Natriuretski peptidi u klini koj praksi

Transcription

1 2 147 A K T U E L N E T E M E UDC : Natriuretski peptidi u klini koj praksi Radomir Matunovi, Aleksandar Stojanovi, Milorad Damjanovi Vojnomedicinska akademija, Klinika za kardiologiju, Beograd K lj u n e r e i : natriuretski peptidi; natriuretski faktor pretkomore; natriuretski peptid mozga; natriuretski peptid, tip C; srce, bolesti. K e y w o r d s : natriuretic peptides; atrial natriuretic factor; natriuretic peptide, brain; natriuretic peptide, C-type; heart diseases. Markeri neurohumoralne aktivacije, u koje ubrajamo natriuretske peptide, pružaju zna ajne dijagnosti ke i prognosti ke informacije o mnogim bolestima, naro ito o akutnom koronarnom sindromu (AKS) i kongestivnoj sr anoj slabosti (CHF congestive heart failure). S obzirom na njihove biohemijske i druge karakteristike i jednostavnost laboratorijskog odre ivanja, natriuretski peptidi bi mogli u budu nosti initi nezaobilaznu kariku u evaluaciji mnogih hemodinamskih poreme aja. Biohemijske i molekulske osnove sekrecije natriuretskih peptida Porodicu natriuretskih peptida ine tri glavna lana i svi u svojoj strukturi imaju 17- lani aminokiselinski prsten. To su: pretkomorski (ANP atrial natriuretic peptide) i moždani natriuretski peptid (BNP brain natriuretic peptide) koji se sintetišu u miokardnim elijama, kao i natriuretski peptid tip-c (CNP) koji se sintetiše u endotelu (1 3). Sva tri peptida se eliminišu preko C-receptora za natriuretske peptide, a razgra uju preko neutralne endopeptidaze (1, 2). BNP nastaje iz prohormona (probnp 108 ) koji se pre lu- enja iz kardiomiocita cepa na neaktivni aminoterminalni fragment probnp 1-76 (NT-proBNP) i na biološki aktivan hormon BNP (tj. COOH-terminalni probnp ) (4 6) (slika 1). Oba peptida cirkulišu u plazmi. Ekspresija BNP-a u kardiomiocitima indukovana je brzom kinetikom primarno odgovornog gena (7). Brza indukcija transkripcije se može posti i molekulima koji produžuju poluživot irnk (informacione RNK). Napetost i istezanje zida komore indukuje sintezu BNP irnk (7, 8). Kao rezultat toga, promene u ekspresiji BNP mogu predstavljati reakciju na ishemiju miokarda, nekrozu, ošte enje i lokalni mehani ki stres komorskih miocita, ak i kada opšti hemodinamski parametri ostanu nepromenjeni. Fiziološko dejstvo natriuretskih peptida Natriuretski peptidi ostvaruju svoje dejstvo vezivanjem za receptore uglavnom na endotelnim elijama, vaskularnim glatkomiši nim elijama i na drugim ciljnim elijama. Identifikovana su tri razli ita receptora za natriuretske peptide u tkivima sisara i to: A, B i C (9). Receptiri A i B imaju sli nu strukturu, sa 44% homologije u domenu vezivanja liganda. Oba tipa receptora koriste cgmp signalnu kaskadu. Receptor A se uglavnom nalazi u velikim krvnim sudovima, dok se receptor B nalazi pretežno u mozgu. Oba tipa receptora su na ena i u bubrezima i nadbubrežnim žlezdama. Receptor A vezuje uglavnom ANP, a u nešto manjoj meri i BNP. S druge strane, C-tip natriuretskog peptida je prirodni ligand receptora B (10). Moždani natriuretski peptid je mo an natriuretik, diuretik i vazodilatator (tabela 1). On u estvuje u homeostazi te nosti i elektrolita dejstvom na centralni nervni sistem i periferna tkiva. Tako e, podsti e vaskularnu relaksaciju i snižava krvni pritisak, naro ito u stanjima hipervolemije. Inhibiše simpati ki tonus, osovinu renin-angiotenzin i sintezu vazokonstriktornih molekula kao što su kateholamini, angiotenzin II, aldosteron i endotelin-1. Poboljšava centralnu hemodinamiku, uklju uju i sr ani indeks, kod bolesnika sa CHF supresijom proliferacije miocita i kompenzatorne hipertrofije srca. Njegovi efekti na bubrežnu funkciju obu- Matunovi R, et al. Vojnosanit Pregl 2005; 62(2):

