious symptomatology using the Hamilton Scale for Anxiety (HAM-A). The patients also completed the Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS). We administred venlafaxine XR, 7mg/day in the first week and then 1mg/day, orally. Conclusions: At the end of the study, which lasted four weeks, we concluded that venlafaxine is an efficient antidepressant and also a well tolerated one, including by patients with comorbid somatic illness. This is mostly due to the fact that venlafaxine has few drug interactions. Treating patients with such a complex pathology does not have a unique solution, and the clinician should take into consideration the relation between the diseases, the risks and benefits of different treatments and to conceive a strictly individualized therapeutic scheme, following his own experience and taking into account the existing information. Key words: Depression, somatic illness, venlafaxine XR * Medic primar psihiatru Spitalul Clinic de Psihiatrie "Prof. Dr. Al. Obregia", Bucureºti, Sef de Lucrãri UMF "Carol Davila", Bucureºti. ** Medic rezident psihiatru, Spitalul Clinic de Psihiatrie "Prof. Dr. Al. Obregia", Bucureºti. 2

2 M. Ladea, M.R. Dumitrescu: Eficacitatea ºi tolerabilitatea Venlafaxinei la pacienþii cu depresie ºi afecþiuni somatice INTRODUCERE Comorbiditatea depresiei cu afecþiunile somatice (cardiovasculare, neurologice, endocrine, gastrointestinale etc) este frecventã, fie cã apare în cursul sau în urma unei astfel de boli. Riscul apariþiei depresiei la aceastã populaþie de pacienþi creºte odatã cu speranþa de viaþã, iar astfel de pacienþi reprezintã o provocare atât pentru medicii specialiºti cât ºi pentru medicii de familie. La pacienþii cu afecþiuni somatice, apariþia depresiei influenþeazã nu doar nivelul de funcþionare al acestora, ci ºi evaluarea severitãþii bolii de cãtre doctori (1). Afecþiunile somatice ºi cele psihiatrice se influenþeazã reciproc, fapt care duce la dificultatea cazurilor respective ºi impune o abordare complexã din partea medicului. Depresia comorbidã exacerbeazã slaba funcþionare fizicã, socialã, profesionalã a pacienþilor cu afecþiuni somatice, complicã tratamentul ºi recuperarea medicalã ºi are un impact important asupra calitãþii vieþii acestora. De asemenea, rata suicidului este ºi ea mai mare la pacienþii cu depresie ºi afecþiuni somatice, în special la cei cu boli în stadiu terminal. Depresia la pacienþii cu boli somatice trebuie tratatã, întrucât amânarea unei abordãri terapeutice adecvate înrãutãþeºte prognosticul atât al bolii somatice cât ºi al celei psihice. Depresia la pacienþii cu boli somatice concomitente este frecvent netratatã fie pentru cã nu este diagnosticatã, fie de teama interacþiunilor medicamentoase. Relaþia dintre cele douã afecþiuni poate fi de mai multe tipuri: depresia poate apãrea independent de boala somaticã, poate fi o reacþie psihologicã la incapacitarea provocatã de boala somaticã, depresia ºi afecþiunea somaticã pot împãrtãºi anumiþi factori etiologici sau depresia poate fi consecinþa unei leziuni organice. Este necesar sã se facã diferenþa dintre aceste situaþii ºi sã se identifice, atunci când este posibil, ce a declanºat depresia, înainte de a lua o decizie terapeuticã. De exemplu, atunci când un tratament etiologic este accesibil, el este de primã intenþie, cum ar fi cazul hipotiroidiei. Tratamentul bolii organice poate duce la ameliorarea depresiei. Totuºi, chiar dacã este identificat un factor organic, tratamentul depresiei poate rãmâne necesar, în cazul în care boala somaticã nu se poate vindeca sau atunci când depresia este