Lijekovi i metode Drugs and procedures

Transcription

1 Lijekovi i metode Drugs and procedures NESTEROIDNI ANTIREUMATICI I ARTERIJSKA HIPERTENZIJA NONSTEROIDAL ANTIRHEUMATICS AND HYPERTENSION KRE[IMIR GALE[I], BOJAN JELAKOVI]* Deskriptori: Nesteroidni antireumatici {tetno djelovanje, farmakologija; Krvni tlak djelovanje lijeka; Hipertenzija kemijski izazvana Sa`etak. Nesteroidni antireumatici (NSAR) skupina su lijekova koji se naj~e{}e rabe u klini~koj medicini, ~ine 4 9% svih propisanih lijekova, a bolesnici koji ih uzimaju izlo`eni su mogu}im nuspojavama. Nesteroidni antireumatici: starija generacija NSAR, neselektivni inhibitori ciklooksigenaze (inhibitori COX-1 i COX-2) i novija generacija NSAR, selektivni inhibitori ciklooksigenaze, koksibi (inhibitori COX-2) mogu u nekih bolesnika povisiti krvni tlak i time pove}ati kardiovaskularni rizik. Velik broj randomiziranih studija pokazao je porast krvnog tlaka za 5 10 mmhg u bolesnika koji su uzimali NSAR. Budu}i da je primjena NSAR ~esta, povi{enje krvnog tlaka koje uzrokuje ova skupina lijekova ima veliko zna~enje u javnom zdravstvu. Najva`niji mehanizam kojim NSAR povisuju krvni tlak jest retencija natrija i teku}ine zbog smanjene sinteze prostaglandina. Velik broj randomiziranih studija pokazao je da nesteroidni antireumatici mogu povisiti krvni tlak, i u normotenzivnih osoba i u hipertenzivnih bolesnika. Hipertenzivni u~inak indometacina, naproksena i drugih nesteroidnih antireumatika zabilje`en je u bolesnika koji uzimaju β-blokatore, diuretike, metildopu, ACE-inhibitore i kombinaciju razli~itih antihipertenziva. Bolesnici koji su lije~eni blokatorima kalcijevih kanala, nakon primjene NSAR nisu pokazali promjene krvnog tlaka. U ve}ini studija niske doze aspirina nisu zna~ajno povisile arterijski tlak. Neke su studije pokazale da i novija generacija NSAR (selektivni COX-2-inhibitori) povisuje krvni tlak kao i starija generacija NSAR, neselektivni inhibitori ciklooksigenaze (inhibitori COX-1 i COX-2). Descriptors: Anti-inflammatory agents, non-steroidal adverse effects, pharmacology; Blood pressure drug effects; Hypertension chemically induced Summary. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) are the most common prescribed drugs in clinical medicine (4 9% of all prescriptions), and their side-effects are very common. These drugs, the older group, nonselective ciclooxigenase inibitors (inhibitors of COX-1 and COX-2), may increase blood pressure and cardiovascular risk. Many studies have shown that NSAID could increase blood pressure for 5 10 mmhg. The use of NSAID is common and their side effects to increase blood pressure have a large impact on the public health. The main mechanism of the increased blood pressure by NSAID is blockage of prostaglandin synthesis. The results of blockage of prostaglandin synthesis are sodium and fluid retention. NSAID may increase blood pressure in normotensive and hypertensive persons. Indomethacin, naproxen, and other NSAID increase the blood pressure in patients treated with β-blockers, diuretics, metildopa, ACE-inhibitors and combination of various antihipertensive drugs, but there is no increase of blood pressure in patients treated with calcium blockers. In many studies, aspirin did not increase the blood pressure. The new group of NSAID, coxibes, selective ciclooxigenase inibitors (inhibitors of COX-2) could increase the blood pressure like older generation of NSAID. Lije~ Vjesn 2011;133: Nesteroidni antireumatici (NSAR) skupina su lijekova koji se naj~e{}e rabe u klini~koj medicini, ~ine 4 9% svih propisanih lijekova, a bolesnici koji ih uzimaju izlo`eni su njihovim nuspojavama. 1 3 Prema literaturi naj~e{}e se rabe aspirin, acetaminofen i ibuprofen. 4 Zadnjih je godina primjena nesteroidnih antireumatika u porastu osobito u starijih osoba. 5 Zajedni~ki farmakolo{ki u~inak ovih lijekova je inhibicija sinteze prostaglandina. 6 8 Prostaglandini pripadaju skupini eikosanoida koji potje~u od polinezasi}enih masnih kiselina s dvadeset ugljikovih atoma. Najva`nija masna kiselina iz koje u ljudi nastaju prostaglandini (i drugi eikosanoidi) jest arahidonska kiselina. Oksigenacijom arahidonske kiseline s pomo}u enzima ciklooksigenaze (COX) nastaju prostaglandini i tromboksani. Postoje tri oblika ciklooksigenaze: COX-1, COX-2 i COX-3. Ciklooksigenaza 1 (COX-1), konstitutivna ciklooksigenaza, nalazi se u ve}ini tkiva i odgovorna je za sintezu prostaglandina u gastrointestinalnom i vaskularnom sustavu te za sintezu tromboksana u trombocitima. Ciklooksigenaza 2 (COX-2), inducibilna, nalazi se u minimalnim koncentracijama u tkivima a aktivira se djelovanjem medijatora upale. Ciklooksigenaza 3 (COX-3) jo{ je u fazi istra`ivanja, smatra se da se prete`no nalazi u S@S-u te da paracetamol inhibira taj enzim i tako djeluje analgetski. 9 Tradicionalni nesteroidni antireumatici (diklofenak, indometacin, ibuprofen, naproksen i drugi) blokiraju i COX-1 i COX-2. 10,11 Lijekovi nove generacije, koksibi, selektivno a neki i specifi~no blokiraju COX-2, {to njihovu primjenu ~ini sigur- * Odjel za nefrologiju, Klinika za unutarnje bolesti, Klini~ka bolnica Dubrava, Zagreb (prof. dr. sc. Kre{imir Gale{i}, dr. med.), Zavod za nefrologiju i hipertenziju, Klinika za unutarnje bolesti Medicinskog fakulteta Sveu~ili{ta u Zagrebu, KBC Zagreb (prof. dr. sc. Bojan Jelakovi}, dr. med.) Adresa za dopisivanje: Prof. dr. K. Gale{i}, Interna klinika, KB Dubrava, Av. G. [u{ka 6, Zagreb, kresogºkbd.hr Primljeno 18. prosinca 2008., prihva}eno 28. lipnja