2 148 2 Tabela 1 Fiziološko delovanje natriuretskih peptida Bubreg Krvni sudovi Srce SNS/RAAS brzinu glomer. filtracije arterijski tonus luzitropno tonus vagusa resorpciju Na + venski tonus antifibrotski aktivnost SNS antiproliferativno antiproliferativno osloba anje renina osloba anje aldosterona SNS simpati ki nervni sistem; RAAS renin-angiotenzin-aldosteron sistem hvataju pove anje glomerulske filtracije i ekskrecije natrijuma (11). Natriuretski peptidi kao važni sr ani neurohumoralni markeri Nivoi natriuretskih peptida precizno reflektuju stanje dekompenzacije cirkulacije (12). Izgleda da je njihovo lu enje u direktnom odnosu sa pove anjem volumena komora i pritiska punjenja (13, 14). I BNP i NT-proBNP su nezavisni prediktori povišenog enddijastolnog pritiska leve komore (LK) i mnogo su korisniji nego ANP ili drugi neurohormoni za procenu mortaliteta bolesnika sa CHF (12). Poluživot NT-proBNP je 120 minuta, što govori da se zna ajne hemodinamske promene mogu odraziti ovim testom otprilike svakih 12 sati (15). Poluživot BNP-a je 22 minuta, a ranije studije su dokazale da BNP može precizno odražavati promene pritiska u plu noj kapilarnoj mreži svaka 2 sata (slika 1). Na osnovu toga može se re i da biološke razlike izme u ova dva peptida mogu biti od koristi u specifi nim klini kim prilikama. Pore enje BNP i NT-proBNP U tabeli 2 prikazane su najvažnije razlike izme u BNP i NT-proBNP (15). Prednost BNP je u slede em: dostupan je za brzu dijagnostiku na mestu zbrinjavanja, manje zavisi od starosti i bubrežne funkcije i jedini ima utvr enu grani nu vrednost za dijagnostiku CHF. Koristi se kao dijagnosti- ko sredstvo za CHF i kao prognosti ki indikator kod akutnog koronarnog sindroma. Prednost NT-proBNP je u primeni u velikim laboratorijama. Njegova uska veza sa renalnom funkcijom navela je mnoge istraživa e na to da bi NTproBNP mogao biti marker ukupne kardiorenalne funkcije. Važno je ista i da dijagnosti ka vrednost NT-proBNP zavisi od starosti bolesnika. NT N-terminalni; ANP natriuretski peptid tip-a; BNP natriuretski peptid tip-b. Sl. 1 Struktura i poluživot natriuretskih peptida Tabela 2 Najvažnije razlike izme u BNP i NT-proBNP Karakteristike BNP NT-proBNP Komponente BNP molekul NT fragment (1 76) NT-proBNP (1 108) Molekulska masa 3,5 kda 8,5 kda Hormonski aktivan Da Ne, neaktivan peptid Geneza Cepanjem NT-proBNP Osloba anje iz miocita komora Poluživot 20 min. 120 min. Mehanizam klirensa Neutralna endopeptidaza, klirens receptori Renalni klirens Porast sa starenjem Korelacija sa procenjenom BGF -0,20-0,60 Odobrena pražna vrednost za dijagnozu CHF Starost: 75pg/ml Starost: < 75 g d. 125 pg/ml g d pg/ml Koristi se za procenu CHF Da Ne Koristi se za prognozu AKS Da Ne Dostupan na mestu zbrinjavanja Da Da Broj završenih studija Datum stupanja u prodaju u SAD Novembar Decembar BNP B-tip natriuretskog peptida; NT N-terminalni; CHF kongestivna sr ana slabost; AKS akutni koronarni sindrom; BGF brzina glomerulske filtracije. Prema McCullough (15). 3,5 kda 8,5 kda