severã sau nu rãspunde rapid la tratamentul bolii somatice. Printre posibilii indicatori ai depresiei la pacienþii cu afecþiuni somatice se numãrã: acuzele somatoforme (dureri nespecifice), incapacitarea funcþionalã excesivã, înalta utilizare a serviciilor medicale, autoîngrijirea deficitarã, scãderea complianþei faþã de tratamentul recomandat, abuzul de substanþe (în special de alcool), reducerea marcatã a interacþiunii sociale (2). În ceea ce priveºte acuzele somatoforme, acestea ar putea fi provocate de dereglãrile sistemelor serotoninergice ºi noradrenergice (3). De exemplu, cefaleea ºi simptomele gastrointestinale sunt asociate cu circuitele serotoninergice, iar durerile articulare, ale membrelor, ale coloanei sau cele abdominale sunt asociate cu circuitele noradrenergice. Pentru medic, o problemã de maximã importanþã o constituie scãderea complianþei, cu atât mai mult cu cât aceºti pacienþi au un regim terapeutic complex, care se adreseazã afecþiunii somatice dar ºi depresiei. Astfel, pacienþii pot sã nu respecte tratamentul antihipertensiv, antiaritmic, sã nu urmãreascã nivelul glicemiei sau sã recurgã la consumul excesiv de alcool. Din aceastã perspectivã, tratarea depresiei devine ºi mai importantã, întrucât nu amelioreazã doar calitatea vieþii ci ºi evoluþia ºi prognosticul afecþiunii somatice. Indiferent de relaþia dintre depresie ºi boala somaticã, depresia are un impact negativ asupra evoluþiei afecþiunii somatice, întrucât limiteazã sau întârzie recuperarea. Dupã cum am menþionat, tratamentul antidepresiv este necesar dacã depresia persistã în ciuda unui tratament etiologic adecvat al bolii somatice, sau dacã boala somaticã este cronicã ºi nu poate fi tratatã. Managementul depresiei la pacienþii cu afecþiuni somatice concomitente se bazeazã pe evaluarea afecþiunii psihiatrice (severitatea depresiei, eventualii factori etiologici, antecedentele psihiatrice) ºi a bolii somatice (diagnostic precis, tratament, prognostic). Tratamentul pacienþilor cu depresie ºi afecþiuni somatice are ca obiective: reducerea simptomelor ºi apoi remisiunea acestora, ameliorarea funcþionãrii ºi deci a calitãþii vieþii. Odatã ce se pune diagnosticul de depresie, se evalueazã rata beneficiu/risc, luându-se în consideraþie în special interacþiunile medicamentoase ºi efectul tratamentului antidepresiv asupra afecþiunii somatice. Gama largã de antidepresive disponibilã în prezent face posibilã tratarea pacienþilor cu depresie ºi afecþiuni somatice. Astfel, în cazul acestor pacienþi, antidepresivele mai noi s-au dovedit a fi mai sigure, cu mai puþine efecte secundare ºi mai puþine interacþiuni medicamentoase. Actualmente medicul are la îndemânã numeroase variante terapeutice. Având în vedere multiplele faþete ale acestor cazuri, nu este suficient ca antidepresivul ales sã fie eficient, el trebuie sã fie bine tolerat ºi sã nu interacþioneze semnificativ cu medicaþia care se adreseazã afecþiunii somatice. În lucrarea de faþã ne vom opri asupra principalelor afecþiuni somatice comorbide cu depresia pe care le-am întâlnit în lotul studiat, din perspectiva impactului lor asupra tratamentului cu venlafaxinã ºi anume bolile cardiovasculare. În acest context, unul dintre aspectele de care trebuie þinut cont, este cel al interacþiunilor medicamentoase. Le vom aminti pe cele care au importanþã în studiul de faþã. Unul dintre mecanismele farmacocinetice de interacþiune al medicamentelor este legat de sistemul enzimatic al citocromului P4. Sistemul CYP conþine mai multe izoenzime responsabile pentru metabolismul diferitelor substanþe endogene ºi exogene. Orice substanþã care inhibã sau induce una sau mai multe izoenzime CYP poate afecta metabolismul altor substanþe administrate concomitent, care este substrat pentru enzima sau enzimele respective. Existã însã o anumitã variabilitate de la o persoanã la alta, în ceea ce priveºte activitatea acestui sistem enzimatic. 26