2 K. Gale{i}, B. Jelakovi}. Nesteroidni antireumatici i arterijska hipertenzija Lije~ Vjesn 2011; godi{te 133 nijom barem u kontekstu ve} poznatih nuspojava pripisivanih blokadi COX-1. Inhibicijom COX-2 posti`e se antiinflamacijski, analgetski i antipiretski u~inak. Primjena ovih lijekova smanjila je u~estalost gastrointestinalnih komplikacija, ali su se dugotrajnom primjenom tih lijekova u kontroliranim klini~kim studijama uo~ile i druge posljedice inhibicije COX-2 koje su se o~itovale kardiovaskularnim komplikacijama. Postoji razlika izme u selektivnih inhibitoria ciklooksigenaze (inhibitori COX-2) u selektivnosti u~inka na COX-2. Primjerice rofekoksib i etorikoksib selektivniji su u u~inku na COX-2 u komparaciji s celekoksibom, ~ime se obja{njava i pove}an rizik od kardiovaskularnih komplikacija koje izazivaju vrlo selektivni inhibitori ciklooksigenaze COX-2, {to je bio razlog da se zbog tih nuspojava s tr`i{ta povuku rofekoksib i valdekoksib. 12 Budu}i da neki koksibi nisu potpuno selektivni i jednim dijelom inhibiraju i COX-1, nakon du`e primjene mogu izazvati gastrointestinalne smetnje sli~ne onima koje izazivaju neselektvni inhibitori ciklooksigenaze (inhibitori COX-1 i COX-2). Nadalje, uo~ilo se da koksibi poput klasi~nih nesteroidnih antireumatika neselektivni inhibitori ciklooksigenaze (inhibitori COX-1 i COX-2) mogu u nekih bolesnika uzrokovati niz {tetnih posljedica na bubrezima te arterijsku hipertenziiju Randomizirane studije pokazale su razliku izme u neselektivnih i selektivnih NSAR u u~inku na krvni tlak, kao i razlike izme u selektivnih COX-2-inhibitora Hipertenzija pove}ava rizik od kardiovaskularnih bolesti i mo`danog inzulta Samo malo povi{enje tlaka u bolesnika s hipertenzijom pove}ava kardiovaskularni morbiditet i mortalitet, zbog toga primjena NSAR u bolesnika s hipertenzijom ima velike klini~ke implikacije. U ovom radu bit }e prikazani rezultati istra`ivanja koji upu}uju na mogu}u povezanost primjene nesteroidnih antireumatika i hipertenzije. Tako er }e biti razmatrani mogu}i mehanizmi povi{enja krvnog tlaka nakon primjene nesteroidnih antireumatika. Na kraju }e biti prikazana istra`ivanja opservacijskih i randomiziranih studija o utjecaju nesteroidnih antireumatika na krvni tlak. Metode Literatura je pretra`ena prema bazi podataka PubMed do kraja godine. U pretra`ivanju literature upotrijebljeni su izrazi hipertenzija, nesteroidni antireumatici. U ovome preglednom radu analizirani ~lanci izabrani su prema kriterijima: 1. kompletni ~lanci na engleskome, 2. ~lanci u kojima su istra`ivani u~inci NSAR na ljudima, 3. studije koje su uklju~ivale odrasle osobe 18 godina, 4. metaanalize, randomizirane aktivne studije ili studije kontrolirane placebom, prospektivne studije. Ovi kriteriji dopustili su uklju~enje triju metaanaliza, 6 randomiziranih studija i 7 prospektivnih studija. NSAR i hipertenzija Rezultati brojnih studija upu}uju na porast krvnog tlaka za 5 10 mmhg u bolesnika koji su uzimali NSAR. 22,23 Budu}i da je primjena NSAR ~esta, povi{enje krvnog tlaka koji uzrokuje ova skupina lijekova ima veliko zna~enje u javnom zdravstvu. Analiza bolesnika u devet prospektivnih studija u osoba bez hipertenzije ili s njom upu}uje na to da sni`avanje dijastoli~kog tlaka za 5 mmhg smanjuje rizik od mo`danog inzulta za 34% i od infarkta miokarda za 21%. 24 Slika 1. Patogeneza hipertenzije uzrokovane nesteroidnim antireumaticima (PG=prostaglandini) Figure 1. Pathogenesis of hypertension caused by NSAID (PG=prostaglandins) Mehanizmi kojima NSAR povisuju krvni tlak jesu ovi (slika 1): 1. akutni i kroni~ni u~inci na bubrege, 2. interakcija s antihipertenzivima, 3. direktni vaskularni u~inci. 18,23,25 1. Akutni i kroni~ni u~inak na bubrege: NSAR interferiraju s metabolizmom vode i soli tako {to inhibiraju sintezu prostaglandina, ~ime nastaje retencija vode i soli sa stvaranjem edema u osjetljivih bolesnika. Retencija soli nuspojava je primjene nesteroidnih antireumatika koja se javlja u otprilike 25% bolesnika koji uzimaju tu skupinu lijekova. Ova nuspojava nastaje zbog inhibicije sinteze prostaglandina koji djeluju natriuretski. Prostaglandini pove}avaju izlu~ivanje natrija