3 2 149 Nivoi natriuretskih peptida u zdravoj populaciji Nivo BNP zavisi od starosti, ali i od prisustva ili odsustva CHF (16). Starenjem LK postaje kruta i stimuliše stvaranje BNP iji nivo u serumu raste, ali obi no ostaje niži od 50 pg/ml sve dok se ne razvije sistolna ili dijastolna disfunkcija LK (slika 2) (17). Srednji nivo BNP kod osoba starih od 55 do 64 godine je 26,2 ± 1,8 pg/ml, od 65 do 74 godine 31,0 ± 2,4 pg/ml, a kod starijih od 74 godine 63,7 ± 6,0 pg/ml (podaci Uprave za hranu i lekove SAD). Žene bez CHF izgleda da imaju nešto viši nivo BNP od muškaraca iste starosti, a srednji nivo BNP za žene starije od 75 godina je 76,5 ± 3,5 pg/ml (18). Iako je uzrok ovome još uvek nepoznat, ini se da je u pitanju dijastolna disfunkcija koja je eš a kod žena. Starost (god) BNP natriuretski peptid tip-b; CHF kongestivna sr ana slabost; LK leva komora. Prema McCulloughu (17). Sl. 2 Porast BNP tokom životnog veka zavisno od stanja funkcije miokarda Prema podacima Biosite Diagnostics, grani na vrednost za BNP je 100 pg/ml i uklju uje povišeni nivo ovih peptida koji se sre e kod starijih, a s druge strane, omogu- ava razlikovanje osoba sa CHF od onih bez nje (17). Pri ovoj koncentraciji senzitivnost je 82,4% za CHF u opštoj populaciji, a ak 99% kod onih sa NYHA (New York Heart Association) IV klasom bolesti. Specifi nost ovog testa prelazi 95% kada se porede bolesnici bez CHF sa onima sa CHF. Nivo od 100 pg/ml potvr uje da ne postoji tzv. BNP bolest koja se odnosi na grupu bolesnika za koje se greškom misli da imaju sr anu slabost zbog lažno povišenih nivoa BNP. Me utim, u praksi bi trebalo uzimati u obzir pored više i nižu grani nu vrednost, prvu (oko 100 pg/ml) za odre- ivanje specifi nosti i pozitivne prediktivne vrednosti testa, a drugu (40 60 pg/ml) za njegovu senzitivnost i negativnu prediktivnu vrednost. Na nivo NT-proBNP uti e pad glomerulske filtracije koji nastaje kao posledica starenja. Tako se vrednosti za otkrivanje sr ane slabosti pomeraju sa 125 na 450 pg/ml nakon 75. godine života (15). U intervalu sa najve om incidencom sr ane slabosti (65 85 godina) postoji zna ajna tzv. siva zona za NT-proBNP u kojoj test može biti od male koristi i može zbuniti klini are. Drugim re ima, možemo re i da nivoi NT-proBNP iznad 125 pg/ml kod bolesnika mla ih od 75 godina i preko 450 pg/ml kod bolesnika starijih od 75 godina odražavaju postojanje CHF. Vrednosti NT-proBNP izme u 125 i 450 pg/ml kod starijih trebalo bi smatrati nedijagnosti kim do dobijanja novih rezultata ispitivanja. Ni BNP ni NT-proBNP se ne odstranjuju hemodijalizom (19). Kod bolesnika sa terminalnom bubrežnom boleš u BNP je obi no povišen pre dijalize i pada za 15 30% tokom 3 sata nakon dijalize. Nivo NT-proBNP, me utim, ostaje povišen i pre i posle dijalize, pa prema tome ne može biti od koristi za procenu volumnog statusa kod ovakvih bolesnika (20). Upotreba natriuretskih peptida u klini koj praksi Da bi biomarker bio koristan u svakodnevnom radu morao bi biti pogodan za brzo i precizno odre ivanje i to po pristupa noj ceni, da pruža dodatne dijagnosti ke i prognosti ke informacije u odnosu na do tada dostupne metode i da je koristan u le enju bolesnika. Oba peptida, BNP i NTproBNP, ispunjavaju ve inu ovih kriterijuma kod bolesnika sa sumnjom na slabost srca. Odre ivanjem BNP predvi a se stadijum bolesti i prognoza bolje nego odre ivanjem ANP i NT-ANP (21, 22). Do danas nije sprovedena adekvatna studija u kojoj bi se poredio zna aj BNP i NT-proBNP. Me utim, izgleda da NT-proBNP daje uglavnom sli ne informacije kao i BNP (23). Osim dijagnosti kog i prognosti kog zna aja natriuretski peptidi sve eš e nalaze svoje mesto i u terapiji, naro ito u le enju bolesnika sa CHF. Dijagnosti ki zna aj BNP Sr ana slabost Dijagnostika sr ane slabosti je ponekad veoma teška s obzirom na to da simptomi