3 Revista Românã de Psihiatrie, seria a III-a, vol. IX, nr. 4, 27 Venlafaxina este un inhibitor al recaptãrii serotoninei ºi norepinefrinei. Metabolitul activ, O-desmetilvenlafaxina, inhibã de asemenea recaptarea serotoninei ºi norepinefrinei, având o capacitate similarã cu a venlafaxinei. Venlafaxina ºi metabolitul activ sunt inhibitori slabi ai recaptãrii dopaminei ºi nu au afinitate semnificativã asupra receptorilor: muscarinici colinergici, histaminici (H1), alfa1-adrenergici. Venlafaxina are un potenþial scãzut de interacþiuni farmacocinetice, întrucât nu este un inhibitor puternic al niciuneia dintre enzimele citocromului P4, de la nivel hepatic. Venlafaxina este transformatã la nivel hepatic în metabolitul activ O-desmetilvenlafaxinã, de cãtre izoenzima 2D6 a citocromului P4 (CYP2D6) ºi într-o mai micã mãsurã de cãtre izoenzima 3A4 (CYP3A4). Ceea ce este de reþinut este cã venlafaxina este un inhibitor slab al CYP2D6 ºi nu inhibã CYP3A4 (4). Administrarea concomitentã a venlafaxinei cu medicamente care inhibã CYP2D6, poate duce la creºterea concentraþiei de venlafaxinã ºi scãderea celei de O-desmetilvenlafaxinã. Întrucât concentraþia totalã a celor douã componente active nu pare sã fie influenþatã, nu este necesarã ajustarea dozelor de venlafaxinã, când se administreazã ºi un inhibitor de CYP2D6. Studiile in vitro ºi in vivo aratã cã venlafaxina este un inhibitor slab de CYP2D6, mai slabã decât paroxetina ºi fluoxetina (,6). Printre medicamentele metabolizate de CYP2D6 se numãrã: antiaritmice, beta-blocante, codeina, risperidona, haloperidolul, clozapina. De asemenea, studiile in vitro, in vivo, precum ºi cele clinice de interacþiuni medicamentoase aratã cã venlafaxina nu inhibã CYP3A4 (7,8,9,1) ºi deci nici metabolismul substanþelor metabolizate de aceastã izoenzimã, dintre care amintim: alprazolamul, triazolamul, carbamazepina, eritromicina, dexametazona, diazepamul. Venlafaxina nu are o influenþã semnificativã nici asupra altor izoenzime, cum ar fi CYP1A2, CYP2C9 (11, 12). Printre substanþele metabolizate de CYP1A2 se numãrã: cafeina, teofilina, diazepamul, clozapina, iar printre cele metabolizate de CYP2C9: warfarina, fenitoina, diazepamul. O menþiune specialã este legatã de asocierea venlafaxinei cu cimetidina. Atunci când venlafaxina se administreazã concomitent cu cimetidina, activitatea totalã a venlafaxinei împreunã cu O-desmetilvenlafaxina, creºte într-o micã mãsurã (13), astfel încât nu este necesarã ajustarea dozei, la majoritatea adulþilor. Cimetidina inhibã diferite enzime CYP, inclusiv CYP2D6 ºi CYP3A4. Administrarea concomitentã de cimetidinã ºi venlafaxinã nu are un efect semnificativ pe activitatea totalã. Totuºi, la pacienþii cu hipertensiune arterialã, pacienþii vârstnici sau cei cu disfuncþie hepaticã se recomandã precauþie la coadministrarea acestor douã medicamente. În continuare vom face referire la câteva date din literaturã legate de afecþiunile cardiovasculare comorbide cu depresia, întrucât sunt cele mai frecvente, mai studiate ºi mai relevante pentru studiul de faþã. Depresia ºi bolile cardiovasculare sunt strâns legate, la mai multe nivele. Ambele sunt printre cele mai frecvente afecþiuni atât în populaþia generalã, cât ºi în clinicã. Rata comorbiditãþii lor este mai mare decât cea