direktnim i indirektnim mehanizmima. Pove}avaju}i vazodilataciju u bubrezima, prostaglandini pove}avaju glomerularnu filtraciju {to pove}ava izlu~ivanje natrija. Prostaglandin E 2 tako er inhibira reapsorpciju natrija u Henleovoj petlji, distalnom tubulu i sabirnim cijevima. Mehanizam direktnog inhibicijskog u~inka prostaglandina na reapsorpciju natrija uklju~uje smanjenu aktivnost Na-K-ATP-aze. U zdravih ljudi sinteza prostaglandina u bubrezima je bezna~ajna, me utim, primjena NSAR u patolo{kim stanjima (sr~ana dekompenzacija, ciroza jetre, nefrotski sindrom) mo`e dovesti do zna~ajne retencije soli. Pretpostavlja se da nakon inhibicije ciklooksigenaze nastaju leukotrijeni u metabolizmu arahidonske kiseline koji pove- }avaju permeabilnost kapilara s posljedi~nim nastankom edema. Edemi se javljaju u 3 5% bolesnika koji uzimaju NSAR a incidencija mo`e biti i ve}a u slu~aju du`eg uzimanja lijeka. 26,27 Prostaglandini djeluju i na izlu~ivanje teku- }ine bubrezima blokiraju}i u~inke antidiuretskog hormona. Akutni u~inci NSAR na bubrege zamije}eni su u selektivnih i neselektivnih nesteroidnih antireumatika. U jednoj randomiziranoj studiji istra`ivan je u~inak COX-2-inhibitora celekoksiba koji je ordiniran dva puta na dan u dozi od 200 mg s neselektivnim NSAR naproksenom u dozi od 500 mg dva puta na dan u 29 starijih bolesnika tijekom 10 dana. Oba su lijeka smanjila izlu~ivanje metabolita prostaglandina urinom. Nakon {estog dana naproksen je statisti~ki zna~ajnije smanjio glomerularnu filtraciju u usporedbi s celekoksibom. 28 Postoji jo{ nekoliko studija koje su uspore- ivale u~inak neselektivnih i selektivnih NSAR te je poka- 102

3 Lije~ Vjesn 2011; godi{te 133 K. Gale{i}, B. Jelakovi}. Nesteroidni antireumatici i arterijska hipertenzija zano da su obje skupine lijekova udru`ene s nuspojavama na bubrezima. 25,29 Akutni u~inci NSAR na bubrege jesu retencija soli i teku}ine, {to sve pridonosi porastu krvnog tlaka a rezultat su COX-inhibicije. Ovi u~inci NSAR reverzibilni su za razliku od kroni~nih u~inaka. Kroni~ni u~inci NSAR na bubrege dovode do o{te}enja bubre`ne funkcije zbog razvoja analgetske nefropatije. Analgetska je nefropatija naj~e{}i oblik kroni~ne bubre`ne insuficijencije uzrokovane lijekovima a nastaje naj~e{}e zbog dugotrajnog uzimanja fiksne kombinacije analgetika. 30,31 Analgetsku nefropatiju mo`e uzrokovati dugogodi{- nje uzimanje i samo jednog lijeka iz skupine NSAR. 31 U izvje{tajima u literaturi, kombinacija primijenjenih analgetika obi~no je sadr`avala fenacetin i aspirin uz lijekove s centralnim djelovanjem kao {to su kafein ili kodein. Kasnije, fenacetin je u mje{avini analgetika zamijenjen paracetamolom. Arterijska hipertenzija je ~esta, javlja se u otprilike 20% bolesnika koji uzimaju NSAR. 32 Nerijetke su i izvanbubre`ne manifestacije: ubrzana ateroskleroza, hipertenzija, stenoza bubre`ne arterije, pove}an kardiovaskularni mortalitet, gastritis, pepti~ki ulkus, anemija i psihi~ki poreme}aji. Analgetska nefropatija javlja se obi~no nakon uzimanja otprilike 2 kg aspirina ili paracetamola u nekoliko godina. Ranijih godina u zemljama s najve}om uporabom NSAR kao {to su Australija i [vedska, analgetska nefropatija bila je uzrokom kroni~ne bubre`ne insuficijencije u 20% bolesnika. U Kanadi, gdje je uzimanje analgetika po broju stanovnika najmanje u svijetu, analgetska nefropatija ~ini 2 4% kroni~nih bubre`nih insuficijencija a znatno je ~e{}a u `ena nego u mu{karaca. Analgetska nefropatija je ~esto dugo asimptomatska sve do terminalnog zatajenja bubre`ne funkcije. Za dijagnozu je najva`niji podatak o dugotrajnom uzimanju nesteroidnih antireumatika (obi~no vi{e godina). U lije~enju analgetske nefropatije najva`nije je prestati uzimati nesteroidne antireumatike, kontrolirati hipertenziju te redovito pratiti bolesnika zbog mogu}eg razvoja karcinoma prijelaznog epitela. 30,31 Uz odgovaraju}e mjere, u manje od 20% bolesnika dolazi do pobolj{anja funkcije bubrega, u 50% funkcija bubrega ostaje stabilna a u vi{e od 29% dolazi do progresije bolesti u kroni~nu bubre`nu insuficijenciju. 2. Interakcije s antihipertenzivima. Bolesnici koji uzimaju antihipertenzive i NSAR imaju prosje~no povi{enje sistoli~kog krvnog tlaka za 5 mmhg u usporedbi s bolesnicima koji ne uzimaju NSAR. U dvije metaanalize koje su analizirale u~inak NSAR na krvni tlak pokazano je da ova skupina lijekova prosje~no povisuje krvni tlak za 5 mmhg (prva metaanaliza) odnosno 3,6 mmhg (druga metaanaliza). 22,23 Uz istodobno uzimanje NSAR i antihipertenziva, najve}e povi{enje krvnog tlaka zamje}eno je u bolesnika koji se lije~e ACE-inhibitorima, β-blokatorima i diureticima. Postoje studije u kojima je analizirani antihipertenziv bio antagonist receptora angiotenzina. 30 U studiji Nawarskasa i suradnika uz aspirin primjenjivan je losartan u bolesnika s esencijalnom hipertenzijom. U skupini bolesnika koji su lije~eni losartanom a dobivali su aspirin nije bilo zna~ajnog porasta krvnog tlaka. 