METRIČNI PREFIKSI SI JEDINICA*

Transcription

1 Sadržaj Prilog. Metrični prefiksi SI jedinica Prilog 2. Povezanost između relativne centrifugalne sile i brzine okretaja po minuti Prilog 3. Glavni proteini u plazmi Prilog 4. Faktori za pretvaranje konvencionalnih i SI jedinica Prilog 5. Faktori za pretvaranje konvencionalnih i SI jedinica za određene analite Prilog 6. Klinički važne masne kiseline Prilog 7. Najčešći ugljikohidrati Prilog 8. Esencijalne i neesencijalne aminokiseline Prilog 9. Lijekovi koji uzrokuju aplastičnu anemiju i hemolizu Prilog 0. Hepatoksični lijekovi Prilog. Nefrotoksični spojevi Prilog 2. Nasljedni metabolički poremećaji 2.. Nasljedni metabolički poremećaji koji dovode do akutnog ili postupnog»otrovanja«zbog nakupljanja otrovnih metabolita proksimalno od metaboličkog bloka Nasljedni metabolički poremećaji čiji su simptomi većim dijelom uzrokovani nedostatnom proizvodnjom energije zbog poremećaja u jetri, srcu, mišićima ili mozgu Nasljedni metabolički poremećaji razgradnje i biosinteze složenih molekula Nasljedni metabolički poremećaji biosinteze i prijenosa manjih molekula Nasljedni poremećaji metabolizma lipoproteina Ostali poremećaji Prilog 3. Kritične vrijednosti Prilog 4. Harmonizacija laboratorijskih nalaza u području opće medicinske biokemije Prilog 5. Standardi dobre stručne prakse Prilog 6. Hemoliza Prilog 7. SI mjerne jedinice Prilog 8. Referentni intervali za hormone i srodne spojeve uz poglavlje hormoni Prilog 9. Molekularna dijagnostika

2 Prilozi Prilog. METRIČNI PREFIKSI SI JEDINICA* Faktor Prefiks Simbol 0 24 jota (yotta) Y 0 2 zeta (zetta) Z 0 8 eksa (exa) E 0 5 peta P 0 2 tera T 0 9 giga G 0 6 mega M 0 3 kilo k 0 2 hekto h 0 deka da 0 deci d 0 2 centi c 0 3 mili m 0 6 mikro µ 0 9 nano N 0 2 piko P 0 5 femto F 0 8 atto A 0 2 zepto Z 0 24 jokto (yocto) Y *Iz Internacionalnoga sustava jedinica (International System of Units, SI), Washington, DC, National Institute of Standards and Technology, 99.

3 Prilozi Prilog 2. Povezanost između RELATIVNE CENTRIFUGALNE SILE I BRZINE OKRETAJA po MINUTI Neki postupci zahtijevaju precizne uvjete centrifugiranja, koji trebaju biti specificirani u smislu relativne centrifugalne sile (RCF, engl. relative centrifugal force), izražene u jedinicama gravitacije/sile teže ( g). Većina mikrocentrifuga ima samo mogućnost izbora brzine, odnosno okretaja po minuti (RPM, engl. revolution per minute) a ne RCF. Stoga je potrebna jednadžba za pretvaranje. Odnos između RPM i RCF jest sljedeći: RCF (g ) = (,8 0 5 ) R S 2, gdje je g relativna centrifugalna sila, R je polumjer rotora u centimetrima, a S je brzina centrifuge u okretajima po minuti. Vrijednosti RCF u jedinicama gravitacije (x g) za uobičajene polumjere rotora mikrocentrifugi nalaze se u sljedećoj tablici za pretvaranje. Kao primjer, centrifugiranje uzorka na RPM u mikrocentrifugi koja ima rotor polumjera 7 cm dat će centrifugalnu silu od 957 g. Brzina (RPM) Rotor radius (from center of rotor to sample) in centimeters

4 Prilozi Prilog 3. Glavni proteini u plazmi Protein Molekularna Biološka funkcija masa (kda) Prealbumini prealbumin koji veže tiroksin (TBPA) protein koji veže retinol (RBP) 55 2 transport tiroksina transport vitamina A albumin 66,3 održavanje osmotičkoga tlaka, transport bilirubina, slobodnih masnih kiselina, aniona i kationa, stanična prehrana α -globulini α -kiseli glikoprotein α -antitripsin (α -AT) α -glikoprotein α -glikoprotein B α -glikoprotein T α -antikimotripsin α -lipoproteini visoke gustoće (HDL) α 2 -globulini G 0 -globulin ceruloplazmin (Cp) α 2 -glikoprotein bogat histidinom Zn-α 2 -glikoprotein α 2 -HS-glikoprotein α 2 -makroglobulin (α 2 -M) transkortin haptoglobini (Hp) tip - tip 2- tip 2-2 α 2 -lipoproteini (VLDL) globulin koji veže tiroksin (TBG) β-globulini hemopeksin transferin (Tf) β-lipoproteini (LDL) C4 komponenta komplementa (C4) β 2 -mikroglobulin β 2 -glikoprotein I β 2 -glikoprotein II β 2 -glikoprotein III C-reaktivan protein (CRP) C3 komponenta komplementa (C3) fibrinogen γ-globulini imunoglobulin M (IgM) imunoglobulin E (IgE) imunoglobulin A (IgA) imunoglobulin D (IgD) imunoglobulin G (IgG) , , , nepoznata, inaktivacija progesterona antiserinska proteza nepoznata nepoznata siromašan triptofanom inhibitor kimotripsina transport lipida transport vitamina D transport bakra, aktivnost peroksidaze nepoznata nepoznata, veže Zn 2+ nepoznata, veže Ba 2+ inhibitor trombina, tripsina, i pepsina transport kortizola veže hemoglobin, sprječava gubitak željeza veže hemoglobin, sprječava gubitak željeza veže hemoglobin, sprječava gubitak željeza transport lipida transport tiroksina veže hem transport željeza transport lipida sustav komplementa zajednički dio HLA transplantacijskog antigena nepoznata aktivator C3 (aktivira properdin) nepoznata opsonin, motivira fagocitozu u upalnim bolestima sustav komplementa zgrušavanje krvi antitijela, rani odgovor reagin alergijskog sustava tkivna antitijela antitijela stanične površine i plazme antitijela širokog raspona

5 Prilozi Prilog 4. Faktori za pretvaranje konvencionalnih i SI jedinica* SI jedinica Konvencionalna jedinica faktor = SI jedinica gram mikrogram pikogram miliekivalent miligram mililitar milimetri žive minute postotak g/ml 0 5 /mw pmol/l g/00 ml 0 g/l g/00 ml 0/mw mol/l g/00 ml 0 4 /mw mmol/l g/d /mw mol/d g/d 0 3 /mw mmol/d g/d 0 9 /mw nmol/d µg/00 ml 0/mw µmol/l µg/d /mw µmol/d µg/d 0 3 /mw nmol/d pg 0 3 /mw fmol pg/ml 0 3 /mw pmol/l meq/l /valencija mmol/l meq/kg /valencija mmol/kg meq/d /valencija mmol/d mg/ g/l mg/00 ml 0 2 /mw mol/l mg/00 ml 0/mw mmol/l mg/00 ml 0 4 /mw µmol/l mg/00 g 0 mg/kg mg/00 g 0/mw mmol/kg mg/d /mw mmol/d mg/d 0 3 /mw µmol/d ml/00 g 0 ml/kg ml/min, ml/s mmhg,333 mbar mm Hg 0,33 kpa min 60 s min 0,06 ks % 0 2 (jedinica) % (g/00 g) 0 g/kg % (g/00 g) 0 2 kg/kg % (g/00 ml) 0 g/l % (g/00 ml) 0/mw mol/l % (g/00 ml) 0 4 /mw mmol/l % (ml/00 ml) 0 2 L/L (d) dan; (Eq) ekvivalent; (g) gram; (L) litra; (min) minuta; (mw) molekularna masa; (Pa) paskal; (s) sekunda; (f) femto (0 5 ); (p) piko (0 2 ); (n) nano (0 9 ); (µ) mikro (0 6 ); (m) mili (0 3 ); (k) kilo (0 3 ). *Kaplan LA, Pesce AY, Kazmierczak SC. Clinical Chemistry. Theory, Analysis, Correlation. St. Louis, London: Mosby, 2003:22.

