NEUROVESTI VESTI DRUŠTVA MLADIH NEUROLOGA SRBIJE

Transcription

1 Nenad Milošević Medicinski fakultet Univerziteta u Prištini sa privremenim sedištem u Kosovskoj Mitrovici, Katedra za neurologiju i psihijatriju Anri Dinana bb, Kosovska Mitrovica mmnenad@yahoo.com Recenzent: Akademik, Vladimir S. Kostić Faktori rizika za pojavu kognitivnih poremećaja kod bolesnika sa epilepsijom Život bolesnika sa epilepsijom, sem direktnim javljanjem epileptičkih napada, može biti poremećen i drugim smetnjama koje su više ili manje nezavisne od epileptičkih napada. To se pre svega odnosi na kognitivne smetnje, psihičke i bihejvioralne poremećaje, ali i socijalnu deprivaciju (smanjena mogućnost zapošljavanja, zabrana upravljanja motornim vozilima i dr.) (1). Bolesnici sa epilepsijom češće nego zdrave osobe imaju kognitivne smetnje. Pritom je teško proceniti uzroke kognitivnog narušavanja zbog multifaktorske determinacije neuropsihološkog funkcionisanja. Osim toga, populacija bolesnika sa epilepsijom je veoma heterogena, što onemogućava uopštavanje njihovog kognitivnog profila, odnosno ne postoji poseban tip kognitivnog deficita koji bismo mogli označiti kao karakterističan za bolesnike sa epilepsijom (2). Faktori koji utiču na nastanak kognitivnih poremećaja u bolesnika sa epilepsijom su mnogobrojni, a najčešće se navode sledeći (3): Etiologija napada Posebni tipovi napada epilepsije, epileptičkih sindroma Učestalost, trajanje i težina napada Cerebralne lezije prisutne pre početka napada Godine početka napada Intraiktalne i interiktalne psihološke disfunkcije kao posledica napada Strukturno cerebralno oštećenje usled ponovljenih ili prolongiranih napada Hereditarni faktori, Psihosocijalni faktori (socijalna stigmatizacija i edukacijska deprivacija) Centralna neželjena dejstva antiepileptičke terapije Poremećaji spavanja Sekvele nakon operativnog lečenja epilepsije Niža socijalna zrelost i primarno niži intelektualni potencijali Subklinička epileptiformna pražnjenja 1. Etiologija epilepsije Prisustvo kognitivnog oštećenja ili bihejvioralnih poremećaja je često povezano sa strukturalnim moždanim oštećenjem. Ovo je naročito važno u simptomatskim epilepsijama gde osnovno oštećenje mozga, na primer, trauma glave ili moždani udar, može samo uzrokovati i kognitivne poremećaje (4). Isto može biti i sa epilepsijom povezanom sa alkoholizmom. U epilepsijama koje su povezane sa kortikalnom displazijom, veličina osnovne malformacije se pokazala kao važna determinanta kognitivnog oštećenja (5). Tako je u jednoj studiji, od dvanaestoro dece sa totalnom kortikalnom displazijom (uključujući podtipove pahigiriju i polimikrogiriju) samo dvoje dece pokazalo normalan kognitivan razvoj, dok su kod većine bile prisutne smetnje u ponašanju i kognitivnom funkcionisanju različitog nivoa (6). Nasuprot ovim stanjima, strukturalna moždana lezija koja ima za posledicu kognitivno oštećenje se može pojaviti kao dugoročna posledica nekontrolisane epilepsije, na primer hipokampalna skleroza kod bolesnika sa temporalnom lobarnom epilepsijom (6,7). Neuropsihološko funkcionisanje je značajno sla-

2 bije u grupama bolesnika sa epilepsijom i moždanim oštećenjem, nego u grupama bolesnika sa epilepsijom bez moždanog oštećenja. Interesantno je još da grupe bolesnika sa epilepsijom i moždanim oštećenjem pokazuju više neuropsiholoških ispada od grupa bolesnika sa moždanim oštećenjem bez epilepsije (3). Priroda i težina kognitivnih deficita koji nastaju posle moždanog oštećenja zavise od čitavog niza činilaca. Od posebnog značaja su uzrast u kome je lezija nastala, zatim anatomske karakteristike i obim moždanog oštećenja. Moždano oštećenje, međutim, nije jedini faktor odgovoran za slabljenje kognitivnih funkcija u osoba sa epilepsijom. To dokazuje činjenica da se neuropsihološki deficiti u bolesnika sa epilepsijom nalaze čak i onda kada se isključe bolesnici sa moždanim oštećenjima ili kada se koriste posebne grupe u kojima se kontrolišu vrsta i stepen moždanog oštećenja (3,8). Neuropsihološki deficiti bitno zavise i od tipa epileptičnog sindroma. Među epileptičnim sindromima koji pogađaju decu, oni koji su povezani sa kognitivnim i bihejvioralnim oštećenjima uključuju pedijatrijske neuropsihijatrijske poremećaje kao što je tuberozna skleroza sa mentalnom subnormalnošću različitog stepena (9), pedijatrijske epileptične sindrome sa mentalnom retardacijom kao što je Lennox-Gastaut-ov sindrom i pedijatrijske epileptične sindrome koji se karakterišu prominentnim bihejvioralnim manifestacijama, kao što je Landau-Kleffner-ov sindrom, epileptičnu encefalopatiju kod koje je afazija prepoznatljiva karakteristika (10,11). Osim navedenih, u specifične sindrome povezane sa ozbiljnim kognitivnim poremećajima spadaju i Ohtahara, Dravet i West-ov sindrom (12). 2. Godine početka i dužina trajanja epilepsije Godine početka bolesti, takođe su kritična odrednica kognitivnog i bihejvioralnog oštećenja kod bolesnika sa epilepsijom. Zanimljivo, dok se početak napada pre pete godine pojavljuje kao faktor rizika za nizak koeficijent inteligencije, bihejvioralni simptomi su povezani sa kasnim početkom napada. U savremenim studijama potvrđeno je da su deca sa početkom epilepsije u prvih pet godina života pokazivala značajno veće kognitivne deficite nego deca sa početkom epilepsije između 10 i 15 godine. Deficiti su bili najupadljiviji na zadacima koji su zahtevali ponavljanje neke proste motorne radnje, pažnju i koncentraciju, pamćenje i rešavanje složenih problema (13,14). Strauss i sar. (15) su ispitivali doprinos faktora povezanih sa epilepsijom u pojavi kognitivnih oštećenja i zaključili da kod osoba sa epilepsijom, godine početka bolesti prestavljaju najbolji pretskazivač kognitivnog pada. I dužina trajanja bolesti se pokazala kao značajan faktor povezan sa narušavanjem kognitivnih funkcija. Kod dece sa epilepsijom utvrđena je negativna korelacija između inteligencije i dužine trajanja epilepsije (16,17). 