i znaci ovog poreme aja nisu ni specifi ni, ni senzitivni (24, 25). Ova ograni enja naro ito dolaze do izražaja kada je poreme aj blag ili kada se radi o starijim bolesnicima koji esto imaju i neke druge poreme- aje koji mogu imitirati sr anu slabost, kao što su plu ni poreme aji ili gojaznost. U nekim ranijim pilot-studijama pokazano je da se povišenim vrednostima BNP može veoma dobro razlikovati sr ana slabost od drugih uzroka dispneje, ak bolje nego što je to mogu e pomo u ejekcione frakcije, ANP i NT-ANP, sa senzitivnoš u ve om od 90% i specifi noš u od 80 90% (26). Ovi nalazi su nedavno potvr eni i u multicentri noj studiji ra enoj na bolesnika sa dispnejom u jedinicama Hitne pomo i (27). U ovoj studiji koncentracija BNP je bila najve a kod bolesnika sa CHF, umereno povišena kod onih sa disfunkcijom LK, ali bez akutnog pogoršanja sr ane slabosti, a najmanja kod bolesnika bez sr ane slabosti i disfunkcije LK (slika 3). Koriste i koncentaraciju od 100 ng/l kao prag, BNP se pokazao boljim u dijagnostici sr ane slabosti od drugih klini kih varijabli, uklju uju i i klini ko prosu ivanje od strane lekara. Naro ito je korisna za isklju ivanje sr ane slabosti koncentaracija od 50 ng/l kao prag koja ima negativnu prediktivnu vrednost od 96% (tabela 3).

4 150 2 BNP natriuretski peptid tip-b; CHF kongestivna sr ana slabost; LK leva komora Prema: Maiselu (27). Sl. 3 Koncentracije BNP-a kod bolesnika sa dispnejom Operativne karakteristike grani nih vrednosti BNP Tabela 3 Grani na vrednost Senzitivnost Specifi nost PPV NPV Ta nost 50 ng/l 97% 62% % 80 ng/l 93% 74% % 100 ng/l 90% 76% % 125 ng/l 87% 79% % 150 ng/l 85% 83% % PPV pozitivna prediktivna vrednost; NPV negativna prediktivna vrednost Prema Maiselu (27). Asimptomatska disfunkcija leve komore Asimptomatska disfunkcija LK je isto tako esta kao i simptomatska sr ana slabost. Jednostavan skrining test za dijagnostiku ovog poreme aja može pomo i u identifikaciji bolesnika kod kojih postoji rizik od nastanka sr ane slabosti, a koji bi mogli imati korist od le enja koje usporava i odlaže progresiju sr ane slabosti (ACE inhibitori, blokatori) (28 31). Ovakav test može se upotrebiti i za identifikaciju bolesnika kod kojih postoji rizik od nastanka disfunkcije LK, a to su bolesnici sa dijabetesom, svežim infarktom miokarda ili terminalnom bubrežnom slaboš u. U otkrivanju asimptomatske disfunkcije leve komore BNP je manje precizan nego u otkrivanju sr ane slabosti, naro ito kada se radi o blagoj disfunkciji leve komore; koncentracije BNP-a kod bolesnika sa blagom disfunkcijom leve komore mogu biti jednake normalnim koncentracijama (32). Ova tvr enja ne iznena uju s obzirom da postoji uska korelacija nivoa BNP i NYHA funkcionalnih klasa (slika 4), kao i nivoa BNP i hemodinamskih indeksa kao što su enddijastolni pritisak leve komore i plu ni kapilarni pritisak (15, 33). NT N-terminalni; BNP natriuretski peptid tip-b; NYHA New York Heart Association Prema McCulloughu (15). Sl. 4 Veza izme u BNP i NT-proBNP i NYHA funkcijske klase