6 Prilozi Prilog 5. Faktori za pretvaranje konvencionalnih i SI jedinica za određene analite* Analit Konvencionalna jedinica Konvencionalna u SI (pomnožiti s) SI u konvencionalnu (pomnožiti s) SI jedinica acetaminofen µg/ml 6,6 0,5 µmol/l albumin g/00 ml 44,9 0,0069 µmol/l amonijak µg/00 ml 0,59,7 µmol/l Antikonvulzivni lijekovi valproična kiselina karbamazepin etosuksimid fenobarbital fenitoin primidon µg/ml µg/ml µg/ml µg/ml µg/ml µg/ml 6,93 4,32 7,08 4,3 3,96 4,58 0,4 0,23 0,4 0,23 0,25 0,22 µmol/l µmol/l µmol/l µmol/l µmol/l µmol/l bilirubin mg/00 ml 7, 0,059 µmol/l bromid µg/ml 0, mmol/l kalcij mg/00 ml 0,25 4 mmol/l klorid meq/l mmol/l kolesterol mg/00 ml 0,026 38,7 mmol/l kortizol µmg/00 ml 0, ,2 µmol/l kreatinin mg/00 ml 88,4 0,03 µmol/l digoksin ng/ml,28 0,78 nmol/l estriol µg/l 3,47 0,288 nmol/l feritin µg/l 2,2 0,445 pmol/l folna kiselina µg/00 ml 22,7 0,044 nmol/l gentamicin µg/ml 2,22 0,45 µmol/l glukoza mg/00 ml 0,055 8 mmol/l haptoglobin mg/00 ml 0,8 8,47 µmol/l HDL-kolesterol mg/00 ml 0,026 38,7 mmol/l HCG U/L 5-HIAA mg 5,23 0,9 µmol/l IgA mg/00 ml 0, µmol/l IgD mg/00 ml 0,054 8,5 µmol/l IgE ng/ml 0, nmol/l IgG mg/00 ml 0,067 5 µmol/l IgM mg/00 ml 0,0 9 µmol/l

7 Prilozi Analit inzulin Konvencionalna jedinica pg/ml µu/ml Konvencionalna u SI (pomnožiti s) 0,74 7,25 SI u konvencionalnu (pomnožiti s) 5,74 0,38 SI jedinica nmol/l nmol/l željezo µg/00 ml 0,79 5,58 µmol/l ketoni (acetoacetat) mg/l 0, 9,0 mmol/l olovo µg/l 4,83 0,207 nmol/l litij meq/l mmol/l LDL-kolesterol mg/00 ml 0,026 38,7 mmol/l magnezij mg/00 ml 0,4 2,43 mmol/l fosfor mg/00 ml 0,323 3, mmol/l fenilalanin mg/l 6,05 0,65 µmol/l kalij meq/l mmol/l kinidin µg/ml 3,09 0,324 µmol/l salicilati mg/00ml 0,0724 3,8 mmol/l natrij meq/l mmol/l TIBC µg/00 ml 0,79 5,58 µmol/l teofilin µ/ml 5,55 0,80 µmol/l TSH mu/l tiroksin g/00 ml 2,9 0,078 nmol/l transferin g/00 ml 0, 9,09 µmol/l trigliceridi g/00 ml 0,04 87,5 mmol/l ureja g/00 ml 0,66 6,0 mmol/l ureja-n g/00 ml 0,356 2,8 mmol/l urati g/00 ml 59,5 0,068 µmol/l VMA mg 5,03 0,20 µmol VLDL g/00 ml 0,026 38,7 mmol/l vitamin B 2 pg/ml 0,738,36 pmol/l plinovi mmhg 0,33 7,5 kpa enzimi U/L, ,6 0 8 katal/l *Kaplan LA, Pesce AY, Kazmierczak SC. Clinical Chemistry. Theory, Analysis, Correlation. St. Louis, London: Mosby, 2003:23.

8 Prilozi Prilog 6. Klinički važne masne kiseline* Masna kiselina miristinska palmitinska palmitoleinska stearinska oleinska linolna linolenska arahidonska Kliničko značenje povezana s enzimima plazma membrana prvi produkt sinteze masnih kiselina komponenta glicerida adipoznoga tkiva komponenta fosfolipida komponenta fosfolipida esencijalna masna kiselina; u manjku bolesnici mogu imati poremećaj u rastu, trombocitopeniju i kožne bolesti esencijalna masna kiselina; u manjku bolesnici mogu imati periferne neuropatije i probleme s vidom smatra se esencijalnom u prehrani; organizam je sposoban stvarati nešto arahidonske kiseline iz linolne *Arneson W, Brickell J. Clinical Chemistry. A Laboratory Perspective. Philadelphia: F.A. Davis Company, 2007:554. Prilog 7. Najčešći ugljikohidrati* Saharid Struktura Kliničko značenje glukoza monosaharid izvor energije fruktoza monosaharid važan izvor energije za spermije galaktoza monosaharid rabi se za sintezu laktoze, glikolipida, nekih fosfolipida i glikoproteina laktoza disaharid sastavljena od galaktoze i glukoze; mliječni šećer maltoza disaharid sastavljena od dviju molekula glukoze; sladni šećer saharoza disaharid sastavljena od glukoze i fruktoze; iz šećerne trske ili repe škrob polisaharid polimer glukoze celuloza polisaharid polimer glukoze glikogen polisaharid polimer glukoze *Arneson W, Brickell J. Clinical Chemistry. A Laboratory Perspective. Philadelphia: F.A. Davis Company, 2007:554.

9 Prilozi Prilog 8. Esencijalne i neesencijalne aminokiseline* Aminokiselina Esencijalna**/ neesencijalna Dijagnostičko značenje izoleucin esencijalna leucinoza (bolest javorova sirupa): manjak kompleksa dehidrogenaze razgrananog lanca α-ketokiselina; u tjelesnim tekućinama nakupljaju se razgranati lanci aminokiselina; metilmalonska acidemija leucin esencijalna leucinoza (bolest javorova sirupa) lizin esencijalna cistinurija: poremećaj transporta u bubrežnim tubulima; povećano izlučivanje cistina, lizina, arginina i ornitina metionin esencijalna metilmalonska acidemija: poremećena svojstva metilmalonil CoA mutaze ili poremećeno vezanje enzima na njegov kofaktor kobalamin; nesposobnost pretvorbe metilmalonil CoA u sukcinil CoA; metilmalonil CoA je produkt cijepanja nekih masnih kiselina i aminokiselina izoleucina, valina, treonina i metionina fenilalanin esencijalna fenilketonurija: metabolički manjak fenilalanin-hidroksilaze; povećane vrijednosti reakcijskih supstrata fenilanina treonin esencijalna metilmalonska acidemija triptofan esencijalna Hartnupova bolest: poremećaj apsorpcije nekih aminokiselina u tankome crijevu, uključujući triptofan; manjak triptofana rezultira nedostatkom niacina valin esencijalna leucinoza (bolest javorova sirupa) alanin neesencijalna cistinurija arginin*** asparagin aspartat cistein glutamat glicin neesencijalna neesencijalna neesencijalna neesencijalna neesencijalna neesencijalna histidin*** neesencijalna histidinemija: manjak histidinaze; nakupljanje histidina prolin serin neesencijalna neesencijalna tirozin neesencijalna tirozinemija: manjak jednog od enzima koji metaboliziraju tirozin, rezultira nakupljanjem tirozina alkaptonurija: manjak homogentizat-oksidaze, enzima katabolizma tirozina; rezultira nakupljanjem homogentizinske kiseline *Arneson W, Brickell J. Clinical Chemistry. A Laboratory Perspective. Philadelphia: F.A. Davis Company, 2007:553. **Esencijalne: potrebne u prehrani; neesencijalne: nisu potrebne u prehrani, mogu se stvoriti u organizmu ***Neesencijalne za odrasle osobe; esencijalne za djecu

10 0 Prilozi Prilog 9. Lijekovi koji uzrokuju aplastičnu anemiju i hemolizu* Lijek Aplastična anemija Manjak G-6-PD-a Imunosna reakcija Antineoplastični lijekovi azatioprin busulfan ciklofosfamid citarabin daunorubicin doksorubicin fluorouracil melfalan merkaptopurin metotreksat nitrogen mustard tiogvanin vinblastin vinkristin Antibiotici amfotericin B cefaloridin cefalotin kloramfenikol penicilini ristocetin streptomicin sulfonamidi tetraciklini Analgetici aspirin ibuprofen indometacin mefenaminska kiselina fenacetin fenilbutazon oksifenbutazon Antikonvulzivi karbamazepin mefenitoin primidon trimetadion

11 Prilozi Prilog 9. (nastavak) Lijek Aplastična anemija Manjak G-6-PD-a Imunosna reakcija Metali arsen (organski) bizmut spojevi zlata živa koloidno srebro Psihotropni lijekovi klordiazepoksid klorpromazin meprobamat promazin trifluoperazin Antimalarici klorokin primakin pirimetamin kvinakrin Antihipertenzivi kaptopril prokainamid Oralni hipoglikemici karbutamid klorpropamid tolbutamid Antitireoidni lijekovi karbimazol metimazol perklorat propiltiouracil tiocijanat Diuretici acetazolamid klortiazid triamteren Antihistaminici klorfeniramin tripelenamin

12 2 Prilozi Prilog 9. (nastavak) Lijek Aplastična anemija Manjak G-6-PD-a Imunosna reakcija Sulfoni dapson solapson Nitrofurani furazolidon nitrofurantoin nitrofurazon Ostali lijekovi askorbinska kiselina (velike doze) p-aminosalicilna kiselina cimetidin kolhicin dimerkaprol dinitrofenol inzulin izoniazid levodopa metildopa metilen-plavilo nalidiksična kiselina penicilamin fenazopiridin probencid rifampin stibofen *Wu AHB. Tietz Clinical Guide to Laboratory Tests. 4. izd. St. Louis: Saunders Elsevier, 2006:70.

13 Prilozi 3 Prilog 0. Hepatoksični lijekovi Lijekovi koji uzrokuju kolestazu aminosalicilna kiselina eritromicin penicilamin amitriptilin estrogeni penicilini anabolički steroidi etionamid fenotiazini androgeni gliburid (glibenklamid) fenilbutazon azatioprin soli zlata progestini benzodiazepini imipramin propoksifen karbamazepin merkaptopurin sulfonamidi karbarson metimazol sulfoni klortiazid mitoksantron sulindak klorpropamid nikotinska kiselina tamoksifen klavulinska kiselina nitrofurantoin tolbutamid dapson oralni kontraceptivi Lijekovi koji uzrokuju hepatocelularno oštećenje acetaminofen estrogeni parametadion alopurinol etanol (višak) perheksilin aminosalicilna kiselina etionamid fenazopiridin amjodaron etretinat fenidion amitriptilin flukonazol fenobarbital anabolički steroidi halotan fenilbutazon androgeni inhibitori HMG-CoA reduktaze fenitoin asparaginaza ibuprofen plikamicin (mitramicin) aspirin imipramin probencid azatioprin indometacin prokainamid karbamazepin soli željeza (preopterećenje) propiltiouracil henodiol izoniazid pirazinamid klorambucil ketokonazol kinidin kloramfenikol inhibitori MAO rifampin klorpropamid merkaptopurin salicilati cimetidin metotreksat sulfasalazin ciklosporin metoksifluran sulfonamidi danazol metildopa tamoksifen dantrolen naproksen tetraciklini dapson nikotinska kiselina trimetadion diklofenak nitrofurantoin valproična kiselina dikumarol (rijetko) oralni kontraceptivi vitamin A disulfiram papaverin varfarin *Wu AHB. Tietz Clinical Guide to Laboratory Tests. 4. izd. St. Louis: Saunders Elsevier, 2006:74.

14 4 Prilozi Prilog. Nefrotoksični spojevi* Metali antimon, arsen, bizmut, kadmij, bakar, zlato, željezo, olovo, litij, živini spojevi, srebro, talij, uran Analgetici acetaminofen (prevelike doze); aminopirin, nesteroidni antiupalni lijekovi (npr. ibuprofen, indometacin, naproksen, fenoprofen); fenacetin, fenilbutazon, salicilati Antimikrobni spojevi aminoglikozidi (npr. amikacin, gentamicin, kanamicin, neomicin, streptomicin, tobramicin); amfotericin B, kapreomicin, cefalosporini (primarno cefaloridin i cefalotin), kolistin, kotrimoksazol, foskarnet, penicilini (npr. ampicilin, meticilin, oksacilin), polimiksin B, rifampin, sulfonamidi, tetraciklini, vankomicin Antineoplastični lijekovi karboplatin, cisplatin, ciklofosfamid, ifosfamid, metotreksat (velike doze), mitomicin, nitrozoureja (npr. lomustin, semustin), plikamicin (mitramicin), streptozocin Organska otapala benzen, ugljikov tetraklorid, etilen glikol, tetrakloretilen Ostali lijekovi acetazolamid, ε-aminokaproična kiselina, aminosalicilna kiselina, borna kiselina, kaptopril, ciklosporin, dekstran (niske Mt), furosemid, manitol, metoksifluran, d-penicilamin, pentamidin, fenindion, kinin, radiografska kontrastna sred stva, tiazidni diuretici, triametren, zoksazolamin *Wu AHB. Tietz Clinical Guide to Laboratory Tests. 4. izd. St. Louis: Saunders Elsevier, 2006:75.

15 Prilozi 5 Prilog Nasljedni metabolički poremećaji koji dovode do akutnog ili postupnog»otrovanja«zbog nakupljanja otrovnih metabolita proksimalno od metaboličkog bloka Testovi potvrde Bolest OMIM Najizrazitije i najčešće osobitosti kliničke slike Značajni pokazatelji osnovnih testova Dijagnostičke pretrage katalitička aktivnost enzima molekularne analize/prenatalna dijagnostika 2... Poremećaji metabolizma fenilalanina, tetrahidrobiopterina (BH 4 ) i tirozina Metabolizam fenilalanina i tirozina događa se u citosolu. Manjak enzima fenilalanin-hidroksilaze i kofaktora tetrahidrobiopterina uzrokuje nakupljanje fenilalanina koji se transaminacijom prevodi u fenilketone. Cijepanje fenolnog prstena moguće je samo dioksigenacijom homogentizata. Manjak fumariloacetoacetaze uzrokuje nakupljanje maleilacetoacetata i fumariloacetoacetata i acetona. To su otrovni metaboliti koji inhibiraju enzime (4-OH-fenilpiruvat-dioksigenazu i porfobilinogen-sintazu) Poremećaji metabolizma fenilalanina i BH 4 Obje skupine hiperfenilalaninemija (klasična i BH 4 ) heterogene su skupine bolesti, čija klinička slika može varirati od izrazito teške do blagih oblika. a) Klasična fenilketonurija (prvi poremećaj u kojemu je utvrđena povezanost biokemijskog bloka i mentalne zaostalosti 934.; primarno traganje 963.) zaostajanje u psihomotoričkom razvoju, hipotonija, mikrocefalija, konvulzije blage varijante: blaža klinička slika (ovisno o mutacijama i preostaloj aktivnosti enzima) U-specifičan miris mokraće, test s ferikloridom +; P, U, CST-AK: fenilalanin, tirozin ( ) U-OK: fenilpiruvična kiselina U-pterini suha kap krvi na filtarpapiru aktivnost dihidropteridin-reduktaze (DHPR) b) Hiperfenilalaninemije zbog poremećaja metabolizma BH 4 (maligne hiperfenilalaninemije) b) Manjak gvanozin-trifosfat-ciklohidrolaze (GTPCH) b2) Manjak 6-piruvoil-tetrahidrobiopterin-sintetaze (PTPS) b3) Manjak dihidropteridin-reduktaze (DHPR) b4) Manjak pterin-karbinolamin-4α-dehidrataze (primapterinurija PCD) u velikome broju oboljelih progesivno psihomotoričko zaostajanje unatoč provođenju odgovarajuće dijete, mikrocefalija, hipo/hipertonija, konvulzije, pojačano izlučivanje sline, nestabilnost tjelesne temperature c) Poremećaji BH 4 bez hiperfenilalaninemije Segawa-bolest, nasljedna progresivna distonija dnevno variranje simptoma: distonija, parkinsonizam, hipertonija, spastičnost P, U-AK: fenilalanin U, P, CST-pterini CST-biogeni amini tetrahidrobiopterinski test U, P, CST-pterini, CST-biogeni amini, tetrahidrobio- b) Erc, FB-gvanozin-trifosfat-ciklohidrolaza b2) Erc, FB-6-piruvoil-tetrahidrobiopterin-sintetaza b3) Erc-dihidropteridin-reduktaza FB-GTP- ciklohidrolaza DNA > 400 različitih mutacija/fetalna DNA DNA/ AT, fetalna jetra DNA/( )

16 6 Prilozi Testovi potvrde Bolest OMIM Najizrazitije i najčešće osobitosti kliničke slike Značajni pokazatelji osnovnih testova Dijagnostičke pretrage katalitička aktivnost enzima molekularne analize/prenatalna dijagnostika Manjak sepiapterinreduktaze (SR) 8285 progresivno psihomotoričko zaostajanje, distonija, hipotonija trupa, hipertonija udova pterinski test, test opterećenja fenilalaninom Erc, FB-sepiapterin-reduktaza DNA/( ) Poremećaji metabolizma tirozina Tirozin u organizmu dolazi iz nekoliko izvora: hranom, hidroksilacijom fenilalanina ili razgradnjom proteina. Samo se u jetri i bubrezima može provesti potpuni metabolizam razgradnje tirozina do CO 2 i vode. tirozinemija tipa I tirozinemija tipa II tirozinemija tipa III Hawkinsinurija alkaptonurija akutan tijek: zatajenje jetre, hipoglikemija, povraćanje, sepsa, neurološke krize s bolovima u trbuhu kroničan tijek: blaga hepatomegalija, umjereno smanjen rast, rahitis bolne lezije rožnice, fotofobija, pojačano suzenje, hiperkeratoza dlanova i tabana, blagi neurološki simptomi mentalna retardacija zastoj u rastu, acidoza, nespecifična hepatopatija simptomi se gube nakon djetinjstva ili već nakon dojenačke dobi! tek u odrasloj dobi: artritis, pigmentacija kože U-OK: 4-hidroksifenilpiruvat, 4-hidroksifenilacetat, 4-hidroksifenillaktat, sukcinilaceton (dijagnostički metabolit!) P-AK: tirozin, metionin ( ) U-OK: 4-hidroksifenilpiruvat, 4-hidroksifenilacetat, 4-hidroksifenillaktat, P-AK: tirozin U-OK: 4-hidroksifenilpiruvat, 4-hidroksifenilacetat, 4-hidroksifenillaktat. P-AK: tirozin U-OK: 4-hidroksifenilpiruvat, 4-hidroksifenilacetat, 4-hidroksifenillaktat, 5-oksoprolin, hawkinsin (2-cistenil-,4-dihidroksicikloheksenilacetat) P-tirozin U-tamni od vrha prema dnu posude; U-OK: homogentizinska kiselina Erc-aktivnost porfobilinogensintetaze S-α-fetoprotein U-δ-aminolevulinska kiselina FB, jetra -fumariloaceto-acetaza jetra-tirozin amino-transferaza jetra-4-hidroksifenil-piruvat-dioksigenaza FB - homogentizat-dioksigenaza DNA/KR, AT, KA DNA/( ) DNA/( ) DNA/( ) DNA/( ) Poremećaji metabolizma aminokiselina razgrananog lanca Poremećaji metabolizma leucina, valina i izoleucina podrazumijevaju više bolesti koje se većinom nalaze i u skupini tzv. klasičnih organskih acidurija. Ako se ti poremećaji ne prepoznaju na vrijeme, često već u ranoj dojenačkoj dobi uzrokuju akutne metaboličke krize u kojima prevladava neurološka simptomatologija. Pravodobna dijagnoza u velikog broja oboljelih omogućuje uspješno liječenje Poremećaji metabolizma leucina Razlikuju se četiri oblika po početku nastanka simptoma, težini samog poremećaja i odgovoru na vitamin B (tiamin). eucinoza, bolest javorova sirupa (MSUD) dekarboksilaza (E ) dihidrolipoilacil-transferaza (E 2 ) lipoamid-dehidrogenaza (E 3 ) 2486 teži tijek bolesti nekoliko sati ili dana nakon obroka: problemi s hranjenjem, hipotonija, letargija, koma blaži tijek bolesti povremene metaboličke krize, povraćanja, psihomotoričko nenapredovanje U specifičan miris mokraće, orijentacijski testovi: DNPH +, test s ferikloridom +, acidoza U ketoni P amonijak n - P, S glukoza -n AK: leucin, izoleucin, valin, aloizoleucin U-OK: hidroksikiseline i ketokiseline razgrananog lanca K-acilkarnitini FB-kompleks dehidrogenaza α-ketokiselina razgrananog lanca DNA/KR, KKR, KA

17 Prilozi 7 Bolest OMIM a) izovalerijanska acidemija b) 3-metilkrotonilglicinurija 2020 c) 3-metilglutakonična acidurija tipa I d) 3-metilglutakonična acidurija tipa II e) 3-metilglutakonična acidurija tipa III f) 3-metilglutakonična acidurija tipa IV g) 3-OH-3-metil-glutarna acidurija Najizrazitije i najčešće osobitosti kliničke slike svaka bolest ima svoje osobitosti najčešći oblici očitovanja poremećaja: teški, novorođenački oblik: prva dva tjedna života kroničan, intermitentni oblik: prva godina života Značajni pokazatelji osnovnih testova U-orijentacijski testovi: specifičan miris mokraće acidoza U-ketoni + P-amonijak n- S, P-glukoza -n K-laktat n S, P-kalcij n S, P-urati n K-neutropenija, trombocitopenija, pancitopenija U-OK: specifične organske kiseline ovisno o poremećaju Dijagnostičke pretrage P-karnitin K-acilkarnitini katalitička aktivnost enzima FB- a) izovaleril- CoA-dehidrogenaza b) 3-metil-krotonil-CoA karboksilaza c) 3-metilglutakonil- hidrataza g) 3-OH-3-metilglutaril-CoA liaza Testovi potvrde molekularne analize/prenatalna dijagnostika DNA/KR, KKR, KA Poremećaji metabolizma valina i izoleucina Poremećaji metabolizma valina i izoleucina uzrokuju niz bitno različitih bolesti. a) manjak biotinidaze b) manjak sintetaze-holokarboksilaza propionska acidemija propionska acidemija tipa A propionska acidemija tipa B metilmalonske acidemije Mut 0,, Mut poremećaji metabolizma adenozilkobalamina cbla 2500 poremećaji metabolizma adenozilkobalamina cblb 2500 poremećaji metabolizma kobalamina, metilmalonska acidemija i homocistinurija cbc metilmalonska acidemija i homocistinurija cbd ovisno o tijeku bolesti teži oblik: prvi dani života; bolesnik životno ugrožen: letargija, hipotonija, povraćanje, konvulzije, hiperventilacija i problemi s disanjem, kožne promjene: dermatitis, alopecija, eritem ovisno o tijeku bolesti teži oblik: prvi dani života; bolesnik životno ugrožen česta povraćanja, zastoj u razvoju, hipotonija teži oblik: prvi dani života; bolesnik životno ugrožen česta povraćanja, zastoj u razvoju, neurološki simptomi K-acidoza, ketoza S, P-glukoza n P-amonijak n K-laktat n U-OA: 3-OH-izovalerijanska kiselina, 3-metil-krotonil-glicin, 3-hidroksipropionat, metilcitrat K-acidoza K-neutropenija, trombocitopenija i anemija ± S, P-glukoza n P-amonijak n U-OK: propionska kiselina, 3-OH-propionska kiselina, metilcitrat, propionil-glicin P-AK: glicin K-neutropenija, anemija U-OK: karakteristične organske kiseline P-AK: glicin, metionin P-karnitin P-karnitin K-acilkarnitini P-AK: homocistein K-acilkarnitini a) S-biotinidaza b) FB, Lkc-sintetaza-holokarboksilaza FB, Lkc-propionil- CoA karboksilaza FB-metilmalonil- CoA mutaze DNA/KA, AT DNA KA, AT

18 8 Prilozi Testovi potvrde Bolest OMIM Najizrazitije i najčešće osobitosti kliničke slike Značajni pokazatelji osnovnih testova Dijagnostičke pretrage katalitička aktivnost enzima molekularne analize/prenatalna dijagnostika a) manjak 3-oksotiolaze b) manjak metilmalonil-semialdehid-dehidrogenaze c) 3-OH-izomaslačna acidurija d) 2-metil-3-OH-maslačna acidurija ( ) e) manjak 3-OH-izomaslačne-CoA-deacilaze ( ) f) manjak 2-metilmaslačne-CoA dehidrogenaze specifična klinička slika ovisno o poremećaju U-OK: specifične organske kiseline ovisno o bolesti ostale promjene ovisno o poremećaju K-acilkarnitini FBa) 3-oksotiolaza b) metilmalonilsemialdehid-dehidrogenaza c) 3-OH-izomaslačna-CoA-dehidrogenaza d) 2-metil-3-OHmaslačna dehidrogenaza e) 3-OH-izomaslačna-CoA-deacilaza f) 2-metilmaslačna-CoA-dehidrogenaza DNA/KA, AT Poremećaji metabolizma aminokiselina koje sadržavaju sumpor: metionina, homocisteina, cistationina, cisteina i taurina klasična homocistinurija manjak metilentetrahidrofolat-reduktaze (MTHFR) a) poremećaji sinteze metilkobalamina, manjak metionin-sintetaze, cbg b) manjak metionin sintetaze reduktaze, cbe c) citosolni poremećaj sinteze: cbc i cbd i d) poremećaj otpuštanja metilkobalamina iz lizosoma: cbf manjak sulfit-oksidaze manjak kofaktora molibdena a) manjak metionin-adenozil-transferaze (MAT I/III) b) poremećaj apsorpcije folata c) manjak transkobalamina II klinička slika obično se pojavljuje u školskoj dobi i ima progresivan tijek: promjene na oku (luksacija leće, miopija), mentalna retardacija, osteoporoza, sklonost tromboembolijama mentalna retardacija, neurološki simptomi, sklonost tromboembolijama klinička slika u prvim mjesecima života, katkad odmah nakon rođenja: a, b) mentalna retardacija, neurološki simptomi c) kao u metilmalonskoj aciduriji d) zastoj u razvoju, neurološki simptomi, hipotonija/ hipertonija, epilepsija konvulzije, zaostajanje u psihomotoričkom razvoju, neurološki simptomi, luksacija leće karakteristične za svaki poremećaj U-test s nitroprusidom + U-AK: homocistin P-AK: metionin n U-test s nitroprusidom + P-AK: metionin n U-test s nitoprusidom + K-anemija, neutropenija, trombocitopenija P-AK: metionin n - S, P-urati P-AK: taurin, cistin S-folna kiselina, B 2 P-AK: metionin P-AK: homocistein P, U-AK: homocistin U-purini (ksantin i hipoksantin) U-test na sulfite + FB, jetra cistationin-β-sintetaza DNA/KA, AT FB, jetra 5,0- metilen-tetrahidrofolat-reduktaza DNA/KR, KA FB, jetra metionin-sintetaza metionin sintetaza reduktaza FB, Lkc - sulfit-oksidaza a) FB, Lkc - metionin-adenozil- transferaza DNA/samo za cbe, cbc i cbf KR, KA DNA/KR, KA DNA (osim za b) /KA

19 Prilozi 9 Bolest OMIM manjak S-adenozilhomocistein- hidroksilaze Najizrazitije i najčešće osobitosti kliničke slike psihomotoričko zaostajanje od rane dojenačke dobi, hipotonija Značajni pokazatelji osnovnih testova S, P-kreatin-kinaza, aminotransferaze, albumin, fibrinogen Dijagnostičke pretrage P, Erc-S-adenozilmetionin, S-adenozilhomocistein Poremećaji metabolizma ornitina i prolina katalitička aktivnost enzima P, Erc-S-adenozilhomocistein-hidrolaza Testovi potvrde molekularne analize/prenatalna dijagnostika Ornitin je neproteinska aminokiselina koja se u organizam unosi hranom ili se endogeno stvara iz arginina (prvi korak sinteze kreatina). hiperornitinemija hiperprolinemija tipa I hiperprolinemija tipa II manjak -pirolin-5-karboksilat-sintetaze samo na očima: miopija, noćno sljepilo, retinopatija bez karakterističnih simptoma epilepsija, mentalna retardacija, katkad bez simptoma katarakta, zaostajanje u psihomotoričkom razvoju, prevelika pokretljivost zglobova, prevelika elastičnost kože P, U-AK: ornitin FB, Lkc - ornitin aminotransferaza P-AK: prolin U-AK: prolin, hidroksiprolin, glicin P-AK: prolin U-AK: prolin, hidroksiprolin, glicin P-amonijak P-AK: prolin, ornitin, citrulin, arginin Poremećaji metabolizma serina i glicina manjak 3-fosfoglicerat- dehidrogenaze 6085 neketotična hiperglicinemija P (protein koji sadržava piridoksal fosfat) H (protein koji sadržava lipoidnu kiselinu) T (protein koji regulira tetrahidrofolat) mikrocefalija, katarakta, zaostajanje u razvoju, konvulzije, nistagmus, tetrapareza teži tijek: novorođenački; konvulzije, hipotonija, poremećaji svijesti do kome blaži tijek: kasnije tijekom djetinjstva; konvulzije, blaga mentalna retardacija P, CST (natašte!) AK: serin, glicin n CST- 5-metilterahidrofolat P, U, CST-AK: glicin omjer glicina CST:P > 0,06 (normalno <0,04) FB, Lkc - prolin oksidaza FB, Lkc - prolin oksidaza FB- -pirolin-5-karboksilat-sintetaza FB, jetra 3-fosfoglicerat dehidrogenaza jetra kompleks koji cijepa glicin Poremećaji metabolizma triptofana, hidroksilizina i lizina ( ) / ( ) DNA/KA, KR DNA/KA, KR DNA/KA, KR U ovu skupinu poremećaja metabolizma aminokiselina ubraja se i cerebralna organska acidurija: glutarna acidurija tipa I. ( )/KR ( )/KR triptofanurija 27600/ hidroksikinureninurija hiperlizinemija I hiperlizinemija tipa II osjetljivost na svjetlo, ataksija (opisano u dvaju bolesnika), psihomotoričko zaostajanje stomatitis/gingivitis, mentalno zaostajanje (mali broj opisanih bolesnika, pa su moguće varijacije u kliničkoj slici) vjerojatno nema karakteristične kliničke slike (do sada poznat mali broj bolesnika!) S, U-AK: triptofan test opterećenja triptofanom U-3-hidroksikinurein, kinurenična kiselina, test opterećenja triptofanom jetra- triptofan- 2,3-dioksigenaza jetra kinureninaza P, U-AK: lizin FB-2-aminoadipinska semialdehid- sintetaza P, U-AK:lizin, citrulin, saharopin ( )/( ) DNA/( )

20 20 Prilozi Testovi potvrde Bolest OMIM Najizrazitije i najčešće osobitosti kliničke slike Značajni pokazatelji osnovnih testova Dijagnostičke pretrage katalitička aktivnost enzima molekularne analize/prenatalna dijagnostika 2-amino-/2-oksoadipinska acidurija /24530 vjerojatno nema karakteristične kliničke slike (do sada poznat mali broj bolesnika!) U-OK: 2-aminoadipinska, 2-okso-adipinska kiselina FB-2-aminoadipat-amino transferaza/ 2-oksoadipat-dehidrogenaza DNA/( ) glutarna acidurija tipa I često prolazi gotovo bez simptoma do dobi oko godine dana, kada obično u okviru interkurentne infekcije ili drugog opterećenja dolazi do encefalopatične krize (stradaju bazalni gangliji, nucleus caudatus i putamen), makrocefalija, tremor, blaga hipotonija trupa, razdražljivost U-OK: glutarna, 3-OHglutarna, glutakonična P-karnitin K-acilkarnitini Lkc, FBglutaril-CoA dehidrogenaza DNA/KR, KA, AT Poremećaji metabolizma histidina histidinemija manjak urokinaze manjak formimino transferaze klinička slika ovisi o preostaloj aktivnosti enzima; u većine benigni poremećaj bez kliničke slike U-test s ferikloridom + P, U, CST-AK: histidin bez kliničke slike U-test s ferikloridom + U - urokanoična kiselina varijabilna klinička slika: od sasvim blagih simptoma do mentalne retardacije K-megaloblastična anemija U - hidantoin-5- -propionska kiselina, formiminoglutaminska kiselina FB-histidaza ( )/( ) jetra - urokanaza jetra formimino-transferaza ( )/( ) Organske acidurije s neurološkim simptomima Organske acidurije koje zahvaćaju živčani sustav mogu imati raznoliku kliničku sliku ovisno o vrsti mutacije, preostaloj aktivnosti enzima, aktivnosti drugih enzima i utjecaju okoline. Napomena: opisani su samo neki primjeri iz te skupine nasljednih metaboličkih poremećaja! 2-keto-glutarna acidurija hipotonija, psihomotoričko propadanje, piramidni, a manje ekstrapiramidni simptomi U-OK: karakteristične organske kiseline K-oksido-reduktivni status FB-kompleks 2-keto-glutaratdehidrogenaze E i E2 DNA/KR, AT, KA fumarna acidurija polihidroamnion, ventrikulomegalija, atrofija mozga, povraćanje, letargija, razdražljivost, hipotonija, oštećenje vida FB-fumaraza DNA/KR (optimalno), AT, KA malonska acidurija epizodno povraćanje, hipotonija, kardiomiopatija, umjereno mentalno zaostajanje Lkc, FB-malonil- CoA dekarboksilaza DNA/KR, AT, KA L-2-OH-glutarna acidurija progresivna ataksija i mentalna zaostalost, makrocefalija, konvulzije, leukoencefalopatija enzim nije poznat DNA/AT

21 Prilozi 2 Testovi potvrde Bolest OMIM Najizrazitije i najčešće osobitosti kliničke slike Značajni pokazatelji osnovnih testova Dijagnostičke pretrage katalitička aktivnost enzima molekularne analize/prenatalna dijagnostika D-2-OH-glutarna acidurija N-acetilaspartična acidurija, Canavanova bolest hipotonija, epilepsija, zaostajanje u razvoju U-OK: karakteristične organske kiseline K-oksido-reduktivni status enzim nije poznat FB-aspartoacilaza DNA/AT progresivna makrocefalija, zaostajanje u razvoju, hipotonija trupa i vrata, spastična diplegija ili kvadriplegija, leukodistrofija DNA/KR (optimalno), AT, KA Poremećaji ciklusa ureje Ciklus ureje metabolički je put kojim se iz organizma uklanja višak endogenog i egzogenog dušika pretvaranjem amonijaka u ureju. Tim se putem molekula amonijaka zamjenjuje molekulom ureje s pomoću šest enzima. Tri se enzima nalaze u mitohondriju (N-acetil-glutamat-sintetaza, karbamoil-fosfat-sintetaza i ornitin-transkabamilaza), a druga tri u citosolu (argininosukcinat-sintetaza, argininosukcinat-liaza i arginaza). Nasljedni poremećaji ciklusa ureje mogu se klinički očitovati u bilo kojoj životnoj dobi, a karakterizira ih hiperamonijemija, često respiracijska alkaloza i, ako se ne prepoznaju i liječe, encefalopatija. Mogu se pojaviti kao posljedica različitih poremećaja: poremećaja u sintezi i posttranslacijskom procesiranju nekog od šest enzima, nedostatka mitohondrijskoga prijenosa ornitina, poremećaja u metaboličkim putovima koji imaju kao posljedicu nakupljanje inhibitora. Zajednička učestalost tih poremećaja procjenjuje se na oko :20 000, a najučestaliji među njima jest manjak ornitintranskarbamilaze (-vezana bolest). manjak karbamilfosfatsintetaze (CPS ) manjak ornitin- transkarbamilaze (OCT,OTC) 3259 manjak argininosukcinatsintetaze, citrulinemija tipa manjak argininosukcinat -liaze, argininosukcinična acidurija manjak N-acetilglutamatsintetaze (NAGS) manjak arginaze zajednički simptomi; novorođenačka dob: letargija, problemi s hranjenjem, konvulzije, nestabilnost termoregulacije i disanja, razvija se encefalopatija do kome dojenčad i djeca: poremećaji u rastu i razvoju, problemi s hranjenjem, povraćanje, glavobolje, smetnje ponašanja, konvulzije odrasli: metaboličke krize nakon unosa proteinske hrane ili pojačanog katabolizma; kronični neurološki i psihijatrijski simptomi, poremećaji ponašanja, letargije spastična diplegija ili kvadriplegija, tremor i ekstrapiramidni simptomi test opterećenja alopurinolom - za razjašnjenje OTC poremećaja. Napomena: u žena se može rabiti samo kao test potvrde, no nikako za isključenje heterozigotnosti! jetra - karbamoilfosfat-sintetaza (tri dana prije biopsije potreban je odgovarajući unos proteina) jetra - ornitin-trans-karbamilaza (tri dana prije biopsije potreban je odgovarajući unos proteina) DNA - većina mutacija/ DNA - samo poznate mutacije, fetalna jetra aktivnost enzima ( ) DNA/KA, KR aktivnost enzima (-) jetra N-acetilglutamat-sintetaza (tri dana prije biopsije potreban je odgovarajući unos proteina) (-) / (-) (-) DNA/ fetalni Erc-aktivnost enzima

22 22 Prilozi Testovi potvrde Bolest OMIM Najizrazitije i najčešće osobitosti kliničke slike Značajni pokazatelji osnovnih testova Dijagnostičke pretrage katalitička aktivnost enzima molekularne analize/prenatalna dijagnostika Poremećaji γ-glutamilnog ciklusa Tripeptid glutation (γ-glutamin-cistin-glicin) važna je komponenta staničnog metabolizma. On služi kao γ-glutamil donor za prijenos aminokiselina kroz stanične membrane, pri čemu se oslobađa 5-oksoprolin u citosolu, gdje se reciklira u glutation (γ-glutamilni ciklus). Glutation sudjeluje u obrani organizma od slobodnih radikala, redoks-reakcijama, stvaranju deoksiribonukleotida te u metabolizmu lijekova. manjak glutationsintetaze teži tijek: neurološki simptomi, česte bakterijske upale, žutica, psihomotorička retardacija blaži tijek: žutica K-hemolitička anemija, hemoglobin, retikulociti U-OK: 5-oksoprolin Erc, FB-glutation Erc, FB-glutation sintetaza DNA/KR, AT, KA manjak γ-glutamilcisteinsintetaze žutica, psihoze, ataksija, neuropatija, miopatija K-hemolitička anemija, hemoglobin, retikulociti U-AK: generalizirano Erc-glutation Erc, Lkc, FB-γglutamilcisteinsintetaza DNA/( ) manjak γ-glutamil-transpeptidaze varijabilna klinička slika: mentalna retardacija, psihoza P, U-glutation FB, Lkc-γ-gluta mil- -transpeptidaza ( )/( ) manjak 5-oksoprolinaze jako varijabilna klinička slika; pojedinačni slučajevi: psihomotorička ili mentalna retardacija, mikrocefalija, kolitis, proljevi, bubrežni kamenci U-OK: 5-oksoprolin FB, Lkc-5-oksoprolinaza ( )/( ) 2... Poremećaji metabolizma galaktoze i fruktoze U bolesnika se razvija klinička slika tek nakon unosa hranom laktoze (mlijeko i mliječni proizvodi), odnosno fruktoze/ sukroze. klasična galaktozemija Duarte-varijanta: djelomični manjak enzima (0 do 50% normalne aktivnosti) manjak galaktokinaze manjak galaktoza-uridindifosfat-epimeraze nasljedno nepodnošenje fruktoze nakon prvih obroka mlijeka: povraćanje, hepatomegalija, zatajenje jetre, žutica, sepsa (najčešći uzrok E. coli) ascites, edemi, katarakta Duarte-varijanta: obično bez simptoma katarakta, katkad pseudotumor mozga kao klasična galaktozemija; rijetki teški oblik, a blaži oblik samo katarakta nakon prvih obroka koji sadržavaju fruktozu: povraćanje, drhtavica, apatija, koma, poremećaji jetrene funkcije U-reduktivne tvari + (nakon unosa galaktoze!) U-proteini S, P-aminotransferaze albumin U-reduktivne tvari + (nakon unosa galaktoze!) U-reduktivne tvari + (nakon unosa galaktoze!) U-reduktivne tvari + U-proteini,urati U-AK: generalizirano P, S-glukoza,urati U-monosaharidi i disaharidi K, U-galaktoza (nakon unosa galaktoze!) U-monosaharidi i disaharidi K-galaktoza (nakon unosa galaktoze!) Erc-galaktoza-- fosfat U-monosaharidi i disaharidi P-fruktoza test opterećenja fruktozom U-monosaharidi i disaharidi K, U-galaktoza (nakon unosa galaktoze!) Erc-galaktoza-- fosfat-uridil-transferaza Erc-galaktokinaza U-galaktitol Erc-galaktoza- uridin-difosfat-epimeraza jetra-fruktoza- - fosfat-aldolaza DNA/KA, KR DNA (najučestalija mutacija A49P)/KA, KR (isključujući DNA analizu)

23 Prilozi 23 Bolest OMIM D-glicerična acidemija Najizrazitije i najčešće osobitosti kliničke slike varijabilni simptomi bolesti: psihomotorička retardacija, hipotonija, konvulzije Značajni pokazatelji osnovnih testova U-OK: glicerična kiselina Dijagnostičke pretrage katalitička aktivnost enzima Testovi potvrde ( ) ( )/( ) esencijalna fruktozurija bez kliničke slike U-reduktivne tvari + U-fruktoza ( ) ( )/( ) Poremećaji ketolize molekularne analize/prenatalna dijagnostika Ketonski spojevi (3-OH-maslačna kiselina, acetoacetat i aceton) stvaraju se u jetri iz masnih kiselina i ketogenih aminokiselina (fenilalanina, tirozina, leucina i izoleucina). Niz patoloških stanja dovodi do ketonemije i ketonurije: intoksikacija (alkohol, salicilati), endokrini poremećaji (šećerna bolest, insuficijencija kore nadbubrežne žlijezde, manjak hormona rasta), nasljedne metaboličke bolesti (organske acidurije razgrananog lanca, poremećaji glukoneogeneze, glikogenoze, manjak glikogen-sintetaze, mitohondropatije, poremećaji ketolize) i dosta česta stanja ketotične hipoglikemije u djetinjstvu. U daljnjem tekstu opisani su samo nasljedni metabolički poremećaji ketolize. manjak 3-OH-3-metilglutaril-CoA sintetaze OH-3-metilglutarna acidurija manjak 3-ketotiolaze, T manjak sukcinil-coa: acetoacetat-transferaze SCOT manjak citoplazmatske tiolaze letargija, povraćanje, koma, hepatomegalija, proljevi epizodno povraćanje, letargija, koma, kardiomiopatija, edem mozga, mentalna retardacija, povraćanje, makrocefalija akutne epizode povraćanja i letargije, zastoj u razvoju, konvulzije ketoacidozne krize prvih dana života ili kasnije uzrokovane nekom drugom bolesti S, P-glukoza S, P-aminotransferaze U-OK: dikarboksilne kiseline S, P-glukoza S, P-aminotransferaze n- P-amonijak n- U-OK: specifične organske kiseline P-amonijak n- P-AK: glicin n- U-OK: 2-metil-3-OH-maslačna kiselina, tiglilglicin, 2-metilacetoacetat (izlučivanje varira ovisno o bolesnikovu stanju!) K-ketonski spojevi S-slobodne masne kiseline, test gladovanja K-ketonski spojevi K-acilkarnitini K-ketonski spojevi K-acilkarnitini K-ketonski spojevi test gladovanja jetra-3-oh-3-metilglutaril-coa-sintetaza FB-3-OH-3-metilglutaril-CoA-liaza (sudjeluje u ketogenezi i u zadnjem koraku razgradnje leucina) FB, Lkc-3-ketotiolaza (ketolitički enzim potreban za metabolizam ketogenih aminokiselina, npr. izoleucina) FB, Lkc-sukcinil- CoA: acetoacetat-transferaza psihomotorička retardacija K-ketonski spojevi ( )/( ) DNA/KA, KR DNA/KA, KR 2.2. Nasljedni metabolički poremećaji čiji su simptomi većim dijelom uzrokovani nedostatnom proizvodnjom energije zbog poremećaja u jetri, srcu, mišićima ili mozgu Poremećaji glukonogeneze Glukoneogenezom se iz laktata, piruvata, glicerola i nekih aminokiselina stvara glukoza. Poremećaje tih metaboličkih puteva karakterizira hipoglikemija uz laktacidozu ± ketozu. Teška hipoglikemija i hepatomegalija pojavljuju se uglavnom uz poremećaje koji zahvaćaju metaboličke puteve blizu glukoze u putu glukoneogeneze, dok su progresivna neurodegeneracija i laktacidoza vodeći pokazatelji poremećaja enzima bliže Krebsovu ciklusu.

24 24 Prilozi Bolest OMIM manjak piruvat-karboksilaze manjak fruktoza-,6-difosfataze manjak fosfoenolpiruvat karboksilaze Glikogenoze Najizrazitije i najčešće osobitosti kliničke slike blaži oblik; nakon nekoliko mjeseci života: zaostatak u razvoju, epilepsija, bubrežna tubularna acidoza teži oblik; novorođenačka dob: poremećaj svijesti do kome, hepatomegalija, konvulzije, mišićna hipotonija letargija, hepatomegalija, konvulzije, poremećaj svijesti hipotonija, hepatomegalija, zaostatak u rastu i razvoju, konvulzije Značajni pokazatelji osnovnih testova K-laktat, piruvat, ketonski spojevi U-ketonski spojevi S, P-glukoza -n P-amonijak n- P-AK: alanin, citrulin K-laktat, piruvat, ketonski spojevi U-ketonski spojevi S, P-glukoza, fosfor -n P-AK: alanin K-laktat, piruvat, ketonski spojevi U - ketonski spojevi S, P - glukoza Dijagnostičke pretrage test opterećenja fruktozom katalitička aktivnost enzima Lkc, FB, jetra - piruvat-karboksilaza jetra - fruktoza-,6- difosfataza jetra-fosfoenolpiruvat-karboksilaza Testovi potvrde molekularne analize/prenatalna dijagnostika DNA/KA, KR DNA/KA, KR Glikogen je visoko polimerizirani polisaharid koji se pohranjuje uglavnom u jetri i mišićima, a u manjoj mjeri u bubrezima i mozgu. Poremećaji u njegovoj sintezi (tip 0) i razgradnji (tipovi od do 9) čine skupinu nasljednih metaboličkih bolesti glikogenoza. Ovisno o tkivu u kojem djeluje zahvaćeni enzim (često organ-specifičan) razlikuju se: glikogenoze koje zahvaćaju primarno jetru (tip, 3, 6 i 9); jetra, mišiće i srce (tip 3), jetru i mišiće (tip 3 i 9), mišiće (tip 2, 5 i 7). glikogenoza tipa a von Gierkeova bolest glikogenoza tipa b glikogenoza tipa 2, Pompeova bolest glikogenoza tipa 3 Forbeova ili Corieva bolest glikogenoza tipa 4 Andersenova bolest glikogenoza tipa 5 McArdleova bolest hepatomegalija, nizak rast, lutkasto lice, povećani bubrezi, osteopenija infantilni oblik: kardiomegalija, hipotonija, hepatomegalija, povećan jezik juvenilni/adultni oblik: hipotonija i slabost mišića, ponekad ateroskleroza slično tipu, no blaži tijek; bubrezi su normalne veličine, miopatija razvoj ciroze i zatajenje jetre, splenomegalija, mišićna hipotonija, ascites; rijetki slučajevi: neuromišićni tijek bolesti; mio(kardio)patija najčešće tek u adolescentnoj dobi: pri naporu slabost, bolovi i grčevi mišića S, P-glukoza, trigliceridi kolesterol, urati K-laktat K-ketonski spojevi test opterećenja glukozom i galaktozom funkcija neutrofila (tip b) glikogen u jetri a) jetra- glukoza-6-fosfataza b) jetra (samo svježi bioptički uzorak!)-glukoza-6-translokaza K-vakuolizirani limfociti U - oligosaharidi FB -α-glukozidaza (lizosomski enzim) S, P-glukoza, aminotransferaze, kreatin-kinaza ( ako enzim nije aktivan u mišićima), kolesterol K-laktat (nakon obroka) P-AK: alanin, leucin, izoleucin, valin S, P-bilirubin, aminotransferaze n - S, P-kreatin kinaza, urati U-oligosaharidi Erc-glikogen test opterećenja glukozom i galaktozom U - mioglobin mišići - glikogen test fizičkog optetećenja, test ishemije podlaktice FB, jetra, mišići amilo-,6-glukozidaza (aktivnost enzima može biti prisutna samo u jetri, odnosno mišićima) FB, Lkc, mišići, jetra-amilo-,4,6-transglukozilaza (enzim odgovoran za grananje glikogena) mišići-miofosforilaza

25 Prilozi 25 Bolest OMIM glikogenoza tipa 6 Hersova bolest glikogenoza tipa 7 Taurijeva bolest glikogenoza tipa glikogenoza tipa Fankoni-Bickelova glikogenoza Najizrazitije i najčešće osobitosti kliničke slike hepatomegalija, nizak rast, hipotonija žutica; od djetinjstva: slabost, bolovi i grčevi u mišićima hepatomegalija, nizak rast, hipotonija hepatomegalija; u nekih bolesnika nizak rast hepatomegalija, nizak rast, rahitis, osteopenija, povećani bubrezi, lutkast izgled lica Značajni pokazatelji osnovnih testova S, P-glukoza, aminotransferaze, kolesterol, trigliceridi K-laktat ; K-ketonski spojevi (natašte) S, P-kreatin kinaza, urati K-hemoliza, retikulociti S, P-glukoza, aminotransferaze, kolesterol, trigliceridi K-laktat P-ketonski spojevi (natašte) S, P-glukoza P-ketonska tijela (natašte) S, P-glukoza, kolesterol, trigliceridi, urati K-ketonski spojevi U-AK, kalcij, fosfor, urati, glukoza Dijagnostičke pretrage opterećenje ugljikohidratnim obrokom, test opterećenja galaktozom, jetra - glikogen U - mioglobin Erc - životni vijek test ishemije podlaktice opterećenje ugljikohidratnim obrokom test opterećenja galaktozom nakon normalnog obroka laktat, test opterećenja galaktozom katalitička aktivnost enzima jetra - jetrena fosforilaza Testovi potvrde mišići - mišićna fosfofrukto-kinaza molekularne analize/prenatalna dijagnostika jetra, Erc - jetrena fosforilaza kinaza, α-podjedinica jetra - glikogen sintetaza (glikogen se ne može histološki dokazati) jetra - transporter glukoze (GLUT 2) Poremećaji mitohondrijskoga stvaranja energije Osnovna uloga mitohondrija jest opskrba stanica energijom u obliku ATP-a koji nastaje oksidacijom masnih kiselina, razgradnjom piruvata, acetil-coa u Krebsovu ciklusu i oksidativnom fosforilacijom u respiracijskom lancu. U tim metaboličkim putevima sudjeluje više od 50 enzima i enzimskih kompleksa koji su sastavljeni od do 40 različitih proteina. Klinička je slika izrazito heterogena, a može zahvatiti samo jedan ili nekoliko organa i pojaviti se u bilo kojoj životnoj dobi. Posljedica istog biokemijskog poremećaja može biti različita klinička slika bolesti i obrnuto, simptomi mogu biti slični u bolesnika s različitim biokemijskim uzrokom poremećaja ( Mitohondrijski poremećaji mogu biti uzrokovani mutacijama nuklearnog (ndna) ili mitohondrijskog genoma (mtdna), (maternalni tip nasljeđivanja koji ne slijedi Mendelova pravila). Do sada je opisano više od 00 različitih mutacija u ndna i mtdna. (Napomena: u tablici su navedeni samo najčešće do sada opisivani sindromi uzrokovani mutacijama mtdna) Poremećaji stvaranja energije uzrokovani promjenama nuklearne i mitohondrijske DNA poremećaji respiracijskog lanca a) kompleks I 25200/ b) kompleks II 2520 c) kompleks Q d) kompleks III 23980/24000 e) kompleks IV 2200/56030 najviše zahvaćeni mišić, mrežnica, srce i bubreg; kombinacija neuromišićnih i drugih simptoma koji zahvaćaju razne organske sustave; tijek bolesti je varijabilan, no bolest često brzo napreduje K, CST-laktat, ketonski spojevii P, U-AK: alanin n- (E3 kompleks: AK razgranatog lanca) S, P-kreatin kinaza n- U-OK: (citokrom c oksidaza EMA i 3-metilglutakonična kiselina); u nekim slučajevima metaboliti ciklusa limunske kiseline K-procjena oksido-reduktivnog statusa test opterećenja glukozom (samo u slučajevima kada je laktat normalan!) histokemijska i morfološka analiza mišića (abnormalan broj ili smještaj mitohondrija; kristali u mitohondriju) mišić, mozak, FB-NADH-dehidrogenaza b) sukcinat-dehidrogenaza d) citokrom bc kompleks e) citokrom c oksidaza *prenatalna dijagnostika moguća samo u obiteljima koje imaju bolesnika s poremećajima kompleksa I, IV ili poremećajem kompleksa piruvatdehidrogenaze (poremećaj mora biti dokazan u FBbolesnika) - prenatalna dijagnostika samo u svježim KV!