3. Lokalizacija i lateralizacija epileptogenog fokusa Lokalizacija i lateralizacija epileptogenog fokusa imaju nespornu ulogu u određivanju opsega i prirode kognitivnog deficita (18). Tako, levostrani epileptogeni fokusi su češće udruženi sa poremećajem govornih funkcija, dok desnohemisferične epileptogene lezije, posebno u parijetalnim regionima, imaju nepovoljan uticaj na vizuokonstrukcione sposobnosti. Pacijenti sa temporalnom lobarnom epilepsijom su prijavljivali da imaju više problema sa pamćenjem nego pacijenti sa vantemporalnom epilepsijom, a obe grupe imaju više memorijskih oštećenja nego pacijenti sa generalizovanom epilepsijom (19). Osim toga, fokusi u levom temporalnom lobusu su vezani za oštećenja verbalne memorije, (20), kao i govornih sposobnosti i izvršnih funkcija (14). Ipak, epileptogeni fokusi na desnoj strani temporalnog lobusa su bili slabije povezani sa teškoćama upamćivanja neverbalnog sadržaja (21), a ima radova u kojima ta veza nije ni pronađena (22,23,24). Slično tome, volumetrijske studije koje su sprovedene kod pacijenata sa mezijalnom temporalnom epilepsijom i hipokampalnom sklerozom ukazuju na izuzetnu povezanost između volumena levog hipokampusa i verbalne memorije, kao i na nepovezanost volumena desnog hipokampusa i neverbalne memorije (22,25,26). Posebno su interesantni izveštaji (27) o poremećajima egzekutivnih funkcija kod bolesnika sa temporalnom lobarnom epilepsijom i hipokampalnom sklerozom. Osnovni patološki mehanizam koji dovodi do ovog poremećaja nije razjašnjen, ali je predloženo nekoliko hipoteza, poput metaboličkog prekida veza u temporalnom režnju prema frontostriatalnom sistemu (28). Druga hipoteza razmatra propagaciju epileptičnog pražnjenja sa temporalnog korteksa na frontalne režnjeve (29). Na kraju, slabljenje pamćenja kod ovih pacijenata može kontaminirati rezultate testova za procenu egzekutivnih funkcija (30). Jedno naše novo istraživanje, čiji rezultati još nisu objavljeni, pokazalo je da postoji jasna udruženost starijeg uzrasta, nižeg obrazovanja, veće učestalosti epileptičkih napada, politerapije i hipokampalne skleroze sa pojavom poremećaja egzekutivnih funkcija kod osoba sa temporalnom lobarnom epilepsijom. U dodatku, u slučaju lokalizacije epileptičkog fokusa u frontalnom režnju neuropsihološki deficit će se manifestovati u vidu poremećaja egzekutivnog funkcionisanja (31), dok će se jezični problemi javiti u fokusnim epilepsijama koje su lokalizovane u jezičko-dominantnoj hemisferi (32).

3 4. Tip i učestalost epileptičkih napada Sugerisano je da tip napada može biti važan faktor kognitivnog oštećenja. Uopšte, generalizovani tonično-klonični (GTK) napadi su povezani sa većim kognitivnim oštećenjem nego fokalni napadi, dok je najviši rizik opažen kod ponavljanih epileptičnih statusa (33). Kod dece, izgleda da su apsansni napadi takođe bili povezani sa nižim kognitivnim performansama u poređenju sa konvulzivnim napadima (34). Tip i stepen neuropsihološkog deficita razlikuju se između pojedinih tipova napada, kako u okviru generalizovanih, tako i u kategoriji različitih fokalnih napada. Pritom, etiologija ima značajnu ulogu. Bolesnici sa simptomatskom epilepsijom, u poređenju sa bolesnicima sa benignim (idiopatskim) fokalnim epilepsijama, imaju nesumnjivo češće i značajno izraženije kognitive deficite (8) Posebno bitan faktor povezan sa napadima i kognitivnim oštećenjima je učestalost napada. Velika učestalost napada značajno remeti neuropsihološko funkcionisanje, posebno kada se radi o GTK napadima, pošto se u ovim slučajevima povećava mogućnost hipoksije i drugih poremećaja, koji difuzno remete moždane funkcije. Takva pojava, skoro po pravilu, nastaje kod GTK epileptičnih statusa dužeg trajanja, posle kojih se utvrđuje i najveći stepen mentalne deterioracije (35). Kao što pojedinačni GTK napadi izazivaju reverzibilne deficite pažnje, tako multipli napadi izazivaju dugotrajno intelektualno pogoršanje. Jedan GTK napad može izazvati usporavanje pažnje u postiktalnom periodu koje perzistira najmanje 24 h (3). Dolazak funkcionalne nuklearne magnetne rezonancije (fnmr) je imao sjajan učinak u razumevanju kognitivnih i bihejvioralnih osobina dopuštajući da anatomski, vremenski i funkcionalni odnosi između napada i neuropsiholoških performansi budu procenjeni (36). Primer takve primene je studija o kognitivnim efektima sekundarno generalizovanih napada, kao dokaz studijskog praćenja odnosa između kognitivnih pogoršanja i frekvencije napada. Ova studija je uključila 24 pacijenta sa sekundarno generalizovanim napadima. Oni su bili podeljeni na dve grupe prema učestalosti napada, na one sa preko 50 napada i na one sa manje od 10 napada. Normalan koeficijent inteligencije je nađen u drugoj grupi, dok je niži koeficijent nadjen u populaciji grupe sa visokom frekvencijom napada. U jednoj drugoj studiji, iscrpna baterija neuropsiholoških testova koji su sprovedeni, uključivala je Sternberg-ov test za procenu radne memorije, dok je moždana aktivnost praćena fnmr (37). U zdravim subjektima, fnmr analize su pokazale da su procesi radne memorije povezani sa specifičnom aktivacijom dorzolateralog frontalnog korteksa. I druga kortikalna i talamična moždana područja su takođe aktivirana, uključujući prednji cingularni korteks, povezan sa egzekutivnom funkcijom, i posteriornu parijetalnu koru, povezanu sa pažnjom. U pacijenata sa niskom frekvencijom napada, obrazac moždane aktivnosti posmatran na fnmr tokom Sternbergovog testa je bio identičan onom koji je observiran kod zdravih dobrovoljaca. Međutim, kod onih pacijenata koji su imali preko 50 napada, ovaj fokusiran obrazac moždane aktivnosti umanjen je u ovim specifičnim područjima. U studiji Hendriksa i sar. (17) visoka frekvencija napada je bila jedini faktor koji je značajno oštetio WMSR index pažnje i koncentracije, koji se generalno smatra kao indikatorom za procese radne memorije. 5. Subklinička epileptiformna pražnjenja, EEG nalazi i kognitivni deficiti Bolesnici sa raznim vrstama epileptiformne aktivnosti pokazuju više neuropsiholoških deficita, nego oni u kojih se takva aktivnost ne registruje. Takve korelacije se nalaze kada je period uobičajenog EEG pregleda i neuropsihološkog testiranja kratak. Najznačajnije neuropsihološke korelacije se dobijaju kada se neuropsihološki testovi kontinuirano izvode u toku dugotrajnog video-eeg nadgledanja. U ove svrhe najčešće se koriste prosti motorni zadaci, testovi pažnje, testovi verbalnog i vizuelnog pamćenja i merenja prostog i složenog reakcionog vremena (38). Verovatnoća da se prolazni kognitivni poremećaji otkriju povećava se sa težinom rešavanog zadatka. Pogoršanja kognitivnih funkcija, registrovana na neuropsihološkom testiranju, javljaju se neposredno pre ili baš u vreme izbijanja subkliničkih epileptiformnih paroksizama. Pojava prolaznih kognitivnih poremećaja, detaljnim testiranjem se utvrđuje u oko 50% bolesnika sa epilepsijom, a ponekad i u osoba sa subkliničkih epileptiformnih pražnjenjem za koje se ne smatra da