32 U bolesnika koji se lije~e blokatorima kalcijevih kanala nema zna~ajnijeg povi{enja krvnog tlaka. 22,24,33 3. Direktni vaskularni u~inak. Postoje pretpostavke da NSAR mogu povisiti krvni tlak direktnim u~inkom na krvne `ile. Direktni u~inak na krvne `ile mo`e biti povezan sa sintezom prostaglandina. 34,35 Neposredni u~inak nastaje zbog poreme}aja ravnote`e vazodilatatornih (PGI 2 i PGE 2 ) i vazokonstriktornih prostaglandina (PGF 2 α i tromboksana A 2 ) Lije~enje s NSAR mo`e smanjiti inhibiciju sinteze endotelina 1 izazvanu prostaglandinima {to dovodi do pove}anja periferne rezistencije i time povi{enja krvnog tlaka. 39 Drugi mogu}i u~inci NSAR na krvne `ile su pove}ana osjetljivost krvnih `ila na u~inak angiotenzina II i vazokonstriktorno djelovanje NSAR. 40,41 Studije Metaanalize. Velik broj randomiziranih studija pokazao je da nesteroidni antireumatici mogu povisiti krvni tlak i u normotenzivnih osoba i u hipertenzivnih bolesnika. U~inak tradicionalnih NSAR na krvni tlak u bolesnika s hipertenzijom istra`ivan je u 2 meta-analize. U obje ove metaanalize pokazano je da NSAR mogu uzrokovati povi{enje krvnog tlaka, osim aspirina u niskim dozama koji nije pokazao u~inak povi{enja krvnog tlaka. U prvoj analizi Pope i suradnici analizirali su 54 studije s ukupno 1324 bolesnika. U ovoj analizi 92% sudionika imalo je hipertenziju. Polovica je uzimala indometacin, 25% sulindak, a ostatak sudionika ostale nesteroidne antireumatike (aspirin, naproksen, piroksikam i ibuprofen). Srednje povi{enje krvnog tlaka nakon isklju~enja u~inka soli u bolesnika koji su lije~eni indometacinom iznosilo je 3,59 mmhg, a 3,74 mmhg u lije~enih naproksenom i 0,49 mmhg u lije~enih piroksikamom. Sni`enje srednjeg tlaka uz placebo iznosilo je 2,59 mmhg, uz aspirin je iznosilo 1,76 mmhg, sulindak 0,16 mmhg te ibuprofen 0,83 mmhg. 23 U analizi Johnsona i suradnika analizirano je ukupno 50 studija sa 771 bolesnikom. 22 Sudionici ovih studija uzimali su 9 razli~itih nesteroidnih antireumatika, a naj~e{}e su uzimali indometacin. U polovice sudionika lije~enje je trajalo manje od 2 tjedna. U obje ove studije ukupan u~inak na krvni tlak je malen. Statisti~ki zna~ajno povi{enje krvnog tlaka primje}eno je u ispitanika koji su uzimali antihipertenzive. Slika 2. pokazuje povi{enje krvnog tlaka koje uzrokuju piroksikam, indometacin, ibuprofen. Jedino je piroksikam statisti~ki zna~ajno povisio tlak za 6,2 mmhg. Aspirin, sulindak i flubiprofen vrlo su malo povisili krvni tlak. Slika 2. U~inak NSAR na krvni tlak: porast krvnog tlaka (u mmhg) Figure 2. The effect of NSAID on blood pressure: the increase of blood pressure (mmhg) 103

4 K. Gale{i}, B. Jelakovi}. Nesteroidni antireumatici i arterijska hipertenzija Lije~ Vjesn 2011; godi{te 133 Budu}i da su ove metaanalize provedene u ranim 1990-im godinama, dok nisu bili prisutni COX-2-inhibitori, oni nisu istra`ivani. Nedavno je objavljena metaanaliza s COX-2-inhibitorima koja je pokazala da i ova skupina lijekova uzrokuje povi{enje krvnog tlaka. 45 U ovu metaanalizu uklju~ena je 51 studija s ukupno bolesnikom, od kojih je ve}ina bolovala od osteoartritisa. U studiji su istra`ivani u~inici celekoksiba, rofekoksiba, etorikoksiba, valdekoksiba i lumirakoksiba. U tim studijama uspore ivan je u~inak COX-2-inhibitora s placebom te je zabilje`en statisti~ki zna- ~ajan porast tlaka u bolesnika koji su bili lije~eni COX-2- -inhibitorom u usporedbi s placebom. Me utim, u~inak pojedinih vrsta COX-2-inhibitora bio je razli~it: rofekoksib i etorikoksib zna~ajno su povisili krvni tlak, dok celekoksib, valdekoksib i lumirakoksib nisu imali zna~ajan u~inak na krvni tlak. Metaanalize daju uglavnom procjenu u~inka NSAR na krvni tlak, manje su pouzdane u procjeni u~inka lijekova od velikih randomizirnih studija. Prospektivne studije U randomiziranoj studiji kontroliranoj placebom u kojoj je sudjelovalo 26 bolesnika s arterijskom hipertenzijom pra- }en je u~inak indometacina u dozi od 25 mg tri puta na dan i sulindaka 200 mg dva puta na dan. 46 U 9 bolesnika koji su uzimali indometacin do{lo je nakon prvog tjedna do povi- {enja sistoli~kog tlaka za prosje~no 11 mmhg i dijastoli~kog tlaka za prosje~no 4 mmhg. U pacijenata koji su dobivali sulindak krvni se tlak snizio kao u skupini s placebom. Indometacin je inhibirao bubre`nu ciklooksigenazu {to se vidi po smanjenju izlu~ivanja prostaglandina E 2. Lijek je tako er inhibirao plazmatski renin za 89%. Sulindak nije izazvao inhibiciju niti urinarnog prostaglandina E 2 niti plazmatskog renina. Ovi podaci pokazuju da je inhibicija bubre`ne ciklooksigenaze uzrok povi{enja krvnog tlaka uzrokovanog indometacinom. Sli~ne rezultate dobili su Chalmers i suradnici koji su pokazali da indometacin i paracetamol zna~ajno povisuju krvni tlak, naproksen ga tako er povisuje ali to povi{enje nije zna~ajno. Sulindak i aspirin nisu zna~ajno povisili krvni tlak. 47 Postoji jo{ niz studija koje su pokazale sli~ne rezultate. 19,48 52 U jednoj je studiji pokazano da aspirin u dozi od 100 mg/ dan ako je uziman prije spavanja, zna~ajno snizuje sistoli~ki i dijastoli~ki krvni tlak (sistoli~ki za 6, a dijastoli~ki za 4 mmhg) u hipertenzivnih bolesnika. U ovoj je studiji sudjelovalo 100 hipertenzivnih bolesnika koji nisu ranije bili lije- ~eni. Podijeljeni su u tri skupine. Prva je skupina primjenjivala samo nefarmakolo{ke postupke (higijensko-dijetetske mjere), druga skupina aspirin 100 mg/dan ujutro i tre}a jednake doze aspirina prije spavanja. Nakon tri mjeseca nefarmakolo{ke mjere dovele su do malog sni`enja krvnog tlaka (<1,1 mmhg), nije bilo promjene krvnog tlaka u bolesnika koji su uzimali aspirin ujutro, dok je u skupini koja je dobivala aspirin nave~er do{lo do zna~ajnog sni`enja krvnog tlaka. 53 Obja{njenje koje je ponu eno u navedenoj studiji za sni`enje krvnog tlaka nakon primjene ve~ernje doze aspirina jest inhibicija angiotenzina II za 30%. Navode se i druge mogu}nosti takvog u~inka aspirina, a to su cirkadijalne varijacije u plazmatskoj aktivnosti renina, kateholamina, atrijskog natriuretskog peptida, aldosterona i angiotenzin- -konvertiraju}eg enzima. 53 U skupini hipertenzivnih bolesnika bolesnici lije~eni beta-blokatorima najosjetljiviji su na hipertenzivni u~inak NSAR. U jednoj studiji u kojoj je sudjelovalo 10 bolesnika s esencijalnom hipertenzijom ispitivan je u~inak indometacina na krvni tlak, a bolesnici su bili lije~eni β-blokatorom propranololom. Pad srednjega krvnog tlaka ( 14,1 mmhg) u sjede}em polo`aju bio je zna~ajno ve}i u skupini koja je dobivala samo propranolol u usporedbi sa skupinom koja je uz propranolol dobivala i indometacin (pad tlaka u ovoj skupini iznosio je 7,8 mmhg u sjede}em polo`aju). U skupini bolesnika koja je dobivala propranolol do{lo je do pove}anog izlu~ivanja metabolita prostaglandina PGI 2 u urinu (2,3-dinor-6-keto-PGF1α), dok je u skupini koja je uz propranolol uzimala indometacin izostalo pove}ano izlu~ivanje ovog metabolita u urinu. Ovi rezultati pokazuju da je poja~ana sinteza prostaglandina udru`ena s punim antihipertenzivnim u~inkom propranolola, odnosno da indometacin, blokiraju}i sintezu prostaglandina PGI 2, smanjuje antihipertenzivni u~inak propranolola. 54 Za klasi~ne NSAR je poznato da povisuju tlak u bolesnika koji uzimaju ACE-inhibitore u prosjeku za 5 10 mmhg. U jednoj randomiziranoj, dvostruko slijepoj studiji kontroliranoj placebom u 178 bolesnika s esencijalnom hipertenzijom koji su lije~eni lizinoprilom mg/dan, istra`ivan je u~inak celekoksiba (COX-2 specifi~ni inhibitor) na krvni tlak. Bolesnici su imali osteoartritis te su bili lije~eni navedenim lijekom 200 mg u dvije doze na dan. Srednje vrijednosti krvnog tlaka u 24-satnom mjerenju iznosile su za sistoli~ki/dijastoli~ki 2,6/1,5 mmhg (NS) u bolesnika uz celekoksib i 1,0/0,3 mmhg u bolesnika na placebu. Dakle ova je studija pokazala da celekoksib nema statisti~ki zna~ajnog u~inka na krvni tlak u bolesnika s esencijalnom hipertenzijom ako su bili lije~eni ACE-inhibitorima. 55 U prospektivnoj dvostruko slijepoj studiji Wheltona i suradnika analiziran je u~inak celekoksiba 200 mg/dan i rofekoksiba 25 mg/dan na krvni tlak i edeme tijekom 6 tjedana u bolesnika 65 godina s osteoartritisom koji su lije~eni razli~itim antihipertenzivima. Ukupno su sudjelovala 1092 bolesnika. Zna~ajno vi{e bolesnika u skupini s rofekoksibom u usporedbi s celekoksibom imalo je povi{enje sistoli~koga krvnog tlaka >20 mmhg (14,9% vs 6,9%, p<0,01). Srednje povi{enje sistoli~koga krvnog tlaka uz rofekoksib iznosilo je 2,9 mhg, a za celekoksib 0,4 mmhg nakon 6 tjedana. Najve}e povi{enje sistoli~koga krvnog tlaka zabilje`eno je u bolesnika s ACE-inhibitorima ili β-blokatorima, dok bolesnici koji su uzimali blokatore kalcijevih kanala ili diuretike a zbog artritisa su dobivali bilo celekoksib bilo rofekoksib nisu imali povi{enje krvnog tlaka. Rofekoksib je zna- ~ajno vi{e povisio tlak nego celekoksib. 19 U jednoj drugoj studiji pokazano je da je incidencija novonastale hipertenzije u bolesnika koji su uzimali celekoksib 21%, a u bolesnika s klasi~nim nesteroidnim antireumaticima 23%. U jednoj je studiji pokazano da lumirakoksib u dnevnoj dozi od 400 mg koji je primjenjivan u bolesnika s osteoartritisom izazivao je manji porast krvnog tlaka u usporedbi s neselektivnim antireumatikom naproksenom. 56 Iz navedenih istra`ivanja prospektivnih studija mo`e se zaklju~iti da starija generacija NSAR (neselektvin COX-1 i COX-2-inhibitori) i novija generacija NSAR (selektivni COX-2-inhibitori) zna~ajno povisuju krvni tlak. U zaklju~ku se mo`e istaknuti da nesteroidni antireumatici, kako starija generacija (inhibitori COX-1 i COX-2) tako i nova skupina inhibitora (inhibitori COX-2) povisuju krvni tlak i time pove}avaju kardiovaskularni rizik. Treba istaknuti da su nesteroidni antireumatici skupina lijekova koji su jedan od uzroka rezistentne arterijske hipertenzije. 57 Va`no je pra}enje i ~este kontrole krvnog tlaka bolesnika koji uzimaju nesteroidne antireumatike bilo tradicionalne 104

5 Lije~ Vjesn 2011; godi{te 133 K. Gale{i}, B. Jelakovi}. Nesteroidni antireumatici i arterijska hipertenzija bilo koksibe, osobito bolesnika koji se lije~e ACE-inhibitorima ili β-blokatorima. U slu~ajevima kada su NSAR indicirani a postoji porast tlaka u bolesnika na primijenjene lijekove, preporu~uje se primjena niskih doza aspirina ili paracetamola budu}i da je ve}ina studija pokazala da navedeni lijekovi ne povisuju krvni tlak. U nekim slu~ajevima postoji mogu}nost primjene tramadola, agonista opioida u kra}em razdoblju. 12 Bolesnike u kojih je indicirano lije~enje nesteroidnim antireumaticima i imaju hipertenziju treba lije~iti blokatorima kalcijevih kanala, jer nesteroidni antireumatici ne izazivaju porast tlaka u skupini hipertenzivnih bolesnika koji se lije~e antagonistima kalcija. L I T E R A T U R A 1. Whelton A. Renal and related cardiovascular effects of conventional and COX-2-specific NSAIDs and non-nsaid analgetics. Am J Ther 2000;7: Baum C, Kennedy DL, Forbes MB. Utilisation of nonsteroidal antiinflammatory drugs. Arthritis Rheum 1985;28: Griffin JP. Survey of the spontaneous adverse drug reaction reporting schemes in fifteen countries. Br J Clin Pharmacol 1986; 22:83S 100S. 4. Kaufman DW, Kelly JP, Anderson TE, Rosenberg L, Mitchell AA. A comprehensive population-based survey of medication use in the United States: the adult population. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2000;9:S Whelton A. Renal and related cardiovascular effects of conventional and COX-2-specific NSADs and non-nsaid analgetics. Am J Ther 2000;7: Lifschitz MD. Prostaglandins and renal blood flow: In vivo studies. Kidney Int 1981;19: Heinrich WL. Role of prostaglandins in renin secretion. Kidney Int 1981;19: Rosenkranz B, Kitajima W, Frolich JC. Relevance of urinary 6-ketoprostaglandin F1α determination. Kidney Int 1981,19: Kis B, Snipes JA, Busija DW. Acetaminophen and the cyclooxygenase- 3 puzzle: sorting out facts, fictions, and uncertainties. J Pharmacol Exp Ther. 2005;315: Palmer BF, Heinrich WL. Nephrotoxicity of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Agents, Analgetics, and Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors. U: Schrier R, Gottschalk CW, ur. Disease of the Kidney. Boston: Little, Brown and Co; 2001 str Whelton A. Renal Aspects of Treatment with Conventional Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs Versus Cyclooxygenase-2-Specific Inhibitors. Am J Med 2001;110:33S 42S. 12. Antman EM, Bennett JS, Daugherty A i sur. Use of Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs. An Update for Clinicians. Circulation 2007;115: Pfister AK, Cristalli RJ, Carter WH. Cyclooxygenase-2 Inhibition and renal failure. Ann Intern Med 2001;134: Braden GL, O Shea MH, Mulhern JG, German MJ. Acute renal failure and hyperkalaemia associated with cyclooxygenase-2 inhibitors. Nephrol Dial Transpl 2004;19: Rossert J. Drug-induced acute interstitial nephritis. Kidney Int 2001; 60: Bombardier C, Laine L, Reicin A i sur. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000;34: Silverstein FF, Faich G, Goldstein JL i sur. For the Celecoxib Longterm Arthritis safety Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal antiinflammatory drug for osteoarthritis and rheumatoid arthritis, the CLASS study: a randomised controlled trial. JAMA 2000; 284: Solomon DH, Schneeweiss S, Levin R, Avorn J. Relationship Between COX-2 Inhibitors and Hypertension. Hypertension 2004;44: Whelton A, White WB, Bello AE, Puma JA, Fort JG. Effects of Celecoxib and Rofecoxib on Blood Pressure and Edema in Patients 65 years of age with systemic hypertension and osteoarthritis. Am J Cardiol 2002;90: Kaplan NM. Hypertension in the population at large. U Kaplan NM, ur. Clinical Hypertension. Philadelphia: Lippinocott, Williams&Wilkins; 2002, str Collins R, Peto R, MacMahon S i sur. Epidemiology. Blood pressure, stroke and coronary heart disease. Part 2. Short-term reduction in blood pressure. Overview of randomised drug trials in their epidemiological context. Lancet 2000;335: Johnson AG, Nguyen TV, Day RO. Do Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs Affect Blood Pressure? A Meta-Analysis. Ann Intern Med 1994; 121: Pope JE, Andersen JJ, Felson DT. A Meta-analysis of the Effects of Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs on Blood Pressure. Arch Intern Med 1993;153: MacMahon S, Peto R, Cutler J i sur. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 1: prolonged difference in blood pressure: prospective observational studies corrected for the regression dilution bias. Lancet 1990;335: Cheng HF, Harris RC. Cyclooxygenase, the Kidney, and Hypertension. Hypertension 2004;43: Schwarz JI, Vandormael PD, Malice MP i sur. Comparison of rofecoxib, celecoxib and naproxen on renal function in elderly subjects receiving a normal salt diet 2002;72: Brater DC, Harris C, Radfern JS, Gertz BJ. Renal Effects of COX-2- Selective Inhibitors. Am J Med 2001;21: Whelton A, Schulman G, Wallemark C i sur. Arch Intern Med 2000; Rossat J, Mailland M, Nussberger J, Brunner HR, Burnier M. Renal effects of selective cyclooxygenase-2 inhibition in normotensive saltdepleted subjects. Clin Pharmacol Ther 1999;66: De Broe ME, Elseviere MM. Analgesic nephropathy. N Engl J Med 1998;338; Heinrich WL, Agodoa LE, Barrett B i sur. Analgetics and the Kidney: Summary and Recommendations to the Scientific Advisory Board of the National Kidney Foundation From and Ad Hoc Committee of the National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis 1996;27: Rexrode KM, Buring JE, Glynn RJ, Stampfer MJ, Youngman LD, Gaziano JM. Analgesic use and renal function in men. JAMA 2001; 18: Nawarskas JJ, Townsend RR, Cirigliano MD, Spinier SA. Effect of aspirin on blood pressure in hypertensive patients taking enalpril or losartan. Am J Hypertens 1999;12: Beckmann ML, Gerber JG, Byny RL, LoVerde M, Nies A. Propranolol Increases Prostacyclin Synthesis in Patients with Essential Hypertension. Hypertension 1988;12: Clina-Chourio JA, Godoy-Godoy N, Avila-Hernandes RM. Role of prostaglandin in hypertension. J Hum Hypertens 2000;14:S McAdm BF, Catella LF, Mardini IA, Kapoor S, Lawsan JA, Fitzgerald GA. Systemic biosynthesis of prostacyclin by cyclooxygenase (COX-2): the human pharmacology of a selective inhibitor of COX-2. Proc Natl Acad Sci USA 1999;96: Simon LS, Smolen JS, Abramson SB i sur. Controversies in COX-2 selective inhibition. J Rheumatol 2002;29: Mulkerrin EC, Clark BA, Epstein FH. Increased salt retention and hypertension from non-steroid agents in the elderly. QJM 1997;90: Johnson AG. NSAIDs and blood pressure. Clinical importance for older patients. Drugs Aging 1998;12: Patrono C, Dunn MJ. The clinical significance of inhibition of renal prostaglandin synthesis. Kidney Int 1987;32: Johnson AG, Nguyen TV, Owe-Young R, Williamson DJ, Day RO. Potential mechanisms by which nonsteroidal-anti-inflammatory drugs elevate blood pressure: the role of endothelin-1. J Hum Hypertens 1996; 10: Kurth T, Hennekens CH, Sturmer T i sur. Analgetic Use and Risk Subsequent Hypertension in Apparently Healthy Men. Arch Intern Med 2005;165: Curthan GC, Willett WC, Rosner B, Stampfer MJ. Frequency of analgetic use and risk of hypertension in younger women. Arch Intern Med 2002;162: Dedier J, Stampfer MJ, Hankinson SE, Willett WC, Spetzer FE, Curtham GC. Nonnarcotic analgetic use and the risk of hypertension in US women. Hypertension 2002;40: Chan CC, Reid CM, Aw TJ, Liew D, Haas SJ, Krum H. Do COX-2 Inhibitors raise blood pressure more than nonselective NSAIDs and placebo? An updated meta-analysis. J Hypertension 2009;27: Peddev IB, Beilin LJ, Vandangen R, Banks R, Rouse I. Differential effects of sulindac and indomethacin on blood pressure in treated essential hypertensive subjects. Clin Sci 1985;69: Chalmers JP, West MJ, Wing LM, Bune AJ, Graham JR. Effects of indomethacin, sulindac, naproxen, aspirin and paracetamol in treated hypertensive patients. Clin Exp Hypertens A. 1984;6: Morgan TO, Anderson A, Bertram D. Effect of indomethacin on blood pressure in elderly people with essential hypertension well controlled on amlopin or enalpril. Am J Hypertens 2000;13: Sowers JR, White WB, Pitt B, Whelton A i sur. Celecoxib and Rofecoxib Efficacy and Safety in Combination Evaluation Trial (CRESCENT) Investigation. The effect of cyclooxigenase-2 inhibitors and nonsteroidal anti-inflammatory therapy on 24-h blood pressure in patients with hypertension, osteoarthritis and type 2 diabetes mellitus. Arch Intern Med 2005;165: Frishman WH. Effects of nonsteroidal anti-inflammatory drug therapy on blood pressure and peripheral edema. Am J Cardiol 2002;89: Curham GC, Willett WC, Rosner B, Stampfer MJ. Frequency of analgetic use and risk of antihypertensive in younger women. Arch Intern Med 2002;162:

6 K. Gale{i}, B. Jelakovi}. Nesteroidni antireumatici i arterijska hipertenzija Lije~ Vjesn 2011; godi{te Dedier J, Stampfer MJ, Hankinson SE, Willett WC, Spetzer FE, Curhan GC, Nonnarcotic analgetic use and the risk of hypertension in US women. Hypertension 2002;40: Hermida R, Ayala DE, Calvo C i sur. Administration Time-Dependent Effects of Aspirin on Blood Pressure in Untreated Hypertensive Patients. Hypertension 2003;41: Beckmann ML, Gerber JG, Byny RL, LoVerde M, Nies A. Propranolol Increases Prostacyclin Synthesis in Patients with Essential Hypertension. Hypertension 1988;12: White WB, Kent J, Taylor A, Verburg KM, Lefkowith JB, Whelton A. Effects of Celecoxib on Ambulatory Blood Pressure in Hypertensive Patients on ACE Inhibitors. Hypertension 2002;39: MacDonald TM, Reginster JY, Littlejohn TW i sur. Effect on blood pressure of lumiracoxib versus ibuprofen in patients with osteoarthritis and controlled hypertension: a randomized trial. J Hypertens 2008;26: Jelakovi} B, Laganovi} M, Kuzmani} D. Refraktorna arterijska hipertenzija u ~emu je tvrdokornost. Hic Rhodus, hic salta. Lije~n Vjesn 2001;123: SUGAMADEKS, NOVI ANTAGONIST MI[I]NIH RELAKSATORA SUGAMMADEX, A NEW DRUG FOR REVERSION OF MUSCLE RELAXANTS SLAVICA KVOLIK, VI[NJA IKI], MARKO JUKI]* Deskriptori: Gama-ciklodekstrini farmakologija, na~in uporabe i doziranje, nuspojave; Nedepolariziraju}i mi{i}ni relaksatori na~in uporabe i doziranje, antagonisti i inhibitori; Androstanoli na~in uporabe i doziranje, antagoni sti i inhibitori; Vekuronij na~in uporabe i doziranje, antagonisti i inhibitori; Neuromi{i}na blokada metode Sa`etak. Sugamadeks je novi lijek za reverziju neuromuskularnog bloka. Po kemijskoj gra i on je alfa-ciklodekstrin s lipofilnom unutra{njom stranom molekule koja omogu}uje stvaranje stabilnih kompleksa, tzv. enkapsulaciju molekula mi{i}nih relaksatora, napose rokuronija. Fizi~ka enkapsulacija novi je mehanizam eliminacije relaksatora s mjesta njegova u~inka. Ona omogu}uje brzu i potpunu reverziju dubokog i plitkog neuromuskularnog bloka ovisnu o primijenjenoj dozi. Sugamadeks nema ne`eljenih kolinergi~kih muskarinskih nuspojava koje se opa`aju nakon primjene inhibitora kolinesteraze neostigmina i edrofonija kao {to su bradikardija, hipersalivacija i abdominalne boli. Nakon primjene prilago ene doze sugamadeksa u~inak rokuronija mo`e biti kratak kao i u~inak sukcinilkolina. Ovo je osobito va`no u situacijama kada se bolesnik ne mo`e intubirati niti ventilirati ili kada je kirur{ki zahvat nepredvi eno brzo zavr{en. Klini~ke studije na ve}em broju bolesnika pokazat }e omjer koristi i rizika njegove primjene u skupinama osjetljivih bolesnika, osobito mo`e li sugamadeks smanjiti u~estalost poslijeoperacijskih respiracijskih komplikacija. Descriptors: Gamma-cyclodextrins pharmacology, administration and dosage, adverse effects; Neuromuscular nondepolarizing agents administration and dosage, antagonists and inhibitors; Androstanols administration and dosage, antagonists and inhibitors; Vecuronium bromide administration and dosage, antagonists and inhibitors; Neuromuscular blockade methods Summary. Sugammadex is a new pharmacological agent for neuromuscular block reversion. It is a cyclic oligosaccharide, a gamma cyclodextrin with lipophylic inner coat that enables forming of stable complexes with steroidal neuromuscular blocking drugs, especially with rocuronium. A physical encapsulation of the relaxants is a novel elimination pathway and it produces fast and complete reversion of both deep and shallow neuromuscular block. Consequently, sugammadex has no unwanted cholinergic muscarinic effects observed with cholinesterase inhibitors such as bradycardia, hypersalivation, and increased gastrointestinal motility. Since the effects of sugammadex are dose dependent it can very rapidly reverse the effects of rocuronium. After the adjusted dose of sugammadex was given, the duration of action of rocuronium can be made as short as that of succinylcholine. This characteristic is especially important in the can t intubate, can t ventilate situation and after surgical procedure was unexpectedly finished. Clinical studies involving more patients are needed to show the real risk-benefit profile and safety in the special patients populations. Lije~ Vjesn 2011;133: Mogu}nost brzog postizanja neuromuskularnog bloka i njegove brze reverzije od osobitog su zna~enja za kvalitetno obavljanje anesteziolo{ke prakse, posebice u hitnim situacijama. Sukcinilkolin koji se dugo godina smatrao lijekom izbora za hitne situacije, pokazao je zna~ajne nuspojave, od kojih su naj~e{}e bradikardija, sr~ane aritmije, boli u mi{i- }ima, povi{eni o~ni, intragastri~ni i intrakranijalni tlak te produ`ena depolarizacija. 1 Rje e, ali ne manje va`ne nus- * Odjel za anesteziologiju, reanimaciju i intenzivno lije~enje, KB Osijek (doc. dr. sc. Slavica Kvolik, dr. med.; prim. Vi{nja Iki}, dr. med), Odjel za anesteziologiju, reanimaciju i intenzivno lije~enje Medicinskog fakulteta Sveu~ili{ta u Splitu, KBC Split (dr. sc. Marko Juki}, dr. med.) Adresa za dopisivanje: Doc. dr. sc. S. Kvolik, Odjel za anesteziologiju, reanimaciju i intenzivno lije~enje, Klini~ka bolnica Osijek, J. Huttlera 4, Osijek, Hrvatska, slavica.kvolikºos.t-com.hr Primljeno 24. kolovoza 2009., prihva}eno 24. listopada