legatã de ºansã. Pacienþii cu depresie au un risc mai mare de a dezvolta boli cardiovasculare ºi invers (14, 1, 16). Legãtura dintre cele douã tipuri de afecþiuni a fost doveditã de peste cinci decenii. Studiile ulterioare au venit sã confirme aceastã constatare. Una dintre cele mai fundamentate asocieri este cea dintre depresie ºi perioada post-infarct miocardic, perioadã în care rata depresiei poate ajunge la 2% (17, 18, 19, 2). La pacienþii care au afecþiuni cardiovasculare ºi depresie s- a constatat o mortalitate crescutã (21, 22) în general, nu doar la cei care au suferit un infarct miocardic. Printre mecanismele propuse pentru explicarea mortalitãþii crescute la aceºti pacienþi se numãrã tulburãrile de ritm (23), anomalii ale agregãrii plachetare (24, 2, 26), efectele depresiei asupra axei hipotalamo-hipofizoadrenocorticale (27). Un alt aspect important îl constituie scãderea complianþei pacienþilor cu depresie la tratamentul antihipertensiv (28). Datele din literaturã aratã cã tratamentul cu venlafaxinã este bine tolerat de cãtre pacienþii cu afecþiuni cardiovasculare. Astfel, Dahmen ºi colaboratorii (29) evalueazã eficacitatea ºi siguranþa tratamentului cu venlafaxinã la pacienþi cu depresie în urma unui accident vascular cerebral. Venlafaxina a fost bine toleratã, nu s-a impus întreruperea tratamentului, doar ajustarea dozei la unul dintre pacienþi, iar depresia s-a ameliorat semnificativ. Zimmer ºi colaboratorii (3) evalueazã eficacitatea ºi siguranþa cardiovascularã a venlafaxinei, mai precis efectele asupra tensiunii arteriale la pacienþi cu depresie ºi diferite afecþiuni cardiovasculare (hipertensiune, boalã coronarianã, diabet, accidente vasculare cerebrale), cu doze medii de mg/zi. Niciunul dintre pacienþi nu a dezvoltat hipertensiune sau o creºtere susþinutã a tensiunii arteriale, în timpul tratamentului cu venlafaxinã. Creºterea susþinutã a tensiunii arteriale este definitã ca o creºtere a tensiunii diastolice cu 1 mmhg sau mai mult, faþã de valoarea de bazã ºi pânã la o valoare a tensiunii diastolice egalã sau mai mare de 9 mmhg. ªi alþi autori au arãtat cã aceste creºteri ale tensiunii arteriale nu au fost asociate cu o evoluþie defavorabilã (31). Venlafaxina poate fi deci utilizatã la pacienþii cu boalã coronarianã, dar se recomandã precauþie la doze mai mari, de peste 22-3 mg, întrucât poate creºte tensiunea arterialã diastolicã cu o valoare medie cu 7 mm Hg, la aceste doze. Creºterea tensiunii este deci dependentã de dozã (32). Se recomandã ca hipertensiunea existentã sã fie controlatã înaintea începerii tratamentului cu venlafaxinã, precum ºi pe parcursul tratamentului. Dacã pacienþii vor continua sã aibã tensiune crescutã sau tensiunea va creºte, se va reduce doza de venlafaxinã sau se va întrerupe tratamentul. O altã afecþiune somaticã asociatã cu depresia este diabetul. Riscul de depresie la pacienþii cu diabet 27

4 M. Ladea, M.R. Dumitrescu: Eficacitatea ºi tolerabilitatea Venlafaxinei la pacienþii cu depresie ºi afecþiuni somatice zaharat este crescut: 9-27% (33), iar ceea ce este important, dupã cum am amintit deja, este faptul cã pacienþii cu diabet ºi depresie sunt mult mai puþin complianþi faþã de tratamentul diabetului. Venlafaxina a fost studiatã în neuropatia diabeticã, demonstrându-se cã dozele mai mari, de 1-22 mg/zi, sunt semnificativ superioare dozelor mici (34). Comorbiditatea dintre depresie ºi boli somatice este mult mai largã, însã din perspectiva lotului studiat ea nu necesitã o discuþie mai amplã. Astfel, pacienþii cu alte afecþiuni, cum ar fi cele gastrointestinale ºi tiroidiene nu au prezentat disfuncþii importante ºi deci nu au pus probleme de ajustare a tratamentului, dupã cum vom explica în continuare. MATERIAL ªI METODÃ În studiu au fost incluºi de pacienþi internaþi în secþia III a Spitalului Clinic de Psihiatrie Prof. Dr. Al. Obregia, în perioada iulie 26 februarie 27. Durata studiului pentru fiecare pacient a fost de 4 sãptãmâni. Pacienþii au avut diagnosticele urmãtoare : episod depresiv sau tulburare depresivã recurentã, Au fost analizate mai multe variabile: sex, vârstã, statut socioprofesional, diagnostic la internare, boli somatice asociate. Simptomatologia depresivã a fost evaluatã cu ajutorul Scalei de Depresie Hamilton cu 17 itemi (HAM-D), iar simptomatologia anxioasã cu ajutorul Scalei de Anxietate Hamilton (HAM-A). Pacienþii au completat sãptãmânal Scala de autoevaluare pentru Depresie ºi Anxietate HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale). Tratamentul antidepresiv a constat în venlafaxinã ER 7mg/zi timp de o sãptãmânã, apoi 1 mg/zi, oral, în prizã unicã, dimineaþa. REZULTATE ªI DISCUÞII Datele demografice (sex, vârstã, mediu socioprofesional, mediu de rezidenþã) sunt prezentate in Tabelul 1. Tabel 1. Caracteristici demografice Numãr pacienþi Sex Feminin 76,36% (n=42) Masculin 23,63% (n=13) Grupe de vârstã (%) Statul socio-profesional (nr.) Pensiona þi de varsta (F/B) 21 (14/7) Pensiona þi medical (F/B) 22 (18/4) Salaria þi (F/B) 12 (1/2) Mediu de rezidenþã (nr.) Urban 2 Rural 3 Majoritatea pacienþilor participanþi au fost de sex feminin (76,36%), datoritã specificului secþiei. Repartiþia pe grupe de vârstã a arãtat un procent mai mare pentru grupa de vârstã 4-4 ani (%). În ceea ce priveºte diagnosticul la internare, 49 de pacienþi au avut diagnosticul de tulburare depresivã recurentã ºi 6 s-au aflat la primul episod depresiv (Tabel 2). Tabel 2. Diagnosticul la internare Pacienþii selectaþi pentru aceastã evaluare au avut boli somatice asociate tulburãrii depresive: hipertensiune arterialã (32 pacienþi), boalã cardiacã ischemicã (21 pacienþi), diabet zaharat tip II (16 pacienþi), noduli tiroidieni cu hipotiroidie (8 pacienþi), ulcer gastric (8 pacienþi), litiazã biliarã ( pacienþi), fibrom uterin ( pacienþi), hepatitã viralã tip B ºi C (4 pacienþi), litiazã renalã (3 pacienþi), glaucom cu unghi deschis (1 pacient). Bolile cardiovasculare au reprezentat majoritatea afecþiunilor somatice asociate. Astfel, hipertensiunea arterialã a fost prezentã la 32 dintre pacienþi, iar boala cardiacã ischemicã la 21 dintre aceºtia. Acestea au fost urmate de diabet zaharat tip II, prezent la 16 dintre pacienþi (Figura 1). Numãr pacienþi Diagnostic la internare Femei Bãrbaþi Total Tulburare depresiv ã recurentã (nr.) Episod depresiv mediu Episod depresiv sever Episod depresiv sever HTA Figura 1. Repartiþia subiecþiilor în funcþie de bolile somatice asociate ºi sex Simptomatologia depresivã s-a ameliorat de-a lungul celor 4 sãptãmâni, scorul mediu HAM-D scãzând de la 31,2 la 1,4 la sfârºitul perioadei de urmãrire (Tabel 3, Figura 2). Tabel 3. Scoruri medii HAM-D, HAM-A, HADS Initial Final Scor HAM-D (medie) 31,2 1,4 Scor HAM-A (medie) 39,7 12,7 Scor HADS (medie) 29 9,6 Rãspunsul la tratament a fost definit ca scãderea scorului HAM-D cu peste %, iar remisiunea este atinsã atunci când scorul HAM-D este egal sau mai mic BCI DZ tip II Noduli Ulcer Litiaza Fibrom Litiaza Hepatita Hepatita Glaucom tiroidieni gastric biliara uterin renala tip B tip C (unghi deschis) Femei Barbati 28