boluju od epilepsije, odnosno nemaju epileptične napade. Generalizovana pražnjenja najčešće izazivaju prolazna kognitivna narušavanja, koja se smanjuju pri kraju pražnjenja. Fokusne epileptiformne promene iznad leve hemisfere izazivaju greške na verbalnim testovima, dok se pad vizuo-prostornih sposobnosti registruje u vreme paroksizama iznad desne hemisfere (39). Subklinička epileptiformna pražnjenja u početku imaju prolazan nepovoljan uticaj u vidu remećenja pažnje i mentalne brzine, a zatim trajno remete kognitivne funkcije, prouzrokujući slab uspeh u školi. To govori u prilog teze da je kod izvesnih osoba sa epilepsijom, uz zaustavljanje epileptičkih napada, veoma bitno da se prekinu i subklinička EEG pražnjenja (40). Tip subkliničkog pražnjenja takođe je značajan, jer se greške mnogo češće otkrivaju kada pražnjenja sadrže bilateralne šiljak-talase nego kada sadrže samo oštre i strme talase. Velika količina teta-aktivnosti je vrlo dobar indikator umanjene performanse na neuropsihološkim testovima (8). Jedna starija studija (41) je našla da deca bez epilepsije sa lošijim uspehom u školi imaju veću učestalost oštrih talasa, nego deca sa dobrim školskim uspehom. Nalaz da deca sa smetnjama u učenju, bez obzira na udruženost epilepsije, pokazuju povećanu učestalost oštrih talasa potvrđuje da subklinička epileptiformna

4 pražnjena izazivaju kognitivne deficite. Definitivan dokaz dala je primena antiepileptika (valproata i lamotrigina) koji su uz smanjenje pražnjenja doveli do poboljšanja kognitivnog funkcionisanja (39). 6. Antiepileptički lekovi i kognicija Odnos između epilepsije, antiepileptičkih lekova (AEL) i kognicije je posebno značajna tema u trenutnoj kliničkoj praksi, posebno, u nekim slučajevima, u kojima visoka učestalost kognitivnih oštećenja nastaje posle tretmana sa novijim AEL. Interesovanje za kognitivne neželjene efekte (KNE) antiepileptika je relativno skorijeg datuma. Prve studije su iz ranih sedamdesetih i verovatno su stimulisane širokim opsegom mogućnosti za terapiju lekovima tokom tog perioda (npr. početak upotrebe karbamazepina i valproata). Nakon 25 godina praćenja uticaja AEL na kognitivne funkcije, sve studije koje su se ovim bavile, obuhvaćene su meta-analizom objavljenom godine (42). Radilo se o proceni KNE do tada uvedenih AEL, a pre svih onih najkorišćenijih - fenobarbitona, karbamazepina, fenitoina i valproata. Rezultati ove meta-analize se ukratko mogu prikazati sledećim zaključcima: Prvo, politerapija ima relativno ozbiljan uticaj na kognitivne funkcije u poređenju sa monoterapijom, nezavisno od vrste antiepileptika koji je upotrebljen. Dva leka koja pojedinačno imaju slabe kognitivne efekte mogu dovesti do ozbiljnog kognitivnog slabljenja kada se upotrebljavaju zajedno. Drugo, svi priznati AEL imaju apsolutne KNE, tj. svi imaju kognitivne efekte u poređenju sa stanjem bez terapije kod istih pojedinaca. Ovi efekti su veći kod fenobarbitona i fenitoina nego karbamazepina i valproata. Pa čak i noviji lekovi koji su smatrani za lekove sa bezbednim kognitivnim profilom, imaju kognitivna dejstva, većinom predstavljena kao blago opšte psihomotorno usporavanje. I treće, razlike između glavnih, najistraženijih antiepileptika (karbamazepina, valproata i fenitoina) mogu se smatrati relativno malim, kada se ovi lekovi primenjuju u terapijskim dozama. Izuzetak je fenofarbiton, koji ima dramatičan uticaj na kogniciju (42). Uticaj AEL na kognitivne funkcije ima poseban značaj jer je primena medikamenata glavni modalitet lečenja bolesnika sa epilepsijom. Rizik od kognitivnih neželjenih efekata AEL je povećan pri primeni više lekova i u većim dozama i pri višim nivoima antiepileptika u krvi (43). Starost povećava sklonost ka kognitivnim efektima AEL iz farmakodinamskih i farmakokinetskih razloga. Deca takođe mogu biti podložnija, usled relativno skromnih efekata antiepileptika koji mogu biti mnogo izraženiji u toku procesa razvoja CNS-a. Efekti antiepileptika na kogniciju mogu imati još veće posledice na decu majki sa epilepsijom, usled ekspozicije antiepilepticima in utero (44). Supresijom neuronske ekscitabilonosti ili podržavanjem inhibicije neurotransmiterskih procesa, antiepileptici mogu delovati na funkciju neurona (45,46) i dovesti do pojave KNE, od kojih su najučestaliji psihomotorna usporenost, smanjena vigilnost pažnje i slabljenje pamćenja. Iako se smatra da je težina KNE za većinu AEL blaga do umerena, svi AEL koji se primenjuju imaju uticaj na kognitivne funkcije. Taj blagi uticaj može biti pojačan u posebnim uslovima i može biti veoma bitan kod pacijenata kod kojih su zahvaćene odlučujuće funkcije, poput učenja kod dece ili sposobnost vožnje kod odraslih (za koje je često potrebna preciznost i brzina u milisekundama) ili kada su funkcije već ranjive, poput pamćenja kod starijih osoba. Štaviše, kognitivni neželjeni efekti predstavljuaju ishod dugoročne terapije AEL, stoga, efekti se mogu povećati sa produženom terapijom, koja pojačava njihov uticaj na svakodnevni život pacijenata sa farmakorezistentnom epilepsijom. Stoga je vredno proceniti kognitivne efekte svih AEL, što nam može pružiti nove mogućnosti u kliničkoj praksi sa ciljem lečenja pacijenata bez izazivanja kognitivnog slabljenja (47) Kognitivni neželjeni efekti standardnih AEL Uticaj fenobarbitona na kogniciju Za fenobarbiton (PB) se može reći da ima nedvosmisleno manje povoljan kognitivni profil u poređenju sa drugim standardnim AEL (karbamazepin, valproati, fenitoin) (48). PB ozbiljno remeti pažnju i kratkotrajno pamćenje u svakom uzrastu, a u dece pogoršava ili izaziva poremećaje ponašanja, posebno razdražljivost ili hiperaktivnost (109). Primena PB je bila značajno češće udružena sa poremećajima pažnje, koncentracije, kratkotrajnog vizuelnog pamćenja i lošom vizuo-motornom koordinacijom i vidno-prostornom analizom u odnosu na decu koja su lečena VPA (49). Pospanost i psihomotorna usporenost se javljaju već na početku primene PB. Kasnije nastaje subjektivno prilagođaanje na nepovoljne uticaje leka na pažnju i na pamćenje, tako da bolesnik primećuje poboljšanje tek kada se doze znatno snize ili kada se lek potpuno isključi iz terapije. Objektivni neuropsihološki testovi često pokazuju izvesne deficite i pri terapijskim koncentracijama PB (16). Iako većina studija ukazuje na nepovoljniji uticaj PB na kognitivne funkcije u odnosu na druge standardne AEL, ima izveštaja koji ne pokazuju razlike kognitivnih potencijala PB, fenitoina i karbamazepina (50).

5 Karbamazepin i kognicija Za karbamazepin (CBZ) nema konzistentnog izveštaja o apsolutnim kognitivnivnim efektima. Dve studije, jedna sa zdravim dobrovoljcima (51) i jedna sa pacijentima sa epilepsijom (52) nisu izvestile ni o jednom kognitivnom oštećenju u poređenju sa okolnostima bez leka. Korištenjem fnmr Joiket i sar. su pokazali povezanost između nivoa CBZ u serumu i oštećenja pamćenja (53). Studije o relativnim efektima CBZ (poređenje KNE leka sa efektima drugog leka) pokazuju konfliktne rezultate. U jednoj italijanskoj studiji (54) CBZ je imao povoljnije delovanje na kognitivne funkcije u odnosu na PHT i PB. Međutim, američke studije Meadora i sar. (50,55) nisu pokazale nikakve razlike CBZ, PHT i PB u odnosu na kognitivno delovanje. Kada je CBZ upoređivan sa jednim novim AEL, gabapentinom, kod 35 zdravih volontera pomoću 17 kognitivnih zadataka i tokom petonedeljnog perioda, lečenje CBZ nije rezultiralo poboljšanjem ni u jednoj od promenljivih vrednosti, dok je lečenje gabapentinom rezultiralo značajnije boljim rezultatima u 8 od 31 promenljive vrednosti (56). I u drugoj studiji na zdravim dobrovoljcima (57) koja je poredila kognitivne i bihejvioralne efekte CBZ i lamotrigina (vidi dalje), subjekti nisu imali nijedan bolji rezultat sa CBZ nego sa lamotriginom. Treba napomenuti da se često se u literaturi naglašava povoljno psihotropno dejstvo CBZ, posebno kod dece (poboljšanje pažnje, pamćenja, budnosti i percepcijskih sposobnosti). Uvođenje CBZ i obustava drugih AEL čija je primena u dece bila praćena sedacijom doveli su do značajnog poboljšanja pažnje i rešavanja problema. I u monoterapiji, CBZ je pokazao povoljan dozno-zavisan efekat CBZ na testovima pažnje, koncentracije i motorne spretnosti, kao i reakcionog vremena. Viši nivoi leka bili su udruženi sa bržim odgovorima i manjim brojem grešaka (8) Uticaj valproata na kognitivne funkcije U studijama koje dopuštaju interpretaciju apsolutnih efekata, valproati (VPA) su bili udruženi sa blagim nepovoljnim uticajem na ponašanje i malim brojem KNE u vidu blagog do umerenog oštećenja psihomotorne brzine (58-60). Važno je istaći da je VPA pokazao i psihostabilizatorno svojstvo. Kod dece, VPA i CBZ doprinose da deca sa epilepsijom budu aktivnija (61). Neki autori ističu povoljan efekat VPA na kognitivne funkcije u vidu poboljšanja pažnje, budnosti i kooperativnosti uopšte (62) Poređenja sa drugim AEL, uglavnom daju nedvosmislene zaključke. Osim u studiji Gallassi-a i sar. (54) koja je našla niže skorove na testovima memorije i vizuomotornog funkcionisanja VPA u odnosu na CBZ, u drugim istraživanjima (63-65) opseg KNE valproata veoma je sličan CBZ i PHT. VPA nije pokazao uticaj na koncentraciju, pamćenje, motornu i percepcijsku brzinu, dok je usporavanje reakcionog vremena bilo značajno manjeg stepena u poređenju sa PB, u jednoj studiji sa zdravim odraslim dobrovoljcima (66). U drugoj sličnoj studiji (67) VPA je imao povoljniji profil u poređenju sa PB na testovima inteligencije Kognitivni potencijal drugih standardnih AEL Fenitoin. Često se za primenu fenitoina (PHT) vezuje nepovoljan uticaj na kognitivno funkcionisanje. Najčešće se navode poremećaji pažnje, pamćenja, smanjenje brzine motornih reakcija i brzine rešavanja složenih zadataka. Ističu se, takođe, poremećaj ponašanja i narušavanje inteligencije, naročito pri višim nivoima leka u serumu (48). Za PHT, rezultati head to head poređenja su malo zbunjujuća. Na osnovu pregleda niza studija koje su procenjivale KNE standardnih AEL, može se zaključiti da PHT ima značajno veća i češća nepovoljna dejstva u odnosu na CBZ. Međutim, u drugim studijama nisu nađene nikakve razlike između PHT i CBZ, valproata, pa čak ni PB (50,54,55). Benzodiazepini. Jedna od zajedničkih karakteristika benzodiazepina, koja ograničava njihovu širu primenu jeste sedacija. Klonazepam izaziva sedaciju i pospanost u većim dozama, a kod dece često i razdražljivost (50). Klobazam ima povoljan kognitivni profil i psihotropna svojstva. Dugotrajna primena klobazama pokazala je pozitivno delovanje na kognitivno funkcionisanje. To se pre svega, odnosi na oblast pažnje, pamćenja, reakcionog vremena. Pretpostavlja se da je poboljšanje kognitivnog funkcionisanja rezultat redukcije anksioznosti, ublaženja poremećaja ponašanja i porasta koncentracije (intrinzičko psihotropno dejstvo), bolje kontrole napada ili obustave 1,4 benzodiazepina koji su imali izraženo sedativno dejstvo i njihove zamene klobazamom (8). Etosuksimid. Procene kognitivnih efekata etosuksimida dale su protivurečne rezultate, delom i zbog toga što je ovaj lek prevashodno namenjen lečenju apsansne epilepsije koja je udružena sa prolaznim poremećajem neuropsiholoških funkcija (8) Kognitivni neželjeni efekti novih antiepileptika Mnogi novi AEL su stvoreni tokom poslednjih godina i pušteni u kliničku upotrebu. Mnogi od njih su promovisani kao lekovi koji imaju prednosti nad starijim (standardnim) AEL usled manjeg rizika od neželjenih efektata i bolje kontrole napada (68,69). Neke od ovih tvrdnji su validne, dok su druge zasnovane na nepotpunim i nedovoljnim dokazima. Mnogi od dostupnih podataka se bave navodnim prednostima novih AEL nad starim, dok zaista postoji sve veća

6 potreba za studijama koje će upoređivati novije AEL međusobno. Kao posebno, neophodne su kognitivne studije o novim AEL u populaciji pod povećanim rizikom (npr. deca, starije osobe) (69) Uticaj lamotrigina na kogniciju Lamotrigin (LTG) spada u novije AEL sa najbolje ispitanim efektima na kognitivne funkcije. LTG ima opšte prihvatljiv kognitivni profil, i kod zdravih dobrovoljaca i kod bolesnika sa epilepsijom (47). Može se smatrati posebno korisnim AEL u bolesnika sa kognitivnim poremećajima, jer pored značajnog dejstva na stepen kontrole napada, povoljno utiče i na mentalni status, ima povoljne kognitivne efekte i poboljšava sposobnost koncentracije (70). LTG nije bio povezan ni sa jednim KNE u duplo slepoj placebo-kontrolisanoj studiji 81 pacijenta sa farmakorezistentnim fokalnim napadima (71). Značajno manji sedativni efekat LTG u poređenju sa drugim AEL doprinosi povišenju budnosti, što u bolesnika utiče na doživljaj boljeg mentalnog funkcionisanja (72). Utvrđeno je da LTG ublažava ili prekida EEG paroksizmalne promene koje su povezane sa prolaznim kognitivnim pogoršanjima (40). U brojnim studijama koje su ocenjivale relativne efekte jasno je dokazano manje KNE lamotrigina u poređenju sa CBZ (57), VPA (73), PHT (74), kao i TMP (75,76,). Kod bolesnika sa farmakorezistentom epilepsijom i mentalnom retardacijom LTG je pokazao povoljan efekat, ne samo na kontrolu napada već i na ponašanje (77) Kognitivni profil topiramata U proučavanju novih AEL-a, topiramat (TPM) je pokazao veliku efikasnost, ali i najvišu učestalost neželjenih efekata, čak i na niskim dozama (78). Najčešći neželjeni efekti na terapiji TPM su bili od strane CNS-a i obuhvatali su somnolenciju, psihomotornu usporenost, otežano pamćenje, poremećaj koncentracije i pažnje i probleme u govoru (79). Lee i sar. su istraživali moguće KNE topiramata kod pacijenata sa rezistentnom epilepsijom (80). Istraživanje se sastojalo iz dve studije. Prva je bila prospektivna studija konsekutivno primljenih pacijenata, koji su uzimali TPM, u Montrealskoj neurološkoj bolnici za intenzivno nadgledanje. Oni su testirani velikim brojem neuropsiholoških testova, na prijemu, a kasnije ponovno nakon okončanja tretmana sa TPM. U drugoj studiji, pacijenti Minesota epilepsijske grupe su podvrgnuti neuropsihološkoj proceni pre inicijacije TPM terapije, a kasnije ponovno nakon dostizanja terapijske doze leka. TPM je bio povezan sa opadanjima u fluentnosti, pažnji, koncentraciji, brzini obrade, jezičnim veština i percepcijskim sposobnostima. Tako su, dve studije koje su koristile suprotan redosled testiranja jasno pokazale opadanje kognitivnih funkcija, dok pacijenti uzimaju TPM, bez obzira na to koje stanje je prvo testirano (80). Izgleda da je pad kognitivnih funkcija barem delom posledica visokih početnih doza i/ili brzog uvođenja TPM (76). Manje doze TPM ( 200mg/dnevno) su, čine se, ređe povezane sa kognitivnim deficitima (81,82). Nedavno retrospektivno proučavanje koje je obuhvatilo 470 pacijenata koji su tretirani TPM-om preko 10 godina u tercijarnom epileptičnom centru u Holandiji procenjivalo je podnošljivost ovog leka (83). Autori su sugerisali da bi niske početne doze i postepeno povećevanje doze mogli da postignu kontrolu napada pri niskim dozama TPM (300 mg/dan) minimalizirajući kognitivno narušavanje. Pojedini autori (84) sugerišu da su bolesnici sa hipokampalnom sklerozom skloniji razvoju kognitivnih poremećaja nakon uvođenja TPM u odnosu na one bez hipokampalne skeroze. Jedna naša studija je pokazala da su, osim hipokampalne skleroze, raniji početak epilepsije, prisustvo depresije i manjak obrazovanja glavni faktori rizika za pojavu KNE topiramata u terapiji epilepsije (85) Uticaj gabapentina na kogniciju Gabapentin (GBP) pokazuje relativno skroman uticaj na kogniciju. U velikoj duplo slepoj studiji 27 pacijenata sa farmakorezistentnim fokalnim napadima (86), GBP nije pokazao negativan uticaj na psihomotorne testove, niti na testove pamćenja. Registrovana je samo povećana pospanost, i to kod doze od 2400mg dnevno, ali ne i kod nižih doza. U jednoj studiji koja je poredila kognitivne profile GBP i CBZ oba leka su imala negativne efekti na kogniciju, ali je GBP imao manji broj kognitivnih neželjenih efekata (56). Druge studije koje su proučavale uporedno efekte GBP i CBZ na kogniciju izgleda da se podudaraju sa ovim nalazima. I CBZ i GBP izazivaju EEG usporenja kod mlađih pacijenata (87), pa GBP bolje podnose zdraviji stariji pacijenti (88). Podnošljivost i efikasnost GBP kao monoterapije izgleda da je slična LTG, sa kojim je upoređen u duplo slepoj studiji sa 309 pacijenata sa epilepsijom (89). Važno je imati na umu da, uprkos svom anksiolitičkom delovanju, u podskupu pacijenata mlađih od 10 godina sa zastojem u razvoju, GBP može prouzrokovati reverzibilno ponašanje sa hiperaktivnošću ili opozicionim ponašanjem, pa čak i agresivnim ponašanjem (90). Takođe, primena GBP u dece je u malom broju slučajeva bila praćena poremećajima pamćenja, najčešće tranzitorne prirode (91).

7 Kognitivni profil tiagabina Ima izveštaja koji ukazuju na povoljan kognitivni profil tiagabina. Tokom višemesečnog praćenja odraslih bolesnika lečenih TGB u monoterapiji nisu zapaženi značajni kognitivni poremećaji (92). Ipak, ima dokaza o nepovoljnim efektima TGB na raspoloženje pri dodatnoj terapiji i pri višim dozama. Takav učinak verovatno je povezan sa brzinom titriranja, jer nije opserviran pri politerapiji, u slučaju spore titracije doza (93). Neki od novijih izveštaja (94-96) ukazuju na pospanost, nervozu, tremor i depresiju kao glavne neželjene efekte TGB. Ova neželjena dejstva javila su se rano u vreme uvođenja leka i bila su uglavnom vezana za visoke početne doze leka. Tokom hronične primene nestala su ili su bila ublažena. U jednoj novoj studiji Fritz i sar. (97) su poredili efikasnost i kognitivne neželjene afekte TGB i TPM. Ovi AEL su davani kao dodatna terapija kod pacijenata sa farmakorezistentnom epilepsijom u nasumičnoj, otvorenoj studiji, sa širokim spektrom neuropsiholoških merenja. U grupi pacijenata na TGB utvrđeno je slabljenje verbalne memorije (odloženog slobodnog prisećanja). U fazi održavanja TGB grupa je ukazala na osećanje nedostatka energije. Međutim, TGB, za razliku od TPM, nije bio udružen sa stalnim KNE na funkcije frontalnog režnja. Autori su sugerisali da se, s obzirom na to da TGB nema ili ima malo KNE kod pacijenata sa fokalnim napadima, posebno preporučuje pacijentima za koje je izuzetno važno da terapija antiepilepticima ne uzrokuje nikakvo propadanje u kognitivnom funkcionisanju (97) Drugi AEL i kognicija Vigabatrin. Kognitivni neželjeni efekti vigabatrina (VGB) su, čini se, minimalni. U duplo slepoj placebo-kontrolisanoj studiji 146 pacijanata sa složenim fokalnim napadima, VGB nije izazvao značajnije kognitivne efekte niti umanjio kvalitet života pacijenata (98). I u dobro kontrolisanoj studiji Gillhama i saradnika tretman VGB nije rezultirao velikim kognitivnim deficitima kod bolesnika sa farmakorezistentnom epilepsijom (99). Grunewald i sar. (100) su, međutim, izvestili znatno lošiji rezultat na zadatku ućenja kod pacijanata na VGB. Sa druge strane, opisan je pozitivan uticaj VGB na reakciono vreme, pažnju i vizuoprostornu sposobnost (50). Poređenja VGB sa CBZ, su pokazala manje kognitivnih neželjenih efekata VGB u odnosu na drugi AEL (101). Oksakarbazepin. Efekat okskarbazepina (OXC) na kognitivne funkcije je nedovoljno poznat, usled nedostatka većeg broja podataka. Dok je u jednoj studiji sa 15 zdravih dobrovoljaca, OXC pokazao povoljan uticaj na postignuća ispitanika na merenjima pažnje i brzine pisanja, u drugoj nasumičnoj, duplo slepoj studiji uticaj OXC na kognitivne funkcije bolesnika sa novodijagnostikovanom epilepsijom se nije razlikovao od PHT (102). Nova studija koje je sprovedena na 42 dece (srednjeg uzrasta od 11.9 godina) sa fokalnim i generalizovanim epilepsijama ukazuje na pospanost kao najčešći deficit (103). Felbamat. Zbog povezanosti sa povećanim rizikom od ozbiljne hepatotoksičnosti i aplastične anemije, postoji problem za dugotrajnije ispitivanje KNE felbamata (104) Nasuprot većini starijih AEL, felbamat je, u nekoliko objavljenih studija, dovodio do efekata koji potpomažu buđenje, ali je njegova primena ponekad bila povezana sa pojavom nesanice (105). Levetiracetam. Postoj nekoliko dostupnih podataka o dugoročnim efektima levetiracetama (LEV) na kogniciju. Preliminarna studija sa 10 bolesnika sa epilepsijom nije ukazala na značajnije kognitivne efekte tokom lečenje LEV (106). Mali uzorak i druga metodološka pitanja, ipak isključuju definitivne zaključke. U jednoj skorašnjoj studiji primena LEV je bila povezana sa poboljšanjem na nekim neuropsihološkim merenjima, što je bilo u korelaciji sa uticajem leka na EEG aktivnost (107). U studiji koja je poredila efekte LEV i TPM na kognitivne funkcije kod pacijenata sa žalbama na kognitivno funkcionianje uticaj LEV na kognitivne funkcije bio je blag (108). Ni kod bolesnika sa hipokampalnom sklerozom terapija LEV nije bila povezana sa kognitivnim deficitima (109). Na kraju pregleda uticaja AEL na kognitivne funkcije, možemo zaključiti da lečenje epilepsije AEL povezano sa narušavanjem kognicije za sve ispitivane lekove u odnosu na stanje bez lekova. Ovi efekti su nedvosmisleno veliki za PB a moguće veći za PHT nego za CBZ ili VPA. Čak i poslednja dva leka, generalno smatrana lekovima sa sigurnim kognitivnim profilom, imaju kognitivne efekte, uglavnom rezultirajući sa blagim opštim psihomotorim usporavanjem. Kada su u pitanju noviji AEL, topiramat se pokazao kao naročito problematičan. Sa druge strane, nadu ulivaju neke studije koje su našle povoljan kognitivni profil nekih od novijih AEL, kao npr. LTG i LEV. Umesto zaključka Smetnje u kognitivnom funkcionisanju češće pogađaju bolesnike sa epilepsijom nego zdrave osobe. Ne postoji kognitivni profil koji bi bio karakterističan za osobe sa epilepsijom, jer na isti utiču brojni socijalni i klinički faktori. Posebno je značajan uticaj antiepileptične terapije kada se zna je primena AEL glavni modalitet lečenja ovih bolesnika. U večitoj težnji da se postigne adekvatna kontrola epileptičkih napada uz minimalne neželjene efekte, od fenobarbitona pa nadalje, čekamo idealan lek. Ipak, pitanje je koliko bismo i time smanjili učestalost i težinu kognitivnih smetnji, jer postoje i drugi faktori koji su više ili manje nezavisni od epileptičkih napada i antiepileptične terapije. Jedno je sigurno, sistematičnim radom na svim do sada prepoznatim faktorima,

8 sveobuhvatnim pristupom kao struka, ali i kao društvo u celini, mogli bismo doprineti značajnom poboljšanju kvaliteta života bolesnika sa epilepsijom. Literatura: 1. Kostić V. Urednik. Neurologija za studente medicine. Medicinski fakultet u Beogradu Motamedi G, Meador K. Epilepsy and cognition. Epilepsy Behav. 2003;4: Aldenkamp AP, Bodde N. Behavior, cognition and epilepsy. Acta Neurol Scand. 2005;182: Mazzini L, Cossa FM, Angelino E, Campini R, Pastore I, Monaco F. Posttraumatic epilepsy: neuroradiologic and neuropsychological assessment of longterm outcome. Epilepsia. 2003;44: Klein B, Levin BE, Duchowny MS, Llabre MM. Cognitive outcome of children with epilepsy and malformations of cortical development. Neurology. 2000;55: Hermann BP, Seidenberg M, Schoenfeld J, Davies K. Neuropsychological characteristics of the syndrome of mesial temporal lobe epilepsy. Arch Neurol. 1997;54: Kilpatrick C, Murrie V, Cook M, Andrewes D, Desmond P, Hopper J. Degree of left hippocampal atrophy correlates with severity of neuropsychological deficits. Seizure. 1997;6: Jović N. Neuropsihologija epilepsija razvojnog doba. Beograd. Grafomarket, DiMario FJ. Brain abnormalities in tuberous sclerosis complex. J Child Neurol. 2004;19: Blume WT. Lennox Gastaut syndrome: potential mechanisms of cognitive regression. Ment Retard Dev Disabil Res Rev. 2004;10: Gordon N. The Landau Kleffner syndrome: increased understanding. Brain Dev. 1997;19: Bulteau C, Jambaque I, Viguier D, Kieffer V, Dellatolas G, Dulac O. Epileptic syndromes, cognitive assessment and school placement. a study of 251 children. Dev Med Child Neurol 2000;42: Berg AT. Epilepsy, cognition, and behavior: The clinical picture. Epilepsia. 2011;52: Berg AT, Zelko FA, Levy SR, Testa FMAge at onset of epilepsy, pharmacoresistance, and cognitive outcomes: A prospective cohort study. Neurology. 2012;79(13): Strauss E, Loring D, Chelune G et al. Predicting cognitive impairment in epilepsy: findings from the Bozeman Epilepsy Consortium. J Clin Exp Neuropsychol. 1995;17: Kwan P, Brodie MJ. Neuropsychological effects and antiepileptic drugs. Lancet. 2001;357: Hendriks MPH, Aldenkamp AP, Alpherts WCJ, Ellis J, Vermeulen J, van der Vlugt H. Relationships between epilepsy-related factors and memory impairment. Acta Neurol Scand. 2004;10: Meador KJ. Cognitive outcomes and predictive factors in epilepsy. Neurology. 2002;58: Bergin PS, Thompson PJ, Baxendale SA, Fish DR, Shorvon SD. Remote memory in epilepsy. Epilepsia. 2000;41: Giovagnoli AR, Avanzini G. Learning and memory impairment in patients with temporal lobe epilepsy: relation to the presence, type, and location of brain lesion. Epilepsia. 1999;40: Loring DW, Hermann BP, Lee GP, Drane DL,Meador KJ. The Memory assessment Scales and lateralized temporal lobe epilepsy. J Clin Psychol. 2000;56: Baxendale SA, van Paesschen W, Thompson PJ, et al. The relationship between quantitative MRI and neuropsychological functioning in temporal lobe epilepsy. Epilepsia. 1998;39: Baxendale SA, Van Paesschen W, Thompson PJ, et al. Hippocampal cell loss and gliosis: relationship to preoperative and postoperative memory function. Neuropsychiatry Neuropsychol Behav Neurol. 1998;11: Sass KJ, Buchanan CP, Kraemer S, et al. Verbal memory impairment resulting from hippocampal neuron loss among epileptic patients with structural lesions. Neurology. 1995;45: Lencz T, McCarthy G, Bronen RA, et al. Quantitative magnetic resonance imaging in temporal lobe epilepsy: relationship to neuropathology and neuropsychological function. Ann Neurol. 1992;31: Kilpatrick C, Murrie V, Cook M, et al. Degree of left hippocampal atrophy correlates with severity of neuropsychological deficits. Seizure. 1997;6: Stretton J, Thompson PJ. Frontal lobe function in temporal lobe epilepsy. Epilepsy Res. 2012;98:1-13.

9 27. Drake M, Allegri R and Thomson A, Executive cognitive alteration of prefrontal type in patients with mesial temporal lobe epilepsy. Medicina. 2000;60: Horner MD, Flashman L, Freides D, Epstein C and Bakay R, Temporal lobe epilepsy and performance on the Wisconsin Card Sorting Test. J. Clin. Exp. Neuropsychol. 1996;18: Giovanoli A.R. Relation of sorting impairment to hippocampal damage in temporal lobe epilepsy. Neuropsychologia. 2001;39: Helmstaedter C. Behavioral aspects of frontal lobe epilepsy. Epilepsy Behav. 2001;2: Springer JA, Binder JR, Hammeke TA, et al. Language dominance in neurologically normal and epilepsy subjects: a functional MRI study. Brain. 1999;122: Rausch R, Victoroff J. Neuropsychological factors related to behavior disorders in epilepsy. In: Devinsky O, Theodore WH, eds. Epilepsy and behavior. Wiley-Liss. 1991; Mandelbaum DE, Burack GD. The effect of seizure type and medication on cognitive and behavioural functioning in children with idiopathic epilepsy. Dev Med Child Neurol. 1997;39: Dodril CB. Correlates of generalizedtonic-clonic seizures whit intellectual, neuropsychological emotional and social functionsin patiens whit epilepsy. Epilepsia. 1986;27: Vingerhoets G, Deblaere K, Backes WH, et al. Lessons for neuropsychology from functional MRI in patients with epilepsy. Epilepsy Behav. 2004;5: Manoach DS, Greve DN, Lindgren KA, Dale AM. Identifying regional activity associated with temporally separated components of working memory using event-related functional MRI. Neuroimage. 2003;20: Aldenkamp AP, Beitler J, Arends J, van der Linden I, Diepman L. Acute effects of subclinical epileptiform EEG discharges on cognitive activation Funct Neurol. 2005;20(1): Binnie CD. Cognitive impairment--is it inevitable? Seizure. 1994; 3 Supll A: Binnie CD. Cognitive impairment during epileptiform discharges: is it ever justifiable to treat the EEG? Lancet Neurol. 2003;2: Baird HV, John ER, Ahn H, Maisel E. Neurometric evaluation of epileptic children who do well and poorly in school. Electroenceph clin Neurophisiol. 1980;48: Vermeulen J, Aldenkamp AP. Cognitive side-effects of chronic antiepileptic drug treatment: a review of 25 years of research. Epilepsy Res. 1995;22: Ortinski P, Meador KJ. Cognitive side-effects of antiepileptic drugs. Epilepsy Behav 2004;5: Loring DW, Meador KJ. Cognitive and Behavioral Effects of Epilepsy Treatman. Epilepsia. 2001; 42(8): F. Gilliam, Optimizing health outcomes in active epilepsy. Neurology. 2002;58: Motamedi GK and Meador KJ. Antiepileptic drugs and memory. Epilepsy & Behavior. 2004;5: Albert P. Aldenkamp, Marc De Krom, and Rianne Reijs. Newer antiepileptic drugs and cognitive issues. Epilepsia. 2003;44: Aldenkamp AP. Effects of antiepileptic drugs on cognition Epilepsia. 2001;42: Jović JN. Antiepileptički lekovi i kognitivno funkcionisanje. Acta Med Pediat. 1997;1: Meador KJM, Loring DW, Huh K, et al. Comparative cognitive effects of anticonvulsants. Neurology. 1990;40: Thompson PJ, Huppert F, Trimble MR. Anticonvulsant drugs, cognitive function and memory. Acta Neurol Scand. 1980;80: Aldenkamp AP, Alpherts WCJ, Blennow G, et al. Withdrawal of antiepileptic medication: effects on cognitive function in children: the results of the multicentre Holmfrid study. Neurology. 1993;43(1): Jokeit H, Okujava M and Woermann FG. Carbamazepine reduces memory induced activation of mesial temporal lobe structures: a pharmacological fmri-study. BMC Neurol. 2001;1: Gallassi R, Morreale A, Di Sarro R, et al. Cognitive effects of antiepileptic drug discontinuation. Epilepsia. 1992;33: Meador KJM, Loring DW, Abney OL, et al. Effects of carbamazepine and phenytoin on EEG and memory in healthy adults. Epilepsia. 1993;34: Meador KJ, Loring DW, Ray PG, et al., Differential cognitive effects of carbamazepine and gabapentin. Epilepsia. 1999;40: Meador KJ, Loring DW, Ray PG, Ray et al., Differential cognitive and behavioral effects of carbamazepine and lamotrigine. Neurology. 2001;56: Thompson PJ & Trimble MR. Sodium valproate and cognitive functioning in normal volunters. Br J Clin Pharmacol. 1981;12: Craig I & Tallis R. Impact of valproate and phenytoin on cognitive function in elderly patients: results of a single-blind randomized comparative study.

10 Epilepsia. 1994;35: Prevey ML, Delaney RC, Cramer JA, et al. Effect of Valproate on cognitive function: comparison with carbamazepine: the Department of Veterans Affairs Epilepsy Cooperative Study 264 Group. Arch Neurol. 1996;53: Kasteleijn-Nolst-TreniteD. Cognitive aspects. In Wallace S ed. Epilepsy in Children. Champan/Hall, London. 1996: Trimble MR. Anticonvulsant drugs: mood and cognitive function. In: Trimble MR, Reynolds EH. eds. Epilepsy, Behavior and Cognitive function. John Willey & Sons, Chchester. 1988; Meador KJ, Loring DW, Allen ME, et al., Comparative cognitive effects of carbamazepine and phenytoin in healthy adults. Neurology. 1991;41: Meador KJ, Loring DW, Moore EE, et al., Comparative cognitive effects of phenobarbital, phenytoin, and valproate in healthy subjects. Neurology. 1995;45: Forsythe I, Butler R, Berg I, et al. Cognitive impairment in new cases of epilepsy randomly assigned to carbamazepine, phenytoin and sodium valproate. Dev Med Child Neurol. 1991;33: Vining EP, Mellitis ED, Dorsen MM, et al. Psychologic and behavioral effects of antiepileptic drugs in children: a double-blind comparison between phenobarbital and valproic acid. Pediatrics 1987;80: Calandre EP, Dominguez-Granados R, Gomez-Rubio M, et al. Cognitive effects of long-term treatment with phenobarbital and valproic acid in school children. Acta Neurol Scand. 1990;81: Motamedi G and Meador K, Epilepsy and cognition. Epilepsy Behav. 2003;4: Ortinski P. and Meador KJ. Cognitive side effects of antiepileptic drugs. Epilepsy & Behavior. 2004;5: Uvebrand P, Bauzine R. Intractable epilepsy in children. The efficacy of lemotrigine treatma, including non-seazure-related benefits. Neuropediatrics. 1994;25: D. Smith, G. Baker, G. Davies, M. Dewey and D.W. Chadwick, Outcomes of add-on treatment with lamotrigine in partial epilepsy. Epilepsia. 1993; 34: Buchanan N. The efficasy of lamotrigine on seazure control in 34 children, adolescents and young adults with intellectual and physical disability. Seizure. 1995; 4: Aldenkamp AP, Arends J, Bootsma HP, Diepman L, Hulsman J et al., Randomized double-blind parallel-group study comparing cognitive effects of a low-dose lamotrigine with valproate and placebo in healthy volunteers. Epilepsia. 2002;43: Steiner TJ, Dellaportas CI, Findley LJ, et al., Lamotrigine monotherapy in newly diagnosed untreated epilepsy: a double-blind comparison with phenytoin. Epilepsia. 1999; 40: Meador KJ, Loring DW, Vahle VJ, Ray PG, Verz MA, Fessler AJ, et al. Gognitive and behavioral effects of lamotrigine and topiramate in healthy volunteers. Neurology. 2005; 64: Kockelmann E, Elger ChE and Helmstaedter Ch. Cognitive profile of topiramate as compared with lamotrigine in epilepsy patients on antiepileptic drug polytherapy: relationships to blood serum levels and comedication. Epilepsy & Behavior. 2004; 5: McKee JR, Sunder TR, Vuong A, Hammer AE.Adjunctive lamotrigine for refractory epilepsy in adolescents with mental retardation. J Child Neurol. 2006;21(5): Cramer JA, Fisher R, Ben-Menachem E, et al. New antiepileptic drugs: comparison of key clinical trials. Epilepsia. 1999;40: Rosenfeld WE. Topiramate: a review of preclinical, pharmacokinetic, and clinical data. Clin Ther. 1997;19: Lee S, Sziklas V, Andermann F, Farnham S, Risse G, Gustafson M. The Effects of Adjunctive Topiramate on Cognitive Function in Patients with Epilepsy Epilepsia. 2003;44(3): Guberman A, Neto W, Gassmann-Mayer C, et al. Low-dose topiramate in adults with treatment resistant partial-onset seizures. Acta Neurol Scand. 2002;106: Edwards KR, Potter DL, Wu SC, et al. Topiramate in the prevenrtive treatment of episodic migraine: a combined analisys from pilot, double-blind, placebo-controlled triels. CNS Spectr. 2003; 8: Bootsma HP, Coolen F, Aldenkamp AP et al. Topiramate in clinical practice: long-term experience in patients with refractory epilepsy referred to a tertiary epilepsy center. Epilepsy Behav. 2004;5: Mula M, Trimble MR, Sander JW. The role of hippocampal screrosis in topiramate-related depression and cognitive deficits in people with epilepsy. Epilepsia. 2003;12:

11 84. Milošević N. Analiza faktora rizika za pojavu kognitivnih neželjenih efekata topiramata u terapiji epilepsije. Magistarska teza. Medicinski fakultet Univerziteta u Beogradu. Beograd Leach JP, Girvan J, Paul A, et al. Gabapentin and cognition: a double-blind, dose-ranging, placebo-controlled study in refractory epilepsy. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1997;62: Salinsky MC, Binder LM, Oken BS, Storzbach D, Aron CR and Dodrill CB. Effects of gabapentin and carbamazepine on the EEG and cognition in healthy volunteers. Epilepsia 2002; 43: R. Martin, K. Meador, L. Turrentine et al., Comparative cognitive effects of carbamazepine and gabapentin in healthy senior adults. Epilepsia. 2001;42: M.J. Brodie, D.W. Chadwick, H. Anhut et al., Gabapentin Study Group Gabapentin versus lamotrigine monotherapy: a double-blind comparison in newly diagnosed epilepsy. Epilepsia. 2002;43: Wolf SM, Shinnar S, Kang H, Gil KB, Moshe SL. Gabapentin toxicity in children manifesting as behavioral changes. Epilepsia. 1995;36: Aldenkamp AP. Cognitive side-effects of newer antiepileptic drugs relative to the established AEDS. In: Stefan H, Kramer G, Mamoli B eds. Challenge Epilepsy New Antiepileptic Drugs. Blackwell Sci, Berlin 1998; Adkins JC, Noble S, Tiagabine. A Rewiev of its Pharmacodynamic and pharmacokinetic Propertis and Therapeutic Potential in theb menagment. Drugs. 1998;55: Kalviainen R, Aikia M,Mervaala E, et al. Long-term cognitive and EEG effects of tiagabine in drug resistant partial epilepsy. Epilepsy Res. 1996; 25: Genton P, Guerrini R and Perucca E, Tiagabine in clinical practice. Epilepsia 2001;42: Schachter SC. Pharmacology and clinical experience with tiagabine. Expert Opin. Pharmacother. 2001;2: Kalviainen R. Long-term safety of tiagabine. Epilepsia. 2001;42: Fritz N, Glogau S, Hoffmann J, Rademacher M, Elger CE and Helmstaedter C Efficacy and cognitive side effects of tiagabine and topiramate in patients with epilepsy.epilepsy & Behavior. 2005;6: Dodrill CB, Arnett JL, Sommerville KW and Sussmann NM. Effects of differing dosages of vigabatrin (Sabril) on cognitive abilities and quality of life in epilepsy. Epilepsia. 1995;36: Gillham RA, Blacklaw J, McKee PJ and Brodie MJ, Effect of vigabatrin on sedation and cognitive function in patients with refractory epilepsy. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1993;56: Grunewald RA, Thompson PJ, Corcoran R, Corden Z, Jackson GD and Duncan JS, Effects of vigabatrin on partial seizures and cognitive function. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1994;57: Kalviainen R, Aikia M, Saukkonen AM. et al., Vigabatrin versus carbamazepine monotherapy in newly diagnosed patients with epilepsy: a randomized controlled study. Arch. Neurol. 1995;52: Aikia M, Kalviainen R, Sivenius J, Halonen T and Riekkinen PJ. Cognitive effects of oxcarbazepine and phenytoin monotherapy in newly diagnosed epilepsy: one year follow-up. Epilepsy Res. 1992;11: Serdaroglu G, Kurul S, Tutuncuoglu S. E. Dirik and B. Sarioglu, Oxcarbazepine in the treatment of childhood epilepsy. Pediatr. Neurol. 2003;28: Pennell PB, Ogaily MS and Macdonald RL. Aplastic anemia in a patient receiving felbamate for complex partial seizures. Neurology. 1995;45: Ketter TA, Malow BA, Flamini R et al., Felbamate monotherapy has stimulant-like effects in patients with epilepsy. Epilepsy Res. 1996;23: Neyens LG, Alpherts WC and Aldenkamp AP. Cognitive effects of a new pyrrolidine derivative (levetiracetam) in patients with epilepsy. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 1995;19: Cho JR, Koo DL, Joo EY, Yoon SM, Ju E, Lee J, Kim DY, Hong SB Effect of levetiracetam monotherapy on background EEG activity and cognition in drugnaïve epilepsy patients. Clin Neurophysiol. 2012;123(5): Bootsma HP, Aldenkamp AP, Hulsman J, Lambrechts D, Leenen L, Majoie M, The Effect of Antiepileptic Drugs on Cognition: Patient Perceived Cognitive Problems of Topiramate versus Levetiracetam in Clinical Practice. Epilepsia. 2006;47: Mula M, Sander JW, Trimble MR. The role of hippocampal sclerosis in antiepileptic drug-related depression in patients with epilepsy: a study on levetiracetam. Seizure. 2006;15:405-8.