5 2 151 Dijastolna disfunkcija Koncentracije BNP su dosledno povišene kod poreme- aja koje karakteriše dijastolna disfunkcija (aortna stenoza, hipertrofijska kardiomiopatija i restriktivna kardiomiopatija) (34 36). Koncentracije su više kod bolesnika sa sistolnom disfunkcijom u odnosu na one sa izolovanom dijastolnom disfunkcijom, a najviše kod onih sa kombinovanom sistolnom i dijastolnom disfunkcijom (37). Kod bolesnika sa o uvanom sistolnom funkcijom leve komore BNP koreliše sa dopler indeksima dijastolne disfunkcije: koncentracije su povišene kod bolesnika sa ošte enom relaksacijom, a najviše kod onih sa restriktivnim tipom dijastolnog punjenja. Ta- nost BNP u dijagnostici izolovane dijastolne sr ane slabosti sli na je onoj u dijagnostici sr ane slabosti zbog sistolne disfunkcije (38). Poreme aji funkcije desne komore Koncentracija BNP raste proporcionalno stepenu disfunkcije desne komore kod poreme aja kod kojih postoji povišen pritisak punjenja ili strukturne abnormalnosti desne komore (primarna plu na hipertenzija, cor pulmonale, plu na embolija, kongenitalne sr ane bolesti i aritmogena displazija desne komore) (39 43). Me utim, ini se da je u ovim slu ajevima porast BNP manji nego u slu ajevima gde postoji disfunkcija leve komore (41). Ograni enja u dijagnosti koj vrednosti BNP Postoji nekoliko važnih ograni enja u dijagnosti koj primeni BNP. Prvo, bolesnici se ponekad javljaju sa konkomitantnim poreme ajima kao što su pneumonija i dekompenzovana sr ana slabost. Prema tome, veoma visoke koncentracije BNP, iako specifi ne za dekompenzovanu sr anu slabost, ne isklju uju postojanje drugih važnih bolesti. Drugo, bolesnici sa CHF mogu imati stalno povišene koncentracije BNP uprkos adekvatnom le enju. U ovakvim slu ajevima postavljanje dijagnoze pre zahteva pore enje sa bolesnikovom bazalnom koncentracijom BNP nego koriš enje ranije odre enih dijagnosti kih granica, iako za ta nost ove strategije još uvek nema pravih dokaza. Tre e, kod bolesnika koji nemaju simptome mala pove anja koncentarcije BNP nisu specifi na za disfunkciju leve komore. Na kraju, prilikom ispitivanja asimptomatske populacije na disfunkciju leve komore, lekari bi trebalo da imaju u vidu da normalne vrednosti BNP zavise od starosti, pola i na ina analize (44). Prognosti ki zna aj BNP Kod bolesnika sa CHF više koncentracije BNP korelišu sa pove anim kardiovaskularnim i sveukupnim mortalitetom, nezavisno od starosti, NYHA klase, ranijeg infarkta miokarda i ejekcione frakcije leve komore (45). Povišene koncentracije BNP, tako e nezavisno korelišu sa u estaloš- u rehospitalizacije i naprasne sr ane smrti kod bolesnika sa CHF (46, 47). Sli an prognosti ki zna aj BNP ima i kod dijastolne sr ane slabosti. Nakon akutnog infarkta miokarda, povišene koncentracije BNP ukazuju na bolesnike kod kojih postoji ve i rizik od disfunkcije leve komore, sr ane slabosti i smrti, nezavisno od starosti i ejekcione frakcije LK (48). ak i kod bolesnika sa nestabilnom anginom bez znakova sr ane slabosti, povišene koncentracije BNP su u korelaciji sa pove- anim rizikom od smrtnog ishoda (49). Kod poreme aja koji dovode do disfunkcije desne komore (cor pulmonale, primarna plu na hipertenzija itd.) BNP ima sli an prognosti ki zna aj (50). Testovi na natriuretske peptide predstavljaju možda najve i napredak u dijagnostici sr ane slabosti još od uvo- enja ehokardiografije pre oko 20 godina. Ipak, oni se ne mogu koristiti kao samostalni testovi, ve daju dodatne informacije lekarima, pored anamneze, radiografije plu a i drugih pomo nih testova. Njihova senzitivnost i negativna prediktivna vrednost ini ih pogodnim za isklju ivanje sr ane slabosti sa visokom sigurnoš u. S druge strane, sa porastom njihove koncentracije, raste i njihova specifi nost i pozitivna prediktivna vrednost. LITERATURA 1. Klinge R, Hystad M, Kjekshus J, Karlberg BE, Djoseland O, Aakvaag A, et al. An experimental study of cardiac natriuretic peptides as markers of development of congestive heart failure. Scand J Clin Lab Invest 1998; 58(8): Luchner A, Stevens TL, Borgeson DD, Redfield M, Wei CM, Porter JG, et al. Differential atrial and ventricular expression of myocardial BNP during evolution of heart failure. Am J Physiol 1998; 274(5 Pt 2): H Stingo AJ, Clavell AL, Heublein DM, Wei CM, Pittelkow MR, Burnett J Jr. Presence of C-type natriuretic peptide in cultured human endothelial cells and plasma. Am J Physiol 1992; 263(4 Pt 2): H Johnson PA, Goldman L, Sacks DB, Garcia T, Albano M, Bezai M, et al. Cardiac troponin T as a marker for myocardial ischemia in patients seen at the emergency department for acute chest pain. Am Heart J 1999; 137(6): Stubbs P, Collinson P, Moseley D, Greenwood T, Noble M. Prognostic significance of admission troponin T concentrations in patients with myocardial infarction. Circulation 1996; 94(6): Hoekstra JW, Hedges JR, Gibler WB, Rubinson RM, Christensen RA. Emergency department CK-MB: a predictor of ischemic complications. National Cooperative CK- MB Project Group. Acad Emerg Med 1994; 1(1):

6 Levin ER, Gardner DG, Samson WK. Mechanisms of disease: natriuretic peptides. N Engl J Med 1998; 339(5): Dagnino L, Lavigne JP, Nemer M. Increased transcripts for B-type natriuretic peptide in spontaneously hypertensive rats. Quautitative polymerase chain reaction for atrial and brain natriuretic peptide transcripts. Hypertension 1992; 20(5): Nakao K, Mukoyama M, Hosoda K, Suga S, Saito Y, Ogawa Y, et al. Biosynthesis, secretion and receptor selectivity of human brain natriuretic peptide. Can J Physiol Pharmacol 1991; 68(10): Molkentin JD. A friend within the heart: natriuretic peptide receptor signaling. J Clin Invest 2003; 111(9): : Stoupakis G, Klapholz M. Natriuretic peptides: biochemistry, physiology, and therapeutic role in heart failure. Heart Dis 2003; 5(3): Muders F, Kromer EP, Griese DP, Pfeifer M, Hense HW, Riegger GA, et al. Evaluation of plasma natriuretic peptides as markers for left ventricular dysfunction. Am Heart J 1997; 134(3): Schinkel AF, Vourvouri EC, Bax JJ, Boomsma F, Bountioukos M, Rizzello V, et al. Relation between left ventricular contractile reserve during low dose dobutamine echocardiography and plasma concentrations of natriuretic peptides. Heart 2004; 90(3): Risti A, Gligi B, Matunovi R, Prcovi B. Determinants of ventricular function. In: Prcovi M, editor. Heart failure. Beograd: Generalštab Vojske Jugoslavije, Uprava za školstvo i obuku, Vojnomedicinska akademija; p (Serbian) 15. McCullough PA, Omland T, Maisel AS. B-type natriuretic peptides: a diagnostic breakthrough for clinicians. Rev Cardiovasc Med 2003; 4(2): Redfield MM, Rodeheffer RJ, Jacobsen SJ, Mahoney DW, Bailey KR, Burnett JC Jr. Plasma brain natriuretic peptide concentration: impact of age and gender. J Am Coll Cardiol 2002; 40(5): McCullough PA, Sandberg KR. Sorting out the evidence on natriuretic peptides. Rev Cardiovasc Med 2003; 4(Suppl 4): S Wang TJ, Larson MG, Levy D, Leip EP, Benjamin EJ, Wilson PW, et al. Impact of age and sex on plasma natriuretic peptide levels in healthy adults. Am J Cardiol 2002; 90(3): Haug C, Metzele A, Steffen J, Kochs M, Hombach V, Grunert A. Increased brain natriuretic peptide and atrial peptide plasma concentration in dialysis-dependent chronic renal failure and in patients with elevated left ventricular filling pressure. Clin Invest 1994; 72(6): Ishizaka Y, Yamamoto Y, Tanaka M, Kato F, Ishizaka Y, Yokota N, et al. Molecular forms of human brain natriuretic peptide (BNP) in plasma of patients on hemodialysis (HD). Clin Nephrol 1995; 