5 Revista Românã de Psihiatrie, seria a III-a, vol. IX, nr. 4, 27 de 7. Dintre cei de pacienþi, 1 au rãspuns la tratament, 24 au ajuns la o remisiune a simptomatologiei depresive, iar 4 nu au rãspuns la tratament (Tabel 4). Scor mediu HAM-D Figura 2. Scãderea scorului mediu HAM-D Tabel 4. Responsivitatea la tratament S-a observat, de asemenea, o ameliorare a simptomatologiei anxioase asociate cu depresia, cu o îmbunãtãþire a scorului mediu HAM-A de la 39,7 iniþial la 12,7 la sfârºitul celor 4 sãptãmâni de tratament (Figura 3). Scor mediu HAM-A Figura 3. Scãderea scorului mediu HAM-A Îmbunãtãþiri ale scorului mediu s-au observat ºi la scala de autoevaluare HADS cu o valoare medie de 2,8 (Figura 4). Scor mediu HADS Responsivitate Numãr Rãspuns la tratament (sc ãdere a scorului 1 HAM-D cu >%) Remisiune (scorul HAM -D < 7) 24 Lipsa rãspunsului la tratament Numãr sãptãmâni 2 4 Numãr sãptãmâni 2 4 Numãr sãptãmâni Figura 4. Scãderea scorului mediu HADS În ceea ce priveºte siguranþa ºi tolerabilitatea, venlafaxina a fost bine toleratã cu reacþii adverse în general uºoare pânã la moderate (Tabel ). Cele mai frecvente reacþii adverse raportate în studiul nostru au fost cefaleea ºi ameþelile observate la 14, respectiv 12 dintre pacienþi. Somnolenþa ca ºi insomnia fiind prezentã la câte 8 pacienþi. Tabel. Reacþii adverse Cefalee Ameþeli Greaþã Somnolenþã Insomnie 2,4% (n=14) 21,81% (n=12) 16,36% (n=9) 14,4% (n=8) 14,4% (n=8) Nu s-au observat modificãri semnificative clinic în ceea ce priveºte analizele de laborator. Tensiunea arterialã a suferit creºteri de pânã la 1 mmhg de-a lungul celor 4 sãptãmâni de tratament cu venlafaxinã, fãrã semnificaþie clinicã, la 9 dintre pacienþii cu hipertensiune arterialã. Nu au fost înregistrate creºteri susþinute ale tensiunii arteriale ºi astfel tratament antihipertensiv de fond nu a necesitat ajustãri de doze. Pe parcursul tratamentului cu venlafaxinã nu au fost pacienþi care au dezvoltat hipertensiune arterialã de novo. Pacienþii cu diabet zaharat tip II incluºi în studiu erau echilibraþi, urmând tratament cu antidiabetice orale ºi regim alimentar corespunzãtor. Pe parcursul celor 4 sãptãmâni de tratament nu au fost observate modificãri semnificative ale valorilor glicemiei la aceºti pacienþi ºi nu au fost necesare ajustãri ale dozelor de antidiabetice orale. Pacienþii cu noduli tiroidieni ºi hipotiroidie urmau tratament de întreþinere cu levotiroxinã. Nu au fost necesare ajustãri de doze în urma tratamentului cu venlafaxinã. La pacienþii cu ulcer gastroduodenal, venlafaxina a fost bine toleratã cu efecte adverse de intensitate minimã (greaþã, somnolenþã), pacienþii fiind în tratament cu omeprazol. Hepatita viralã (tip B sau C) a fost prezentã la 4 dintre pacienþii incluºi în studiu, aceºtia fiind în tratament cu silimarinã ºi Liv 2. Dupã cele 4 sãptãmâni de tratament nu s-au înregistrat creºteri semnificative ale valorilor transaminazelor serice faþã de momentul iniþial. Antidepresivele cu proprietãþi anticolinergice pot precipita glaucomul cu unghi închis la pacienþii susceptibili. Venlafaxina are în vitro o afinitate minimã pentru receptorii colinergici muscarinici ºi teoretic are un risc minim pentru aceastã afecþiune. Totuºi pacienþii cu presiune intraocularã crescutã sau pacienþii cu risc pentru glaucom cu unghi închis, în special, ar trebui sã fie atent monitorizaþi pe durata tratamentului cu venlafaxinã. Glaucomul cu unghi deschis a fost prezent la un singur pacient inclus în studiu, acesta nepunând probleme. CONCLUZII Depresia ºi afecþiunile somatice, în special cele cardiovasculare, sunt strâns corelate. Relaþiile sunt complexe, iar tratamentul acestor pacienþi trebuie sã þinã seama de numeroºi factori, în special interacþiunile medicamentoase. 29

6 M. Ladea, M.R. Dumitrescu: Eficacitatea ºi tolerabilitatea Venlafaxinei la pacienþii cu depresie ºi afecþiuni somatice În studiul de faþã tratamentul cu venlafaxinã s-a dovedit a fi eficient atât pe simptomele depresive, cât ºi pe cele anxioase, mãsurate cu scale de heteroevaluare (HAM-D, HAM-A) precum ºi de autoevaluare (HADS). Astfel, în cele 4 sãptãmâni cât a durat studiul de faþã, 24 dintre pacienþi au înregistrat o remisiune de bunã calitate a depresiei ºi doar 4 nu au rãspuns la tratament. Obiectivele acestui studiu au constat în principal în evaluarea toleranþei venlafaxinei ER la pacienþii cu afecþiuni somatice. Se poate constata, din datele prezentate cã venlafaxina ER a fost bine toleratã de toþi pacienþii, astfel încât nu a fost necesarã întreruperea tratamentului la nici unul dintre aceºtia, din motive de tolerabilitate. Sunt de reþinut uºoara creºtere a tensiunii arteriale la 9 dintre pacienþii hipertensivi, dar aceasta nu a impus modificarea tratamentului antihipertensiv ºi nici a celui antidepresiv. S-au înregistrat, de asemenea, efecte secundare de intensitate uºoarã pânã la moderatã, cum ar fi: cefalee, ameþeli, somnolenþã. Aceste efecte secundare nu au impus modificarea dozei de venlafaxinã. În concluzie, venlafaxina este un antidepresiv nu doar eficient ci ºi bine tolerat, inclusiv la pacienþii cu boli somatice coexistente. Aceasta se datoreazã în bunã mãsurã faptului cã venlafaxina are puþine interacþiuni medicamentoase, dupã cum am amintit în partea introductivã. Nu existã o soluþie simplã în tratarea pacienþilor cu depresie ºi boli somatice, iar clinicianul va þine cont de legãtura dintre afecþiuni, riscurile ºi beneficiile diverselor tratamente, realizând o schemã terapeuticã strict individualizatã, în conformitate cu propria experienþã dar ºi cu informaþiile pe care le are la dispoziþie. BIBLIOGRAFIE 1. Meyer T, Klemme H, Herrmann C. Depression but not anxiety is a significant predictor of physician assessments of medical status in physically ill patients, Psychother Psychosom 2; 69: Katon W, Sullivan MD. Depression and chronic medical illness, J Clin Psychiatry 199; 1: Dolnak DR. Treating patients for comorbid depression, anxiety disorders and somatic illnesses. J Am Osteopath Assoc 26; 16 (supl.2,): 9S-14S. 4. Ereshefsky L. Drug-drug interactions involving antidepressants: focus on venlafaxine. J Clin Psychopharmacol 1996; 3:37S-3S.. Alfaro CL, Lam YW, Simpson J, Ereshefsky L. CYP2D6 inhibition by fluoxetine, paroxetine, sertraline and venlafaxine in a crossover study: intraindividual variability and plasma concentration correlations, J Clin Pharmacol 2; 4: Amchim J, Ereshefsky L, Zaryncranski W et al. Effect of venlafaxine versus fluoxetine on metabolism of dextromethorphan, a CYP2D6 probe, J Clin Pharmacol 21; 41: Troy SM, Lucki I, Peirgies A et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation of the potential drug interactions between venlafaxine and diazepam, J Clin Pharmacol 199; 3: Ball SE, Ahern D, Scatina J, Kao J. Venlafaxine: in vitro inhibition of CYP2D6 dependent imipramine and desipramine metabolism; comparative studies with selected SSRIs and effects on human hepatic CYP3A4, CYP2C9 and CYP1A2, Br J Clin Pharmacol 1997; 43: Amchim J, Zaryncranski W, Taylor KP et al. Effect of venlafaxine on the pharmacokinetics of alprazolam, Psychopharmacol Bull 1998; 34: Devane CL, Donovan JL, Liston HL et al. Comparative CYP3A4 inhibitory effects of venlafaxine, fluoxetine, sertraline and nefazodone in healthy volunteers, J Clin Psychopharmacol 24; 24: von Moltke LL, Greenblatt DJ, Duan SX et al. Phenacetin O-deethylation by human liver microsomes in vitro: inhibition by chemical probes, SSRI antidepressants, nefazodone and venlafaxine, Psychopharmacol 1996; 28: Amchim J, Zaryncranski W, Taylor KP et al. Effect of venlafaxine on CYP1A2-dependent pharmacokinetics and metabolism of caffeine, J Clin Pharmacol 1999; 39: Troy SM, Rudolph R, Mayersohn M, Chaing ST. The influence of cimetidine on the disposition kinetics of the antidepressant venlafaxine, J Clin Pharmacol 1998; 38: Cunningham LA. Depression in the medically ill: choosing an antidepressant, J Clin Psychiatry 1994; : Lane RM, Sweeney M, Henry JA. Pharmacotherapy of the depressed patient with cardiovascular and/or cerebrovascular illness, Br J Gen Pract 1994; 48: Shapiro PA. Lidagoster L, Glassman AH. Depression and heart disease, Psychiatr Ann 1997; 27: Schleifer SJ, Macari-Hinson MM, Coyle DA et al. The nature and course of depression following myocardial infarction, Arch Intern Med 1989; 149: Frasure-Smith N, Lesperance F, Talajic M. Depression following myocardial infarction: impact on 6-month survival, JAMA 1993; 27: Frasure-Smith N, Lesperance F, Talajic M. Depression and 18-month prognosis after myocardial infarction, Circulation 199; 91: Watkins LL, Schneiderman N, Blumenthal JA et al. ENRICHD Investigators. Cognitive and somatic symptoms of depression are associated with medical comorbidity in patients after acute myocardial infarction, Am Heart J 23; 146: Black DW, Winokur G, Nasrallah A. Is death from natural causes still excessive in psychiatric patients? A follow-up of 193 patients with major affective disorder, J Nerv Ment Dis 1987; 17: Sharma R, Markar HR. Mortality in affective disorder, J Affect Dis 1994; 31: Carney RM, Freedland KE, Rich MW et al. Ventricular tachycardia and psychiatric depression in patients with coronary artery disease, Am J Med 1993; 9: Pandey GN, Pandey SC, Janicak PG et al. Platelet serotonin-2 receptor binding sites in depression and suicide, Biol Psychiatry 199; 28: Musselman DL, Tomer A, Manatunga AK et al. Exaggerated platelet reactivity in major depression, Am J Psychiatry 1996; 13: Laghrissi-Thode F, Wagner WR, Pollock BG et al. Elevated platelet factor 4 and beta-thromboglobulin plasma levels in depressed patients with ischemic heart disease, Biol Psychiatry 1997; 42: Musselman DL, Evans D, Nemeroff CB. The relationship of depression to cardiovascular disease: epidemiology, biology and treatment, Arch Gen Psychiatry 1998; : Davies SJ, Jackson PR, Ramsay LE, Ghahramani P. Drug intolerance due to nonspecific adverse effects related to psychiatric morbidity in hypertensive patients, Arch Intern Med 23; 163: Dahmen N, Marx J, Hopf HC et al. Therapy of early poststroke depression with venlafaxine: safety, tolerability and efficacy as determined in an open, uncontrolled clinical trial, Stroke 1999; 3: Zimmer B, Kant R, Zeiler D, Brilmyer M. Antidepressant efficacy and cardiovascular safety of venlafaxine in young vs old patients with comorbid medical disorders, Int J Psychiatr Med 1997; 27: Feighner JP. Cardiovascular safety in depressed patients: focus on venlafaxine, J Clin Psychiatry 199; 6: Stoudemire A. New antidepressants in the treatment of depression in the medically ill patient, Psychiatr Clin North Am 199; 19: Goodnick PA. Diabetes mellitus and depression: issues in theory and treatment, Psychiatr Ann 1977; 27: Rowbotham MC, Goli V, Kunz NR, Lei D. Venlafaxine extended-release in the treatment of painful diabetic neuropathy: a double-blind, placebo-controlled study, Pain 24; 11: