Načela kliničkih istraživanja

Transcription

1 Stjepan Gamulin Načela kliničkih istraživanja Načela kliničkih istraživanja Klinička epidemiologija - primjena u rješavanju j konkretnih kliničkih problema dijagnoze terapije prognoze etiologije i rizičnih čimbenika 1

2 Bolest i intervencije rizični čimbenici prognostički čimbenici uzrok probir dijagnoza ishod liječenje j primarna sekundarna prevencija tercijalna Sistematika kliničkih studija 2

3 ishod + - izloženi a b neizloženi c d Prospektivne studije -kohortne studije - radnomizirane kontrolirane studije Retrospektivne studije - studije slučajeva i kontrola skupine mjera povezanosti rizičnog čimbenika i ishoda u redcima: izloženi (a+b) neizloženi (c+d) Relativni rizik (RR) RR=(a/a+b)/(c/c+d) u stupcima s ishodom (a+c) bez ishoda (b+d) Omjer izgleda (OR) OR= ad/bc Kliničko istraživanje - tijek problem populacija uzorkovanje razvrstavanje u skupine bolesnici uzorak praćenje izloženi ishod + - izloženi a b neizloženi c d neizloženi kontrolna 2x2 tablica 3

4 ishod + - izloženi a b neizloženi c d Kliničko istraživanje - greške Slučajne greške Sustavne greške, pristranost, iskrivljenja Zabuna zbog djelovanja zbunjujućih čimbenika 4

5 Slučajna pogreška (error) i pristranost (bias) Pristranost Pristranost u pripremnoj fazi istraživanja pristran pregled literature Selekcijska pristranost skupine se razlikuju čimbenicima koje djeluju na ishod, a nisu predmet istraživanja Izvedbena pristranost razlike u skupinama zbog različitog praćenja, tretmana, otpadanja, uzimanja lijeka... Mjerna pristranost t skupine se razlikuju prema načinu procjene ishoda Interpretacijska pristranost pristranost u analizi i tumačenju rezultata 5

6 Bolest Hormonsko nadomjesno liječenje 2002 pregledni članak (1) RR Ishemična bolest srca 080 0, ,29 Moždani udar fatalni 1,12 0, RCT RR (2) 1,41 1,20 Rak dojke 1,21-1,40 1,26 1. Nelson HD, Humphrey LL, Nygren P, Teutsch SM, Allan p y yg JD. Postmenopausal Hormone Replacement Therapy: Scientific Review. JAMA 2002;288(7): Writing Group for the Women's Health Initiative I. Risks and Benefits of Estrogen Plus Progestin in Healthy Postmenopausal Women: Principal Results From the Women's Health Initiative Randomized Controlled Trial. JAMA: The Journal of the American Medical Association 2002;288(3):

7 Selekcijska pristranost KLINIČKO ISTRAŽIVANJE Uzorak mora biti reprezentativan za populaciju. Eksperimentalna i kontrolna skupina moraju biti prispodobive u svemu osim čimbeniku koji je predmet istraživanja Praćenje dovoljno dugo i jednako za obje skupine Ishod mora biti sukladan problematici i Istraživanje mora biti provedeno na način da su rezultati vjerodostojni i da se mogu poopćiti. 7

8 KLINIČKO ISTRAŽIVANJE Uzorak mora biti reprezentativan za populaciju Nepristrano novačenje ispitanika - randomizirane studije - nerandomizirane studije Izbor ispitanika Izvor populacija primarna zdravstvena zaštita sekundarna zdravstvena zaštita specijalizirani centri Bayesianska logika Vjerojatnost bolesti 8

9 Bayesianska logika P 0 prije testa P 1 nakon testa P 1 prije testa P 2 nakon testa P 0 P 1 P 2 Ankilozantni spondilitis Kronična križobolja AS 5% pregled Upalna križobolja AS 15% + 35% HLA-B27 AS 15% HLA-B % - 2% P 0 P 1 P 2 9

10 Ponovljene konvulzije u djece koja su imali febrilne konvulzije 3-godišnja smrtnost od anoreksije nervose pretpostavljena smrtnost 6% 10

11 Zabuna zbog djelovanja zbunjujućih čimbenika Kriteriji uključenja Kriteriji neuključenja čimbenik izloženosti zbunjujući čimbenik Ishod Da li je dijastolička disfunkcija u bolesnika s reumatoidnim artritisom povezana s očitovanjem anticitrulinskih protitijela? reumatoidni i artritis kronična upala ateroskleroza dijastolička disfunkcija arterijska hipertenzija drugi uzroci Hipertenzija zbunjujuća (confounding) varijabla!!! Marasovic-Krstulovic D, i sur. Rheumatology 2011;50:

12 KLINIČKO ISTRAŽIVANJE Eksperimentalna i kontrolna skupina moraju biti prispodobive u svemu osim čimbeniku koji je predmet istraživanja randomizacija sparivanje stratifikacija matematičko usklađivanje Praćenje ispitanika Dovoljno dugo sukladno vremenskim karakteristikama kt tik procesa Jednako za eksperimentalnu i kontrolnu skupinu 12

13 Tablica Primjeri dužine praćenja ispitanika Studija Primjena kateholamina u šoku. Levy B, i sur. Critical care medicine 2011;39: Kortikosteroidi za prevenciju fibrilacije atrije u kardiokirurgiji. Halonen J i sur4. JAMA 2007;297: Deksametazon u bronhiolitisu, Roosevelt G. i sur Lancet 1996;348: Ishod bakterijemije u sustavnom eritematoznom lupusu Chen M-J. i sur.rheumatology 2008;47: dužina praćenja 24 sata 84 sata 8 dana, telefonski nakon 14 dana učinak bakterijemije, neposredni 14 dana, dugotrajni 1 godina Tablica Primjeri dužine praćenja ispitanika, nastavak Troponin I test u dijagnostici ranog infarkta miokarda Keller T, i sur N Engl J Med 2009;361: D- dimeri u dijagnostici duboke venske tromboze. Bates SM. i sur. Ann Intern Med 2003;138: Alemtuzumab u ranoj multiploj sklerozi. Coles AJ i sur. N Engl J Med 2008;359: Transkripcijski profil u raku dojke, prognostičko značenje. van de Vijver MJ io sur. N Engl J Medicine 2002;347: Adjuvantna terapija raka dojke Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group Lancet 1992;339:1-15. Kozumacija alkohola i smrtnost Hart CL i sur BMJ 1999;318: Pušenje duhana i rak pluća Boffetta P, i sur.cancer Causes and Control 2010;22: dana 3 mj 36 mj najmanje 5 g 10 g 21 g >40 g 13

14 Mjerenje i ishod Mjerenje - skala Nominalna (DA/NE) Ordinalna (stupanj I,II,III, IV) Intervalna (omjerna) -kontinuirana (koncentracije) -diskretna (broj poroda, broj napada neke bolesti) ishod + - e DA NE k DA NE Definiraj graničnu vrijednost! KLINIČKO ISTRAŽIVANJE Ishod mora biti sukladan problematici smrt specifične značajke bolesti opće značajke bolesti nesposobnost zadovoljstvo zamjenski ishod - mora imati odgovarajuće kliničko značenje 14

15 Ishod Klinički Biološki zamjenski (surogatni) klinički biološki? β blokatori smanjenje krvnog tlaka smanjenje CV rizika? Hormonska nadomjesna terapija kolesterolemija smanjenje CV rizika? Ishod β- blokatori i rizik od zatajivanja srca i opće smrtnosti 15

16 KLINIČKO ISTRAŽIVANJE Istraživanje mora biti provedeno na način da su rezultati ti vjerodostojni j i da se mogu poopćiti. Vjerodostojnost unutarnja validnost Mogućnost generalizacije vanjska validnost Vjerodostojnost unutarnja validnost - snaga istraživanja vjerojatnost pronalaženje razlike između đ skupinama ako ona zaista postoji - metode sukladne problematici, precizno primjenjene - praćenje dovoljno dugo i jednako za obje skupine - mjere ishoda sukladne problemetici 16

17 Raspon pouzdanosti, Confidence interval (CI) CI = mjereni parametar ± k(mjera varijabilnosti) k koeficijent pouzdanosti CI jest raspon vrijednosti u kojoj se s određenom vjerojatnošću nalazi prava vrijednost izmjerenog parametra u uzorku populacije. Općenito: CI se dobije ako se od mjerenog parametra doda i oduzme umnožak k x SE (standardne pogreška) Za 95% CI k = 1,96 Statistička i klinička značajnost Klinička značajnost 0 hipoteza Statistička značajnost Interval pouzdanosti vrijednost 17

18 Tablica 8-1. Medicina utemeljena na dokazima mrežne stranice Centri za medicinu utemeljenu na dokazima CEBM - Centre for Evidence Based Medicine, Oxford: Centre for Evidence Based Medicine, Toronto: Evidence-based Medicine Resource Center, New York: Centre for Reviews and Dissemination: UIC Library» Research and Subject Guides» Evidence Based Medicine; EBM Librarian Bandolier - Evidence based thinking about health care: Pomagala za postupke medicine utemeljene na dokazima (upitnici, kalkulatori, programi) med html Kritičke procjene dokaza Quick summaries of evidence-based medicine: Kliničke smjernice National Institute for Health and Care Excellence guidance: NGC - National Guideline Clearinghouse, Kalkulator

19 No Animation No Animation 19