43(4): Yamamoto K, Burnett JC Jr, Jougasaki M, Nishimura RA, Bailey KR, Saito Y, et al. Superiority of brain natriuretic peptide as a hormonal marker of ventricular systolic and diastolic dysfunction and ventricular hypertrophy. Hypertension 1996; 28(6): Omland T, Aakvaag A, Bonarjee VV, Caidahl K, Lie RT, Nilsen DW, et al. Plasma brain natriuretic peptide as an indicator of left ventricular systolic function and long-term survival after acute myocardial infarction. Comparison with plasma atrial natriuretic peptide and N-terminal proatrial natriuretic peptide. Circulation 1996; 93(11): Hammerer-Lercher A, Neubauer E, Muller S, Pachinger O, Puschendorf B, Mair J. Head-to-head comparison of N-terminal pro-brain natriuretic peptide, brain natriuretic peptide and N-terminal pro-atrial natriuretic peptide in diagnosing left ventricular dysfunction. Clin Chim Acta 2001; 310(2): Dao Q, Krishnaswamy P, Kazanegra R, Harrison A, Amirnovin R, Lenert L, et al. Utility of B-type natriuretic peptide in the diagnosis of congestive heart failure in an urgent-care setting. J Am Coll Cardiol 2001; 37(2): Prcovi M, Prcovi B, Damjanovi M, Risti A, Matunovi R. Heart failure definition, epidemiology, etiology, classification and importance. In: Prcovi M, editor. Heart failure. Beograd: Generalštab Vojske Jugoslavije, Uprava za školstvo i obuku, Vojnomedicinska akademija; p (Serbian) 26. Cowie MR, Struthers AD, Wood DA, Coats AJ, Thompson SG. Value of natriuretic peptides in assessment of patients with possible new heart failure in primary care. Lancet 1997; 350(9088): Maisel AS, Krishnaswamy P, Nowak RM, McCord J, Hollander JE, Duc P, et al. Rapid measurement of B- type natriuretic peptide in the emergency diagnosis of heart failure. N Engl J Med 2002; 347(3): Prcovi B, Prcovi M, Matunovi R, Vasi D. Therapeutic strategy for heart failure. In: Prcovi M, editor. Heart failure. Beograd: Generalštab Vojske Jugoslavije, Uprava za školstvo i obuku, Vojnomedicinska akademija; p (Serbian) 29. Vu ini Z, Pavlovi P, Matunovi R. Beta blockers in heart failure. In: Prcovi M, editor. Heart failure. Beograd: Generalštab Vojske Jugoslavije, Uprava za školstvo i obuku, Vojnomedicinska akademija; p (Serbian) 30. Matunovi R, Vu ini Z, Pavlovi P, Prcovi B. Rhythm disorders and antiarrhytmic therapy in heart failure. In: Prcovi M, editor. Heart failure. Beograd: Generalštab Vojske Jugoslavije, Uprava za školstvo i obuku, Vojnomedicinska akademija; p (Serbian)

7 Pavlovi P, Matunovi R, Vu ini Z, Prcovi B. Complications of heart failure. In: Prcovi M, editor. Heart failure. Beograd: Generalštab Vojske Jugoslavije, Uprava za školstvo i obuku, Vojnomedicinska akademija; p (Serbian) 32. Omland T, Aakvaag A, Vik-Mo H. Plasma cardiac natriuretic peptide determination as a screening test for the detection of patients with mild left ventricular impairment. Heart 1996; 76(3): Kazanegra R, Cheng V, Garcia A, Krishnaswamy P, Gardetto N, Clopton P, et al. A rapid test for B-type natriuretic peptide correlates with falling wedge pressures in patients treated for decompensated heart failure: a pilot study. J Card Fail 2001; 7(1): Mizuno Y, Yoshimura M, Harada E, Nakayama M, Sakamoto T, Shimasaki Y, et al. Plasma levels of A- and B-type natriuretic peptides in patients with hypertrophic cardiomyopathy or idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol 2000; 86(9): Qi W, Mathisen P, Kjekshus J, Simonsen S, Bjornerheim R, Endersen K, et al. Natriuretic peptides in patients with aortic stenosis. Am Heart J 2001; 142(4): : Takemura G, Takatsu Y, Doyama K, Itoh H, Saito Y, Koshiji M, et al. Expression of atrial and brain natriuretic peptides and their genes in hearts of patients with cardiac amyloidosis. J Am Coll Cardiol 1998; 31(4): : Maisel AS, Koon J, Krishnaswamy P, Kazenegra R, Clopton P, Gardetto N. Utility of B-natriuretic peptide as a rapid, point-of-care test for screening patients undergoing echocardiography to determine left ventricular dysfunction. Am Heart J 2001; 141(3): Lubien E, DeMaria A, Krishnaswamy P, Clopton P, Koon J, Kazenegra R, et al. Utility of B-natriuretic peptide in detecting diastolic dysfunction: comparison with doppler velocity recordings. Circulation 2002; 105(5): Nagaya N, Nishikimi T, Okano Y, Uematsu M, Satoh T, Kyotani S, et al. Plasma brain natriuretic peptide levels increase in proportion to the extent of right ventricular dysfunction in pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 1998; 31(1): Bando M, Ishii Y, Sugiyama Y, Kitamura S. Elevated plasma brain natriuretic peptide levels in chronic respiratory failure with cor pulmonale. Respir Med 1999; 93(7): Morrison LK, Harrison A, Krishnaswamy P, Kazanegra R, Clopton P, Maisel A, et al. Utility of a rapid B- natriuretic peptide assay in differentiating congestive heart failure from lung disease in patients presenting with dyspnea. J Am Coll Cardiol 2002; 39(2): Bolger AP, Sharma R, Li W, Leenarts M, Kalra PR, Kemp M, et al. Neurohormonal activation and the chronic heart failure syndrome in adults with congenital heart disease. Circulation 2002; 106(1): Matsuo K, Nishikimi T, Yutani C, Kurita T, Shimizu W, Taguchi A, et al. Diagnostic value of plasma levels of brain natriuretic peptide in arrhythmogenic right ventricular dysplasia. Circulation 1998; 98(22): Wang TJ, Larson MG, Levy D, Leip EP, Benjamin EJ, Wilson PW, et al. Impact of age and sex on plasma natriuretic peptide levels in healthy adults. Am J Cardiol 2002; 90(3): Maeda K, Tsutamoto T, Wada A, Mabuchi N, Hayashi M, Tsutsui T, et al. High levels of plasma brain natriuretic peptide and interleukin-6 after optimized treatment for heart failure are independent risk factors for morbidity and mortality in patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 2000; 36(5): Berger R, Huelsman M, Strecker K, Bojic A, Moser P, Stanek K, et al. B-type natriuretic peptide predicts sudden death in patients with chronic heart failure. Circulation 2002; 105(20): Groenning BA, Raymond I, Hildebrandt PR, Nilsson JC, Baumann M, Pedersen F. Diagnostic and prognostic evaluation of left ventricular systolic heart failure by plasma N-terminal pro-brain natriuretic peptide concentrations in a large sample of the general population. Heart 2004; 90(3): Richards AM, Nicholls MG, Yandle TG, Frampton C, Espiner EA, Turner JG, et al. Plasma N-terminal probrain natriuretic peptide and adrenomedullin: new neurohormonal predictors of left ventricular function and prognosis after myocardial infarction. Circulation 1998; 97(19): Omland T, de Lemos JA, Morrow DA, Antman EM, Cannon CP, Hall C, et al. Prognostic value of N- terminal pro-atrial and pro-brain natriuretic peptide in patients with acute coronary syndromes. Am J Cardiol 2002; 89(4): Wallen T, Landahl S, Hedner T, Nakao K, Saito Y. Brain natriuretic peptide predicts mortality in the elderly. Heart 1997; 77(3): Rad je primljen 24. VI god. Correspondence to: Radomir Matunovi, Vojnomedicinska akademija, Klinika za kardiologiju, Crnotravska 17, Beograd, Srbija i Crna Gora. Tel/fax: