Official Journal of Serbian Association of Anesthesiologists and Intensivists Volu me 38; October December 2016; Issue 7 8

Transcription

1

2

3 SERBIAN JOURNAL OF ANESTHESIA AND INTENSIVE THERAPY Official Journal of Serbian Association of Anesthesiologists and Intensivists Volu me 38; October December 2016; Issue 7 8 SRPSKI ČASOPIS ANESTEZIJA I INTENZIVNA TERAPIJA Časopis Udruženja anesteziologa i intenzivista Srbije Godiš te 38; Oktobar Decembar 2016; Broj 7 8 Glavni i odgovorni urednik Editor in Chief Nebojša Lađević Zamenik urednika / Assistant Chief Editor Dušica Stamenković Sekretar / Secretary Goran Rondović Uređivački odbor / Editorial Board Nada Popo vić, SRB Radmilo Janković, SRB Vojislava Nešković, SRB Miodrag Milenović, SRB Iva na Budić, SRB Mirko Grajić, SRB Biljana Stošić, SRB Svetlana Apostolović, SRB Nemanja Rančić, SRB Zoka Milan, UK Olivera Potparić, UK Žika Petro vić, UK Nebojša Nick Knežević, USA Karanikolas Menelaos, USA Ivan Kangrga, USA Andreas Kopf, GERMANY Carsten Bantel, GERMANY Sanja Marić, BIH Mihail Y. Kirov, RUS SIA Xaviar Garcia Fernandez, SPAIN Zolt Molnar, HUNGARY Stefan de Hert, BELGIUM Arash Asfari, DENMARK Sha ron Einav, ISRAEL Daniela Filipescu, ROMANIA Massimiliano Sorbello, ITALY Dan Langrios, FRANCE Lek tor za srp ski jezik Serbian language editor Marija Bogdanović Tehnički urednik / Technical Editor Milan Bogdanović Lek tor za engle ski jezik English language editor Milan Miljković Izvršni izdavač / Executive Publisher Udruženje anesteziologa i intenzivista Srbije Dizajn korica / Cover Design Predrag Petković Prelom i kompjuterska obrada Studio znak, Ivankovačka 10/2 Otvoreni pristup / Open Access Adresa uredništva / Editorial Office Časopis SJAIT Klinika za anesteziologiju i intenzivnu terapiju Vojnomedicinska akademija, Beograd, Crnotravska 17, journal.sjait@yahoo.com

4 192 SJAIT 2016/5-6

5 SADRŽAJ CONTENTS Godište: 38 X-XII 2016 Broj: 7-8 Volume: 38 X-XII 2016 Issue: 7-8 Low flow anesthesia Cristian Hönemann, Marie-Luise Rübsam 193 Značaj survivina (birc5) kao biomarkera u preoperativnoj proceni kardiovaskularnog rizika kod nekardiohirurških operacija survivin (birc5) kao novi srčani biomarker Danica Marković, Tatjana Jevtović-Stoimenov, Mlađan Golubović, Vladan Ćosić, Anita Vuković, Milena Stojanović, Aleksandar Nikolić, Radmilo Janković 201 Značaj upotrebe rotacione tromboelastometrije u toku intraoperativnog krvarenja (rotaciona elastometrija i intraoperativno krvarenje) Maja Stojanović, Zorica Kojić, Anđelka Knežević, Marina Paunović, Marko Kenić, Igor Krdžić 213 Efikasnost različitih anestetika za ostvarivanje duboke sedacije pri izvođenju magnetne rezonance kod dece (anestetici za duboku sedaciju pri izvođenju magnetne rezonance) Vesna Marjanović, Ivana Budić 219 Analgesic prescribing for patients discharged from an orthopaedic department analgesic prescribing for orthopaedic patients Ivan Selaković, Emilija Dubljanin Raspopović, Sanja Tomanović Vujadinović, Goran Tulić, Darko Milovanović, Marko Kadija 227 Ispitivanje uticaja tehnike monitoringa neuromuskularnog bloka metodom postetaničkog broja na kvalitet hirurških uslova (značaj monitoringa neuromuskularnog bloka na kvalitet hirurških uslova) Radmilo Janković, Aleksandar Nikolić, Anita Vuković, Milena Stojanović, Danica Marković, Vesna Dinić 231 Autotransfuzija smanjuje potrebe za alogenim transfuzijama i redukuje transfuzijom izazvan inflamatorni odgovor u hirurgiji aneurizme abdominalne aorte (značaj autotransfuzije u hirurgiji aneurizme abdominalne aorte) Anita Vuković, Milan Lazarević, Radmilo Janković, Biljana Stošić, Milena Stojanović, Aleksandar Nikolić 239 Predictive power of high sensitivity troponin t for adverse cardiovascular events in major non-cardiac surgery (predictor power of hs tnt for adverse cariovascular events in mayor non-cardiac surgery) Mlađan Golubović, Vladan Cvetanović, Nenad Jovanović, Sonja Stamenić, Danica Marković, Vladan Ćosić, Radmilo Janković 245 VI Anglosrpski dani anestezije u Beogradu: Susret tradicije i savremene anesteziologije Doc. dr Vojislava Nešković, predsednik Udruženja anesteziologa i intenzivista Srbije 253 Low flow anesthesia Cristian Hönemann, Marie-Luise Rübsam 193 Significance of survivin (birc5) as a biomarker for the assessmet of preoperative cardiovascular risk in non-cardiac surgeries survivin (birc5) as a novel cardiac biomarker Danica Marković, Tatjana Jevtović-Stoimenov, Mladjan Golubović, Vladan Ćosić, Anita Vuković, Milena Stojanović, Aleksandar Nikolić, Radmilo Janković 201 The importance of the use of rotational thrombelastometry during intraoperative bleeding (rotational elastometry and intraoperative bleeding) Maja Stojanović, Zorica Kojić, Anđelka Knežević, Marina Paunović, Marko Kenić, Igor Krdžić 213 Efficasy of different anesthetics for achieving deep sedation during magnetic resonance imaging in children (anesthetics for a deep sedation during magnetic resonance imaging) Vesna Marjanović, Ivana Budić 219 Analgesic prescribing for patients discharged from an orthopaedic department Analgesic prescribing for orthopaedic patients Ivan Selaković, Emilija Dubljanin Raspopović, Sanja Tomanović Vujadinović, Goran Tulić, Darko Milovanović, Marko Kadija 227 Examining influences of neuromuscular block post tetanic monitoring technique on the quality of surgical conditions (neuromuscular block and quality of surgical conditions) Radmilo Janković, Aleksandar Nikolić, Anita Vuković, Milena Stojanović, Danica Marković, Vesna Dinić 231 Intraoperative blood salvage reduces the requirements for allogenic blood transfusion and transfusion related inflammatory response in abdominal aortic aneurysm surgery (blood transfusion and abdominal aortic aneurysm surgery) Anita Vuković, Milan Lazarević, Radmilo Janković, Biljana Stošić, Milena Stojanović, Aleksandar Nikolić 239 Predictive power of high sensitivity troponin t for adverse cardiovascular events in major non-cardiac surgery (predictor power of hs tnt for adverse cariovascular events in mayor non-cardiac surgery) Mlađan Golubović, Vladan Cvetanović, Nenad Jovanović, Sonja Stamenić, Danica Marković, Vladan Ćosić, Radmilo Janković 245 VIth angloserbian days of anesthesia in Belgrade: A meeting between tradition and modern anesthesiology Doc. dr Vojislava Neskovic, president of Ser bian Asso ci a tion of Anesthesiologists and Intensivists 253

6 194 SJAIT 2016/5-6

7 ISSN X (Online) doi: /sjait h Revijalni članak/review article LOW FLOW ANESTHESIA Cristian Hönemann 1, Marie-Luise Rübsam 1 1 Klinikum Leer ggmbh, Klinik für Anästhesie und Intensivmedizin, Augustenstrasse 35-37, Leer Abstract Historically, rebreathing anesthesia systems were invented to reduce the consumption of volatile anesthetics and to optimize respiratory gas conditioning. However, the industry is still modifying and optimizing the rebreathing circle systems. Most of the modern anesthesia machines today use a rebreathing circle system and are constructed for the use of very low fresh gas flows during inhalational Introduction Historically, rebreathing anesthesia systems were invented to reduce the consumption of volatile anesthetics and to optimize respiratory gas conditioning. At the beginning of the 20 th century Waters presented his To-and-Fro anesthesia rebreathing system with CO2 absorber (graph 1a). Graph 1a: Ralph Waters To-and-Fro System 1924 anesthesia. Here we present a practical approach to performing metabolic-flow anesthesia with newer anesthesia agents using pure oxygen as the gas carrier gas. Keywords: Anesthesia, Inhalation anesthetics, Anesthetic effect, Rebreathing, Pharmacokinetics In a dunked dog experiment (graph 1b). Guedel suggested the use of rebreathing systems to save volatile anesthetics and optimize breathing gas humidity and temperature. At the ASA meeting he demonstrated its use. This system was further developed by Draeger Lübeck and other companies. This is not common knowledge. However, industry is still modifying and optimizing the rebreath- Corresponding author: Christian Hönemann Klinikum Leer ggmbh; Klinik für Anästhesie und Intensivmedizin Augustenstrasse Leer; christian.hoenemann@klinikum-leer.de; Phone: +49 (0)

8 196 SJAIT 2016/5-6 Graph 1b: Guedel s dunked dog experiment at the ASA meeting ing circle systems. Most of the modern anesthesia machines today use a rebreathing circle system and are constructed for the use of very low fresh gas flows during inhalational anesthesia. The use and construction of rebreathing systems In semi-closed and closed rebreathing systems, there is a correlation between fresh gas flow, temperature and humidity: The lower the fresh gas flow used, the higher the temperature and humidity of inhaled anesthetic gases is. The lower the fresh gas flow used, the more surplus gas volume is decreased. Low surplus volume of anesthetic gases results in lower cost (up to 85% savings) for volatile anesthetic agents, decreased environmental pollution, reduced ozone layer depletion and consequently a lower impact on climate change (less greenhouse effects). Different low flow anesthesia techniques are defined with the use of semi closed anesthesia rebreathing systems. Low flow anesthesia (fresh gas flow 1L/min), minimal flow anesthesia (fresh gas flow 0.5 L/min), metabolic flow anesthesia (fresh gas flow 0,25-0,35 L/min) and non-quantitative anesthesia in the almost closed circuit anesthesia (patient uptake = fresh gas flow). In some anesthesia systems fresh gas flows and volatile anesthetic concentration can be controlled automatically. This is called quantitative closed circuit anesthesia (closed loop automatic control of volatile anesthetics concentration and anesthetic gas composition, e.g. Zeus Draeger, Lübeck, Germany). The manufacturer constructed valve controlled rebreathing circuits, e.g. ISO8 rebreathing circuit system (graph 2). Here the exhaled breathing gases are stored during exhalation in the manual-bag, which is then used as a reservoir bag. During the next breathing cycle, the exhaled air is taken out of the reservoir bag, mixed with fresh gas during inspiration. The air flows through the CO2 absorber. Here, due to an exothermic chemical reaction, CO2 is chemically bound and water, as well as heat, is introduced to the inspired gases (graph. 3). Basically, all modern anesthesia-rebreathing circuits follow this concept. Nowadays optimization of rebreathing circuits is targeting increase of the system s speed, in order to change fresh gas composition. This target can be achieved passively, e.g. reduction of system volume, or actively e.g. flow within the circle mixing the gas in the system. Apart from optimizing the breathing system technology, vaporizers with a high maximum dosage can help increasing the speed of the system as well. The speed is a very important aspect when talking about low flow anesthesia. Slow breathing systems imply less controllability. Example: Once

9 LOW FLOW ANESTHESIA Graph 2: Gauss und Wieland 1925 ISO 8 Narcylennarkoseapparat 197 Graph 3: Chemical reaction and Carbon dioxide absorption you intend to increase the anesthetic gas concentration, a slow breathing system will take several minutes until the targeted concentration is reached. The lower the flow, the longer the time constant. A low system volume in the breathing system and higher maximum dosages of vaporizers can reduce this time constant significantly. This is worth looking at, as low flow anesthesia provides valuable advantages. Why should we perform low flow anesthesia? (1) Most important reasons to reduce the fresh gas flow are medical reasons. During high flow anesthesia decompressed, dry and cool fresh gas released into the system results with low humidity and temperature of the inhaled gas. Even after a short time, dry and cold inhaled gas may lead to an impairment of the muco-ciliary clearance and pulmonary function and finally, pulmonary complications during the perioperative period (e.g. due to atelectasis, pneumonia, bronchitis). Low flow anaesthesia ensures good breathing gas conditioning (humidity and temperature) and therefore contributes to the prevention of lung damage and efforts to maintain core body temperature. For this reason, the deployment of low flow anesthesia for short surgical procedures with a minimum 15-minute duration is already recommended. (1) (2) Ecological reasons: The effects of anesthetic gases on the environment are significant because they contribute to the greenhouse effect and to global climate change. The environmental chemist and Nobel Peace Prize Laureate, Ole Jon Nielsen (Copenhagen University) researched these effects and proved that anaesthetic gases remain in the atmosphere for several years. According to his projections, the harmful effects of anesthetic gases worldwide per year equals a CO 2 emissions of up to 1,000,000 cars for the same time period. (2) (3) Economical reasons: The consumption of anesthetic gases in hospitals presents a significant cost factor. But not only do the anesthetic agents themselves contribute to the costs, carrier gases e.g. oxygen or medical air, which are

10 198 SJAIT 2016/5-6 Graph 4: Modern circle system of the Primus/Apollo family (Draeger ) disposed of unused in equal measures, also increase the costs. Depending on the size of the hospital, the potential for savings in pounds amounts to five digit sums per year. (1) (4) Pharmacokinetical reasons: The metabolism of the most currently used anesthesia gases is very low. This, in combination with their low solubility, results in relatively high saturation in the central compartment and a lower saturation in the peripheral compartments. Consequently, the influx and wash-out is fast, resulting in a very good controllability. Ideal volatile anesthetic gases are Sevoflurane and Desflurane, as they show the lowest solubility. Table 1. ] Some general rules for low flow anesthesia (1) Lower the fresh gas flow, better the gas conditioning (positive influence on mucociliary clearance) (2) Lower the fresh gas flow, lower the gas waste and negative impact on the environment (3) Higher the system volume, slower are the changes in the system; smaller the system volume, faster are the changes. (4) Higher the fresh gas flow, quicker is the system; lower fresh gas flow, slower is the system. (5) Higher the maximum dosage of the vaporizer, faster are the anaesthetic gas changes in the system (6) Choice of anesthetic gas influences the controllability due to improved pharmacokinetics How to perform Minimal-flow anaesthesia with oxygen as a carrier gas? Recommendations of the World Health Organization for the prevention of surgical infections For the induction of anesthesia, a pre-oxygenation with 100% oxygen at 6 L/min for 1 to 3 minutes is still recommended. After the intravenous or inhalational induction, analgesia and muscle relaxation is established for tracheal intubation. Since nitrous oxide is not in use, there might be a need for 20% higher dosing of opioids. After endotracheal intubation or insertion of a laryngeal mask, the patient is connected to the circuit system.

11 LOW FLOW ANESTHESIA For a time period of 1 to 8 minutes the fresh gas flow settings must consist of 100% oxygen with a L/min. The vaporizer setting for isoflurane should be 5 to 6 vol%, for sevoflurane 5 to 6 vol% and for desflurane 12 vol%. The inspiratory oxygen concentration will stabilize in the range of 60 through 80 vol% depending on the age and weight of the patient, as well as the anesthesia machine used. However, the oxygen concentration must be adapted for individual cases. According to the patient response, the performance characteristics of the machines used and the surgical requirements vary. Once the target MAC value of 0.8 to 1 has been reached, a reduction of fresh gas flow with 100% oxygen to 0.25 to 0.35 L/min is recommended. During this period the anaesthetic agent concentration setting needs to be adjusted: Isoflurane to 4 to 6 vol%, sevoflurane 4 to 6 vol% and desflurane 8-12 vol% according to the MAC value measured within the circle system. During metabolic flow anesthesia, monitoring is necessary: Inspiratory oxygen concentration with a lower alarm threshold of at least 28 vol% and minute volume ventilation set for the lower alarm threshold of 0.5 L/min below desired target. The anaesthetic agent concentration in the breathing system also needs to be measured. Upper limits for isoflurane should be set to 2 to 2.5 vol%, for sevoflurane to 3 to 3.5 vol% and for desflurane to 8 to 10 vol%. It might be helpful to use prediction software for the oxygen and volatile anesthetic concentration (e.g. Dräger SmartPilot ) For the reversal of anesthesia the vaporizer setting has to be reduced to 0%. This can be done approximately 10 to 15 minutes prior to the end of the operation. During this period low flow of 0.35 L/ min is still used. After the patient is switched from mechanical ventilation to spontaneous breathing, following the completion of suture, prior to extubation, the anesthetist washes out the volatile anesthetics out of the anesthesia circuit system with 100% oxygen at 6 L/min.. Practical hints and pitfalls Using very low fresh gas flow results with a very long time constant. This means that changes of the vaporizer dial will lead to very slow changes 199 of the anesthetic agent concentrations within the circuit. If the anesthesiologist wants to increase anaesthetic agent concentration using this long time constant, the fresh gas flow remains unchanged at a very low level of 0.35 L/min and the vaporizer settings have to be increased to maximum output. However, deepening the anaesthesia with isoflurane alone, needs to be established at maximum isoflurane vaporizer output, while simultaneously increasing the fresh gas flow up to 1 L/min, until reaching the new end-tidal MAC value. Once the desired concentration is reached, the vaporizer should be set back to isoflurane maximum output of 5 or 6 vol%. For sevoflurane and desflurane vaporizers should be set at 4 to 7 vol% and 12 to 14 vol% respectively. Reducing the anaesthetic agent concentration using the long time constant is very similar. The fresh gas flow remains unchanged at 0.35 L/min with the closed vaporizer; shortly before the desired concentration is reached, the vaporizer should be set back to the adequate concentrations: isoflurane 4.5 vol%, sevoflurane 4.5 to 5 vol% and desflurane 8 to 12 vol%. Rapid changes of depth of anaesthesia using a short time constant is also possible. Here the anesthetist has to increase the fresh gas flow to 4 L/min, 100% oxygen (Warning: adjust/reduce vaporizer setting if necessary). Once the desired anaesthetic agent concentration is reached as a rule: after 1 to 3 minutes the fresh gas flow is reduced again to 0.35 L/min or the vaporizer setting to the wanted concentration of the volatile anesthetic. For every low-flow anaesthesia, measuring the expiratory end-tidal anaesthetic agent concentration in the breathing system is mandatory. As an alternative to short-term deepening of the anaesthesia by increasing fresh gas flow, additional intravenous injection of the hypnotic agent or analgetic should be considered. Use of pure oxygen In general, metabolic-flow anaesthesia, as recommended by the WHO, is the consequence of using minimal-flow anaesthesia and omitting an oxygen/nitrous oxide or oxygen/air mixture. By using pure oxygen as the carrier gas, denitrogenation can be omitted at the start of inhalational an-

12 200 SJAIT 2016/5-6 aesthesia because nitrous oxide does not have to be washed in. The advantages of rebreathing systems can therefore be used right from the start. An initially high fresh gas flow is only briefly needed or not at all. The vaporizer output for isoflurane is 5 to 6% (depending on manufacturer and model year), 8% for sevoflurane and 18% for desflurane. Following pre-oxygenation, a low fresh gas flow can be selected at the start of inhalational anaesthesia. The time estimated for acheiving an adequate anaesthesia gas concentration determines the level of fresh gas flow. The higher the fresh gas flow, the more rapidly the desired anaesthesia gas concentration is achieved in the rebreathing system. The lower the fresh gas flow, the slower the volatile anaesthetic agent concentration increases. From our clinical experience we recommend a fresh gas flow of 0.5 to 1 L/min in order to reach an adequate anaesthetic agent concentration in the circuit system. This allows reaching a MAC value of 0.9 within 5 to 7 minutes for any modern anaesthetic agent. This timeframe is indicated because by administering an intravenous hypnotic (thiopental, propofol) for 7 to 9 minutes an adequate depth of hypnosis is induced. As the plasma concentration of the hypnotics falls, the concentration of the inhalational anaesthetics increases. Modern anaesthesia agents are metabolised to only minor extent, have low solubility and are therefore easy to control. As a result, the time for washing in the anaesthesia gases into the circuit system is defined in a simplified way by the following factors: for the most it depends on the volume of the circuit system and the maximum vaporizer output, as well as on the patient s lung capacity and body weight. This fact is confirmed by studies concerning the influx rates of the anaesthesia gases sevoflurane and desflurane in Dräger anaesthesia machines Primus and Zeus. The rates od fresh gas flow only differ slightly and are not clinically relevant (fresh gas flow 0.5 L/min to 1 L/min for influx). For isoflurane, wash in of the anesthetic can only be achieved with a fresh gas flow of 1 L/ min. Once the anaesthesia gas concentration in the circuit system has reached the desired value (e.g., MAC 0.9), the fresh gas flow can be further reduced (e.g., from 0.5 to 0.35 L/min, 100% O 2 ). This procedure enables adequate use of the rebreathing system. As in the case of minimal-flow anaesthesia, the vaporizer can be shut off roughly 10 minutes before the end of the operation. At the same time as the last suture is performed, the fresh gas flow is increased to 4 to 6 L/min in order to wash out the anaesthesia gas. An even higher fresh gas flow in the reversal phase does not wash out the anaesthesia gas more rapidly because with a fresh gas flow of 4 to 6 L/min, the rebreathing portion is already below 2.5%. Increasing the fresh gas flow three-fold to 18 L/min reduces rebreathing from 2.5 to only roughly 0.75% and will clinically cause only minor acceleration of reversal. With metabolic-flow anaesthesia, despite the significant reduction in fresh gas flow, a certain excess volume of gas and maintaining a standardised fresh gas composition are not omitted. This means yet another distinct simplification of low- and minimal-flow anaesthesia when using pure oxygen as carrier gas compared with low- and minimal-flow anaesthesia using oxygen/air mixture or oxygen/nitrous oxide mixture as carrier gas. SCHEMATIC PROCEDURE, PATIENT AGE OF > 6 MONTHS Premedication Premedication according to usual model Induction Pre-oxygenation with 100% oxygen at 6 L/ min for 1 to 3 minutes, with a face mask Intravenous administration of the hypnotic or inhalation induction Analgesia and relaxation (attention: There might be a need for 20% higher dosing of induction opioid) Endotracheal intubation or insertion of a larynx mask Connection of patient to the circuit system Initial phase Duration 1 to 8 minutes fresh gas flow settings: 100% oxygen 1 L/min, Vaporizer settings: Isoflurane 5 to 6 vol% Sevoflurane 5 to 6 vol% Desflurane 12 vol% The inspiratory oxygen concentration will stabilize between 60 and 80 vol% depending on age and weight.

13 LOW FLOW ANESTHESIA * All values are clinically tested orientation values. However, in individual cases they must be adapted according to the individual response by the patient, the performance characteristics of the machines used and the operational requirements. Once the target MAC value of 0.8 to 1 has been reached Reduction of fresh gas flow for 100% oxygen to 0.25 to 0.35 L/min Change of anaesthetic agent concentration see practical hints Monitoring Inspiratory oxygen concentration with a lower alarm threshold of at least 28 vol%. Minute volume: set lower alarm threshold to 0.5 L/min below the desired target value. Monitoring the anaesthetic agent concentration in the breathing system: set upper limits for isoflurane to 2 to 2.5 vol% for sevoflurane to 3 to 3.5 vol%, and for desflurane to 8 to 10 vol%. Reversal Reduction of vaporizer setting to 0% approximately 10 to 15 minutes prior to the end of the operation. Maintaining low fresh gas flow of 0.35 L/min. Switching of patient to spontaneous breathing. Following completion of suture, prior to extubation: purging of the system with 100% oxygen at 6 L/min. Postoperative care of the patient according to the usual internal procedures of the department. Practical hints Increasing the anaesthetic agent concentration using the long time constant Fresh gas flow remains unchanged at 0.35 L/ min. Increase the vaporizer settings to maximum output. Special feature of isoflurane: deepening of the anaesthesia with isoflurane alone should only be established at maximum isoflurane vaporizer output, while simultaneously increasing the fresh gas flow. Once the desired concentration is reached, set the vaporizer to: 201 Isoflurane maximum output to 5 or 6 vol% Sevoflurane to 5 to 7 vol% Desflurane to 12 to 14 vol% Reducing the anaesthetic agent concentration using the long time constant The fresh gas flow remains unchanged at 0.35 L/min. Close the vaporizer; shortly before the desired low concentration is reached, set the vaporizer to: Isoflurane 4.5 vol% Sevoflurane 4.5 to 5 vol% Desflurane 8 to 12 vol% Rapid change of anaesthesia depth using a short time constant Increase the fresh gas flow to 4 L/min, 100% oxygen (Warning: adjust/reduce vaporizer setting if necessary). Once the desired anaesthetic agent concentration is reached as a rule after 1 to 3 minutes reduce the fresh gas flow again to 0.35 L/min. Set vaporizer to: Isoflurane maximum output: 5 or 6 vol% Sevoflurane 4.5 to 5 vol% Desflurane 8 to 12 vol% For all low-flow anaesthesia, measuring the expiratory end-tidal anaesthetic agent concentration in the breathing system is mandatory. As an alternative to short-term deepening of the anaesthesia by increasing fresh gas flow, additional intravenous injection of the hypnotic or analgesic should be considered. Warning inspiratory O 2 alarm If with the chosen setting, the inspiratory oxygen concentration drops to less than 28 vol%, increase the fresh gas flow of oxygen to 0.5 L/min. Check the system for leakages Check the plausibility of the oxygen measurement Warning fresh gas flow too low The minute volume drops, airway peak pressure drops, the machine sounds fresh gas alarm, the reservoir bag collapses. Fill the breathing system by increasing the fresh gas flow to 2 L/min for roughly one minute. Search for leakage (hole in hose system, bag valve mask, CO 2 absorber

14 202 SJAIT 2016/5-6 correctly secured?). If the leakage cannot be repaired, increase the fresh gas flow with 100% oxygen by 0.5 L/min and switch to minimal-flow or low-flow anaesthesia at 1 L/min. Fresh soda lime is essential Observe the inspiratory CO 2 concentration and the soda lime. If the inspiratory CO 2 concentration increases, this is an indication that the soda lime should be replaced References 1. ges/generic/uk/booklets/low-minimal-flow-anaesthesie- -bk en.pdf 2. Honemann C, Hagemann O, Doll D. Inhalational anaesthesia with low fresh gas flow. Indian J Anaesth 2013;57:

15 ISSN X (Online) doi: /sjait m Originalni rad Original article ZNAČAJ SURVIVINA (BIRC5) KAO BIOMARKERA U PREOPERATIVNOJ PROCENI KARDIOVASKULARNOG RIZIKA KOD NEKARDIOHIRURŠKIH OPERACIJA SURVIVIN (BIRC5) KAO NOVI SRČANI BIOMARKER Danica Marković 1, Tatjana Jevtović-Stoimenov 2, Mlađan Golubović 1, Vladan Ćosić 3, Anita Vuković 1, Milena Stojanović 4, Aleksandar Nikolić 4, Radmilo Janković 1,5 1 Centar za anesteziologiju i reanimatologiju, Klinički centar u Nišu, Niš, Srbija 2 Katedra za biohemiju, Medicinski fakultet, Univerzitet u Nišu, Niš, Srbija 3 Centar za medicinsku biohemiju, Klinički centar u Nišu, Niš, Srbija 4 Medicinski fakultet, Univerzitet u Nišu, Niš, Srbija 5 Katedra urgentne medicine, Medicinski fakultet u Nišu, Niš, Srbija Sažetak Uvod: Survivin (BIRC5) je pripadnik familije proteina inhibitora apoptoze i ima izuzetno važnu ulogu u takozvanoj tački bez povratka ćelijske apoptoze. Već je dokazana uloga survivina u nastanku tumora i autoimunih oboljenja, međutim sve je više dokaza da je takođe senzitivan na postojanje prethodnog ishemijskog oboljenja srca. Metode: U ovu prospektivnu pilot studiju je uključeno 78 pacijenata koji su se pripremali za jednu od opsežnih nekardiohirurških operacija. Krv je uzorkovana unutar 7 preoperativnih dana, izdvojen je serum i zamrznut na -70оC. Merenje količine survivina u serumu je sprovedeno ELISA (Enzyme-linked immunosorbent assay) metodom, a rezultati su očitavani na aparatu DIAREADER Elx800G. Rezultati: Pacijenti su bili prosečne starosti 71,46 ± 6,87 godina, dok je medijana survivina iznosila 4,56 (0,00 76,78) pg/ml. Survivin se pokazao kao odličan prediktor postoperativne smrtnosti (P < 0,05, ROC/AUC = 0,807). Pacijenti su zatim podeljeni u dve grupe, grupu pacijenata obolelih od tumora i grupu pacijenata koji nisu oboleli od tumora. U obe grupe je urađena statistička analiza podataka (P > 0,05, ROC/AUC = 0,782; P < 0,05, ROC/AUC = 0,825). Nakon isključivanja ekstremno visokih vrednosti, urađena je ponovna analiza podataka (P < 0,001, ROC/AUC = 0,831; P < 0,05, ROC/AUC = 0,825). Zaključak: Survivin je potencijalni srčani biomarker i njegova specifičnost Autor za korespondenciju: Danica Marković, Josifa Pančića 6/ Niš, Niš, Srbija, Telefon: 065/ , danica-amm@medfak.ni.ac.rs SIGNIFICANCE OF SURVIVIN (BIRC5) AS A BIOMARKER FOR THE ASSESSMET OF PREOPERATIVE CARDIOVASCULAR RISK IN NON-CARDIAC SURGERIES SURVIVIN (BIRC5) AS A NOVEL CAR- DIAC BIOMARKER Danica Marković 1, Tatjana Jevtović-Stoimenov 2, Mladjan Golubović 1, Vladan Ćosić 3, Anita Vuković 1, Milena Stojanović 4, Aleksandar Nikolić 4, Radmilo Janković 1,5 1 Center for anesthesiology and reanimatology, Clinical center in Niš, Niš, Serbia 2 Biochemistry department, Medical school, University in Niš, Niš, Serbia 3 Center for medical biochemistry, Clinical center in Niš, Niš, Serbia 4 Medical school, University in Niš, Niš, Serbia 5 Emergency medicine department, Medical school in Niš, Niš, Serbia Sumarry Introduction: Survivin (BIRC5) is a member of the inhibitor of apoptosis family of proteins and has a very important role in the so-called point of no return of cell apoptosis. The role of survivin in the development of tumors and autoimmune diseases has already been proven, however, there are increasing evidence that it is also sensitive to the existence of previous ischemic heart disease. Methods: This prospective pilot study included 78 patients who were preparing for one of the major non-cardiac surgeries. Blood was sampled within 7 preoperative days, serum was separated and frozen at -70 C. The level of survivin in serum was measured using the ELISA (Enzyme-linked immunosorbent assay) method, and the results were read on DIAREADER Elx800G. Results: Patients of an average age of ± 6.87 years had the median level of survivin 4.56 ( ) pg/ml. Survivin has proven to be an excellent predictor of postoperative mortality (P<0.05, ROC/AUC=0.807). Patients were divided into two groups, one group of patients who had cancer and a group of patients who didnt have cancer, and in both groups statistical analysis of the data was conducted (P>0.05, ROC/AUC=0.782; P<0.05, ROC/ AUC=0.825;). After exclusion of extremely high values, the results in both groups were respectively: P<0.001, ROC/AUC=0.831; P<0.05, ROC/AUC= Conclusion: Survivin is a potential cardiac biomarker and its Corresponding author: Danica Marković, Josifa Pančića 6/ Niš, Niš, Srbija, Telephone: 065/ , danica-amm@medfak.ni.ac.rs

16 204 SJAIT 2016/5-6 Pacijenti Sedamdeset i osam pacijenata, koji su se pripremali za jednu od velikih nekardiohirurških interi senzitivnost je dokazana čak i u grupi pacijenata koji nisu oboleli od bilo koje vrste tumora. specificity and sensitivity has been demonstrated even in the group of patients who were not suffering from any kind of tumor. Ključne reči: survivin protein; humani; apoptoza; biološki marker; infarkt Uvod Rizik za nastanak perioperativnih komplikacija zavisi od preoperativnog stanja pacijenta, komorbiditeta (dokumentovana ili asimtomatska ishemijska bolest srca, disfunkcija leve komore, aritmije i oboljenje srčanih valvula) i hitnosti, opsežnosti, tipa i trajanja hirurške procedure (operacije koje su udružene sa produženim hemodinamskim i srčanim stresom) 1. Istraživanja ukazuju na to da u Evropi oko 30% pacijenata podleže opsežnim hirurškim procedurama u prisustvu kardiovaskularnog komorbiditeta. Širom sveta, opsežne nekardiohirurške operacije se povezuju sa stepenom mortaliteta između 0,8 i 1,5%, dok je oko 42% ovih dešavanja prouzrokovano kardiovaskularnim komplikacijama 1. Kada su u pitanju kardiovaskularne komplikacije, postoperativni nastanak hipertenzije, aritmije i srčane insuficijencije se uglavnom javlja dva dana nakon operacije, dok rizik od perioperativnog infarkta miokarda perzistira pet do šest dana nakon operacije 2. Metode anesteziološke procene perioperativnog kardiovaskularnog (KVS) rizika uključuju, najpre, kliničke znake i iskustvo, kao i procenu funkcionalnog statusa putem određivanja metaboličkih ekvivalenata (MET) 1,3. Takođe, razvijeno je više skala procene rizika koje mogu pomoći anesteziologu, kao što su: Goldman, Detsky i Lee 1,4 8. Postoje i savremenije metode procene rizika za razvoj postoperativnih komplikacija, kao što su na primer American College of Surgeons National Surgical Quality Improvement Program (NSQIP) kalkulator za predviđanje intraoperativnog/postoperativnog razvoja infarkta miokarda ili srčanog zastoja 9,10. Najnovije ESC/ESA preporuke ukazuju na poseban značaj biomarkera kao sredstva procene preoperativnog KVS rizika 2,11. Novija istraživanja imaju za cilj uvođenje biomarkera apoptoze u paletu relevantnih biomarkera za određivanje KVS rizika, kao i za dijagnozu i terapiju KVS oboljenja. Evidentno je da apoptoza, pored nekroze, igra ključnu ulogu u patogenezi Key Words: Survivin protein, human; Apoptosis; Biologic Marker; Infarction; različitih KVS oboljenja, usled gubitka potpuno diferenciranih kardiomiocita, te rano otkriće i najmanjeg njihovog oštećenja može ukazati na rizik od razvoja postoperativnih komplikacija. Apoptozu može pokrenuti aktivacija prve kaspaze u nizu i prekinuti njena deaktivacija, te je novi izazov odrediti takozvanu tačku bez povratka. Survivin (BIRC5) je pripadnik familije proteina inhibitora apoptoze (IAP) i igra ključnu ulogu u odlučivanju da li će do apoptoze ćelije doći ili ne, na taj način što inhibira kaskadu kaspaza. Učestvuje u ćelijskoj deobi, inhibiciji apoptoze i angiogenezi Identifikovan je kao glavni regulator neurogeneze, vaskulo-angiogeneze, hematopoeze i kardiogeneze 17. Istraživanja su pokazala da survivin učestvuje u ćelijskoj deobi, u smislu kontrole stabilnosti mikrotubula i održavanja mitotskog vretena 18. Survivin je mali molekul (142 rezidue) i kao i svi ostali pripadnici IAP familije, sadrži u sebi bacilovirusni IAP ponovak (BIR) domen, koji je uglavnom lociran na N-terminalnom delu proteina 19. Za razliku od drugih inhibitora apoptoze, survivin je visoko specifičan za fetalno tkivo i obično nije prisutan u serumu odraslih ljudi 20, gde se javlja jedino ukoliko je kod pacijenata prisutan tumor ili autoimuna oboljenja. Novija istraživanja ukazuju i na to da je senzitivan na postojanje prethodnog ishemijskog oboljenja srca, jer se aktivira u cilju obnove tkiva i angiogeneze, putem promocije ekspresije VEGF 13,20. Cilj Cilj našeg istraživanja je bio da dokažemo da se marker apoptoze survivin (BIRC5) može koristiti u praksi kao validan preoperativni biomarker kardiovaskularnog rizika i postoperativnog mortaliteta. Materijali i metode

17 205 Statističke analize U cilju evaluacije razlika između dve grupe, korišćen je T-test nezavisnih uzoraka, a ukoliko su grupe bile nehomogene korišćen je Mann- -Whitney U test. Receiver operating characteristic (ROC) krivulje su konstruisane u cilju određivanja senzitivnosti i specifičnosti vrednosti survivina u predikciji postoperativne smrtnosti. ROC krivulje su korišćene u cilju određivanja najbolje cut off vrednosti. Statistički značajnim rezultatom se smatralo P < 0,05. Svi rezultati su statistički obrađeni u program SPSS 10.0 (Statistical Package for the Social Sciences, Chicago, IL, USA) za Windows. ZNAČAJ SURVIVINA (BIRC5) KAO BIOMARKERA U PREOPERATIVNOJ PROCENI KARDIOVASKULARNOG RIZIKA KOD NEKARDIOHIRURŠKIH vencija, uključeno je u ovu prospektivnu pilot studiju. Pacijenti su operisanu u jednoj od hirurških klinika Kliničkog centra u Nišu. Svi pacijenti su potpisali informisani pristanak. Kriterijumi za uključivanje u studiju su bili: opsežna nekardiohirurška intervencija, opšta anestezija, starija dob od 55 godina i barem jedan od odabranih faktora rizika (hipertenzija, dijabetes melitus, hiperlipidemija, pušenje i pozitivna porodična anamneza za neko srčano oboljenje). Iz studije su bili isključeni pacijenti koji su podvrgnuti hitnim hirurškim procedurama i oni koji nisu bili u mogućnost da razumeju i potpišu saglasnost za učestvovanje u istraživanju. Laboratorijske metode Krv je uzorkovana unutar 7 dana pre operacije iz antekubitalne vene u serumske Vacuteiner epruvete. Nakon centrifugiranja, izdvojen je serum i zamrznut na -70 о C, do sprovođenja testova. Tabela 1: Osnovni demografski podaci pacijenata Rezultati Ukupno 78 pacijenata je uključeno u studiju, od čega je 41 (52,56%) bilo ženskog, a 37 (47,44%) muškog pola. Pacijenti su bili prosečne starosti 71,46 ± 6,87 godina (Tabela 1). POL UKUPAN BROJ ISPITANIKA broj (procenat) Ženski 41 (52,56%) Muški 37 (47,44%) Ukupno 78 (100%) STAROST U GODINAMA aritmetička sredina ± SD (opseg min max) 71,36 ± 6,35 (53 87) 71,57 ± 7,50 (51 83) 71,46 ± 6,87 (51 87) Nakon prikupljanja svih uzoraka, rađena je analiza količine survivina u serumu pacijenata ELI- SA (Enzyme-linked immunosorbent assay) metodom, koja podrazumeva kvantitativnu sendvič enzim imunoesej tehniku. Korišćeni kit, Human Survivin Quantikine ELISA Kit, R&D Systems, Minneapolis, MM, USA (DSVOO), bio je komercijalno dostupan. Nakon sprovođenja protokola preporučenog od strane proizvođača, optička gustina uzoraka je čitana na aparatu DIAREADER Elx800G (DIALAB, Austria). Rezultati su izračunati sa standardne krivulje, koja je konstruisana iz parametrijske logističke krivulje i predstavljeni u pg/ml seruma. Detalji o pacijentima i njihov identitet nije bio poznat osobama koje su sprovodile eksperiment. Medijana vrednosti survivina kod svih pacijenata je iznosila 4,56 (0,00 76,78 pg/ml). Kod žena je vrednost survivina iznosila 3,44 (0,00 76,78) pg/ml, dok je kod muškaraca iznosila 4,56 (0,00 43,44) pg/ml. U cilju poređenja vrednosti survivina u ove dve grupe, urađen je T-test za nezavisne uzorke, sa rezultatom P = 0,485 (P > 0,05). Od ukupno 78 pacijenata, smrtni ishod, kao posledica postoperativnih komplikacija, dogodio se kod 14 (17,95%) pacijenata, dok je 64 (82,05%) pacijenata preživelo. Medijana vrednosti survivina u grupi kod koje se nije dogodio smrtni ishod je bila 2,33 (0,00 76,78 pg/ml), dok je u grupi kod koje se dogodio smrtni ishod bila 9,55 (1,22 27,89 pg/ ml). Levinov test za jednakost varijansi je za rezultat imao P = 0,367 (P > 0,05), te se moglo zaključiti

18 206 SJAIT 2016/5-6 da je varijabilnost u ove dve grupe slična. Pristupilo se analizi rezultata T-testom. T-test je pokazao da je P = 0,020 (P < 0,05). Analiza putem receiver operating characteristic (ROC) krivulje je pokazala da je serumski nivo survivina koristan biomarker u predikciji smrtnog ishoda, kod pacijenata koji se pripremaju za velike nekardiohirurške operacije. Površina ispod krivulje je bila AUC = 0,807 (95% CI = 0,698 0,917, P < 0,001). Za cut off vrednost 6,22 pg/ml survivina, senzitivnost je iznosila 78,6%, dok je specifičnost iznosila 68,7% (Slika 1). Slika 1: ROC krivulja koja opisuje odnos vrednosti sruvivina i postoperativne smrtnosti, dobijena kombinovanjem odnosa specifičnosti i senzitivnosti na različitim cut off vrednostima (površina ispod krivulje je 0,807) Upoređene su vrednosti survivina u grupi sa i bez maligniteta. Levinov test je pokazao statističku značajnost, te se pristupilo izradi Mann Whitney U testa, koji je pokazao P = 0,306 (P > 0,05). ROC krivulja specifičnosti i senzitivnosti survivina u slučaju prisustva maligniteta je pokazala AUC = 0,568 (95% CI = 0,440 0,695, P > 0,05). Nakon toga su pacijenti podeljeni u dve grupe, u prvoj grupi su bili pacijenti oboleli od tumora, a u drugoj pacijenti koji nisu bili oboleli od tumora. U svakoj grupi je upoređivan uticaj vrednosti serumskog survivina na smrtni ishod, postoperativno. Kada je u pitanju grupa pacijenata obolelih od tumora, T-test je pokazao da je P = 0,267 (P > 0,05). ROC krivulja je pokazala da je survivin koristan biomarker u predikciji smrtnog ishoda kod pacijenata obolelih od neke vrste tumora, a koji se pripremaju na velike nekardiohirurške operacije. Površina ispod krivulje je bila AUC = 0,782 (95% CI = 0,639 0,926, P = 0,007). Za cut off vrednost 5,11 pg/ml, senzitivnost je iznosila 90%, dok je specifičnost iznosila 61,8% (Slika 2). Kada je u pitanju grupa pacijenata koji nisu bili oboleli od tumora, Levinov test je pokazao statističku značajnost, te je urađen Mann Whitney U test, koji je pokazao P = 0,036 (P < 0,05). ROC krivulja je pokazala da je survivin odličan biomarker u predikciji smrtnosti kod pacijenata koji nisu oboleli od tumora, a pripremaju se za neku od velikih nekardiohirurških operacija, AUC = 0,825 (95% CI = 0,629 1,000, P = 0,037). Za cut off vrednost 4,00 pg/ml, senzitivnost je iznosila 100%, dok je specifičnost iznosila 60% (Slika 2). Statistička analiza nakon isključivanja ekstremno visokih vrednosti S obzirom na činjenicu da je survivin dokazan biomarker prisustva tumora, pristupilo se proceni u kojoj meri je podatak da je pacijent oboleo od tumora uticao na senzitivnost ovog biomarkera. Od ukupno 78 pacijenata 44 (56,41%) je imalo neku vrstu maligniteta, dok 34 (43,59%) nije imalo poznat malignitet. Medijana vrednosti survivina u grupi pacijenata obolelih od tumora je bila 5,11 (0,00 76,78) pg/ml, dok je u grupi bez tumora bila 3,44 (0,00 27,89) pg/ml. S obzirom na činjenicu da je nakon određivanja srednje vrednosti i grafičkog prikazivanja u Box plotu (Slika 3) uočeno da postoje dve ekstremno visoke vrednosti (76,78 pg/ml i 43,44 pg/ ml), ove vrednosti su izbačene iz statističke analize u cilju provere dobijenih rezultata. Nakon ovoga je u statističku obradu uključeno 76 pacijenata, 40 (52,63%) žena i 36 (47,37%) muškaraca. Prosečna starost je sada iznosila 71,49 ± 6,94 godina. Nakon ove korekcije, medijana vrednosti survivina je bila 4,00 (0,00 27,89) pg/ml. Medijana vrednosti survivina kod žena je bila 3,44 (0,00 26,78) pg/ml, dok je kod muškaraca bila 4,56 (0,00 27,89) pg/

19 ZNAČAJ SURVIVINA (BIRC5) KAO BIOMARKERA U PREOPERATIVNOJ PROCENI KARDIOVASKULARNOG RIZIKA KOD NEKARDIOHIRURŠKIH 207 Slika 2: Uporedni prikaz ROC krivulja kod pacijenata sa i bez tumora, pre i nakon izbacivanja ekstremno visokih vrednosti a) ROC krivulja koja opisuje odnos vrednosti survivina i smrtnog ishoda u grupi pacijenata obolelih od neke vrste maligniteta, dobijena kombinovanjem odnosa specifičnosti i senzitivnosti na različitim cut off vrednostima. Površina ispod krivulje je 0,782. b) ROC krivulja koja opisuje odnos vrednosti survivina i smrtnog ishoda u grupi pacijenata koji nisu oboleli od neke vrste tumora, dobijena kombinovanjem odnosa specifičnosti i senzitivnosti na različitim cut off vrednostima. Površina ispod krivulje je 0,825. c) ROC krivulja koja opisuje odnos vrednosti survivina i smrtnog ishoda u grupi pacijenata koji su oboleli od neke vrste tumora, dobijena kombinovanjem odnosa specifičnosti i senzitivnosti na različitim cut off vrednostima, nakon isključivanja ekstremno visokih vrednosti. Površina ispod krivulje je 0,831. ml. Za ove rezultate je takođe urađen T-test, koji nije pokazao statističku značajnu razliku vrednosti survivina između muškaraca i žena, P = 0,482 (P > 0,05). Od ovog broja, smrt kao ishod postoperativnih komplikacija je nastala kod 14 (18,42%) pacijenata, dok je 62 (81,58%) pacijenta preživelo. Medijana vrednosti survivina u grupi u kojoj se nije dogodio smrtni ishod je bila 2,33 (0,00 17,89) pg/ml, dok je u grupi kod koje se dogodio smrtni ishod bila 9,55 (1,22 27,89) pg/ml. Levinov test je pokazao statističku značajnost, te je urađen Slika 3: Box plot grafikon koji pokazuje distribuciju vrednosti survivina u serumu u grupi preživelih i u grupi umrlih Survivin pg = vrednosti survivina izražene u pg/ml,00 = preživeli, 1= umrli

20 208 SJAIT 2016/5-6 Mann-Whitney U test, koji je pokazao P = 0,0001 (P < 0,001). Analiza ROC krivulje je ukazala na to da je survivin odličan prediktor smrtnosti kod pacijenata koji se pripremaju za nekardiohirurške operacije, AUC = 0,834 (95% CI = ,940, P < 0,001). Za cut off vrednost 5,11 pg/ml senzitivnost je iznosila 78,6%, dok je specifičnost iznosila 67,7% (Slika 4). ROC krivulje je pokazano da je survivin odličan biomarker u predikciji postoperativnog smrtnog ishoda kod pacijenata obolelih od tumora, AUC = 0,831 (95% CI = 0,696 0,967, P = 0,002). Za cut off vrednost 5,11 pg/ml senzitivnost je iznosila 90%, dok je specifičnost iznosila 65,6% (Slika 2). Grupa pacijenata koji nisu oboleli od tumora je ostala ista kao i pre isključivanja ekstremno visokih vrednosti (Slika 2). Slika 4: ROC krivulja koja opisuje odnos vrednosti survivina i postoperativne smrtnosti, dobijena kombinovanjem odnosa specifičnosti i senzitivnosti na različitim cut off vrednostima, nakon isključivanja ekstremno visokih vrednosti (površina ispod krivulje je 0,834) Od 76 pacijenata, ukupno 42 (55,26%) je imalo neku vrstu maligniteta, dok 34 (43,59%) pacijenta nije imalo malignitet. Medijana vrednosti survivina u grupi pacijenata obolelih od neke vrste tumora je bila 4,56 (0,00 26,78) pg/ml, dok je u grupi pacijenata koja nije obolela od tumora bila 3,44 (0,00 27,89) pg/ml. Pacijenti su ponovo podeljeni u dve grupe, pacijente obolele od tumora i one koji nisu oboleli od tumora, upoređivana je korelacija vrednosti survivina sa smrtnim ishodom u obe grupe. Kada je u pitanju grupa pacijenata obolelih od tumora, Mann Whitney U test je pokazao P < 0,001. Analizom Diskusija Glavni cilj ove pilot studije je bio da istraži ekspresiju survivina i njegovo prisustvo u serumu pacijenata, u cilju preoperativne procene kardiovaskularnih rizika. Činjenica je da se prognostička vrednost mnogih preoperativnih srčanih biomarkera krije u prethodnom oštećenju srčanog tkiva, te smo smatrali da po svojim fiziološkim i biohemijskim osobinama i survivin u budućnosti može biti uključen u paletu srčanih biomarkera. U akutnom infarktu miokarda ROS (reactive oxygen species) se nakupljaju u ishemijskom tkivu miokarda, po-

21 sebno nakon reperfuzije, direktno oštećuju ćelijsku membranu i izazivaju apoptozu. Međutim, ROS, takođe, stimulišu ekspresiju inflamatornih citokina (tumor nekrozis factor alfa TNF α, interleukin (IL)-1 beta I-6) u ishemijskom regionu 21. Postoji sve više eksperimentalnih dokaza da oksidativni stres posredovan ROS-om igra glavnu ulogu u patogenezi obnove i remodelovanja miokarda u različitim kardiovaskularnim oboljenjima. Smatra se da se oksidativni stres razvija i u infarktom zahvaćenom i u infarktom nezahvaćenom miokardu, te da izaziva apoptozu kardiomiocita, inflamatorne/ fibrogene odgovore i hipertrofiju Regenerativni kapacitet srčanih mišićnih ćelija odraslog čoveka je jako mali, te stoga lečenje infarktom zahvaćenog miokarda zavisi od ćelijskih događaja koji vode formiranju kolagenog ožiljka. Ovi događaji se dele u tri faze: inflamatornu fazu, proliferativnu fazu i fazu maturacije. U toku inflamatorne faze mrtve ćelije i ekstracelularni debris izazivaju inflamaciju, tokom proliferativne faze mononuklearne ćelije i subpopulacija makrofaga sekretuju faktore rasta, koji aktiviraju miofibroblaste i vaskularne ćelije u cilju što brže reparacije. Apoptoza mnogih reparativnih ćelija označava kraj proliferativne faze 23,24,25. Inflamatorni citokini regulišu preživljavanje i smrt ćelije putem eventualne stimulacije apoptoze kroz TNA-alfa receptor/kaspaza lančanu reakciju 21. Survivin učestvuje u ovim procesima na sledeći način: oksidativni stres dovodi do signifikantne aktivacije survivina koji takođe dodatno pospešuje inflamaciju 25,26, kao i učešćem u procesu angiogeneze putem interakcije sa VEGF 21,25. Još uvek nije poznat tačan put koji povezuje ekspresiju VEGF i survivina, međutim, istraživanja su dokazala da ekspresija survivina u ćelijama dovodi do pospešenog oslobađanja VEGF i formiranja krvnih sudova. Na ovaj način je dokazana pozitivna sprega koja povezuje ekspresiju survivina sa PI3K/Akt uvećanom ekspresijom β-catenin-tcf/ Lef, koja je zatim praćena sekrecijom VEGF i finalnom angiogenezom 27. Ma i saradnici su pokazali, na modelu zebrafish, da je survivin u procesu angiogeneze verovatno pod regulacijom VEGF 28. Ostaje da buduća istraživanja detaljnije dokažu koja je tačna povezanost ova dva proteina. Svakako stoji činjenica da u akutnoj fazi infarkta miokarda značajno oštećenje endotela nastaje u prvih 24 h nakon trombolize streptokinazom. Dokazano je da u prvih 24 h nakon nastanka infarkta miokarda 209 nastaju signifikantne promene u nivou VEGF receptora sflt-1, ali ne i VEGF, dok značajne promene u nivou oba molekula nastaju kod pacijenata sa hroničnim infarktom miokarda, što ukazuje na to da aktivacija angiogeneze kod pacijenata sa infarktom miokrada nastaje kasnije 29. Ovim je pokazano da ekspresija survivina perzistira duže, te se može koristiti u preoperativnoj dijagnostici iako infarkt miokarda nije svež. Survivin, na osnovu istraživanja, pokazuje potencijal u proangiogenoj terapiji nakon infarkta miokarda 30,31, proceni kvaliteta srca donora nakon preživljene hemoragije ili traumatske povrede mozga 25, kao i anti-apoptitični terapeutik u slučaju srčane insuficijencije 15. S obzirom na to da je regulacija apoptoze glavni događaj u postinfarktnom remodelingu koji vodi do progresivnog gubitka miocita, Santini i saradnici su imunohistohemijski ispitivali ekspresiju survivina u peri-infarktnim vijabilnim ćelijama kod 17 pacijenata, koji su umrli 1 30 nedelja nakon preživljenog akutnog infarkta miokarda. Istraživanje je ukazalo na to da je survivin eksprimiran u miocitima u peri-infarktnoj zoni i to u daleko većem procentu kod umrlih u odnosu na kontrolne. Stoga se smatra da je miokardna ekspresija survivina možda povezana sa preživljavanjem ugrožene zone miokarda i može indikovati bolji remodeling nakon akutnog infarkta miokarda 32. Druga studija je na eksperimentalnom modelu pokazala da delecija survivina, specifična samo za srčane ćelije, rezultira prevremenim srčanim zastojem, te da survivin može biti obećavajući target protein za miokardnu regeneraciju 33. Ho i saradnici su ukazali na činjenicu da A83-01, inhibitor TGFβRI, pospešuje obnavljanje kardiomiocitnog tkiva nakon infarkta miokarda. U istraživanje su uključili i survivin, koji je direktno uticao na proliferaciju Nkx2.5+ populaciju kardiomioblasta i povećavao vijabilnost kultivisanih kardiomiocita. Takođe, dokazano je da je A83-01 pravio reverziju nishodne regulacije survivina u miocitima nakon nastalog oštećenja 34. Survivin poseduje potencijalno citopretektivne efekte, kada je u pitanju doksorubicin indukovana apoptoza kardiomiocita, preko mehanizama koji uključuju smanjenje nivoa fosforilacije p38 kinaze, oslobađanja mitohondrijalnog Smac i smanjene ekspresije Bcl-2 I CREB 35. Sve ovo je identifikovalo survivin kao novi potencijalni target protein za terapiju postinfarktnog očuvanja ZNAČAJ SURVIVINA (BIRC5) KAO BIOMARKERA U PREOPERATIVNOJ PROCENI KARDIOVASKULARNOG RIZIKA KOD NEKARDIOHIRURŠKIH

22 210 SJAIT 2016/5-6 i remodelovanja, kao i najnoviji potencijalni srčani biomarker 32. Prethodno je dokazano da je nakon transdukcije survivina u kulturu kardiomioblasta miša in vitro moguće detektovati survivin u supernatantu ćelijske kulture, što potvrđuje mogućnost detekcije survivina u serumu pacijenata, nakon njegove povećane ekspresije u miokardnom tkivu, nakon preživljene ishemijske epizode 36. Zbog ove činjenice smo ispitivali nivo survivina u serumu pacijenata, jer je to svakako najefikasniji način identifikacije prisustva biomarkera u praksi. U literaturi je pronađen podatak da survivin može biti prisutan u endometrijumu žena u toku normalnog menstrualnog ciklusa, tačnije u toku sekretorne faze, kao posledica višeg nivoa progesterona 37. Smatramo da naši rezultati nisu kompromitovani ovim podatkom, jer je prosečna starost žena u našoj studiji bila 71,36 ± 6,35 (53 87) godina. Visoka stopa smrtnosti (17,95% pre i 18,42% nakon isključivanja ekstremno visokih vrednosti) se može objasniti činjenicom da su u našoj grupi ispitanika bili pacijenti koji pripadaju staroj životnoj dobi (71,46 ± 6,87 godina), da je grupa ispitanika relativno mala, kao i da imaju veliki broj komorbiditeta, kao i sama činjenica da se pripremaju za opsežne nekardiohirurške operacije koje sa sobom nose izuzetno visok rizik. Nivo survivina je pokazao statistički značajnu razliku između grupe kod koje se desio smrtni ishod kao posledica srčanih komplikacija i grupe koja je preživela. ROC-AUC je pokazao da se survivin može koristiti kao koristan biomarker ( cut off vrednost 6,22 pg/ml) u preoperativnoj predikciji smrtnosti sa visokom senzitivnošću i specifičnošću. Survivin je prekomerno eksprimiran u većini tumorskih ćelija, ali ne u normalno diferentovanim tkivima 38. Pokazalo se da je visoka ekspresija survivina povezana sa progresijom tumora, rezistentnošću na terapiju, lošom prognozom i kratkim životnim vekom 39. Svakako, i učešće u procesu angiogeneze ga čini adekvatnim tumorskim biomarkerom 40. Različite studije su dokazale značaj survivina u: superficijalnom tumoru mokraćne bešike, tumoru želuca, tumorima ovarijuma, non-small cell tumoru pluća, urotelijanom tumoru, akutne i hronične limfoblastne leukemije, itd 14,39, Upravo iz ovog razloga smo podelili pacijente na dve grupe grupu pacijenata sa tumorom i bez prisustva tumora. Vrednost survivina nije pokazala statistički značajnu razliku, a ROC-AUC je pokazao da je survivin jako loš biomarker u dijagnostici tumora kada su naši uzorci u pitanju. Nakon upoređivanja smrtnosti pacijenata sa vrednošću survivina u obe grupe, statistička značajnost je dobijena samo u grupi u kojoj su bili pacijenti koji nisu oboleli od tumora (P < 0,05). Površina ispod ROC krivulje je takođe pokazala da je survivin bolji prediktor smrtnosti u istoj grupi (AUC = 0,825) sa cut off vrednošću 4 pg/ml i jako visokom senzitivnošću. Prisustvo transkripta izoformi survivina dokazano korelira sa progresijom tumora, dok je ekspresija pojedinih izoformi povezana sa lošijom prognozom kod pacijenata 48. Mahotka i saradnici su pokazali da se u slučaju ćelija tumora bubrega održava antiaptotična aktivnost survivin-δex3 i smanjuje značajno ista aktivnost izoforme survivin-2b, te se smatra da postoji kompleksni regulacijski balans između različitih izoformi survivina i da taj balans ili njegovo narušavanje može dovesti do različitog odgovora ćelije na proapoptotski stimulus i u ćelijama tumora bubrega, kao i u svim ostalim tumorima 49. Ovakav podatak pokazuje da se različiti, kao i ekstremno visoki, rezultati mogu objasniti različitim vrstama i stadijumima tumora. Takođe, razlike u celularnoj lokalizaciji survivina (nuklearni, mitohondrijalni ili citoplazmatski), kao i eventualne dodatne funkcije ovog proteina mogu uticati na varijabilnost njegovih vrednosti 50. Autori Ahmed i saradnici su pokazali da su vrednosti survivina signifikantno veće kod pacijenata pre terapije (35,28 ± 10,71 pg/ml, cut off value = 15,18 pg/ml), nego nakon terapije (20,7 ± 5,6 pg/ ml) 39. Survivin je u ovoj studiji pokazao veću korelaciju sa blastnim ćelijama koštane srži i drugim prognostičkim kriterijumima ALL, te se smatra da je ekspresija survivina povezana sa pospešivanjem agresije tumora. Zaključak studije je da je survivin potencijalni dijagnostički i prognostički faktor preživljavanja kod pacijenata obolelih od ALL, što može objasniti niže vrednosti survivina kod naših pacijenata ( cut off value = 5,11 pg/ml), koji su uglavnom pristupili operaciji nakon primene adekvatne terapije. Prisutna je i činjenica da su tumori pacijenata u našoj studiji bili operabilni i da nisu kod svih bile prisutne metastaze. Takođe, evidentno je da su granične vrednosti bile veće u grupi

23 sa tumorom, nego u grupi bez ovog oboljenja, što možda u budućim, opsežnijim studijama može pokazati da niže vrednosti ukazuju na verovatno odsustvo tumora i na činjenicu da prisustvo survivina u serumu označava kardiovaskularni rizik. U različitim istraživanjima, medijana vrednosti survivina je pokazala veoma različite vrednosti. U slučaju non-small cell tumoru pluća je bila 81,92 pg/ml 43, u slučaju tumora mokraćne bešike 17,7 pg/ml 51, kod pacijenata u trenutku dijagnostikovanja malignog mezotelioma 4,1 pg/ml, nakon hemoterapije obolelih od malignog mezotelioma 73,1 pg/ml 50, u slučaju maligne efuzije pleure 844,17 pg/ ml 52, u slučaju prolaktinoma 19,04 pg/ml 53 i u slučaju hepatocelularnog karcinoma 0 pg/ml 54. Ovakve varijacije u vrednostima dodatno objašnjavaju zašto smo dobili niže vrednosti survivina kod pacijenata obolelih od tumora, kao i zbog čega smo imali dve ekstremno visoke vrednosti (76,78 pg/ml i 43,44 pg/ml). Oba pacijenta sa ekstremno visokim vrednostima survivina su bila obolela od tumora želuca. Povezanost survivina i tumora želuca je odavno dokazana, pa čak je i nekoliko studija indikovalo da postoji povezanost između nivoa ekspresije survivina i ponašanja tumora. Oko 70 80% resektovanih tumora želuca imaju prisutne metastaze u limfnim nodusima 55. Zbog ovakvih činjenica se tumor želuca obično dijagnostikuje tek u uznapredovalim stadijumima i predstavlja veliki izazov za kliničare. Nakon operacije, stepen rekurencije je 30 60%, zavisno od uznapredovalosti karcinoma, dok je petogodišnji nivo preživljavanja samo 20%. Kliničke studije ukazuju na činjenicu da je survivin pouzdan marker nepovoljnih događaja i smanjenog nivoa preživljavanja. Visoki nivo survivina korelira sa agresivnijim ponašanjem tumora i invazivnim kliničkim fenotipom, smanjenim odgovorom na hemoterapeutike, povišenim nivoom relapse i manjom stopom preživljavanja 56. Visoki nivoi survivina u našoj studiji mogu ukazivati na agresivniji stadijum tumora želuca kod ovih pacijenata. S obzirom na činjenicu da su pacijenti u našoj studiji praćeni samo do izlaska iz bolnice, ne možemo se izjasniti o povezanosti nivoa survivina i vremenu preživljavanja pacijenata. Nakon isključivanja ekstremno visokih vrednosti survivina, ponovljena je kompletna statistika. Medijana vrednosti survivina u grupi pacijenata sa smrtnim ishodom je bila trostruko veća u poređenju sa grupom preživelih pacijenata, a između 211 ove dve grupe postojala je jako visoka statistička značajnost (P < 0,001). Analiza ROC krivulje je pokazala da je survivin izuzetno dobar biomarker za predikciju smrtnosti (AUC = 0,834), sa cut off vrednošću 5,11 pg/ml i odličnom senzitivnošću i specifičnošću. Nakon podele na grupu pacijenata obolelih od maligniteta i grupu onih koji nisu oboleli od maligniteta, pokazana je statistička značajnost (P < 0,001) povezanosti vrednosti survivina i smrtnog ishoda kod pacijenata obolelih od neke vrste tumora. Površina ispod ROC krivulje je pokazala da je survivin odličan prediktor smrtnosti kod ovih pacijenata (AUC = 0,831) za graničnu vrednost 5,11 pg/ml (Slika 7). Rezultati su ostali isti u grupi pacijenata koji nisu oboleli od tumora, jer je bila nepromenjena. ZNAČAJ SURVIVINA (BIRC5) KAO BIOMARKERA U PREOPERATIVNOJ PROCENI KARDIOVASKULARNOG RIZIKA KOD NEKARDIOHIRURŠKIH Zaključak survivin je potencijalni srčani biomarker i njegova specifičnost i senzitivnost je dokazana čak i u grupi pacijenata koji nisu oboleli od bilo koje vrste tumora. Ograničenje survivina, kao srčanog biomarkera u preoperativnoj pripremi je činjenica da je visoko specifičan za tumore, te nije moguće koristiti ga izolovano u praksi, već samo u kombinaciji sa drugim visoko specifičnim srčanim biomarkerima. Studija je sprovedena u vidu pilot studije (uzorak od 78 pacijenata), te je potrebna opsežnija studija. Međutim, svakako je značajna činjenica da je po prvi put dokazana povezanost vrednosti survivina u serumu pacijenata sa predikcijom smrtnog ishoda kao posledice kardiovaskularnih komplikacija. Potreban je veći broj pacijenata da bi se odredila tačna granična vrednost survivina kao srčanog biomarkera. S obzirom na činjenicu da je granična vrednost survivina u grupi pacijenata obolelih od tumora bila veća u oba slučaja, možemo zaključiti da je moguće napraviti precizniju razliku između rezultata pacijenata sa i bez tumora. Reference 1. The Joint Task Force on non-cardiac surgery: cardiovascular assessment and management of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Society of Anaesthesiology (ESA) ESC/ESA Guidelines on non-cardiac surgery: cardiovascular assessment and management. Eur Heart J 2014; 35:

24 212 SJAIT 2016/ Goldman L. Cardiac risk and complications of noncardiac surgery. Ann Surg 1983; 98(6): Upshaw J, Kieman MS. Preoperative cardiac risk assessment for noncardiac surgery in patients with heart failure. Curr Heart Fail Rep 2013; 10(2): Goldman L. Cardiac risk and complications of noncardiac surgery. Ann Intern Med 1983; 98(4): Goldman L, Caldera DL, Nussbaum SR et al. Multifactorial index of cardiac risk in noncardiac surgical procedures. N Engl J Med 1977; 297: Detsky AS, Abrams HB, McLaughlin JR et al. Predicting cardiac complications in patients undergoing non-cardiac surgery. J Gen Intern Med 1986; 1(4): Detsky AS, Abrams HB, Forbath N, Scott JG, Hilliard JR. Cardiac assessment for patients undergoing noncardiac surgery. Arch Intern Med 1986; 146: Lee TH, Marcantonio ER, Mangione CM et al. Derivation and prospective validation of a simple index for prediction of cardiac risk of major noncardiac surgery. Circulation 1999; 100(10): Bilimoria KY, Liu Y, Paruch JL et al. Development and Evaluation of the Universal ACS NSQIP Surgical Risk Calculator: A Decision Aid and Informed Consent Tool for Patients and Surgeons. J Am Coll Surg 2013; 217(5): Gupta PK, Gupta H, Sundaram A et al. Development and Validation of a Risk Calculator for Prediction of Cardiac Risk After Surgery. Circulation 2011; 124: Mueller C. Biomarkers and acute coronary syndromes: an update. Eur Heart J 2014; 35: Fernandez JG, Rodriguez DA, Valenzuela M et al. Survivin expression promotes VEGF-induced tumor angiogenesis via PI3K/Akt enhanced beta-catenin/tcf-lef dependent transcription. Mol Cancer 2014; 13: Sanhueza C, Wehinger S, Castillo Bennett J, Valenzuela M, Owen GI, Quest AFG. The twisted survivin connection to angiogenesis. Mol Cancer 2015; 14: Borbely AA, Murvao M, Szarka K et al. Survivin promoter polymorphism and cervical carcinogenesis. J Clin Pathol 2007; 60: Lee PJH, Rudenko D, Kuliszewski MA et al. Survivin gene therapy attenuates left ventricular systolic dysfunction in doxorubicin cardiomyopathy by reducing apoptosis and fibrosis. Cardiovsc Res 2014; 101: Liston P, Fong WG, Korneluk RG. The inhibitors of apotposis: there is more to life than Bcl2. Oncogene 2003; 22: Delvaeye M, De Vriese A, Zwerts F et al. Role of the 2 zebrafish surviving genes in vasculo-angiogenesis, neurogenesis, cardiogenesis and hematopoiesis. BMC Developmental Biology 2009; 9: Giodini A, Kallio M, Wall NR et al. Regulation of microtubule stability and mitotic progression by surviving. Cancer Res 2002; 62: Srinivasula SM, Ashwell JD. IAPs: whats in a name? Mol Cell 2008; 30: Dobrzycka B, Mackowiak-Matejczyk B, Terlikowska KM, Kulesza-Bronczyk B, Kinalski M, Terlikowski SJ. Prognostic significance of pretreatment VEGF, surviving, and Smac/DIABLO serum levels in patients with serous ovarian carcinoma. Tumour Biol 2015; 36(6): Hori M, Nishida K. Oxidative stress and left ventricular remodeling after myocardial infarction. Cardiovasc Res 2009; 81(3): Sun Y. Oxidative stress and cardiac repair/remodeling following infarction. Am J Med Sci 2007; 334(3): Frangogiannis NG. Regulation of the inflammatory response in cardiac repair. Circ Res. 2012; 110: Frangogiannis NG. The inflammatory response in myocardial injury, repair and remodeling. Nat Rev Cardiol 2014; 11(5): Ozisik K, Ozisik P, Yildirim E, Misirlioglu M, Tuncer S. Expression of Antiapoptotic Survivin and Aven Genes in Rat Heart Tissue After Traumatic Brain Injury. Transplantation Proc 2006; 38: Maxia C, Perra MT; Demurtas P, Minerba L, Murtas D, Piras F, Corbu A, Gotuzzo DC, Cabrera RG; Ribatti D, Sirigu P. Expression of surviving protein in pterygium and relationship with oxidative DNA damage. J Cell Mol Med 2008; 12(6A): Fernández JG, Rodríguez DA, Valenzuela M et al. Survivin expression promotes VEGF-induced tumor angiogenesis via PI3K/Akt enhanced β-catenin/tcf-lef dependent transcription. Mol Cancer 2014; 13: Ma ACH, Lin R, Chan PK et al. The role of surviving in angiogenesis during zebrafish embryonic development. BMC Dev Biol 2007; 7: Chung NA, Lydakis C, Belgore F, Blann AD, Lip GY. Angiogenesis in myocardial infarction. An acute or chronic process? Eur Heart J 2002; 23(20): Cochrain C, Channon KM, Silvestre JS. Angiogenesis in the infracted myocardium. Antiox Redox Signal 2013; 18(9): Conway EM, Zwerts F, Van Eygen V et al. Survivin-dependent angiogenesis in ischemic brain: Molecular mechanisms of hypoxia-induced up-regulation. Am J Pathol 2003; 163(3): Santini D, Abbate A, Scarpa S et al. Surviving acute myocardial infarction: survivin expression in viable cardiomyocytes after infarction. J Clin Pathol 2004; 57: Levkau B, Schafers M, Wohlschlaeger J et al. Survivin determines cardiac function by controlling total cardiomyocyte number. Circulation 2008; 117: Ho YS, Tsai WH, Lin FC et al. Cardioprotective Actions of TGFβRI Inhibition Through Stimulating Autocrine/ Paracrine of Survivin and Inhibiting Wnt in Cardiac Progenitors. Stem Cells 2015; 34(2): Lee BS, Kim SH, Jin T et al. Protective effect of surviving in doxorubicin-induced cell death in H9c2 cardiac myocytes. Korean Circ 2013; 43: Lee PJH, Rudenko D, Kuliszewski MA et al. Survivin gene therapy attenuates left ventricular systolic dysfunction in doxorubicin cardiomyopathy by reducing apoptosis and fibrosis. Cardiovasc Res 2014; 101(3): Konno R, Yamakawa H, Utsunomiya H, Ito K, Sato S, Yajima A. Expression of surviving and Bcl-2 in the normal human endometrium. Mol Human Rep 2000; 6(6): Sah NK, Khan Z, Khan GJ, Bisen PS. Structural, functional and therapeutical biology od surviving. Cancer Lett 2006; 244:

25 ZNAČAJ SURVIVINA (BIRC5) KAO BIOMARKERA U PREOPERATIVNOJ PROCENI KARDIOVASKULARNOG RIZIKA KOD NEKARDIOHIRURŠKIH Ahmed MB, Shehata HH, Moussa M, Ibrahim TM. Prognostic significance of surviving and tumor necrosis factor-alpha in adult acute lymphoblastic leukemia. Clin Bioch 2012; 45: Du J, Kelly AE, Funabiki H, Patel DJ. Structural basis for recognition of H3T3ph and Smac/DIABLO N-terminal peptides by human survivin. Structure 2012; 20: Gazzaniga P, Gradilone A, Giuliani L et al. Expression and prognostic significance of LIVIN, SURVIVIN and other apoptosis-realted genes in the progression of superficial bladder cancer. Ann Oncol 2003; 14: Dobrzycka B, Mackowiak-Matejczyk B, Terlikowska KM, Kulesza-Bronczyk B, Kinalski M, Terlikowsky SJ. Prognostic significance of pretreatment VEGF, surviving and Smac/DIABLO serum levels in patients with serious ovarian carcinoma. Tumor Biol 2015; 36: Naumnik W, Nilklinska W, Ossolinska M, Chyczewska E. Serum levels of HMGB1, surviving, and VEGF in patients with advanced non-small cell lung cancer during chemotherapy. Folia Histochem Cytobiol 2009; 47(2): Duan L, Hu X, Jin Y, Liu R, You Q. Survivin protein expression is involved in the progression of non-small cell lung cancer in Asians: a meta-analysis. BMC Cancer 2016; 16: Senoll S, Yildirim A, Ceyran B et al. Prognostic significance of survivin, β-catenin and p53 expression in urothelial carcinoma. Bosn J Basic Med Sci 2015; 15(4): Troeger A, SiepermannM, Escherich G et al. Survivin and its prognostic significance in pediatric acute B-cell precursor lymphoblastic leukemia. Haematologica 2007; 92: Zeis M, Siegel S,Wagner A et al. Generation of cytotoxic responses in mice and human individuals against hematological malignancies using survivin-rna-transfected dendritic cells. J Immunol 2003; 170: Noton EA, Colnaghi R, Tate S et al. Molecular analysis of surviving isoforms: Evidence that alternatively spliced variants do not play a role in mitosis. The Journal od Biological Chemistry 2005; 281(2): Mahotka C, Wenzel M, Springer E, Gabbert HE, Gerharz CD. Survivin-ΔEx3 and surviving-2b: Two novel splice variants of the apoptosis inhibitor surviving with different antiapoptotic properties. Cancer Res 1999; 59: Goričar K, Koval V, Franko A, Dodil-Fikfak M, Dolčan V. Serum surviving levels and outcome of chemotherapy in patients with malignant mesothelioma. Dis Markers 2015; Article ID Srivastava AK, Singh PK, Srivastava K et al. Diagnostic role of surviving in urinary bladder cancer. Asian Pacific J Cancer Prev 2013; 14(1): Tian P, Shen Y, Wan C et al. Diagnostic value of surviving for malignant pleural effusion: a clinical study and meta-analysis. Int J Clin Exp Pathol 2014; 7(9): Dellal FD, Niyazoglu M, Gorar S et al. Serum surviving increases in prolactinoma. J Clin Med Res 2015; 7(4): Jia X, Gao Y, Zhai D et al. Survivin is not a promising serological marker for the diagnosis of hepatocellular carcinoma. Oncol Lett 2015; 9(5): Jemal A, Siegel R, Ward E et al. Cancer statistics, CA Cacer J Clin 2006; 56: Wang TT, Qian XP, Liu BR. Survivin: Potential role in diagnosis, prognosis and targeted therapy of gastric cancer. World J Gastroenterol 2007; 13(20):

26 214 SJAIT 2016/5-6

27 ISSN X (Online) doi: /sjait s Prikaz slučaja Case report ZNAČAJ UPOTREBE ROTACIONE TROMBOELASTOMETRIJE U TOKU IN- TRAOPERATIVNOG KRVARENJA (rotaciona elastometrija i intraoperativno krvarenje) Maja Stojanović 1, Zorica Kojić 1, Anđelka Knežević 1, Marina Paunović 2, Marko Kenić 3, Igor Krdžić 3 1 Služba za anesteziologiju i reanimatologiju, Kliničko bolnički Centar Zvezdara, Beograd, Srbija 2 Služba za snabdevanje krvlju i krvnim produktima, Kliničko bolnički Centar Zvezdara, Beograd, Srbija 3 Kliničko odeljenje za hirurgiju, Kliničko bolnički Centar Zvezdara, Beograd, Srbija Sažetak Uvod: Masivna hemoragija zahteva infuziju tečnosti koje ne sadrže faktore koagulacije, što dalje vodi u dilucionu koagulopatiju. Terapija krvnim produktima, bazirana na rezultatima grubih skrining testova, može biti nesvrsishodna. Prikaz slučaja: Bolesnik starosti 75 godina primljen je preko hitnog hirurškog prijema u Jedinicu intenzivnog lečenja (JIL) Kliničko bolničkog centra Zvezdara, sa simptomima hipovolemijskog šoka. U cilju kompenzacije izgubljenog volumena, ordinirane su tečnosti: kristaloidi, koloidi, koncentrovani eritrociti i sveže smrznuta plazma. Bolesnik je vrlo brzo sproveden u salu radi operativnog lečenja, pri čemu je dodatno izgubio oko 3 L krvi. Nastavljeno je ordiniranje kristaloida i 5% albumina u odnosu 1,3:1, koncentrovanih eritrocita i sveže smrznute plazme, uz vazoaktivnu potporu. U toku same hirurške intervencije, zapaženo je da počinje difuzno krvarenje. U cilju daljeg sprečavanja i pogoršanja stanja, urađena je analiza rotacione tromboelastometrije (ROTEM), koja je pokazala nisku vrednost MCF < 50 s u EXTEM-u i INTEM-u, a u FIBTEM-u manju od 9 mm, što je ukazivalo na nedostatak fibrinogena, kao i produžen CT u INTEM-u, što je ukazivalo na nedostatak faktora koagulacije. Takođe, produžena vrednost CFT i skraćen α ugao u EXTEM-u i INTEM-u ukazivao je na disfunkciju trombocita i nizak fibrinogen. Dalje je terapija nastavljena primenom krioprecipitata, transfuzijom trombocita i traneksamičnom kiselinom. Kontrolni nalaz ROTEM analize je pokazivao produžen CT > 240 s u INTEM-u, kao i u APTEM-u, MCF na donjoj granici u FIBTEM-u, što je ukazivalo na potrebu za daljom nadoknadom preparatima fibrinogena i trombocita. Terapija je nastavljena, nakon čega Autor za korespondenciju: Maja Stojanović, Dimitrija Tucovića 161, Kliničko bolnički Centar Zvezdara, Beograd, Telefon: 063/ , majastojanovic05@gmail.com THE IMPORTANCE OF THE USE OF ROTATIONAL THROMBELASTOMETRY DURING INTRAOPERATIVE BLEEDING (rotational elastometry and intraoperative bleeding) Maja Stojanović 1, Zorica Kojić 1, Anđelka Knežević 1, Marina Paunović 2, Marko Kenić 3, Igor Krdžić 3 1 Department of Anesthesia and Reanimation,Clinical Hospital Center Zvezdara, Belgrade, Serbia 2 Department for supplying blood and blood products, Clinical Hospital Center Zvezdara, Belgrade, Serbia 3 Clinical Department of Surgery, Clinical Hospital Center Zvezdara, Belgrade, Serbia Sumarry Introduction. Massive haemorrhage requires infusion of fluids that do not contain coagulation factors, which leads to dilutional coagulopathy. Blood products therapy based on the results of the coarse screening tests can be unpurposeful. Case report. A 75-year-old patient was addmited to the surgical intensive care unit (ICU) Clinical Center Zvezdara as an emergency with the symptoms of hypovolemic shock. In order to compensate the lost fluid volume administered as crystalloids, colloids, concentrated red cells and fresh frozen plasma. The patient was quickly transported to the operation room for surgical treatment, with the additional lost about 3 L of blood during surgery. Continued treatment with the administration of crystalloid and 5% albumin in relation 1.3:1, concentrated red blood cells, fresh frozen plasma, with the vasoactive support. During the surgery, it was observed that the diffuse bleeding starts. In order to prevent further deterioration of the situation, an analysis of rotation thrombelastometry (ROTEM) is conducted, which showed a low value of MCF <50s in EXTEM and INTEM test, in the FIBTEM less than 9 mm which implies a lack of fibrinogen, and extended CT in INTEM, which indicated a lack of coagulation factors. Also, the extended value of CFT and shortened α angle in EXTEM and INTEM pointed to dysfunction of platelet and low fibrinogen. The therapy was furher continued with application of cryoprecipitate, platelet transfusion and tranexamic acid. The control finding of ROTEM analysis showed prolonged CT> 240s in INTEM, as well as in APTEM, the MCF at the lower limit of the FIBTEM, which indicated the need for replacement of fresh frozen plasma and platelets. Therapy is continued, after which the Corresponding author: Maja Stojanović, Dimitrija Tucovića 161, Clinical Hospital Center Zvezdara, Belgrade, majastojanovic05@gmail.com, tel: 063/

28 216 SJAIT 2016/5-6 jalno tromboplastinsko vreme (a PTT) 21,6 s, fibrinogena 3,2 g/l. Opšte stanje se dodatno komplikovalo obilnom hematemezom (približno 800 ml). Bolesnik je intubiran zbog respiratornog zastoja i priključen je na aparat za mehaničku ventilaciju. U cilju kompenzacije izgubljenog volumena, ordinirane su tečnosti: kristaloidi, koloidi (5% albumini), koncentrovani eritrociti i sveže smrznuta plazma. Urađena je hitna gastroezofagoskopija, koja je pokazala veliku penetrantnu ulceraciju sa aktivnim krvarenjem, nakon koje je bolesnik vrlo brzo sproveden u salu radi operativnog lečenja. Nakon otvaranja trbušne duplje, evakuisano je oko 1 L sveže krvi. Verifikovana je laceracija kapsule gornjeg pola slezine sa aktivnim krvarenjem, nakon čega je učinjena splenektomija. Takođe, uočen je distendiran želudac, ispunjen koagulumima i svežom krvlju, približno 1 L. Nakon učinjene prednje gastrotomije, verifikovan je krvareći tumor želuca koji je zahtevao totalnu gastrektomiju. Intraoperativni monitoring je uključivao elektrokardiogram, pulsni oksimetar, kapnografiju, monitoring anestetičkih gasova, invazivno merenje krvnog pritiska, merenje centralnog krvnog pritiska, gasne analize, satnu diurezu i merenje telesne temperature. Tokom operativnog lečenja, nastavljeno je ordiniranje kristaloida i 5% albumina u odnosu 1,3:1, resuspendovanih deleukocitovanih eritrocita, sveže smrznute plazme i ordinirana je infuzija noradrenalina 0,1 mcg/kg/min. U toku same hirurške intervencije, zapaženo je da počinje difuzno krvarenje. U cilju daljeg sprečavanja i pogoršanja stanja, konsultovan je transfuziolog i urađena je analiza ROTEM-a, koja je pokazala nisku vrednost Maximum Clot Firmness (MCF) u Extrinsic thromboelastometry assay incorporating recombinant tissue factor as activation enhancer (EXTEM-u 39 mm) (Slika 1) i Intrinsic thromboelastometry assay incorporating ellagic acid as activation enhancer (INTEM-u 42 mm) (Slika 2), a u Fibrinogen thromboelastometry assay, incorporating recombinant tissue factor as activation enhancer and cytochalasin D as platelet inhibitor (FIBTEM-u < 9 mm) (Slika 3), što je ukazivalo na nedostatak fije krvarenje prestalo i na kraju operativnog zahvata pacijent je bio hemodinamski stabilan, adekvatne diureze, transportovan u JIL-u. Zaključak: Primena savremenih pomoćnih testova koagulacije omogućava brzu diferencijalnu dijagnozu patofiziološkog mehanizma koagulopatije u masivnom krvarenju. bleeding is stopped, and at the end of surgery, the patient was hemodynamically stable, adequated urine output, transported to the ICU. Conclusion. Application of modern additional tests of coagulation allows quick differential diagnosis of pathophysiological mechanisms of coagulopathy in massive bleeding. Ključne reči: masivno krvarenje; masivna transfuzija; šok; pomoćni testovi koagulacije Uvod Dominantne patofiziološke mehanizme u masivnom krvarenju je teško diferencijalno dijagnostički razlikovati, zbog toga je upotreba rutinskih koagulacionih testova u masivnoj transfuziji ograničena. Pogrešna dijagnoza može dovesti do ozbiljnog ugrožavanja lečenja i života bolesnika, jer terapijski pristup direktno zavisi od vrste i prirode hemostatskog poremećaja. Terapija krvnim produktima, bazirana na rezultatima grubih skrining testova ili pre dobijanja bilo kakvih rezultata, može biti nesvrsishodna. Zbog kompleksne prirode poremećaja hemostaze kod masivnog krvarenja, neophodne su brze metode i testovi koji su senzitivni na sve patofiziološke mehanizme hemostatskih poremećaja. Primena pomoćnog testiranja, rotaciona tromboelastometrija (ROTEM) je metoda koja omogućava visokoelastična merenja jačine koagulacije u celoj krvi. Metoda ispituje hemostazu kao kompletan dinamičan proces, prikazuje sliku koagulacionog i fibrinoliznog procesa, ukazuje na ravnotežu ili neravnotezu hemostatskog sistema i prikazuje manjak ili višak svih hemostatskih faktora 1,2. Prikaz slučaja Key words: massive hemorrhage; massive blood transfusion; shock; point-of-care testing Bolesnik starosti 75 godina, telesne težine 80 kg, primljen je preko hitnog hirurškog prijema u Jedinicu intenzivnog lečenja (JIL) Kliničko bolničkog centra Zvezdara, somnolentan, adinamičan, izrazito bledo prebojene kože i vidljivih sluzokoža, tahipnoičan, hipotenzivan (arterijski krvni pritisak 90/50 mmhg), ubrzane srčane radnje (puls 120/ min), sa vidljivim povredama glave u slepoočnom predelu, abdomenom iznad ravni grudnog koša i prisutnom crnom stolicom. Nalaz prvih laboratorijskih analiza je pokazivao vrednost crvenih krvnih zrnaca 1,2 x /L, hemoglobina 3,7 g/l, hematokrita 13,0%, trombocita 214 x 10 9 /L, glukoze 24 mmol/l, laktata 8,3 mmol/l, internacionalni normalizovani odnos (INR) 1,3, aktivirano parci-

29 ZNAČAJ UPOTREBE ROTACIONE TROMBOELASTOMETRIJE U TOKU INTRAOPERATIVNOG KRVARENJA brinogena. Takođe, produžena vrednost Clot Formation Time (CFT) i skraćen α ugao u EXTEM-u (284 s, 50 ) i INTEM-u (286 s, 47 ) su ukazivali na disfunkciju trombocita i nizak fibrinogen, zbog čega je bila snižena stabilnost i kvalitet ugruška. Produžen Clotting time (CT) u INTEM-u (116 s) govorio je o nedostatku faktora koagulacije. Dalje je terapija nastavljena primenom krioprecipitata u dozi od 50 mg/kg, transfuzijom terapijske doze trombocita i traneksamičnom kiselinom u dozi od 1500 mg. U cilju sprečavanja mogućih komplikacija transfuzije i ostalih primenjenih tečnosti, sve tečnosti su bile zagrejane, operaciona sala je bila zagrejana na adekvatnoj temperaturi i primenjena je infuzija kalcijum hlorida. Bolesniku je ordinirano ukupno 6 doza 5% albumina, 9 jedinica resuspendovanih deleukocitovanih eritrocita, 5 jedinica sveže smrznute plazme, 6 jedinica krioprecipitata, 2 terapijske doze trombocita. Kontrolni nalaz ROTEM analize je pokazivao produžen CT > 240 s u INTEM-u, kao i u Thromboelastometry assay incorporating aprotinin and recombinant tissue factor as an activation enhancer (APTEM), što je ukazivalo na deficit faktora koagulacije i potrebu za daljom supstitucijom preparatima fibrinogena. MCF na donjoj granici u FIBTEM-u govorio je u prilog potrebe za nadoknadom trombocita. Terapija je nastavljena, nakon čega je krvarenje prestalo i na kraju operativnog zahvata pacijent je bio hemodinamski stabilan, adekvatne diureze, transportovan u JIL-u. Diskusija. Hemoragijski šok je glavni uzrok smrti bolesnika sa traumom 3. Hemoragijski šok je hipovolemijski šok koji nastaje kao posledica iznenadnog, brzog i masivnog gubitka krvi. Masivni gubitak krvi predstavlja: gubitak celokupnog krvnog volumena unutar 24 sata, gubitak 50% krvnog volumena unutar 3 sata, gubitak krvi brzinom većom od 150 ml/min ili gubitak krvi brzinom većom od 1,5 ml/kg/min tokom 20 minuta 4,5. Osnovna karakteristika hemoragijskog šoka je neadekvatna oksigenacija perifernih tkiva, koja nastaje kao posledica redukovane tkivne perfuzije, što rezultira disbalansom između dotoka kiseonika tkivima i njegove utilizacije 6. Krvarenje je najčešći uzrok šoka bolesnika sa traumom. Kod bolesnika sa traumom, sa povredom grudnog koša, pored krvarenja, dodatna komplikacija nastaje tenzionim pneumotoraksom i kontuzijom srca, što doprinosi sistemskoj hipoperfuziji i hipoksiji. Kod bolesnika u starijem ži- 217 votnom dobu, postojeća hronična oboljenja takođe imaju uticaja u razvoju hipoperfuzije. Međutim, hemoragijski šok se ne razvija samo kao posledica krvarenja u sklopu traume, već i kao posledica gastrointestinalnih krvarenja (variksi jednjaka, peptički ulkus, erozivni gastritis), vaskularnih poremećaja (rupturirana aneurizma abdominalne aorte, disekcija aneurizme, arterijsko-venske malformacije) ili nekih hitnih stanja u ginekologiji i akušerstvu (ruptura vanmaterične trudnoće, placenta previa, prevremeno odljubljivanje posteljice, postpartalna krvarenja) 7. Masivno krvarenje je često kombinacija hirurškog i koagulopatijskog krvarenja i dovodi do gubitka eritrocita, faktora koagulacije i trombocita. Veliki gubitak krvi dovodi do razvoja koagulopatije, jer je iscrpljen kapacitet koagulacionog sistema. Pogoršanju koagulopatije doprinosi i hipotermija, acidoza, hipokalcijemija ali i prethodna hronična oboljenja. Nadoknada intravaskularnog volumena, kod bolesnika u hemoragijskom šoku, treba da se započne što pre, a ujedno je potrebno i da se otkloni uzrok šoka, jer ukoliko se krvarenje ne zaustavi samo nadoknada intravaskularnog volumena neće poboljšati stanje bolesnika. Zbog toga se u inicijalnoj fazi primenjuje nadoknada volumena sa ciljem hemodinamske potpore i uspostavljanja hirurške hemostaze. Izbor i količina tečnosti koja se koristi za nadoknadu volumena je jako važna. Primena svih intravenskih tečnosti, uključujući i hemoprodukte, dovodi do sve izraženije hemodilucije bolesnika koji krvari, smanjuje viskoznost krvi i ukoliko se primenjuju nezagrejane tečnosti, smanjuje telesnu temperaturu. Takođe, jako je bitna i brzina primene tečnosti, jer brza primena kristaloida u cilju podizanja krvnog pritiska može razbiti ugrušak koji je zaustavio krvarenje i dovesti do ponovne hemoragije sa posledičnim pogoršanjem stanja bolesnika 8,9,10. Strategija uniformne agresivne nadoknade volumena dovodi do produženog i obilnijeg krvarenja, zbog dilucije koagulacionih faktora, smanjenja viskoziteta krvi i diseminacije hemostatskih ugrušaka. U cilju sprečavanja ovakvog stanja, potrebna je adekvatna terapija. Masivna transfuzija se uvek primenjuje radi spašavanja života povređenih sa akutnim masivnim gubitkom krvi. Protokoli za masivnu transfuziju su modifikovani, ali svi razmatraju izbor i odnos koncentrovanih eritrocita, plazme i trombocita. Nedavne studije su preporučile nadoknadu koncentrovanih eritrocita, sveže smrznute plazme i trombocita u odnosu 1:1:1 u cilju sprečavanja nastanka dilucione koagulopatije 11,12,13,14. Međutim, savremena istraživanja poka-

30 218 SJAIT 2016/5-6 zuju da je perioperativni monitoring koagulacije jako važan u adekvatnom i pravovremenom sagledavanju koagulacionog sistema bolesnika. Primena krvnih produkata nije bezazlena, može dovesti do štetnih posledica po zdravlje bolesnika. Zbog toga je preporuka da se koristi rana ciljno usmerena terapija prema analizi podataka testova koagulacije, koji nam vrlo brzo daju procenu trenutnog stanja koagulacionog sistema bolesnika. Ovi testovi nam omogućavaju racionalnu, pravovremenu i adekvatnu primenu krvnih produkata 15. U prikazanom slučaju bolesnika, podatke o bolesniku smo dobili nakon dolaska porodice, a po završetku hirurške intervencije. Bolesnik je u malim količinama svakodnevno povraćao krv i imao je crnu stolicu nedelju dana unazad. Zbog izrazite slabosti i malaksalosti pao je i tom prilikom je zadobio povredu u slepoočnom predelu. S obzirom na to da je bolesnik po prijemu u JIL imao obilnu hematemezu, napet, distendiran abdomen, urađena je hitna gastroezofagoskopija, koja je pokazala veliku penetrantnu ulceraciju sa aktivnim krvarenjem. Krenulo se sa stabilizacijom opšteg stanja u cilju hemodinamske potpore i bolesnik je transportovan u hiruršku salu radi hirurškog zbrinjavanja krvarenja, tom prilikom je uočena i povreda slezine. Prikazani bolesnik je već bio u hemoragijskom šoku, zbog aktivnog krvarenja iz želuca i padom zadobijene rupture slezine. Tokom operacije je uočeno i difuzno krvarenje, zbog čega je konsultovan transfuziolog, radi sprovođenja daljih dijagnostičkih testova, ROTEM-a. Analiza nam je pokazala neophodnost nastavka terapije preparatima fibrinogena i trombocitima, koji su na kraju i primenjeni. Anailza ROTEM-a nam je omogućila brzu korekciju terapijskog postupka i poboljšanja ishoda lečenja. Primena point-of-care testova koagulacije omogućila nam je sagledavanje koagulacionog statusa bolesnika u toku min. Najčešće je u upotrebi ROTEM, koji omogućava visokoelastična merenja jačine koagulacije u celoj krvi 16,17,18,19,20. Rotaciona tromboelastometrija omogućava pravovremenu i pouzdanu detekciju disfunkcije fibrinogena i poremećaja polimerizacije fibrina, hiperfibrinolize, statusa trombocita, efekata heparina na koagulacioni sistem, a takođe i stanja hiperkoagulabilnosti. Omogućava diferencijalnu dijagnozu patofiziološkog mehanizma koagulopatije. Zaključak. Transfuziona terapija, naročito kada je reč o masivnoj transfuziji, nije bezazlena i nosi veliki rizik od komplikacija same transfuzije i dovodi do pogoršanja stanja bolesnika. Zbog toga je jako bitan adekvatan izbor količine i vrste primenjene tečnosti. Upotreba rutinskih koagulacionih testova je nedovoljna u predviđanju produženih krvarenja, zbog čega se najčešće sprovode rano ciljno usmerene dijagnostičke metode koje nam daju brzo neophodne podatke hemostatskog statusa bolesnika koji krvare. Testovi koagulacije, brzo dopremanje krvnih komponenti i dobra saradnja hirurga, anesteziologa i transfuziologa, kod primene masivne transfuzije, neophodni su u cilju poboljšanja stanja bolesnika. Literatura 1. Ganter MT, Hofer CK. Coagulation Monitoring: Current Techniques and Clinical Use of Viscoelastic Point-of-Care Coagulation Devices. International Anesthesia Research Society 2008; 106(5): Perry DJ, Fitzmaurice DA, Kitchen S, Mackie IJ, Mallett S. Point-of-care testing in haemostasis. Br J Hem 2010; 150: doi: /j x. 3. American Collage of Surgeons. Advanced Trauma Life Support Program for Doctors. Amer Collage of Surgeons. J Trauma 2008; 64(6): Rossaint R, Bouillon B, Cerny V, Coats TJ, Duranteau J, Fernández-Mondéjar E. Management of bleeding following major trauma: an updated European guideline. Crit Care 2010; 14:R52. doi: /cc Dutton RP, Lee LA, Stephens LS, Posner KL, Davies JM, Domino KB. Massive hemorrhage: A report from the anesthesia closed claims project. Anesthesiology 2014; 121: Popović N, Vučelić D. Transfuziona terapija u traumi. U: Popović N (ed). Anestezija u traumi. Wind press, Beograd, 2010: Bernhard M, Helm M, Aul A, Gries A. Preclinical management of multiple trauma. Anaesthesist 2004; 53(9): Cocchi MN, Kimlin E, Walsh M, Donnino MW. Identification and resuscitation of the trauma patient in shock. Emerg Med Clin North Am 2007; 3: Dahan E, Orbach S, Weiss YG. Fluid management in trauma. Int Anesthesiol Clin 2003; 38: doi: /j. encep Dellinger RP, Levy MM, Carlet JM et al. International Surviving Sepsis Campaign. International guidelines for management of severe sepsis and sepstic shock. Crit Care Med 2008; 36: Handley AJ, Koster R, Koen M, Perkins GD, Davies S, Bossaert L. European Resuscitation Council guideline for resuscitation. Resustitation 2005; 67: Raymer JM, Flynn LM, Martin RF. Massive transfusion of blood in the surgical patient. Surg Clin North Am 2012; 92: Perkins JG, Cap AP, Weiss BM, Reid TJ, Bolan CD. Massive transfusion and nonsurgical hemostatic agents. Crit Care Med 2008 Jul; 36(7):S

31 ZNAČAJ UPOTREBE ROTACIONE TROMBOELASTOMETRIJE U TOKU INTRAOPERATIVNOG KRVARENJA 14. Griffee MJ, Deloughery TG, Thorborg PA. Coagulation management in massive bleeding. Curr Opin Anaesthesiol 2010; 23(2): Kozek-Langenecker SA, Afshari A, Albaladejo P, Santullano CAA, De Robertis E, Filipescu DC et al. Management of severe perioperative bleeding. Guidelines from the European Society of Anaesthesiology. Eur J Anaesthesiol 2013; 30: doi. 16. Go rlinger K, Dirkmann D, Hanke AA, Kamler M, Kottenberg E, Thielmann M, Jakob H, Ju rgen P. First-line Therapy with Coagulation Factor Concentrates Combined with Point-of-Care Coagulation Testing Is Associated with Decreased Allogeneic Blood Transfusion in Cardiovascular Surgery. Anesthesiology 2011; 115(6): Johansson PI, Stissing T, Bochsen L, Ostrowski SR. Thrombelastography and tromboelastometry in assessing coagulopathy in trauma. Scandinavian Journal of Trauma, Resuscitation and Emergency Medicine 2009; 17: Schöchl H, Nienaber U, Hofer1 G, Voelckell WW, Jambor C, Scharbert G, Kozek-Langenecker S, Solomon C. Goal-directed coagulation management of major trauma patients using thromboelastometry (ROTEM)-guided administration of fibrinogen concentrate and prothrombin complex concentrate. Critical Care 2010; 14:R Da Luz LT, Nascimento B, Shankarakutty AK, Rizoli S, Adhikari NKJ. Effect of thromboelastography (TEG) and rotational thromboelastometry (ROTEM) on diagnosis of coagulopathy, transfusion guidance and mortality in trauma: descriptive systematic review. Critical Care 2014; 18: Fenger-Eriksen C, Anker-Møller E, Heslop J, Ingerslev J, Sørensen B. Thrombelastographic whole blood clot formation after ex vivo addition of plasma substitutes: improvements of the induced coagulopathy with fibrinogen concentrate. Bri J Anaesth 2005; 94(3):324 9.

32 220 SJAIT 2016/5-6

33 ISSN X (Online) doi: /sjait m Originalni rad Original article EFIKASNOST RAZLIČITIH ANESTETIKA ZA OSTVARIVANJE DUBOKE SEDACIJE PRI IZVOĐENJU MAGNETNE REZONANCE KOD DECE (Anestetici za duboku sedaciju pri izvođenju magnetne rezonance) Vesna Marjanović 1, Ivana Budić 1,2 1 Centar za anesteziologiju i reanimatologiju Kliničkog Centra Niš, Niš 2 Medicinski fakultet, Univerzitet u Nišu, Niš Sažetak Uvod: Za ostvarivanje duboke sedacije za izvođenje magnetne rezonance (MR) kod dece treba da se izaberu bezbedni, brzi i efikasni anestetici. Do sada nijedan anestetik dat pojedinačno nije imao te kvalitete, te se jedino kombinacijom različitih anestetika mogu postići željeni nivoi sedacije. Metode: U prospektivnoj studiji praćeno je 90 dece, kojima je indikovano snimanje MR, uzrasta od 6 meseci do 7 godina, ASA statusa I II. Prema anestetiku koji je korišćen za duboku sedaciju, pacijenti su podeljeni u tri grupe: grupa 1 (ketamin), grupa 2 (propofol) i grupa 3 (ketofol = ketamin + propofol). Analizirani su sledeći parametri: pol, starost, telesna težina, dužina MR snimanja, vreme od početka davanja anestetika do početka MR snimanja, broj ponovljenih doza i ukupna količina anestetika, vreme oporavka od sedacije, neželjeni efekti. Rezultati: Analizom vremena od početka davanja anestetika do postizanja uslova za izvođenje MR snimanja, uočava se statistički značajna razlika u ketofol grupi (p < 0,001) u odnosu na ketamin i propofol grupu. Doze anestetika su najmanje ponavljane u ketofol grupi, sa statističkom značajnošću (p 0,05) u odnosu na ketamin i propofol grupu. Najkraći period oporavka posle izvođenja duboke sedacije je registrovan kod propofol grupe, sa statističkom značajnošću (p < 0,001) u odnosu na ketamin i ketofol grupu. Ukupna količina anestetika je značajno redukovana u ketofol grupi, sa statističkom značajnošću (p < 0,05) u odnosu na pojedinačnu primenu anestetika. Zaključak: Duboka sedacije tokom MR snimanja kod dece se najbolje ostvaruje istovremenom primenom ketamina i propofola u odnosu na pojedinačnu primenu ketamina ili propofola, jer se time ubrzava početak snimanja MR, smanjuje broj ponovljenih doza i Autor za korespondenciju: Vesna Marjanović, Centar za anesteziju i reanimatologiju KC Niš, Telefon: , drvesnamarjanovic@gmail.com EFFICASY OF DIFFERENT ANESTHETICS FOR ACHIEVING DEEP SEDATION DURING MAGNETIC RESONANCE IMAGING IN CHILDREN (Anesthetics for a deep sedation during magnetic resonance imaging) Vesna Marjanović 1, Ivana Budić 1, 2 1 Centre for Anesthesiology and Resuscitation Clinical Centre Niš, Niš 2 Medical Faculty, University of Niš, Niš Summary Introduction: During magnetic resonance imaging (MRI) in children, safe, fast and effective anesthetics should be chosen for achieving deep sedation. Until now, no single anesthetic had this qualities, and only with a combination of different anesthetics the desired level of sedation could be obtained. Methods: In this prospective study 90 children that were scheduled for MRI, ages 6 month to 7 years ASA status I-II, were investigated. According to the anesthetic that was used for deep sedation, patients were divided into three groups: group 1 (ketamine), group 2 (propofol) and group 3 (ketofol = ketamine + propofol). The following parameters were analyzed: gender, age and body weight, length of MRI, the time from the beginning of anesthetics administration to the start of MRI procedure, the number of repeated doses of anesthetics, the total amount of anesthetic per kilogram body weight, recovery time and side effects. Results: Analyzing the time from the start of administration of anesthetic until the conditions for performing MRI were achieved, a statistically significant shorter period of time in ketofol group (p <0.001) was observed in comparison with ketamine and propofol groups. The smallest number of repeated single bolus doses of anesthetics was in ketofol group with statistical significance of p 0.05 compared to ketamine and propofol groups. The shortest period of recovery after performing deep sedation was registered in propofol group (p <0.001). The total amount of anesthetic was significantly reduced in ketofol group (p <0.05) as compared to the single administration of drugs. Conclusion: Deep sedation during MRI in children is best achieved by simultaneous application of ketamine and propofol as compared to single administration, as it Corresponding author: Vesna Marjanović, Centre for Anesthesiology and Resuscitation Clinical Centre Niš, Telephone: , drvesnamarjanovic@gmail.com

34 222 SJAIT 2016/5-6 ukupna količina anestetika, što smanjuje neželjene efekte anestetika. speeds up the start of MRI procedure, decrises the number of repeated doses and total amount of anesthetic, thus reducing side effects of anesthetics. Ključne reči: anestetici; sedacija; deca; magnetna rezonanca Uvod Snimanje magnetnom rezonancom (MR) danas je često primenjivana dijagnostička metoda u populaciji pedijatrijskih bolesnika. Smatra se superiornom zbog dijagnostičke preciznosti i odsustva jonizujućeg zračenja. Dijagnostička procedura ovom metodom uobičajeno traje minuta, ali može biti produžena i do sat vremena 1. Američka akademija za pedijatriju definisala je četiri koraka sedacije: anksioliza, svesna sedacija, duboka sedacija i anestezija 2. Optimalni režim sedacije, odnosno anestezije, za izvođenje MR kod dece treba da zadovolji tri uslova: mora biti bezbedan, brz i efikasan, što podrazumeva spontano disanje pacijenta uz hemodinamsku i respiratornu stabilnost. Da bi se postigli navedeni ciljevi, za duboku sedaciju dece potrebno je pažljivo izabrati odgovarajuće agense i titrirati njihovu dozu do željenog efekta 1. Nažalost, ni jedan anestetik dat pojedinačno nema te kvalitete i jedino kombinacijom različitih anestetika mogu se postići željeni ciljevi 3. Midazolam samostalno nije pogodan za MR sedaciju, jer je kratkodelujući anestetik i bolje ga je koristi u kombinaciji sa propofolom, fentanilom ili ketaminom 4. Propofol je ultra-kratkodelujući sedativ-hipnotik, sa brzom indukcijom, pri čemu se sedacija mora održavati kontinuiranom infuzijom ili ponavljanim bolusima propofola. Propofol izaziva dozno zavisnu depresiju centralnog nervnog sistema, a uzak terapijski prozor uzrokuje često neželjeno duboku sedaciju, sa gubitkom zaštitnih refleksa, respiratornom depresijom i hipoksijom. Neželjeni respiratorni efekti propofola se posebno javljaju pri primeni visokih doza, koje su neophodne za dostizanje adekvatnog nivoa sedacije, kada se propofol koristi kao jedini agens 1. Takođe, pokazuje i kardiovaskularnu depresornu ulogu, što može kod pacijenata uzrokovati bradikardiju 5. Ketamin je disocijativni anestetik, koji daje duboku analgeziju i brzu indukciju, a stimulacijom simpatičkog nervnog sistema povećava krvni pritisak i srčanu frekvenciju. Ketamin, za razliku od propofola, uzrokuje malu depresiju respiratornog i kardiovaskularnog sistema, pri čemu održava protektivne reflekse disajnih Key words: anesthetics; sedation; children; magnetic resonance puteva i spontano disanje. Neželjeni efekti se kod ketamina ispoljavaju u vidu noćnih mora ili halucinacija. Da bi se snizio procenat neželjenih respiratornih događaja, propofol se može kombinovati sa ketaminom, u vidu kombinacije poznate kao ketofol, što bi dovelo do sniženja ukupne potrebne doze propofola, manjeg broja neželjenih događaja, veće efikasnosti i nižih troškova sedacije 6,7. Cilj rada Cilj ovog rada bio je da se ispita efikasnost i sigurnost različitih anestetika ponaosob, kao i njihova kombinovana primena za proceduralnu sedaciju dece pri pregledu magnetnom rezonancom. Materijal i metode U prospektivnoj studiji praćeno je 90 dece, uzrasta od 6 meseci do 7 godina, ASA statusa I II, kod kojih je radiološka dijagnostika obavljena metodom MR. Deca koja su imala znakove povišenog intrakranijalnog pritiska, skorašnje ili aktuelne konvulzivne krize kao i/ili težak disajni put, nisu bila obuhvaćena studijom. Dubina sedacije je procenjivana prema Ramsey skoru 8. (Tabela 1) Tabela 1: Ramsey skor sedacije 8 1 Nervozan, agitiran i/ili uznemiren 2 Kooperativan, orijentisan, miran pacijent 3 Jedino izvršava naređenja 4 Spava, ali brzo reaguje na glasan govor i lupkanje u regiji glabele 5 Spava, usporeno reaguje na glasan govor i lupkanje u regiji glabele 6 Nema odgovora na navedene stimulacije Sva deca su intravenski premedicirana atropinom 0,01 mg/kg i midazolamom 0,15 mg/kg. Prema vrsti primenjenog anestetika deca su podeljena u tri grupe po 30 pacijenata grupa 1 (ketamin grupa), grupa 2 (propofol grupa) i grupa 3 (ketofol grupa = ketamin + propofol). Ketofol je dobijen mešanjem ketamina (10 mg/ml) i propofola (10 mg/ml)

35 223 Dobijeni podaci prikazani su tabelarno i grafički. Prosečne vrednosti su prikazane aritmetičkim sredinama, a disperzija standardnim devijacijama. Poređenje aritmetičkih sredina, kod varijabli raspoređenih po tipu normalnosti vršeno je anlizom varijanse, a kod varijabli kod kojih nije bilo normalnog rasporeda Fridmanovim testom. Statistička obrada je rađena uz pomoć softverskog paketa SPSS (verzija 18) na nivou značajnosti p < 0,05. EFIKASNOST RAZLIČITIH ANESTETIKA ZA OSTVARIVANJE DUBOKE SEDACIJE PRI IZVOĐENJU MAGNETNE REZONANCE KOD DECE u odnosu 1:1. Duboka sedacija je ostvarivana kod ketamin grupe bolusom za indukciju ketaminom u dozi 1 2 mg/kg i.v. uz dozu održanja od 0,5 1 mg/ kg i.v.; kod propofol grupe bolusom za indukciju propofolom 1 1,5 mg/kg i.v. sa dozom održanja od 0,3 0,5 mg/kg i.v. i ketofol grupa bolusom za indukciju, uz istovremenu primenu ketamina 1 mg/ kg kod dece do 20 kg t.t. (kod dece teže od 20 kg u dozi od 0,5 mg/kg) i propofola 0,5 0,7 mg/kg, uz dozu održanja koja je učinjena ketaminom 0,5 mg/ kg i propofolom 0,1 0,5 mg/kg. Praćeni su sledeći parametri kod dece pol, starost, telesna težina, dužina MR snimanja, vreme od početka davanja anestetika do početka MR snimanja, broj ponovljenih doza anestetika po grupama, vreme oporavka od sedacije, ukupna količina datih anestetika i neželjeni efekti po grupama (respiratorna depresija tokom anestezije, prisustvo agitacije, mučnine i povraćanja pri buđenju iz anestezije). Pod respiratornom depresijom tokom anestezije podrazumeva se pad saturacije hemoglobina kiseonikom (SpO 2 ) ispod 90% u trajanju do 10 sekundi, što je zahtevalo asistiranu ventilaciju samoširećim balonom, taktilnu stimulaciju ili manevar podizanja vilice. Tokom izvođenja sedacije za MR, kod bolesnika je praćena saturacija hemoglobina kiseonikom (SpO 2 ) neinvazivnom metodom, frekvencija disanja, prisustvo spontanih respiracija, a tokom cele procedure snimanja MR ordinirana je oksigenoterapija preko obrazne maske (6 L/min). Brzina oporavka iz duboke sedacije, praćena je na osnovu Steward 9 skoring sistema (Tabela 2), pri čemu se zbir 6 definisao kao kraj vremena oporavka. Tabela 2: Steward skoring sistem oporavka od duboke sedacije i anestezije 9 Svest Budan 3 Reaguje na verbalne stimuluse 2 Reaguje na taktilne stimuluse 1 Bez odgovora 0 Disajni put Kašlje na komandu 2 Održava prohodnim disajni put 1 Zahteva pomoć (asistiranje) 0 Motorni odgovor Pokreće ekstremitete svrsishodno 2 Necelishodni pokreti 1 Bez motorike 0 Rezultati Od ukupno 90 analizirane dece, 48 dece (53,3%) je bilo muškog pola, dok su 42 deteta (46,7%) ženskog pola. Poređenjem starosti, telesne težine, kao i dužine procedure (MR snimanje) kod dece, koja su duboko sedirana ketaminom, propofolom ili kombinacijom ova dva anestetika, ne uočavaju se statistički značajne razlike (Tabela 3). Tabela 3: Poređenje uzrasta, telesne težine kod dece i trajanja MR snimanja u odnosu na grupe ispitivanih bolesnika Uzrast (meseci) Telesna težina (kg) Dužina MRI procedure (min) Grupa 1 (ketamin) X + SD ns-nesignifikantno 32, ,27 16,95 + 9,27 14,45 + 5,25 Grupa 2 (propofol) X + SD 33, ,17 18, ,65 15,77 + 4,23 Grupa 3 (ketamin + propofol) X + SD 33, ,29 17,27 + 8,45 14,26 + 3,65 P vrednost Poređenjem vremena od početka davanja anestetika do postizanja uslova za izvođenje MR snimanja, uočava se da je najkraće vreme od početka davanja lekova do početka dijagnostičke procedure uočeno kod ketofol grupe (4,77 ± 0,61 min), sa statističkom značajnošću (p < 0,001) u odnosu na propofol grupu (6,47 ± 0,39 min) i ketamin grupu (5,23 ± 0,48 min). (Grafikon 1) Najmanji broj ponavljanja anesetetika, tokom izvođenja anestezije, očekuje se kod ketofol grupe (3 puta), sa statističkom značajnošću (p 0,05) u odnosu na propofol grupu (10 puta) i ketofol grupu (4 puta). ns ns ns

36 224 SJAIT 2016/5-6 Grafikon 1. Vremena od početka davanja anestetika do postizanja uslova za izvođenje snimanja MRI. Najkraći period oporavka se očekuje kod bolesnika propofol grupe (15,93 ± 3,15 min), sa statističkom značajnošću (p < 0,001) u odnosu na ketofol grupu, gde je kombinovana primena dva anestetika (21,46 ± 3,28 min), kao i u odnosu na ketamin grupu (32,17 ± 5,73 min). (Grafikon 2) Upoređivanjem markera respiratorne depresije, uočava se da je smanjenje minutne ventilacije disanja i pad SpO 2 ispod 90% u trajanju do 10 sekundi prisutno kod 3 od 90 analiziranih bolesnika i to kod 2 bolesnika (6,7%) propofol grupe, kao i kod 1 bolesnika (3,3%) ketofol grupe, što je zahtevalo postupak oslobađanja gornjih disajnih puteva Grafikon 2. Vreme od završetka snimanja MRI do oporavka bolesnika od duboke sedacije. Analizirajući ukupnu količinu datih anestetika po kilogramu telesne težine, uočava se da je značajno veća količina anestetika data pri samostalnoj primeni ketamina (3,28 ± 0,67 mg/kg t.t.), odnosno propofola (2,35 ± 0,29 mg/kg t.t.) u odnosu na doze datih anestetika u vidu ketofola (0,82 ± 0,34 mg/kg t.t. za ketamin i 1,26 ± 0,37 mg/kg t.t. za propofol), sa statističkom značajnošću (p < 0,05). (Grafikon 3) i asistiranu ventilaciju samoširećim balonom. Kod 3 bolesnika (10%) propofol grupe došlo je do kratkotrajnog smanjenja minutne frekvencije disanja ispod 8/min, što nije zahtevalo asistiranu ventilaciju, već taktilnu stimulaciju i manevar podizanja vilice. Do pojave agitacije tokom buđenja došlo je kod 1 bolesnika (3,3%) propofol grupe. Nauzeja i povraćanje nisu uočeni ni u jednoj grupi ispitanika.

37 EFIKASNOST RAZLIČITIH ANESTETIKA ZA OSTVARIVANJE DUBOKE SEDACIJE PRI IZVOĐENJU MAGNETNE REZONANCE KOD DECE Grafikon 3. Analiza ukupne količine datih anestetika u pojedinačnoj ili kombinovanoj varijanti. 225 Diskusija Obezbeđivanje duboke sedacije tokom snimanja MR kod dece, uz istovremeno održanje stabilnih hemodinamskih parametara, spontanog, ni na koji način asistiranog disanja i suficijentnog vazdušnog puta može predstavljati veliki izazov. Takođe, važno je postići brzo i potpuno buđenje po prestanku snimanja, nakon kojeg se dete otpušta kući. Kontinuirani monitoring, kao što je praćenje saturacije hemoglobina kiseonikom uz primenu opreme, koja je kompatibilna za rad u magnetnom polju i koja se odlikuje jasnim vizuelnim i adekvatnim audio alarmima, smanjuje mogućnost nastanka neželjenih pojava 10. Veliki broj studija ispitivao je efikasnost pojedinačne primene određenih anestetika 11, što je dovelo do potrage za idealnim agensom za izvođenje proceduralne sedacije tokom snimanja MR. Idealan anestetik bi trebalo da bude bezbedan i efikasan, da ima odgovarajući farmakokinetski profil koji omogućava brz početak sedacije, ali i brz oporavak. Pojedinačno primenjeni i ketamin i propofol poseduju neka, ali ne i sva svojstva idealnog anestetika. Anestetici mogu biti kombinovani kako bi se povećala terapijska efikasnost i smanjili neželjeni efekti. Administracija ketamina i propofola, pomešanih u istom špricu ili datih neposredno jedan iza drugog (tehnika dva šprica), poznata kao ketofol, pokazala je efikasnost, kako u operacionoj sali, tako i u ambulantnim uslovima za izvođenje dijagnostičkih i terapijskih procedura. Najbitnija prednost ove kombinovane primene je smanjenje pojedinačnih doza propofola i ketamina za ostvarivanje sedacije, čime se smanjuje i toksičnost svakog anestetika ponaosob 5. Tako se propofol karakteriše brzim početkom i prestankom dejstva, kao i pouzdanim sedativnim efektima, ali zbog njegovih kardiorespiratornih depresornih efekata, teško je primenljiv kod određenih grupa bolesnika 12. Zbog ovih osobina, i pored brzog početka delovanja, a usled opasnosti od prestanka disanja, bolus doze propofola trebalo bi postepeno da se povećavaju do ukupne doze, što značajno produžava vreme do početka snimanja. Ova pojava je evidentirana i u našoj studiji, gde je propofol grupa imala najduže vreme od početka davanja propofola do početka procedure MR, kao i najveći broj ponovljenih doza propofola za održavanje anestezije. Najkraće vreme od početka davanja anestetika do početka snimanja MR je evidentirano kod ketofol grupe, sa najmanjim brojem ponovljenih doza anestetika. U studiji Kennedy i saradnika 13, kombinacija ketamina i midazolama značajno redukuje anksioznost i ima male depresorne efekte na respiratorni trakt, ali se u periodu oporavka uočava produženo trajanje sedacije. U studiji Shankar i saradnika 10, takođe je primećeno produženo vreme oporavka nakon primene ketamina u odnosu na propofol. Naša studija je pokazala slične rezultate, tj. da je potreban dvostruko duži vremenski period za kompletan oporavak bolesnika nakon primene ketamina (32,17 min) u odnosu na primenu propofola (15,93 min). U studiji da Silva i saradnika 14, ketofol je pokazao bezbednost i efikasnost pri upotrebi, kao i brz oporavak bez kliničkih komplikacija. Međutim, ukoliko je udeo ketamina veći u odnosu na propofol, u rastvoru ketofola, očekuje se prolon-

38 226 SJAIT 2016/5-6 girani period oporavka, što je u studiji Hashemi i saradnika 15 potvrđeno. Smatra se da u ketofolu treba da se primeni manja količina ketamina, kako bi se ovi neželjeni efekti smanjili. Takođe, primenom ketofola se značajno redukuje ukupna doza anestetika i ostvaruje se manji broj ponovljenih doza anestetika tokom MR snimanja, što je potvrđeno i našim istraživanjem. Utvrdili smo da je ukupna doza anestetika značajno redukovana (4 puta je redukovana doza ketamina, a 2 puta doza propofola), ukoliko je korišćena kombinacija 2 anestetika, ketamina i propofola, u odnosu na pojedinačnu primenu propofola ili ketamina. Propofol se pokazao efikasnim i u pogledu suzbijanja agitacije tokom buđenja, nakon primene drugih anestetika (pr. sevofluran, ketamin) 16. Primenom ketamina, kao efikasnog sedativa sa analgetskim svojstvima, mogu se javiti delirijum i agitacija pri buđenju. Kod oko 8,5% pedijatrijskih bolesnika, može se javiti povraćanje usled primene ketamina, obično u fazi buđenja 17. Pojava agitacije u našoj studiji je evidentirana samo kod 1 bolesnika, gde je korišćen propofol za izvođenje duboke sedacije, što je u suprotnosti sa literaturnim podacima. U slučaju ovog bolesnika, agitacija se ne može objasniti primenom propofola, već postojanjem njegovog osnovnog neurološkog oboljenja. Kod ostalih analiziranih bolesnika nije bilio agitacije pri buđenju, kao ni mučnine i povraćanja. Za razliku od propofola, ketamin izaziva minimalnu kardiovaskularnu i respiratornu depresiju, održava protektivne reflekse disajnih puteva, kao i spontano disanje 14. Takođe, u studiji Amornyotin i saradnika 18, potvrdili su hemodinamsku stablinost nakon primene ketofola, kao i male depresorne efekte na respiratorni sistem, što je evidentirano i u našoj studiji. Tako su respiratorna depresija, praćena padom saturacije hemoglobina kiseonikom ispod 90%, i primena asistirane ventilacije zapažene u manjem procentu kod dece koja su sedirana ketofolom u odnosu na propofol. Takođe, kod dece sedirane propofolom može se očekivati tranzitorni pad frekvencije disanja ispod 8/min, što nije zahtevalo asistiranu ventilaciju, već taktilnu stimulaciju i manevar podizanja vilice. Zaključak Efikasna i sigurna duboka sedacije tokom MR snimanja u dečijem uzrastu se najbolje ostvaruje istovremenom primenom ketamina i propofola ketofola u odnosu na pojedinačnu primenu ketamina ili propofola. Sa primenom ketofola skraćuje se vremenski interval od početka davanja anaestetika do početka snimanja MR, smanjuje se broj ponovljenih doza i ukupna količina anestetika tokom izvođenja duboke sedacije, što je uticalo na pojavu manjeg broja neželjenih efekata anestetika. Literatura 1. Schulte-Uentrop L, Goepfert MS. Anaesthesia or sedation for MRI in children. Curr Opin Anaesthesiol 2010; 23(4): American Academy of Pediatrics, American Academy of Pediatric Dentistry, Charles J. Cote, Stephen Wilson the Work Group on Sedation. Guidelines for monitoring and management of paediatric patients during and after sedation for diagnostic and therapeutic procedures: an update. Pediatrics 2006; 118: Arora S. Combining ketamine and propofol ( ketofol ) for emergency department procedural sedation and analgesia: A review. West J Emerg Med 2008; 9: Haeseler G, Zuzan O, Köhn G, Piepenbrock S, Leuwer M. Anaesthesia with midazolam and S-(+)-ketamine in spontaneously breathing paediatric patients during magnetic resonance imaging. Paediatr Anaesth 2000; 10(5): Willman EV, Andolfatto G. A prospective evaluation of ketofol (ketamine/propofol combination) for procedural sedation and analgesia in the emergency department. Ann Emerg Med 2007; 49: Loh G, Dalen D. Low-dose ketamine in addition to propofol for procedural sedation and analgesia in the emergency department. Ann Pharmacother 2007; 41: Andolfatto G, Abu-Laban RB, Zed PJ, Staniforth SM, Stackhouse S, Moadebi S, Willman E. Ketamine-propofol combination (ketofol) versus propofol alone for emergency department procedural sedation and analgesia: a randomized double-blind trial. Ann Emerg Med 2012; 59(6): Ramsay MA, Savege TM, Simpson BR. Controlled sedation with alphaxolone-alphadolone. BMJ 1974; 22: Steward DJ. A simplified scoring system for the post- -operative recovery room. Can Anaesth Soc J 1975; 22: Shankar VR. Sedating children for radiological procedures: an intensivist s perspective. Pediatr Radiol 2008; 38 Suppl 2:S Dalal PG, Murray D, Cox T, McAllister J, Snider R. Sedation and anesthesia protocols used for magnetic resonance imaging studies in infants: provider and pharmacologic considerations. Anesth Analg 2006; 103(4): Thomas MC, Jenett-Reynek AM, Patanwala AE. Combination of ketamine and propofol versus either agent alone for procedural sedation in emergency department. Am J Health Syst Pharm 2011; 68(23): Kennedy RM, Porter FL, Miller JP, Jaffe DM. Comparison of fentanyl/midazolam with ketamine/midazolam for pediatric orthopedic emergencies. Pediatrics 1998;102: da Silva PS, de Aguiar VE, Waisberg DR, Passos RM, Park MV. Use of ketofol for procedural sedation and analge-

39 EFIKASNOST RAZLIČITIH ANESTETIKA ZA OSTVARIVANJE DUBOKE SEDACIJE PRI IZVOĐENJU MAGNETNE REZONANCE KOD DECE 227 sia in children with hematological diseases. Pediatr Int 2011; 53(1): Hashemi A, Ayatolahi V, Ghilian R, Ghadami Yazdi A, Fadavi N, Yadegar Y, et al. Ketofol for bone marrow aspiration and lumbar puncture in children with ALL. Iran J Ped Hematol Oncol 2011; 1: Key KL, Rich C, De Cristofaro C, Collins S. Use of Propofol and Emergence Agitation in Children: A Literature review. AANA Journal 2010; 78(6): Tosun Z, Aksu R, Guler G, Esmaoglu A, Akin A, Aslan D, Boyaci A. Propofol-ketamine vs propofol-fentanyl for sedation during pediatric upper gastrointestinal endoscopy. Paediatr Anaesth 2007; 17(10): Amornyotin S. Ketofol: A Combination of Ketamine and Propofol. J Anesth Crit Care Open Access 2014; 1(5):00031.

40 228 SJAIT 2016/5-6

41 ISSN X (Online) doi: /sjait s Original article Summary ANALGESIC PRESCRIBING FOR PATIENTS DISCHARGED FROM AN ORTHOPAEDIC DEPARTMENT Analgesic prescribing for orthopaedic patients Ivan Selaković 1, Emilija Dubljanin Raspopović 1,2, Sanja Tomanović Vujadinović 1,2, Goran Tulić 2,3, Darko Milovanović 2,3, Marko Kadija 2,3 1 Clinic for Physical Medicine and Rehabilitation, Clinical Center Serbia 2 School of Medicine, University of Belgrade 3 Clinic for Orthopaedic Surgery and Traumatology, Clinical Center Serbia Introduction Uncontrolled pain is a major impediment to postoperative functional recovery and is a persistent problem worldwide 1,2,3. Regarding postoperative pain after elective orthopedic surgery, there is evidence that following patient discharge, moderate to severe pain is commonly reported early on 4,5,6 and later in the postoperative period 7,8. Chan at al. reported that for more than half of the participants in their study, the most painful period was during the first 2 weeks at home 9. Despite the availability of evidence-based reports and guidelines 10,11 postoperative pain is recognized internationally as being under-managed 12,13,14. Inadequate pain management results in a significant proportion of postoperative patients seeking help from their general practitioner following Introduction: Uncontrolled postoperative pain is a major problem for functional recovery after orthopedic surgery. There is evidence that following patient discharge, moderate to severe pain is commonly reported early on and later in the postoperative period. The aim of the study was to analyze analgesic prescription habits at discharge of patients who went through surgery on the orthopedic department. The second aim was to determine if there are any disparities in the prescribed analgesics, depending on whether the operation was elective or traumatic. Methods: We performed a retrospective study including all patients who underwent surgery at the Clinic for orthopaedic surgery and traumatology over a 6 month period. The study included 371 patients. We recorded demographic data, discharge diagnoses, types of surgery and pain medications prescribed for use at home. Results: 87.9% patients received no analgesic prescriptions at all at hospital discharge. In the group of patients who have been recommended analgesics, analgesics were optionally prescribed in 3.5%, whilst NSAIDs were prescribed for 8.6% patients. No patients received paracetamol or opioid analgesics. There were no statistically significant differences in prescribed analgesics depending on whether the operation was elective or posttraumatic. Conclusion: Results of this study show that doctors in our clinical setting underestimate the importance of the necessity to manage acute postoperative pain, especially in terms of prescribing opioids when needed. These findings emphasize the need for further research, education and guidelines in this area, as well as better access to the use of opioids. Key words: analgesia, orthopaedic surgery, postoperative pain hospital discharge 4,15. Although patients can easily obtain analgesia from their GPs, which are a suitable source for such prescriptions 16,17, studies have shown an overall hesitance of general practitioners prescribing analgesia due to heavy workloads and a lack of confidence in their capacity for analgesic management 18,19,20. This insufficient management of postoperative pain results in a number of negative effects on the community, including disrupted sleep patterns, longer recovery periods, and a general delay in return to normal work and function 21,22,23. The first goal was to analyze analgesic prescription habits when discharging patients from the orthopedic department after surgery. The second goal was to determine if there are any disparities in the prescribed analgesics, depending on whether the operation was elective or traumatic. Corresponding author: Ivan Selaković, Klinika za fizikalnu medicinu i rehabilitaciju, KCS, Višegradska 26, Beograd, ivanselakovic@gmail.com,

42 230 SJAIT 2016/5-6 Methods We performed a retrospective investigation including all patients that underwent surgery at the Clinic for orthopedic surgery and traumatology, Clinical Center of Serbia, over a 6 month period (starting January 1, 2012 through to June 30, 2012). All information was gained by examining the discharge lists. Measured Variables Table 1 shows pain medications prescribed to patients at discharge from the hospital. 326 (87.9%) patients received no analgesic prescriptions at all at hospital discharge. In the group of patients who have been recommended analgesics, optionally prescribed analgesics were prescribed in 13 patients (3.5%), whilst doctors prescribed NSAIDs for 32 (8.6%) patients. No patients received paracetamol or opioid analgesic prescriptions in our study group. Table 1. Analgesic prescribing at discharge We recorded patient demographics (age and gender). In addition to the selected discharge diagnoses and types of surgery, we recorded pain medications prescribed for use at home. Prescribed pain medications were placed in the following categories: 1) no pain medication, 2) optionally prescribed pain medication, 3) prescribed pain medication (non-opioids (paracetamol, nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs)) or opioids). We divided surgery into two categories: (1) elective surgery and (2) posttraumatic surgery. Data Analysis We used descriptive statistics to describe the patient population, diagnoses, types of surgery and medications prescribed. We tested for associations between types of surgery and medication prescribed using the chi-square test. Analgesic prescription at discharge Number (%) No pain medication 326 (87.9%) Optional 13 (3.5%) Paracetamol 0 (0%) NSAIDs 32 (8.6%) Opioids 0 (0%) Table 2 reveals analgesic prescribing patterns based on type of surgery. The great majority of patients who underwent surgery received no pain medication prescriptions at discharge, while a small proportion of patients in each group received NSAIDs at discharge. There were no statistically significant differences in analgesics prescription habits depending on whether the operation was elective or posttraumatic. Table 2. Analgesic prescribing at discharge home by type of surgery Type of surgery Analgesic prescribing at discharge p No pain medication Optional NSAIDs Elective 115 (89.9%) 3 (2.3%) 10 (7.8%) >0.05 Posttraumatic 211 (86.8%) 10 (4.1%) 22 (9.1%) > (87.9%) 13 (3.5%) 32 (8.6%) Results The study sample included 371 patients who met the eligibility criteria. The average age of our patients was ±20.27 years; 162 (43.67%) were male and 209 (56.33%) were female. Elective surgery was performed in 128 (34.5%), while surgery following trauma was performed in 243 (65.5%) patients. Discussion In this study we focused on the habits of orthopedic surgeons regarding analgesics prescription upon discharge from the acute setting. To the best of our knowledge, there is a limited amount of studies that investigate analgesic prescription habits for discharged patients following orthopedic surgery 24,25.

43 ANALGESIC PRESCRIBING FOR PATIENTS DISCHARGED FROM AN ORTHOPAEDIC DEPARTMENT For the majority of discharged patients in our study (87.9%) analgesics were not prescribed. Among patients who have been prescribed analgesic therapy none were prescribed opioids and paracetamol. NSAIDs were prescribed to 8.6 %, while analgesics were optionally prescribed to 3.5% of the patients. In addition, we found no differences in prescribing habits depending on the type of surgery that was performed. Our results clearly reveal that there is no habit of prescribing analgesics by our orthopedists at the time of discharge. Analgesic prescription rates vary according to different studies 9,24,26, but generally all of them reported higher rates of prescribed analgesics as well as higher opioid prescription rates 24,25,27. None of the patients in our study were prescribed an opioid, whereas other studies have shown that among patients who received analgesics opioids were the most commonly prescribed class of pain medication 9,28. Aslam at al. reported that even in developing countries many used opioids in treating pain. According to a study done on patients in a tertiary health institution in Pakistan paracetamol was the most frequently prescribed analgesic (34%) followed by NSAIDs (30.6%), opioids (26.3%) and aspirin (17.5%) 26. Petrack at al. reported that among 120 adult patients with long bone fractures 85% received a discharge analgesic prescription, including 64% who received an opioid 24. A further study of 166 adults with extremity fractures reported a significantly lower rate of analgesic prescription (28%) compared to previously mentioned studies, including a lower rate of opioid prescriptions (17%) 27. Insufficient analgesic prescription can be explained in different ways. First, it might be a consequence of lack of awareness of importance of adequate pain managment. Travis et al. also believe that pain management takes low priority in many developing countries 29. Second, there may be a lack of knowledge about how to effectively and safely manage postoperative pain. Inadequate and spare analgesic prescription might be a consequence of lack of postoperative pain management guidelines 30. Also, due to potential adverse side effects of NSAIDs, it is possible that OTC medications were occasionally recommended, rather than prescribed. It is evident from our results that orthopedic physicians in our setting fear prescribing opioids. 231 Despite their recognized effectiveness, opioids are often not freely available because of restrictive laws based on fear of misuse and abuse. According to literature, these excessive regulations are the major barrier to adequate acute pain control in developing countries 31. In the last decade the International Narcotics Control Board (INCB) has published data showing that the developed world accounts for 87% of global opioid consumption, whereas the developing countries (where four-fifths of the world s population resides) account for only 13% of global opioid consumption. 32 Furthermore, the price might be one of the reasons for low prescribing rates. Opioid drugs are up to 10 times more expensive in the developing world than in the developed world 33. Our study has some limitations. Since the investigation was conducted in a single academic institution, the results may not be applicable to all practice settings. Results of this study raise the question whether doctors in our clinical setting are aware of the importance of writing specific analgesics and emphasize the need for further research, education and guidelines in this area. We must provide better access to potent analgesic drugs through amendment of restrictive laws and change barriers that result from lack of education regarding pain and pain medications. Educational initiatives are needed to address misconceptions about opioids among health care workers and the general public. References 1. Morrison RS, Meier DE, Fischberg D, et al. Improving the management of pain in hospitalized adults. Arc Internal Med 2006;166(9): Goldberg GR, Morrison RS. Pain management in hospitalized cancer patients: a systematic review. J Clin Oncol 2007;25(13): Max MB. How to move pain and symptom research from the margin to the mainstream. J Pain 2003;4(7): Stockdale A, Bellman M. An audit of post-operative pain and nausea in day case surgery. Eur J Anaesthesiol 1998;15(3): Rawal N, Hylander J, Nydahl PA, Olofsson I, Gupta A. Survey of postoperative analgesia following ambulatory surgery. Acta Anaesthesiol Scand 1997;41(8): McGrath B, Elgendy H, Chung F, et al. Thirty percent of patients have moderate to severe pain 24 hours after ambulatory surgery: A survey of patients. Can J Anaesth 2004;51(9): Segerdahl M, Warren-Stomberg M, Rawal N, Brattwall M, Jakobsson J. Clinical practice and routines for day

44 232 SJAIT 2016/5-6 surgery in Sweden: results from a nation-wide survey. Acta Anaesthesiol Scand 2008;52(1): Gramke HF, de Rijke JM, van Kleef M, et al. The prevalence of postoperative pain in a cross-sectional group of patients after day-case surgery in a university hospital. Clin J Pain 2007;23(6): Chan EY, Blyth FM, Nairn L, Fransen M. Acute postoperative pain following hospital discharge after total knee arthroplasty. Osteoarthritis Cartilage 2013;21(9): Macintyre PE, Schug SA, Scott DA, et al. Acute Pain Management: Scientific Evidence. 3rd edition. Melbourne: Australian and New Zealand College of Anaesthetists and Faculty of Pain Medicine; American Society of Anesthesiologists Task Force on Acute Pain Management. Practice guidelines for acute pain management in the perioperative setting: an updated report by the American Society of Anesthesiologists Task Force on Acute Pain Management. Anesthesiology 2004;100(6): Benhamou D, Berti M, Brodner G, et al. Postoperative Analgesic Therapy Observational Survey (PATHOS): a practice pattern study in 7 central/southern European countries. Pain 2008;136(1 2): Rawal N, Allvin R: Acute pain services in Europe: a 17-nation survey of 105 hospitals. The EuroPain Acute Pain Working Party. Eur J Anaesthesiol 1998;15(3): Apfelbaum JL, Chen C, Mehta SS, Gan TJ. Postoperative pain experience: results from a national survey suggest postoperative pain continues to be undermanaged. Anesth Analg 2003;97(2): McCormack TT, Collier JA, Abel PD, Collins CD, Ritchie WN. Attitudes to follow-up after uncomplicated surgery--hospital out-patients or general practitioner? Health Trends 1984;16(2): Rao SS, Cherukuri M. Management of hip fracture: the family physician s role. Am Fam Physician 2006;73(12): Carpenter RL. Optimizing postoperative pain management. Am Fam Physician 1997;56(3): Harle D, Ilyas S, Darrah C, Tucker K, Donell S. Community-based orthopaedic follow-up. Is it what doctors and patients want? Ann R Coll Surg Engl 2009; 91(1): Bailey J, Roland M, Roberts C. Is follow up by specialists routinely needed after elective surgery? A controlled trial. J Epidemiol Community Health 1999;53(2): Florey CV, Yule B, Fogg A, Napier A, Orbell S, Cuschieri A. A randomized trial of immediate discharge of surgical patients to general practice. J Public Health Med 1994; 16(4): VanDenKerkhof EG, Hopman WM, Towheed T, et al. Pain, health-related quality of life and health care utilization after inpatient surgery: a pilot study. Pain Res Manag 2006;11(1): Pavlin DJ, Chen C, Penaloza DA, Polissar NL, Buckley FP. Pain as a factor complicating recovery and discharge after ambulatory surgery. Anesth Analg 2002; 95(3): Strassels SA, Chen C, Carr DB. Postoperative analgesia: economics, resource use, and patient satisfaction in an urban teaching hospital. Anesth Analg 2002;94(1): Petrack EM, Christopher NC, Kriwinsky J. Pain management in the emergency department: Patterns of analgesic utilization. Pediatrics 1997;99(5): Selbst SM, Clark M. Analgesic use in the emergency department. Ann Emerg Med 1990; 19(9): Aslam N, Shoaib MH, Bushra R. Analgesic Prescribing In Developing Countries. Jordan Journal of Pharmaceutical Sciences 2010;3(2): Ngai B, Ducharme J. Documented use of analgesics in the emergency department and upon release of patients with extremity fractures. Acad Emerg Med 1997; 4(12): Terrell KM, Hui SL, Castelluccio P, et al. Analgesic Prescribing for Patients Who Are Discharged from an Emergency Department. Pain Med 2010; 11(7): Travis P, Bennett S, Haines A, Pang T, Bhutta Z, Hyder AA, et al. Overcoming health-systems constraints to achieve the Millennium Development Goals. Lancet 2004; 364(9437): Size M, Soyannwo OA, Justins DM. Pain management in developing countries. Anaesthesia 2007; 62 Suppl 1: Rajagopal MR, Joranson DE, Gilson AM. Medical use, misuse, and diversion of opioids in India. Lancet 2001; 358(9276): International Narcotics Control Board. Report of the International Narcotics Control Board for New York: Unated Nations Available from: documents/publications/annualreports/ar2006/ar_06_ English.pdf 33. De Lima L, Sweeney C, Palmer JL, Bruera E. Potent analgesics are more expensive for patients in developing countries: a comparative study. J Pain Palliat Care Pharmacother 2004; 18(1):59 70.

45 ISSN X (Online) doi: /sjait j Originalni rad Original article ISPITIVANJE UTICAJA TEHNIKE MONITORINGA NEUROMUSKULARNOG BLOKA METODOM POSTETANIČKOG BROJA NA KVALITET HIRURŠKIH USLOVA (značaj monitoringa neuromuskularnog bloka na kvalitet hirurških uslova) Radmilo Janković 1,2, Aleksandar Nikolić 2, Anita Vuković 2, Milena Stojanović 2, Danica Marković 2, Vesna Dinić 2 1 Medicinski fakultet, Univerzitet u Nišu, Niš, Srbija 2 Centar za anesteziologiju i reanimatologiju, Klinički centar Niš, Niš, Srbija Sažetak Uvod: Subjektivna procena neuromuskularnog bloka (NMB) fokusirana na nekim kliničkim znacima, kao što su vizuelna i taktilna procena, može biti veoma teška i sprovedena samo nad budnim pacijentima. Stoga se čini da bi upotreba objektivnog monitoringa NMB trebalo da postane sastavni deo anesteziološke opreme. Cilj rada: Cilj istraživanja je bio da se utvrdi da li se primenom akceleromiografije, korišći metodu posttetaničkog broja (PTC) za monitoring NMB, stvaraju bolji uslovi za hirurški rad u odnosu na subjektivni, klinički monitoring NMB. Materijal i metode: Ova randomizirana klinička studija uključivala je 40 pacijenata, operisanih na Klinici za opštu hirurgiju Kliničkog centra u Nišu. Pacijenti su podeljeni u dve grupe od po 20 pacijenata (n = 20). Kod pacijena prve grupe (ESM kon ), u svim fazama anestezijskog toka, primenjivan je subjektivni, klinički monitoring NMB, dok je kod pacijenta u drugoj grupi (ESM ptc ) korišćen akceleromiografski monitoring baziran na korišćenju metode posttetaničkog broja (TOF Watch S) u različitim fazama NMB. Uslovi su kvalitativno gradirani kao prihvatljivi i neprihvatljivi, kao i izuzetni, zadovoljavajući i otežani, i međusobno upoređivani između ispitivanih grupa. Statistička značajnost je procenjivana Fisher-ovim egzaktnim testom i uzimana za p < 0,05. Rezultati: Od ukupnog broja ispitanika, kod njih 8 (20%) hirurški uslovi u trenutku dodavanja relaksanta ocenjeni su kao klinički neprihvatljivi, za razliku od ESM ptc grupe u kojoj nema neprihvatljivih uslova (p < 0,01). Broj hirurških uslova ocenjenih kao loši u ESM kon zauzima 8 od 20, za razliku od ESM ptc grupe u kojoj loših uslova nije bilo, dok je izuzetnih bilo 17 od 20 (p < 0,001). Zaključak: Stepen hirurške relaksacije se bolje obezbeđuje monitorin- Autor za korespondenciju: Aleksandar N. Nikolić, Pasi Poljana, Ul. Osme srpske brigade br. 6, Niš, Srbija, Telefon: 065/ , draleksandarnikolic@hotmail.com EXAMINING INFLUENCES OF NEUROMUSCULAR BLOCK POST TETANIC MONITORING TECHNIQUE ON THE QUALITY OF SURGICAL CONDITIONS (neuromuscular block and quality of surgical conditions) Radmilo Janković 1,2, Aleksandar Nikolić 2, Anita Vuković 2, Milena Stojanović 2, Danica Marković 2, Vesna Dinić 2 1 School of Medicine, University of Niš, Niš, Serbia 2 Center for anesthesiology and resuscitation, Clinical centre of Niš, Niš, Serbia Summary Introduction: Subjective estimation of neuromuscular block (NMB), focused on clinical signs such as visual and tactile estimation, can be very difficult and conducted only on awake patients. Hence, it seems that usage of NMB`s objective monitoring should become a component of anaestesiological equipment. Objective: The objective was to establish whether application of acceleromyography using the post-tetanic number method (PTC) for NMB`s monitoring creates better conditions for surgical work in comparison to subjective, clinical monitoring of NMB. Materials and methods: This randomized clinical study included 40 patients, operated in the General surgery clinic of Clinical center in Nis. Patients were divided into 2 groups consisting of 20 patients each (n=20). Subjective, clinical monitoring of NMB was used on patients in the first group (ESM kon ) in all phases of anaesthesiological flow, while PTC mode (TOF Watch S) based acceleromyographical monitoring in different phases of NMB was used on the patients in the second group (ESM ptc ). The conditions were qualitatively graded as acceptable and non acceptable, as well as exceptional, satisfying and difficult, and they were mutually compared between examined groups. Statistical significance is estimated with Fisher`s exact test and taken as p<0.05. Results: Surgical conditions were marked as clinically unacceptable in the moment of adding relaxant in 8 (20%) out of total number of examinees, unlike ESM ptc group which did not have unacceptable conditions (p<0.01). The number of bad marked surgical conditions in ESM kon takes 8 out of 20, unlike ESM ptc group which did not have bad marked conditions, but on the other hand it had 17 out of 20 marked as exceptional (p<0.001). Conclusion: The degree of surgical relaxation is better secured by NMB Corresponding author: Aleksandar N. Nikolić, Pasi Poljana, Osme srpske brigade br. 6, Niš, Srbija, Telephone: 065/ , draleksandarnikolic@hotmail.com

46 234 SJAIT 2016/5-6 Cilj istraživanja je bio da se utvrdi da li se prime nom akceleromiografije, koristeći metodu postte taničkog broja (PTC) za monitoring NMB, stvagom NMB uz primenu akceleromiografa, koristeći metod postetaničkog broja u poređenju sa monitoringom koji se zasniva na subjektivnoj proceni od strane anesteziologa i hirurga. Najveći broj izuzetnih hirurških uslova je bio prisutan u ESM ptc grupi, za razliku od loših hirurških uslova koji su bili zastupljeni isključivo u ESM kon grupi. monitoring by using PTC mode based acceleromyograph in comparison with anaesthesiologist`s and surgeon`s subjective estimation based monitoring. The greatest number of exceptional surgical conditions was available in ESMptc group, unlike bad surgical conditions which were based in ESMkon group exclusively. Ključne reči: monitoring; akceleromiografija; neuromuskularni blok; hirurški uslovi Key words: monitoring; acceleromyography; neuromuscular block; surgical conditions; Uvod Desetine miliona ljudi širom sveta svakodnevno se operiše u uslovima opšte anestezije. Za postizanje amnezije, hipnoze, analgezije, hemodinamske stabilnosti i nepokretljivosti pacijenta tokom hirurške intervencije, danas su u upotrebi različita farmakološka sredstva 1. Duboka anestezija obezbeđuje sve ove uslove 2,3, ali je za postizanje adekvatne imobilnosti sa manjom dozom anestetika potrebno koristiti mišićne relaksante. Ovi lekovi blokiraju transmisiju nervnog impulsa sa nervnog na mišićno vlakno. Više od 400 miliona ljudi širom sveta dobije mišićne relaksante godišnje, bilo u operacionoj sali za postizanje adekvatnih uslova za hirurški rad, bilo u jedinicama intenzivnog lečenja za omogućavanje mehaničke ventilacije pacijenata 4. Mišićni relaksanti se, takođe, koriste pre laringoskopija i endotrahealne intubacije, kako bi se obezbedili što bolji uslovi za ovu proceduru i smanjila mogućnost nastanka komplikacija 5. Ponavljana upotreba mišićnih relaksanata za vreme operacije, naročito u velikim dozama, može biti povezana sa različitim neželjenim efektima i može predstavljati veliki problem anesteziologu 6. Subjektivna procena neuromišićnog bloka fokusirana na nekim kliničkim znacima, kao što su vizuelna i taktilna procena, može biti veoma teška i sprovedena samo nad budnim pacijentima. Zbog ovih razloga se pre 50-ak godina počelo sa upotrebom perifernog nervnog stimulatora, koji predstavlja jednu vrstu objektivnog monitoring neuromišićnog bloka. Međutim, prema današnjim podacima, veoma mali broj anesteziologa koristi ovaj aparat u svakodnevnom kliničkom radu. Zbog više nego očiglednih razloga, čini se da upotreba objektivnog monitoringa neuromuskularnog bloka (NMB) treba da postane sastavni deo anesteziološke opreme 5. Idealni PNS mora da poseduje mogućnosti za isporučivanje različitih modova stimulacije, kao što su: pojedinačna stimulacija (ST) niz od četiri uzastopnih draži (TOF), tetanička stimulacija i određivanje posttetaničkog broja (PTC) i dupla rafalna paljba (DBS). Upotreba perifernog nervnog stimulatora je jako bitna na početku i na kraju operacije, radi olakšanja laringoskopije i intubacije i procene adekvatnog vremena za reverziju neuromišićnog bloka. Međutim, ne manje značajna je i njegova primena tokom same hirurške intervencije, kako za olakšanje mehaničke ventilacije pacijenta, tako i za smanjenje potrošnje drugih vrsta lekova i obezbeđenje adekvatnih hirurških uslova za rad. Ovaj vid monitoringa nalazi naročitu upotrebu za postizanje duboke mišićne relaksacije i to onda kada ne postoji ni jedan odgovor na TOF stimulacioni mod. Osnova ovog moda leži u tome da produžena visokofrekventna stimulacija u trajanju od nekoliko sekundi može da pojača neuromišićnu transmisiju i nakon prekida stimulacije. Ovaj fenomen se naziva posttetanična facilitacija. Ovaj mod stimulacije može da se koristi kako za predviđanje pojave prvog odgovora na TOF, tako i za određivanje doze lekova koji se koriste u reverziji neuromišićnog bloka 7,8. Primarna uloga intraoperativnog monitoringa neuromišićnog bloka je obezbeđivanje adekvatnih hirurških uslova. Adekvatna dubina bloka je jako varijabilna i zavisi od mnogih faktora, kao što su vrsta i stadijum operativnog zahvata, individualne osobine pacijenta i hirurga, kao i vrsta anestezije. Blok ne treba da bude dublji nego što je potrebno, naročito za operacije u donjem delu stomaka 6. Stoga se upotreba perifernog nervnog stimulatora čini više nego opravdana, onda kada je potrebna mišićna relaksacija i kada se upotrebljavaju mišićni relaksanti. Cilj rada

47 235 Anestezijski protokol pacijenata uključenih u studiju bio je standardizovan i uniforman, takođe, prema preporukama GCRP. Trideset minuta pre ulaska u operacionu salu, svi pacijenti su za premedikaciju dobijali anksiolitik benzodiazepinske grupe midazolam i.m. u dozi od 0,1 mg/kg. Nakon indukcije započinjalo se sa monitoringom NMB. Neposredno nakon kalibracije aparata za NMB monitoring i podešavanja supramaksimalnog stimulusa, svim pacijentima je ordiniram nedepolarizirajući mišićni relaksant rokuronijum-bromid u intubacionoj dozi od 0,6 mg/kg, i.v. bolusom, tokom 5 sekundi, sa ciljem da olakša endotrahealnu intubaciju i omogući hiruršku relaksaciju. Anestezija je kod svih pacijenata održavana totalnom intravenskom anestezijom propofol-remifentanil. Intravenska infuzija propofola modelirana je prema TCI (target controlled infusion) režimu, sa aproksimacijom ciljnih vrednosti propofola u plazmi od 4 μg/ml. Doze remifentanila kretale su se u opsegu od 0,1 μg/kg/min do 0,3 μg/kg/min u zavisnosti od hemodinamskog odgovora na hiruršku stimulaciju. Pacijenti su mehanički ventilirani intermitentnim pozitivnim pritiskom, smešom 50% azot-oksidula u kiseoniku, s ciljem održavanja normokapnije. U slučajevima laparaskopskih procedura, umesto azot-oksidula je korišćen vazduh, što prema današnjim stavovima i preporukama GCRP ne može bitnije uticati na rezultate istraživanja. Zbog poznatog potencirajućeg efekta na trajanje NMB, u istraživanju nisu korišćeni volatilni anestetici, kao ni medikamenti koji pokazuju određeni uticaj na trajanje NMB (kortikosteroidi, aminoglikozidi, preparati Mg ++ i Ca ++, antagonisti Ca kanala). Hirurška relaksacija održavana je intermitentnim dodavanjem rokuronijum-bromida u dozi od 0,15 mg/kg. Vreme dodavanja dodatne doze relaksanta zavisilo je od vrste korišćenog monitoringa NMB. Za reverziju neuromuskularnog bloka korišćen je neostigmin, reverzibilni inhibitor acetilholinesteraze u dozi od 0,05 mg/kg. Sa ciljem da antagonizuje neželjene muskarinske efekte neostigmina, na 30 s pre neostigmina, ordiniram je antiholinergik atropin-sulfat u dozi od 0,015 mg/kg. Tokom istraživanja, kod pacijenta svih ispitivanih grupa sprovođen je objektivni monitoring stepena neuromuskularnog bloka korišćenjem akce- ISPITIVANJE UTICAJA TEHNIKE MONITORINGA NEUROMUSKULARNOG BLOKA METODOM POSTETANIČKOG BROJA NA KVALITET raju bolji uslovi za hirurški rad u odnosu na subjektivni, klinički monitoring NMB. Materijal i metode Ova randomizirana klinička studija uključivala je 40 pacijenata, operisanih na Klinici za opštu hirurgiju Kliničkog centra u Nišu. Prethodno su pacijenti kompjuterskom metodom randomizirani u dve grupe od po 20 pacijenata (n = 20). Kod pacijenata prve grupe u svim fazama anestezijskog toka primenjivan je subjektivni, klinički monitoring NMB. Ova grupa je, s obzirom na to da je taj način monitoringa NMB široko prihvaćen u svakodnevnoj kliničkoj praksi, predstavljala i kontrolnu grupu (ESM kon, n = 20), dok je kod pacijenta u drugoj grupi korišćen akceleromiografski monitoring baziran na različitim stimulacionim modovima u različitim fazama NMB (ESM ptc n = 20). U studiju su bili uključeni pacijenti podvrgnuti elektivnom hirurškom tretmanu: hroničnog kalkuloznog holecistita, kilom prednjeg trbušnog zida i apendicita. Razlog ovakvog odabira hirurške tehnike leži u tome što ovi hirurški zahvati zahtevaju inciziju prednjeg trbušnog zida, te je kod njih bilo lakše poređenje uticaja relaksacije muskulature na kvalitet operativnih uslova. Kod svih njih je prethodnim kliničkim, biohemijskim i radiološkim ispitivanjima zaključeno da se nalaze u dobrom opštem stanju, odnosno da priroda njihove bolesti ne može bitnije uticati na objektivnost dobijenih rezultata (status ASA I i ASA II). Kriterijumi za uključivanje pacijenata u studiju bazirani su na preporukama Vodiča dobre kliničke prakse u farmakodinamskim istraživanjima mišićnih relaksanata GCRP, donetih na drugoj konsenzus konferenciji u Stokholmu, 2005 godine 9. Ti kriterijumi su bili sledeći: uzrast (pacijenti stariji od 18 god. i mlađi od 65 godina); pol (podjednaka distribucija po polu); težina (računata prema BMI (body mass index), između 18,5 i 24,9); klinički status (ASA I i ASA II). Kriterijumi po kojima su pacijenti bili isključeni iz studije bili su: koegzistirajuće prisustvo manifestnog ili latentnog neuromišićnog oboljenja; koegzistirajuće prisustvo maligne bolesti; hepatična ili renalna insuficijencija bilo kog stepena; uporedno uzimanje: preparata Ca 2+, Mg 2+, aminoglikozidnih antibiotika, kortikosteroida.

48 236 SJAIT 2016/5-6 leromiografske tehnike i to stimulisanjem n. ulnarisa i merenjem odgovora m. adductor pollicisa. U te svrhe korišćen je najsavremeniji periferni nervni stimulator akceleromigraf TOF Watch S (Organon Tehnika LTD, Dublin, Ireland). Ovaj aparat se zbog svoje portabilnosti preporučuje kao idealni PNS. TOF Watch S je podesan za kontinuirano, ali i intermitentno praćenje neuromuskularnog bloka. Osposobljen je za isporučivanje kompletnog spektra stimulacionih modova, uključujući: pojedinačnu supramaksimalnu stimulaciju (ST), TOF, tetaničku stimulaciju (TET), PTC i duplu rafalnu paljbu (DBS). Konstantni strujni impuls omogućava uporedivu stimulaciju, bez obzira na otpor kože, dok jednostavna i precizna kalibracija omogućava beleženje komparabilnog kontrolnog odgovora. Za precizno i uniformno praćenje stanja NMB, tokom istraživanja je sprovedena procedura prema preporukama GCRP 9, koja je podrazumevala: pripremu kože i poziciju stimulacionih elektroda; pozicioniranje transdjusera; fabrička podešavanja aparata; kalibraciju aparata, uspostavljanje supramaksimalnog stimulusa i stabilizaciju odgovora. Ispitivanje uticaja tehnike monitoringa NMB na kvalitet hirurških uslova baziralo se na subjektivnoj proceni hirurškog tima o stepenu relaksacije muskulature prednjeg trbušnog zida. U trenutku dodavanja dodatne doze relaksanta, hirurški tim procenjivao je kvalitet uslova za hirurški rad baziran na stepenu relaksacije hirurškog polja. Uslovi su kvalitativno gradirani kao: izuzetni, zadovoljavajući i otežani (Tabela 1) i međusobno su upoređivani između ispitivanih grupa. Rezultati Tabela 1: Parametri subjektivne procene kvaliteta hirurških uslova U trenutku dodavanja prve dodatne doze relaksanta, hirurški tim subjektivno je procenjivao kvalitet hirurških uslova na osnovu unapred određenih kriterijuma za svakog pojedinačnog ispitanika. Od ukupnog broja ispitanika, kod njih 8 (20%) hirurški uslovi u trenutku dodavanja relaksanta ocenjeni su kao klinički neprihvatljivi (Grafikon 1). Grafikon 1: Udeo klinički neprihvatljivih hirurških uslova u ukupnom broju ispitanika Od ukupno 8 pacijenta, kod kojih su hirurški uslovi u trenutku dodavanja dodatne doze relaksanata ocenjeni kao neprihvatljivi, svih 8 (100%) bilo je iz ESM kon grupe, a nijedan u ESM ptc grupi. Da bi se ispitala statistička značajnost među grupama, primenjivan je Fišerov egzaktni test. On je Hirurški uslovi Klinički prihvatljivi Klinički neprihvatljivi Izuzetni Zadovoljavajući Otežani Subjektivna procena Nema zatezanja abdominalne muskulature, hirurška eksploracija neometana Postoji blaga tenzija abdominalnog zida, ali bez uticaja na hirurški rad Hirurška relaksacija neodgovarajuća, operativni uslovi znatno otežani Statistička obrada podrazumevala je primenu softvera Jandel SigmaStat version 2. Za poređenje dobijenih podataka po grupama korišćen je Fisher exact test. Vrednosti p < 0,05 uzimane su kao granica statističke značajnosti. pokazao značajan uticaj ispitivanih grupa na kvalitet hirurških uslova (p < 0,01). Broj hirurških uslova ocenjenih kao loši u ESMkon ptc bilo je 8 od 20, za razliku od ESM grupe u kojoj loših uslova nije bilo, dok je izuzetnih bilo 17 od 20. Da bi se ispitala statistička značajnost među grupama primenjivan je Fišerov egzaktni test. On

49 je pokazao značajan uticaj ispitivane grupe na kvalitet uslova za izvođenje operacije (p < 0,01). Tabela 2: Povezanost ispitivanih grupa sa kvalitetom hirurških uslova 237 bloka upotrebom perifernog nervnog stimulatora sa različitim modovima stimulacije. Neki od njih su ISPITIVANJE UTICAJA TEHNIKE MONITORINGA NEUROMUSKULARNOG BLOKA METODOM POSTETANIČKOG BROJA NA KVALITET GRUPA Ω Hirurški uslovi neprihvatljivi prihvatljivi* Ukupno ESM kon ESM ptc Ukupno *Statistička značajnost ispitivanih grupa prema hirurškim uslovima, Fisher exact test (p < 0,01) Tabela 3: Povezanost ispitivanih grupa sa kvalitetom hirurških uslova dodatno definisanih Hirurški uslovi GRUPA Ω Ukupno izuzetni dobri* loši* ESM kon ESM ptc Ukupno Statistička značajnost ispitivanih grupa prema hirurškim uslovima, Fisher exact test (p < 0,001) * u poređenju sa izuzetnim hirurškim uslovima, srazmera opservacija u različitim kategorijama, koja definiše tabelu nepredviđenih situacija, značajno je drugačija nego što je očekivano od nasumičnih događaja (P < 0,.001). * poređenje dobrih i loših uslova, srazmera opservacija u različitim kategorijama, koja definiše tabelu nepredviđenih situacija, značajno je drugačija nego što je očekivano od nasumičnih događaja (P = 0,257) Diskusija Pronalaskom kurare mišićni relaksanti polako ulaze u svakodnevnu upotrebu u operacionim salama, onda kada je potrebno obezbediti imobilizaciju pacijenata i omogućiti adekvatan hirurški rad. Sukcinilholin, jedini depolarišući i do sada najčešće primenjivani mišićnih relaksant, polako biva istisnut iz upotrebe i zamenjen novijim, nedepolarišućim, kratkodelujućim relaksantima, koji obezbeđuju brzi nastup dejstva i brzi povratak motorne snage pacijenta nakon operacije. Kako upotreba mišićnih relaksanata može biti praćena različitim neželjenim efektima, rezidualnom paralizom i neočekivanom postoperativnom intubacijom, anesteziolozi koriste dva načina za kontrolu ovih neželjenih efekata. Jedan od njih je upotreba objektivnog monitoringa neuromišićnog bloka tokom operacije, kako bi se stekao uvod u dubinu mišićne relaksacije, a drugi je upotreba antiholinesteraznih lekova za postizanje reverzije neuromišićnog bloka. Noviji, kratkodelujući nedepolarišući relaksanti pružaju mogućnost praćenja stepena neuromišićnog posttetanička kontrakcija i određivanje posttetaničnog broja i niz od četiri uzastopnih draži. Pokazano je da postoji jasna povezanost između posttetaničnog broja i prvog odgovora na TOF, tokom oporavka od intenzivnog neuromišićnog bloka izazvanog nedepolarišućim mišićnim relaksantima. 7 Rokuronijum je noviji, steroidni, nedepolarišući mišićni relaksant, čijom se primenom adekvatni intubacioni uslovi stiču za sekundi, ukoliko se primenjuje u dozi 0,6 0,9 mg/kg. 10 Za vreme intenzivnog NMB, kontrolisanog metodom posttetaničkog broja (PTC), pokretljivost glasnica i dijafragme često može biti prvi znak oporavka od NMB, dok se porast pritiska u disajnim putevima javlja kasnije. Sa druge strane, studija Puura i saradnika 11 je pokazala suprotno, prvo je zabeležen porast pritiska u disajnim putevima, pre bilo koje vidljive mišićne aktivnosti. Stoga pored upotrebe PTC, dodatne informacije o stepenu oporavka od NMB kliničari mogu dobiti posmatranjem i registrovanjem minimalnih pokreta laringealnih mišića i abdominalne muskulature. Aktivacija određenih grupa mišića, uključujući i dijafragmu, može značajno da kompromituje hi-

50 238 SJAIT 2016/5-6 rurški rad i tok hirurške intervencije 12. Smatra se da blok nastaje brže u mišićima larinksa u odnosu na m. adductor pollicis 13, dok dijafragma pokazuje određeni stepen rezistentnosti zahtevajući 1,8 puta veću koncentraciju relaksanta za postizanje adekvatne relaksacije 14. Kako je dijafragma relativno rezistentna na mišićne relaksante, možda je to objašnjenje zašto se prvo registruje vidljiva mišićna aktivnost samo u predelu abdomena. Sa druge strane, studija D Honneura i saradnika (15) nije našla statistički značajnu razliku u početku delovanja i dužini trajanja NMB u predelu glasnica i dijafragme. Praćenje PTC ili TOF moda stimulacije se značajno razlikuje, tako da ukoliko je PTC = 1 to ukazuje tek na početak oporavka funkcije dijafragme, dok se pojava jednog ili dva odgovora na TOF stimulacioni metod poklapa sa značajnijim stepenom oporavka istoimenog mišića. Stoga je ovaj vid monitoringa naročito pogodan za obezbeđenje i praćenje duboke mišićne relaksacije koja je potrebna kod abdominalnih operacija. 10 Studija Puura i saradnika 11 je pokazala da aktivnost dijafragme može biti prisutna i kada je PTC = 0. Međutim, sve dok je PTC < 5 hirurški rad neće biti narušen u većoj meri. Upravo je PTC = 7 8 granična vrednost kada treba da se ponovi doza mišićnog relaksanta, što se poklapalo i sa našom studijom, kako bi se obezbedio duboki blok i optimalni hirurški uslovi. Kako su abdominalni mišići osetljiviji od dijafragme, praćenje PTC-a i održavanje ovog broja na vrednosti manjoj od 5 može sprečiti štucanje, žvakanje i kašljanje za vreme operacije i pored toga što ne postoji ni jedan odgovor na TOF stimualcioni mod, niti vizuelno vraćanje motorne snage pacijenta 16,17. Duboki blok, koji podrazumeva PTC < 2, omogućava bolji hirurški rad kod laparaskopskih procedura, jer omogućava insuflaciju veće količine gasa, uz postizanje manjeg pritiska. Operacije sa manjim intraabdominalnim pritiskom imaju svoje prednosti, kao što su manja incidenca postoperativnog bola u ramenu i bola uopšte, kao i bolja hemodinamska stabilnost i plućna funkcija nakon operacije 18,19. Sa druge strane, insuflacija veće količine gasa može uzrokovati pojačanu ekspanziju trbušne šupljine, praćene visceralnim bolom i hemodinamskom nestabilnošću pacijenata. Studija Koo i saradnika 20 je dokazala da je postoperativni bol u ramenu, koji je inače karakterističan za laparaskopske procedure, prilikom kojih se insuflira veća količina gasa, ali uz manji intraabdominalni pritisak, manja kada je neuromišićni blok intenzivniji. Pored uticaja manjeg intraabdominalnog pritiska, još jedno od mogućih objašnjenja ove pojave leži u tome da se produbljivanjem bloka obezbeđuju povoljniji uslovi za hirurški rad i smanjuje mogućnost za povrede mekotkivnih struktura tokom operacije. U našem istraživanju, određivan je kvalitet obezbeđivanja hirurških uslova rada u svetlu subjektivne procene nasuprot PTC tehnike monitoringa NMB. Upoređivanjem dveju ispitivanih grupa našli smo da su hirurški uslovi označeni kao dobri i izuzetni bili prisutniji u ESM ptc grupi (p < 0,05), što objašnjava da je kvalitet hirurških uslova direktno proporcionalan stepenu hirurške relaksacije koji smo akceleromiografom, uz upotrebu PTC moda, kontinuirano merili. Takođe, istraživanjem smo dobili da su se svi pacijent kod kojih su hirurški uslovi okarakterisani kao klinički neprihvatljivi nalazili u ESM kon grupi (8 od 8). Zaključak Na osnovu dobijenih rezultata može se zaključiti da se stepen hirurške relaksacije u abdominalnoj hirurgiji, bolje obezbeđuje monitoringom NMB uz primenu perifernog nervnog stimulatora i korišćenje metode posttetaničkog broja (PTC) u poređenju sa monitoringom koji se zasniva na subjektivnoj proceni od strane anesteziologa i hirurga. Najveći broj izuzetnih hirurških uslova u našoj studiji je bio prisutan u ESM ptc grupi, za razliku od loših hirurških uslova koji su bili zastupljeni isključivo u ESM kon grupi. Nedvosmisleno je dokazano da je upotreba akeceleromiografa preko potrebna onda kada je potrebno obezbediti dublji stepen mišićne relaksacije i bolju vizuelizaciju operativnog polja hirurškom timu, međutim dostupni podaci ukazuju da veoma mali broj anesteziologa upotrebljava ovu vrstu objektivnog monitoringa NMB, koja se postavila kao zlatni standard u vođenju bezbedne anestezije i smanjenju perioperativnog morbiditeta i mortaliteta. Literatura 1. Evers AS, Crowder CM. Cellular and molecular mechanisms of anesthesia. Clinical Anesthesia. 5 ed. Lippincott Williams and Wilkins, 2005:

51 ISPITIVANJE UTICAJA TEHNIKE MONITORINGA NEUROMUSKULARNOG BLOKA METODOM POSTETANIČKOG BROJA NA KVALITET 2. Williams MT, Rice I, Ewen SP, Elliott SM. A comparison of the effect of two anaesthetic techniques on surgical conditions during gynaecological laparoscopy. Anaesthesia 2003; 58: Alfille PH, Merritt C, Chamberlin NL, Eikermann M. Control of perioperative muscle strength during ambulatory surgery. Curr Opin Anaesthesiol 2009; 22: Papazian L, Forel JM, Gacouin A, Penot-Ragon C, Perrin G, Loundou A, et al. Neuromuscular blockers in early acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2010; 363: Martina Grosse-Sundrup, Justin P Henneman, Warren S Sandberg, et al. Intermediate acting non-depolarizing neuromuscular blocking agents and risk of postoperative respiratory complications BMJ 2012; 345:e Stephan R. Thilen, Sanjay M. Bhananker. Qualitative Neuromuscular Monitoring: How to Optimize the Use of a Peripheral Nerve Stimulator to Reduce the Risk of Residual Neuromuscular Blockade. Curr Anesthesiol Rep. 2016; 6: Viby-Mogensen J, Howardy-Hansen P, Chraemmer- -Jorgensen B, Ording H, Engbaek J, Nielsen A. Posttetanic count (PTC): a new method of evaluating an intense nondepolarizing neuromuscular blockade. Anesthesiology 1981; 55: Muchhal KK, Viby-Mogensen J, Fernando PU, Tamilarasan A, Bonsu AK, Lambourne A. Evaluation of intense neuromuscular blockade caused by vecuronium using posttetanic count (PTC). Anesthesiology 1987; 66: Fush-Buder T, Claudius C, Skogvaard T, Eriksson LI, Mirakhur RK, Viby-Mogensen J. Good clinical research practice in pharmacodynamic studies of neuromuscular blocking agents II: the Stockholm revision. Acta Anaesthesiol Scand 2007; 51: Magorian T, Flannery KB, Miller RD: Comparison of rocuronium, succinylcholine, and vecuronium for rapid-sequence induction of anesthesia in adult patients. Anesthesiology 1993; 79: Puura AI, Rorarius MG, Laippala P, Baer GA. Does monitoring of posttetanic count prevent alarms of airway pressure or visible muscle activity during intratracheal jet ventilation? A prospective study with five different neuromuscular blocking agents. J Clin Monit Comput 2000; 16: Dhonneur G, Kirov K, Motamed C, et al. Post-tetanic count at adductor pollicis is a better indicator of early diaphragmatic recovery than train-of-four count at corrugator supercilii. British Journal of Anaesthesia 99(3):376 9 (2007). 13. Fernando PU, Viby-Morgensen J, Bonsu AK, Tamilarasan A, Muchhal KK, Lambourne A. Relationship between posttetanic count and response to carinal stimulation during vecuronium-induced neuromuscular blockade. Acta Anaesthesiol Scand 1987; 31: Smith CE, Donati F, Bevan DR. Potency of succinylcholine at the diaphragm and at the adductor pollicis muscle. Anesth Analg 1988; 67(7): D Honneur G, Kirov K, Slavov V, Duvaldestin P. Effects of an intubation dose of succinylcholine and rocuronium on the larynx and diaphragm: An electromyographic study in humans. Anesthesiology 1990; 90: Kirov K, Motamed C, Dhonneur G. Differential sensitivity of abdominal muscles and the diaphragm to mivacurium: an electromyographic study. Anesthesiology 2001; 95: Kirov K, Motamed C, Combes X, Duvaldestin P, Dhonneur G. Sensitivity to atracurium in the lateral abdominal muscles. Ann Fr Anesth Reanim 2000; 19: Wallace DH, Serpell MG, Baxter JN et al (1997) Randomized trial of different insufflation pressures for laparoscopic cholecystectomy. Br J Surg 84: Gurusamy KS, Samraj K, Davidson BR (2009) Low pressure versus standard pressure pneumoperitoneum in laparoscopic cholecystectomy. Cochrane Database Syst Rev Koo BW, Oh AJ, Seo KS, Han J, Han HS, Yoon YS. Randomized Clinical Trial of Moderate Versus Deep Neuromuscular Block for Low-Pressure Pneumoperitoneum During Laparoscopic Cholecystectomy. World J Surg 2016.

52 240 SJAIT 2016/5-6

53 ISSN X (Online) doi: /sjait v Originalni rad Original article AUTOTRANSFUZIJA SMANJUJE POTREBE ZA ALOGENIM TRANSFUZIJAMA I REDUKUJE TRANSFUZIJOM IZAZVAN INFLAMATORNI ODGOVOR U HIRURGIJI ANEURIZME ABDOMINALNE AORTE (značaj autotransfuzije u hirurgiji aneurizme abdominalne aorte) Anita Vuković 3, Milan Lazarević 1, Radmilo Janković 2,3, Biljana Stošić 2,3, Milena Stojanović 3, Aleksandar Nikolić 3 1 Klinika za vaskularnu hirurgiju, Klinički centar u Nišu, Niš, Srbija 2 Medicinski fakultet, Univerzitet u Nišu, Niš, Srbija 3 Centar za anesteziologiju i reanimatologiju, Klinički centar u Nišu, Niš, Srbija Sažetak Uvod: Intraoperativno spašavanje krvi je procedura koja zahteva upotrebu posebnih aparata za prikupljanje i obradu izgubljene krvi tokom hirurških intervencija i vraćanja iste nazad u cirkulacioni sistem bolesnika, a sa ciljem redukcije postoperativnog morbiditeta i mortaliteta, povezanih sa komplikacijama nakon primene alogenih transfuzija. Cilj ove studije bio je ispitivanje efikasnosti intraoperativnog spašavanja krvi kroz smanjenje potrebe za alogenim transfuzijama, učestalosti upotrebe neinvazivne (NIV) ventilacije i/ili kiseonične suplementacije i nivoa vrednosti markera zapaljenja nakon operacija aneurizme abdominalne aorte. Metode: Od februara do oktobra godine, 51 bolesnik bio je podvrgnut kako hitnim, tako i elektivnim vaskularnim procedurama na trbušnoj aorti. Perioperativno spašavanje krvi pomoću Haemonetics cell saver 5+ korišćeno je kod 24/51 (47,05 %) pacijenata (CS grupa), dok 27/51 (52,95%) nije dobijalo autotransfuziju (NCS grupa). Praćene su vrednosti markera zapaljenja (broj leukocita, C-reaktivni protein (CRP), prokalcitonin (PCT) i fibrinogen), potreba za neinvazivnom ventilacijom (NIV) i kiseoničnom suplementacijom, kao i količina upotrebljene alogene transfuzije. Rezultati: Rezultati pokazuju da je potreba za intra i postoperativnim alogenim transfuzijama krvi bila značajno veća kod bolesnika iz NCS grupe u poređenju sa onima iz CS grupe (3,63 ± 1,07 naspram 0,58 ± 0,83 jedinica po pacijentu; p < 0,001). Neinvazivna respiratorna potpora je češće korišćena u NCS grupi (4/27) u poređenju sa CS grupom (1/24), ali ova razlika nije bila Autor za korespondenciju: Vuković Anita, Ul. Prvog ustanka 2, Aleksinac, Srbija, Telefon: 060/ , anita83ptr@gmail.com INTRAOPERATIVE BLOOD SALVAGE REDUCES THE REQUIREMENTS FOR ALLOGENIC BLOOD TRANSFUSION AND TRANSFUSION RELATED INFLAMMATORY RESPONSE IN ABDOMINAL AORTIC ANEURYSM SURGERY (blood transfusion and abdominal aortic aneurysm surgery) Anita Vuković 3, Milan Lazarević 1, Radmilo Janković 2,3, Biljana Stošić 2,3, Milena Stojanović 3, Aleksandar Nikolić 3 1 Hospital for vascular surgery, Clinical centre of Nis, Nis, Serbia 2 School of Medicine, University of Nis, Nis, Serbia 3 Center for anesthesiology and resuscitation, Clinical centre of Nis, Nis, Serbia Summary Introduction. Intraoperative blood salvage (IBS) is a procedure involving recovering blood looses during surgery and reinfusing it into the patient with a purpose to reduce the perioperative morbidity and mortality associated with complications after administration of allogenic transfusion (AT). The aim of this study was to investigate whether the IBS reduces the need for allogenic transfusion requirements and for non-invasive ventilation (NIV) and/or oxygen supplementation and whether it was associated with decreased levels of inflammatory markers following abdominal aortic aneurysm (AAA) surgery. Methods. Throughout the period from February to October 2010, 51 patients underwent both elective and emergency AAA surgery. During the study period, IBS using Haemonetics cell saver 5+ was applied in 24 (46.2%) patients (CS group), while it wasn t used in 27 (51.9%) cases (NCS group). Values of certain inflammatory biomarkers included: white blood cell count (WBCC), C-reactive protein (CRP), procalcitonin (PCT) and fibrinogen were monitored during the first 48 hours postoperatively. Secondary outcome measures icluded: the need for allogenic transfusion and for non-invasive ventilation (NIV) and/or oxygen supplementation. Results. The requirements for intra and postoperative alogenic red blood cells transfusions was significantly higher in patients from NCS group compared to patients in CS group (3.63 vs units per patient; p< 0.001). Non-invasive respiratory support was more frequently used in patient from NCS group (4/27) compared to those in CS (1/24) group but difference Corresponding author: Vuković Anita, Prvog ustanka 2, street, Aleksinac, Srbija, Mail: anita83ptr@gmail.com, Phone: 060/

54 242 SJAIT 2016/5-6 Cilj rada je bio da se ispitaju korisnosti metode intraoperativnog spašavanja krvi u vaskularnoj hirurgiji u cilju smanjenja potreba za alogenim transstatistički značajna (p = 0,17). Postoperativne vrednosti leukocita su signifikantno bile veće među bolesnicima NCS grupe u poređenju sa CS grupom (12,89 x 109 naspram 10,44 x 109; p = 0,014). Vrednosti CRP-a su značajno bile veće u NCS grupi (67,18 mg L-1 naspram 47,54 mg L-1; p = 0,015). Zaključak: Intraoperativno spašavanje krvi je efikasno u smanjenju potreba za alogenim transfuzijama krvi i potrebe za neinvazivnom mehaničkom ventilacijom nakon vaskularnih hirurških intervencija i može se dovesti u vezu sa smanjenjem vrednosti markera zapaljenja. was not statisticaly sigficant (p=0.17). The postoperatively average WBCC was significantly higher among patients in NCS group compared to those from CS group (12.89 x 109 vs x109; p=0.014). Also CRP plasma levels postoperatively were significantly higher in NCS group compared to CS group (67.18 mg.l-1 vs mg.l-1; p=0.015). Conclusion(s). The usage of intraoperative blood savage reduces postoperative requirements for allogenic blood transfusion and need for non-invasive respiratory support following major vascular surgery and might be associated with decreased levels of certain inflammatory markers. Ključne reči: krv; transfuzija; autotransfuzija; komplikacije Uvod Pojavom automatizovanih mašina za intraoperativno spašavanje krvi kreće se u rutinsku primenu ove procedure u mnogim granama hirurgije, tako da je danas autotransfuzija neizostavna metoda u kardiovaskularnoj, torakalnoj hirurgiji, ortopediji i ginekologiji. Ona obezbeđuje praktično apsolutnu sigurnost od prenosa bolesti krvlju davaoca i reakcija senzibilizacije, a pacijent dobija sopstvene oprane eritrocite u roku od 5 minuta, na sobnoj temperaturi, bez neželjenih agregata, koaguluma, citrata, kalijuma koji se alogenim produktima krvi transfunduju 1,2. Hirurg iz operativnog polja, putem sterilne dvolumenske aspiracione sukcije i uz pomoć vakuuma aspirira krv, koja se u narednom aktu centrifugira, pri čemu se izdvajaju eritrociti, da bi konačno ušli u fazu pranja i kao takvi bivaju retransfundovani bolesniku. Korišćenje aparata za autotransfuziju omogućava rešavanje rizičnih vaskularnih promena, pri čemu je rizik od iskrvarenja i posledične koagulopatije sveden na minimum 3,4. Primenu alogene transfuzije kako krvi, tako i zamrznute sveže plazme prati mogući razvoj niza komplikacija. Među najbitnijim se izdvajaju alergijske, pirogene reakcije (bakterijska kontaminacija), transfuzijom izazvano akutno oštećenje pluća (Transfusion-related acute lung injury TRALI), kao i poremećaji u metabolizmu elektrolita, koji mogu dovesti do narušavanja vitalnih funkcija i letalnog ishoda. Transfuzijom udruženo akutno oštećenje pluća (TRALI) je teška transfuzijska komplikacija koja je posledica reakcije između antileukocitnih antitela davaoca i leukocita primaoca. Kliničku sliku TRA- LI čini sledeća simptomatologija: bilateralni edem Key words. blood; transfusion; autotransfusion; complications pluća, teška hipoksemija, tahikardija, febrilnost, blaga do umerena hipotenzija i cijanoza. Terapija TRALI podrazumeva sprovođenje respiratorne potpore primenom vazduha obogaćenog kiseonikom, primenu neinvazivne mehaničke ventilacije (NIV) i u najtežim slučajevima intubaciju i sprovođenje asistirane mehaničke ventilacije 5. Pirogena reakcija nastaje transfuzijom hemoprodukata inficiranih bakterijama. Ova komplikacija vezuje se uglavnom za endotoksine proizvedene od gram-negativnih bakterija, sposobnih za razmnožavanje na temperaturi frižidera. Karakteriše je: nagla hiperpireksija, porast markera zapaljenja, hipotenzija, groznica, povraćanje, kardiovaskularni kolaps, hiperemija, septički šok 6. Važno je istaći da u skladištenoj krvi dolazi i do oslobađanja različitih raspadnih produkata, a posebno prelaska kalijuma u okolnu plazmu 7. Hiperkalijemija ispoljava efekte na neuromišićnom, digestivnom i kardiovaskularnom sistemu (na EKG monitoringu proširenje QRS kompleksa, produženje PQ intervala, pojavu visokog T talasa, promene ritma ventrikula). Svakako je najvažniji srčani poremećaj asistolija, pa je stoga prevencija transfuzijske hiperkalijemije od najvećeg značaja, a postiže se primenom autotransfuzije. Posebno su kliničkim manifestacijama podložni bolesnici oboleli od bubrežnih bolesti, dijabetičari, politraumatizovani i pacijenti sa obilnim unutrašnjim krvarenjem. Cilj rada

55 Od ukupno pedeset jednog bolesnika, dvadeset jedan (41,18%) je operisan pod dijagnozom aneurizme trbušne aorte, od kojih devetoro sa rupturiranom aneurizmom i hemoragičnim šokom, dok je od aortookluzivne bolesti operisano 30 bolesnika (58,82%). Zastupljenost muškog pola iznosila je 42/51 (82,35%), a ženskog pola 9/51 (17,65%), prosečne starosti 60 godina i to u intervalu od godina. Usled tehničkih problema i nedostataka setova za autotransfuziju, 24/51 (47,05%) bolesnika je podvrgnuto intraoperativnom spašavanju krvi, a sa druge strane 27/51 (52,95%) bolesnika nije dobijalo autotransfuziju. Praćeni parametri tokom studije bili su: perioperativne i postoperativne alogene transfuzije krvi, sprovođenje respiratorne potpore primenom vazduha obogaćenog kiseoni- 243 kom i primena neinvazivne mehaničke ventilacije (NIV), kao i postoperativni nivoi vrednosti leukocita, CRP-a, PCT-a i fibrinogena. Rezultati pokazuju da je potreba za intra i postoperativnim alogenim transfuzijama krvi bila značajno veća kod bolesnika iz NCS grupe u poređenju sa onima iz CS grupe (3,63 ± 1,07 naspram 0,58 ± 0,83 jedinica po pacijentu; p < 0,001). Broj autotransfundovanih jedinica eritrocita u CS grupi u proseku po bolesniku je iznosio 2,45 jedinica (1 jedinica = 225 ml). Na grafikonu broj 1 jasno je prikazana razlika u potrebama za transfuzijom alogene krvi u grupi sa i bez korišćenja uređaja za spašavanje krvi (sejvera). AUTOTRANSFUZIJA SMANJUJE POTREBE ZA ALOGENIM TRANSFUZIJAMA I REDUKUJE TRANSFUZIJOM IZAZVAN INFLAMATORNI fuzijama, utvrdi učestalost upotrebe neinvazivne (NIV) ventilacije i/ili kiseonične suplementacije, kao i benefita u redukovanju nivoa vrednosti inflamatornih markera kod bolesnika koji su bili podvrgnuti operaciji aneurizme abdominalne aorte. Metod Sprovedena je retrospektivna studija u kojoj je obrađen 51 bolesnik. Bolesnici su operisani na Klinici za vaskularnu hirurgiju KC Niš u periodu od februara do oktobra godine. Bolesnici kod kojih je primenjivan uređaj za autotransfuziju Haemonetics cell saver 5+ pripadali su cell saver grupi (CS grupa), dok su oni kod kojih isti nije bio primenjivan pripadali non-cell saver grupi (NCS grupa). Svi bolesnici su operisani u opštoj endotrahealnoj anesteziji. Korišćeni su podaci iz medicinske dokumentacije koju vode medicinski tehničari Klinike za vaskularnu hirurgiju. Statistička analiza je urađena korišćenjem standardnih programa za obradu statističkih podataka SPSS Analitičkom statističkom metodologijom izmerena je statistička značajnost međusobnih razlika frekvenci pojavljivanja određenih obeležja između grupa ispitanika. Testiranja su izvršena χ2 testom za učestalost upotrebe respiratorne potpore. Za testiranje razlike vrednosti leukocita, CRP-a, PCT-a i fibrinogena ispitivanih grupa je korišćen Mann-Whitney test. Rezultati Grafikon 1: Potrebe za alogenom transfuzijom Vrednosti izražene u jedinicama krvi (1 jedinica, 350 ml krvi) CS cell saver grupa, NCS non-cell saver grupa Klinička slika progresivne respiratorne insuficijencije se javljala u prva h nakon transfuzije krvi. Bolesnici su bili dispnoični, tahipnoični, sa sniženom vrednošću parcijalnog pritiska kiseonika, parcijalni pritisak CO 2 je bio normalan ili snižen, a na rendgenskom snimku su viđene manje ili više prisutne difuzne mrljaste senke obostrano, sa srčanom senkom normalne veličine. Neinvazivna respiratorna potpora (NIV) je češće korišćena u NCS grupi (4/27) u poređenju sa CS grupom (1/24), ali ova razlika nije bila statistički značajna (p = 0,17). Evidentno je da su postoperativne vrednosti leukocita signifikantno bile veće među pacijentima NCS grupe u poređenju sa CS grupom (12,89 x 109 naspram 10,44 x 109; p = 0,014), što je prikazano na grafikonu broj 2.

56 244 SJAIT 2016/5-6 Grafikon 2: Razlika u vrednostima leukocita CS cell saver grupa, NCS non-cell saver grupa Vrednosti CRP-a su značajno bile veće u NCS grupi (67,18 mg L-1 naspram 47,54 mg L-1; p = 0,015), dok nije bilo statistički značajne razlike u poređenju vrednosti kako fibrinogena (p = 0,09), tako i PCT-a (p = 0,11) u obe studijske grupe. Diskusija Iako je J. Blundell još godine opisao autotransfuziju kao metodu nadoknade krvi, vek i po se čekalo na njenu svakodnevnu primenu. Tek je godine od strane Klebanoff-a, za vreme rata u Vijetnamu, upotrebljen aparat koji je perioperativno prikupljao krv. Danas, potvrda transfuzijom izazvanih infektivnih bolesti, mogućnosti nastanka reakcija senzibilizacije, kao i drugih komplikacija je rezultirala drastično većim troškovima obrade krvi. Uz ekonomske benefite, povećano je interesovanje za transfuziju autologne krvi, tako da se danas široko primenjuje u svim granama hirurgije. U ovoj retrospektivnoj studiji u navedenim vaskularnim procedurama su veliki gubici krvi, tako da se aspirirana krv nakon obrade u aparatu, odmah administrirala kroz centralnu venu i to u proseku 2,45 jedinice krvi po pacijentu. Jedinice spašene krvi (225 ml) su imale u proseku više od 40 g L-1 vrednosti Hb. Ovakav pristup je rezultirao mnogo manjim potrebama za nadoknadom krvi u postoperativnom periodu u poređenju sa onima koji su primali alogenu krv, što je prikazano i u sličnim studijama 4,8,9. Carless i saradnici su godine analizirali 75 studija koje ispituju efikasnost intraoperativnog spašavanja krvi i to u ortopediji (36 studija), kardiohirurgiji (33 studije) i vaskularnim procedurama (6 studija) i doneli zaključak da se njegovom upotrebom smanjuje potreba za transfuzijom donorske krvi, kao i to da ne izaziva nastanak ikakvih neželjenih događaja 10. Pored definisanih neželjenih efekata alogene krvi, postoje i oni nedefinisani koji se odnose na dugoročne efekte transfuzije alogene krvi na mortalitet i morbiditet 11,12,13. Ispitivano je dugoročno preživljavanje 1915 bolesnika koji su imali neku kardiohirušku intervenciju, gde je 649 bolesnika primilo alogenu transfuziju i došlo se do zaključka da je taj broj bolesnika imao kraće preživljavanje za 5 godina u proseku u odnosu na one koji nisu primali donorsku krv 14. Respiratorne komplikacije nastale nakon transfuzija su prvi put opisane godine, a danas je u Americi transfuzijom izazvano akutno oštećenje pluća (TRALI) vodeći uzročnik transfuzijom izazvanog mortaliteta i morbiditeta, naročito kod kritično obolelih i povređenih, mada u mnogim slučajevima ova komplikacija nije bila prepoznata i evidentirana 15,16,17. U literaturi je ranijih godina pominjan i kao plućna hipersenzitivna reakcija, alergijski plućni edem i nekardiogeni plućni edem. Vršeno je ispitivanje na petoro potvrđenih slučajeva TRALI i kod svih slučajeva je nađeno prisustvo antileukocitnih i limfo-citotoksičnih antitela u serumu krvi koja je transfundovana 18. U jednoj seriji od 36 bolesnika sa TRALI sindromom svi su zahtevali respiratornu potporu kiseonikom 40 sati, mehaničku ventilaciju čak 72%, a mortalitet je iznosio 6% 17. U našoj studiji su svi ispitanici iz NCS grupe zahtevali supstitucionu terapiju kiseonikom, a na četvoro, koji su bili refraktarni na primenu kiseonika putem maske, primenjen je NIV uz napore da se hemodinamski status održi stabilnim i prevenira respiratorna infekcija. Trauma izazvana obimnim hirurškim intervencijama može da dovede do pokretanja različitih procesa u organizmu, kao što su aktivacija komplementa, aktivacija koagulacione kaskade, aktivacija fibrinolitičke i kalikreinske kaskade, aktivacija leukocita, oslobađanje proteaza, slobodnih radikala i proizvodnja citokina 19. Svi ovi faktori mogu da utiču na nastanak i razvoj inflamacije. Zapaljenski odgovor je kompleksan i na njega ne utiče samo hirurška trauma već i anestetici, klemovanje aorte, visceralna ishemija i reperfuzija, kao i transfuzije krvi tokom i nakon operacije 20,21. Citokini su ve-

57 AUTOTRANSFUZIJA SMANJUJE POTREBE ZA ALOGENIM TRANSFUZIJAMA I REDUKUJE TRANSFUZIJOM IZAZVAN INFLAMATORNI oma važni solubilni faktori uključeni u međućelijsku interakciju tokom imunskih i zapaljenskih procesa i imaju veliki uticaj na amplitudu i dužinu trajanja zapaljenskog odgovora. Tokom hirurške traume, citokini se oslobađaju iz oštećenog i devitaliziranog tkiva, aktiviraju ćelije imunskog odgovora koje i same počinju da sekretuju citokine, zato balans između proinflamatornih i antiinflamatornih citokina u značajnoj meri može da odredi tok nekog oboljenja. 20 Uprkos porastu belih krvnih zrnaca i CRP-a, ne smemo zaboraviti da se povišene vrednosti ovih parametara mogu javiti kao odgovor na stres i ishemiju, te bi bilo pretenciozno reći da su ove vrednosti direktno povezane sa upotrebom alogene krvi. Trebalo bi da se ima u vidu da u ovakvim procedurama postoji mogućnost da pridružena stanja poput lošeg CO (cardiac output), hiperglikemije, hipotermije mogu doprineti bržem razvoju infekcije. Ako govorimo o benefitu autologne transfuzije, neizostavno je reći da je u okviru ove studije objavljen rad koji prati incidencu nepovoljnih srčanih događaja, gde je u NCS grupi kod 6/27 (22,22%) bolesnika putem EKG-a zabeležen nepravilni ventrikularni ritam, a kod ostalih se beležilo usporenje srčanog rada i povećanje amplitude T talasa. Zbog izraženih smetnji, jedan bolesnik je transportovan na Kliniku za kardiologiju, radi opservacije i daljeg lečenja. Naime, svi oni su primali u proseku 5 jedinica tuđe krvi, bolovali od šećerne bolesti i njihova prosečna vrednost postoperativnog nivoa kalijuma je iznosila 5,73 mmol L-1, sa maksimalnom izmerenom vrednošću kod jednog bolesnika od 6,6 mmol L Zaključak Intraoperativno spašavanje krvi se pokazalo kao bezbedna tehnika koja je efikasna u smanjenju potreba za alogenim transfuzijama krvi, a razlog leži u visokim vrednostima hemoglobina i hematokrita u finalnom produktu dobijenog sa sejvera. Potrebe za neinvazivnom mehaničkom ventilacijom nakon vaskularnih hirurških intervencija su bile veće u grupi koja je primala alogenu krv, naročito kod bolesnika sa rupturiranom aneurizmom, kod kojih su nadoknade bile opsežne. Kada je reč o vrednostima markera zapaljenja, njihove vrednosti su bile povišene u grupi kod koje nije primenjivana tehnika intraoperativnog spašavanja krvi. Literatura National Blood Resource Education Program Expert Panel. The use of autologous blood. JAMA 1990; 263: Appleby LH. Autotransfusion. Can Med Assoc J 1925; 15: Brener BJ, Raines JK, Darling RC. Intraoperative Autotransfusion in Abdominal Aortic Resections. Arch Surg 1973; 107: Madjdpour C, Spahn DR. Allogeneic red blood cell transfusions: efficancy, risks, alternatives and indications. Br J Anaesth 2005; 95: Balint B. Transfuzijske reakcije. U: Balint B. T ransfuziologija. Beograd: Zavod za udžbenike i nastavna sredstva; p Goldman M, Blajchman M. Bacterial contamination. In: Popovsky MA, editor. Transfusion reactions. 2nd ed. Bethesda: AABB Press; p Faught C, Wells P, Fergusson D et al. Adverce effects of methods for minimizing perioperative allogeneic transfusion: a critical review of the literature. Transfus Med Rev 1998; 12: Brener BJ, Raines JK, Darling RC. Intraoperative Autotransfusion in Abdominal Aortic Resections. Arch Surg 1973; 107: Kochamba G, Pfeffer TA, Sintek CF, et al. Intraoperative autotransfusion reduces blood loss after cardiopulmonary bypass. Ann Thorac Sug 1996; 61: Carless PA, Henry DA, Moxey AJ, et al. Cell salvage for minimizing perioperative allogeneic blood transfusion. The Cohrane database library 2010, Issue Carson JL, Duff A, Berlin JA, et al. Perioperative blood transfusion and postoperative mortality. JAMA 1998; 279: Gan TJ, Soppitt A, Maroof M, et al. Goal-directed intraoperative fluid administration reduces length of hospital stay after major surgery. Anesthesiology 2002; 97: Vamvakas EC, Taswell HF. Long-term survival after blood transfusion. Transfusion 1994; 34: Milo CE, Robert H, Anoar Z, et al. Effect of blood transfusion on long-term survival after cardiac operation. Ann Thorac Surg 2002; 74: Triulzi DJ. Transfusion-related acute lung injury: current concepts for the clinician. Anesth Analg Mar; 108(3): Paul E. Marik, MD, FACP, FCCM, FCCP; Howard L. Corwin, MD, FACP, FCCM, FCCP. Acute Lung Injury Following Blood Transfusion: Expanding the Definition. Crit Care Med. 2008; 36(11): Toy P, Popovsky MA, Abraham E, et al: Transfusion- -related acute lung injury: Definition and review. Crit Care Med 2005; 33: Abel MD, Moore SB: Transfusion-related acute lung injury associated with passive transfer of antileukocyte antibodies. Am Rev Respir Dis 2007; 128: Butler J, Rocker GM, Westaby S. Inflammatory response to cardiopulmonary bypass. Ann Thorac Surg 1993; 55(2):552 9.

58 246 SJAIT 2016/ Fong Y, Moldawer LL, Shires GT, et al. The biologic characteristics of cytokines and their implication in surgical injury. Surg Gynecol Obstet 1990; 170(4): Galle C, De Maertelaer V, Motte S, et al. Early inflammatory response after elective abdominal aortic aneurysm repair: a comparison between endovascular procedure and conventional surgery. J Vasc Surg 2000; 32(23): Lazarević M, Janković R, Petrović A et al. Autotransfuzija smanjuje potrebe za alogenim transfuzijama i redukuje transfuzijom izazvane nepovoljne srčane događaje. SJAIT 2011; 3:280 3.

59 ISSN X (Online) doi: /sjait g Originalni rad/original article PREDICTIVE POWER OF HIGH SENSITIVITY TROPONIN T FOR ADVERSE CAR- DIOVASCULAR EVENTS IN MAJOR NON-CARDIAC SURGERY (Predictor power of hs TnT for adverse cariovascular events in mayor non-cardiac surgery) Mlađan Golubović 1, Vladan Cvetanović 1, Nenad Jovanović 1, Sonja Stamenić 1, Danica Marković 1, Vladan Ćosić 2, Radmilo Janković 1,3 Clinical Center Niš, Center of anesthesiology and reanimatology; Clinical Center Niš, Center of medical biochemistry; University of Niš, Medical school Niš Sumarry Introduction Biomarker is a characteristic that can be objectively measured and which is an indicator of biological processes. Cardiac troponins T and I (ctnt and ctni respectively) are the preferred markers for the diagnosis of myocardial infarction, because they demonstrate sensitivity and tissue specificity better than other available biomarkers 1. Existing evidence suggests that even small increases in ctnt in the perioperative period reflect clinically relevant myocardial injury with worsened cardiac prognosis and outcome 2-4. The development of new biomarkers, including high sensitivity troponins, will probably further enhance the assessment of myocardial damage 4. Introduction Existing evidence suggests that even small increases in ctnt in the perioperative period reflect clinically relevant myocardial injury with worsened cardiac prognosis and outcome. European Society of Cardiology (ESC) and European Society of Anaesthesiology (ESA) have proposed a new and comprehensive way to evaluate perioperative cardiac risk. The aim of our study is to evaluate the usefulness of cardiac troponin T (TnT) measured by a new high-sensitive troponin T assay (hstnt) for risk stratification of patients undergoing non-cardiac surgery. Methods This prospective, single center, observational study enrolled 91 patients undergoing major non-cardiac surgery. A total of 91 patients were recruited between September and December 2013 at Surgical Clinics in Clinical Center Nis, Serbia. Inclusion criteria were major non-cardiac surgery (abdominal, thoracical, orthopaedic and vascular surgery) in general anaesthesia, an age >55 years and at least one of the following cardiovascular risk factors diabetes mellitus, hypertension, hyperlipidaemia, active smoking, or a family history of cardiac disease. Exclusion criteria were emergent surgery and the disability to understand or to sign informed consent. Results Within 14 days, 14 patients died in the tested population (17.30%). The concentrations of hstnt (Table 2) was statistically significantly higher in deceased patients (p=0.016). The patients that died were statistically significantly more often admitted to intensive care units (Fisher s test p=0.034). ). ROC curve analysis with respect to fatal outcome has shown that hs TnT has the power discrimination potential (AUC 0.713, p=0.016). Conclusion Biomarkers not only serve as traditional predictors of prognosis, they can also help to identify high-risk patients who need closer monitoring and more aggressive therapy. Key words. troponin, non cradiac surgery, biomarkers Data from prospective, controlled trials on the use of preoperative biomarkers are rare. Based on the existing data, assessment of serum biomarkers for patients undergoing non-cardiac surgery cannot be proposed for routine use, but may be considered in high-risk patients (METs 4 or with a revised cardiac risk index value >1 for vascular surgery and >2 for non-vascular surgery) 5. European Society of Cardiology (ESC) and European Society of Anaesthesiology (ESA) have proposed a new and comprehensive way to evaluate perioperative cardiac risk. The aim of our study is to evaluate the usefulness of cardiac troponin T (TnT) measured by a new high-sensitive troponin T assay (hstnt) for risk stratification of patients undergoing non-cardiac surgery 5. Autor corespodent: Mlađan Golubović, Bulevar dr Zorana Đinđića 48, mladjangolubovic@gmail.com Contact:

60 248 SJAIT 2016/5-6 Materials and methods This prospective, single center, observational study enrolled 91 patients undergoing major non-cardiac surgery. A total of 91 patients were recruited between September and December 2013 at Surgical Clinics in Clinical Center Nis,Serbia. Inclusion criteria were major non-cardiac surgery (abdominal, thoracical, orthopaedic and vascular surgery) in general anaesthesia, an age >55 years and at least one of the following cardiovascular risk factors diabetes mellitus, hypertension, hyperlipidaemia, active smoking, or a family history of cardiac disease. Exclusion criteria were emergent surgery and the disability to understand or to sign informed consent. All the patients included into the study signed informed consent, which included biomarker analyses. The study has been approved by the ethical board of Medical School, University of Nis. All data are presented as mean and standard deviation, median and interquartile range, or percent frequency. Comparisons between groups were made by t-test, Mann-Whitney test or Chi Square test. ROC curve analysis was conducted to determine the optimal threshold with maximum combination of specificity and sensitivity in predicting mortality. Results Table 1. Demographic and clinical characteristics of the tested population Parameter Number % Previous MI Previous PCI Previous CABG 0 Atrial fibrillation Previous stroke Peripheral arterial disease Liver diseases Lung diseases Tumor Metabolic disorders Hypertension Hyperlipidemia 13 16,00 DM 23 28,40 DMID 6 7,40 Family history Active smoker had statistically significantly larger number of days in intensive care units (z=2.982, p=0.003) (Graph 1). Graph 1. Number of days in ICU with respect to fatal outcome: The research included 81 patients (42 women % and 39 men 48.10%). Average age was 71.30±6.62 years (min 51 years, max years) (Table 1). Within 14 days, 14 patients died in the tested population (17.30%). Among the deceased patients, 6 were men (42.90%) and 8 were women (57.10%). The concentrations of hstnt (Table 2) was statistically significantly higher in deceased patients (p=0.016). All the patients that died were in the intensive care units (100, 00%) and the group of the survivors included 50 patients (74.60%). The patients that died were statistically significantly more often admitted to intensive care units (Fisher s test p=0.034). The average number of days spent in intensive care units for the deceased patients was 5.29±3.65 days (min 1 day, max 12 days) and with the survivors it was 2.21 ±1.75 days (min 0 days, max 6 days). It was determined that the deceased patients ROC curve analysis( Graph 2) with respect to fatal outcome has shown that hs TnT has the power discrimination potential (AUC 0.713, p=0.016) (Table 2,3). Border value of this marker is 6.05, sensitivity is 56.90% and specificity is 76.90%. Patients with values above the border value of hstnt had shorter survival but no statistically significant difference was found (p=0.140). The population of 19 patients

61 (23.50%) had values above 10.80, i.e. values above the third (upper) quartile. The patients with hst- NT in the upper quartile(table 4) were statistically significantly older than other patients (p=0.007). The frequency of atrial fibrillation and metabolic diseases was statistically significantly higher in the group of patients with hstnt in the upper quartile (p=0.045, p=0.046 and p=0.046). Patients with hstnt in the upper quartile had statistically significantly shorter survival compared to other patients but no statistically significant difference was determined (p=0.117). Table 2. The values of, hstnt with respect to fatal outcome Parameter Hs TNT Deceased N=14 Survivors N=67 AS±SD 13,54±14,93 9,79±18,32 2,414 Median (Min-Max) 8,90 (4,70-61,00) 5,30 (0,80-139,20) Z p 0, Table 4. Demographic and clinical characteristics in relation to hstnt upper quartile values: hstnt PREDICTIVE POWER OF HIGH SENSITIVITY TROPONIN T FOR ADVERSE CARDIOVASCULAR EVENTS IN MAJOR NON-CARDIAC Graph 2. ROC curve for hstnt in relation to fatal outcome: Parameter Upper quartile N=19 Others N=62 Gender (M/F) 8/11 31/31 0,116 0,734 Age 75,74±7,04 69,94±5,89 3,259 0,003 Previous MI 0 1 (1,60) 0,765* Previous PCI 0 2 (3,20) 0,584* Atrial fibrillation Previous stroke Peripheral arterial disease 5 (26,30) 5 (8,10) 0, (8,10) 0,586* 1 (5,30) 0 0,397 0,528 BI 5 (26,30) 4 (6,50) 3,973 0,046 Liver diseases 0 4 (6,50) 0,281 0,596 Lung diseases 3 (15,80) 6 (9,70) 0,105 0,746 Tumor 8 (42,10) 32 (51,60) 0,214 0,643 Metabolic disorders CV Risk factors Hypertension Hyperlipidemia 5 (26,30) 4 (6,50) 3,973 0, (100,00) 61 (98,40) 0,765* 18 (94,70) 46 (74,20) 2,566 0,109 2 (10,50) 11 (17,70) 0,154 0,695 DM 6 (31,60) 17 (27,40) 0,004 0,951 DMID 2 (10,50) 4 (6,50) 0,009 0,926 Family history Active smoker 10(52,60) 34 (54,80) 0,000 1,000 1 (5,30) 11 (17,70) 0,942 0,332 p Table 3. ROC curve analysis for hstnt with regard to fatal outcome: Marker Border values Sensitivity Specificity AUC SE p hstnt 6,05 56,90% 76,90% 0,713 0,064 0,016

62 250 SJAIT 2016/5-6 Disscussion In the present study, we aimed to analyse the additive value of hs TnT to identify patients at a high risk for adverse cardiac events undergoing major non-cardiac surgery. Pre-operative risk assessment is of great clinical importance. In most cases non-cardiac surgery is performed as an elective procedure allowing thorough investigation of the patient and accurate risk evaluation in order to indicate a surgical procedure. The advent of high sensitive assays has made it easier to detect previously undetectable levels of cardiac troponins. Latini et al. 6 demonstrated elevations in high sensitive assay cardiac troponin T (Hs-cTnT) in 90% of participants with a 35.6% associated mortality risk (P<0.0001). The utility of cardiac troponint (ctnt) in detecting sub-myocardial injury was demonstrated by Miller et al. 7 in 172 asymptomatic patients with class III and IV HF. In the study Weber at all, they were able to demonstrate that the assessment of high sensitivity troponin T(hs TnT) adds incremental prognostic information to the established revised cardiac index (Lee index) and NT-proBNP 3. Before this study there are no available data evaluating pre- operative troponin testing as a predictor for post-operative cardiac events in non-cardiac surgery. There are only data available from three smaller studies which evaluated the value of post- operative troponin testing, consistently demonstrating that patients with elevated troponin after non-cardiac surgery were at a higher risk for subsequent cardiac events 8,9. Within the last decades, several risk indices based on observational data have been introduced. Currently, the most widely accepted risk index for patients undergoing non-cardiac surgery is the revised cardiac risk index 10. Several studies published within the last years have demonstrated a prognostic value of pre-operative BNPs levels for cardiac events in patients undergoing non-cardiac surgery 10,11. In all of these studies, BNP or NT-proBNP was independently associated with an increased risk. Natriuretic peptides, midregional pro-adrenomedullin,and GDF-15 are powerful predictors of mortality in patients with suspected or established ACS, but do not seem to provide added diagnostic information Klip et al. 18 examining the prognostic potential of MR-proADM in patients developing HF after AMI demonstrated that those with elevated MR-proADM levels had a threefold increased risk of all-cause mortality. Furthermore, the addition of BNP and/or Hs-cTnT improved prognostic potential in patients with chronic HF. Expanding on the role of NPs and ctn in risk stratification of chronic HF patients, Tsutamoto et al. 19 demonstrated that elevations in NT-proBNP (>627 pg/ml) and Hs-cTnI (>0.03 ng/ml) carried the highest risk of mortality (P<0.0001). Cardiac troponins measured using high sensitive assays have proved to be superior to conventional assays. Future studies may benefit from exploring the importance of serial monitoring of high sensitive troponins in larger populations with emphasis on accurate interpretation of troponin levels in order to detect all patients with myocardial injury and heart failure to indentify patients with high risk prior mayor non-cardiac surgery. Conclusion Preoperative prediction of cardiovascular risk in patients who are preparing for non-cardiac surgery is essential. New protocols have confirmed that biomarkers have a significant role in that.biomarkers not only serve as traditional predictors of prognosis, they can also help to identify high-risk patients who need closer monitoring and more aggressive therapy. Literature 1. Maisel AS, Bhalla V, Braunwald E. Cardiac biomarkers: a contemporary statusreport. Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2006;3: Priebe HJ. Peri-operative myocardial infarction: aetiology and prevention. Br J Anaesth 2005;95: Weber M, Luchner A, Seeberger M, Manfred S, Mueller C, Liebetrau C et al. Incremental value ofhigh-sensitive troponint in addition to the revised cardiac index for peri-operative risk stratification in non-cardiac surgery. Eur Heart J 2013;34: Thygesen K, Alpert JS, Jaffe AS, Simoons ML, Chaitman BR, White HD et al. Third universal definition of myocardial infarction. Eur Heart J 2012;33: The Joint Task Force on Non-Cardiac Surgery: Cardiovascular Assessment and Management of the European Society of Cardiology(ESC) and the European Society of Anaesthesiology (ESA), 2014 ESC/ESA guidelines on non-cardiac surgery: cardiovascular assessment and management, European Journal of Anaesthesiology,vol.31,pp , Latini R, Masson S, Anand IS, et al. Prognostic value of very low plasma concentrations of troponin T in patients with stable chronic heart failure. Circulation 2007;116:

63 PREDICTIVE POWER OF HIGH SENSITIVITY TROPONIN T FOR ADVERSE CARDIOVASCULAR EVENTS IN MAJOR NON-CARDIAC Miller WL, Hartman KA, Burritt MF, et al. Profiles of serial changes in cardiac troponin T concentrations and outcome in ambulatory patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2009;54: Ausset S, Auroy Y, Lambert E, Vest P, Plotton C, Rigal S, Lenoir B, Benhamou D. Cardiac troponin I release after hip surgery correlates with poor long-term cardiac outcome. Eur J Anaesthesiol 2008;25: Oscarsson A, Eintrei C, Anskar S, Engdahl O, Fagerstrom L, Blomqvist P, Fredriksson M, Swahn E. Troponin T-values provide long-term prognosis in elderly patients undergoing non-cardiac surgery. Acta Anaesthesiol Scand 2004; 48: Lee TH, Marcantonio ER, Mangione CM, Thomas EJ, Polanczyk CA, Cook EF, Sugarbaker DJ, Donaldson MC, Poss R, Ho KK, Ludwig LE, Pedan A, Goldman L. Derivation and prospective validation of a simple index for prediction of cardiac risk of major noncardiac surgery. Circulation 1999;100: Dernellis J, Panaretou M. Assessment of cardiac risk before non-cardiac surgery: brain natriuretic peptide in 1590 patients. Heart 2006;92: Karthikeyan G, Moncur RA, Levine O, Heels-Ansdell D, Chan MT, Alonso-Coello P, Yusuf S, Sessler D, Villar JC, Berwanger O, McQueen M, Mathew A, Hill S, Gibson S, Berry C, Yeh HM, Devereaux PJ. Is a pre-operative brain natriuretic peptide or N-terminal pro-b-type natriuretic peptide measurement an independent predictor of adverse cardiovascular outcomes within 30 days of noncardiac surgery? A systematic review and meta-analysis of observational studies. J Am Coll Cardiol 2009;54: Haaf P, Twerenbold R, Reichlin T, Faoro J, Reiter M, Meune C, Steuer S, Bassetti S, Ziller R, Balmelli C, Campodarve I, Zellweger C, Kilchenmann A, Irfan A, Papassotiriou J, Drexler B, Mueller C. Mid-regional pro-adrenomedullin in the early evaluation of acutechestpain patients. Int J Cardiol Khan SQ, O Brien RJ, Struck J, Quinn P, Morgenthaler N, Squire I, Davies J, BergmannA,NgLL.Prognostic value of midregional proadrenomedullin in patients with acute myocardial infarction: thelamp (Leicester Acute MyocardialInfarction Peptide) study.j Am CollCardiol 2007;49: Haaf P, Reichlin T, Corson N, Twerenbold R, Reiter M, Steuer S, Bassetti S, WinklerK,StelzigS,HeinischH,DrexlerB,FreidankH,MuellerC. B-type natriuretic peptide in the early diagnosis and risk stratification of acute chest pain. Am J Med 2011;124: Widera C, Pencina MJ, Meisner A, Kempf T, Bethmann K, Marquardt I, Katus HA, GiannitsisE,Wollert KC. Adjustment of the GRACE score by growth differentiation factor 15 enablesa more accurate appreciation of risk in non-st-elevation acute cor- onary syndrome. Eur Heart J 2012;33: Meune C,Twerenbold R,Drexler B,Balmelli C,Wolf C,Haaf P,Reichlin R,Irfan A, Reiter M,Zellweger C,Meissner J,Stelzig C,Freese M,Capodarve I,Mueller C. Mid- regional pro-a-type natriuretic peptide for diagnosis and prognosis in patients with suspected acute myocardial infarction. Am J Cardiol 2012;109: Klip IT, Voors AA, Anker SD, et al. Prognostic value of mid-regional pro-adrenomedullin in patients with HF after an acute myocardial infarction. Heart 2011;97: Tsutamoto T, Kawahara C, Nishiyama K, et al. Prognostic role of highly sensitive cardiac troponin I in patients with systolic heart failure. Am Heart J 2010;159:63-7.

64 252 SJAIT 2016/5-6

65 VI Anglosrpski dani anestezije u Beogradu: SUSRET TRADICIJE I SAVREMENE ANESTEZIOLOGIJE U Beogradu u hotelu Crowne Plaza, 25. i 26. novembra godine održani su VI Anglosrpski dani anestezije, tradicionalni kongres u organizaciji Udruženja anesteziologa i intenzivista Srbije. doc. dr Vojislava Nešković Predsednik Udruženja anesteziologa i intenzivista Srbije U Beogradu, u hotelu Crowne Plaza, 25. i 26. novembra godine održani su VI Anglosrpski dani anestezije, tradicionalni kongres u organizaciji Udruženja anesteziologa i intenzivista Srbije. Istorija ovog kongresa počinje još godine, kada je na inicijativu tadašnjeg predsednika Udruženja, profesora dr Dragana Vučovića, u saradnji sa profesorom Stenlijem Feldmanom i dr John Zorebom iz Velike Britanije, održan prvi simpozijum pod nazivom Anglosrpski dani anestezije. Stručni sastanci sa ovim imenom nastavili su da se održavaju svake četvrte godine u znak sećanja i iz poštovanja prema anesteziolozima iz Velike Britanije, koji su posle Drugog svetskog rata započeli eru moderne anestezije u Srbiji i nesebično učestvovali u obrazovanju prvih domaćih anesteziologa. Ovogodišnji sastanak, po mnogo čemu, predstavlja dalji iskorak u organizaciji, kako stručnog dela kongresa, tako i dalje saradnje sa anesteziolozima iz Velike Britanije. Naime, po prvi put je ostvarena zvanična saradnja sa Asocijacijom anesteziologa Velike Britanije i Irske (AAGBI), koja je podržala održavanje kongresa učešćem 11 svojih istaknutih članova kao predavača po pozivu. Među njima pojavila su se i veoma renomirana imena kao što su: dr Endi Klajn, urednik časopisa Anestezija, dr Manu Šankar Hari, jedan od autora poslednje definicije sepse, dr Endi Smit autor najprestižnijih radova iz oblasti bezbednosti bolesnika u anesteziji, eminentni predavači Udruženja za otežani disajni put i stručnjaci iz oblasti lečenja kritično obolelih i terapije bola. Predsedništvo Udruženja anesteziologa i intenzivista Srbije, sa svojim predsednikom doc. dr Vojislavom Neškovićem, potpredsednikom prof. dr Nebojšom Lađevićem i predsednikom naučnog komiteta Kongresna sala tokom predavanja

66 254 SJAIT 2016/5-6 Njegova ekselencija gospodin Denis Kif, ambasador Velike Britanije u Srbiji sa predavačima prof. dr Radmilom Jankovićem, oformilo je veoma prestižan naučni i organizacioni odbor sastanka, koji su pored gostujućih stranih predavača okupili i najznačajnije domaće predavače. Kongres je na svečanoj ceremoniji otvorio i pozdravio sve učesnike Njegova ekselencija gospodin Denis Kif, ambasador Velike Britanije u Srbiji, čime je istaknuta tradicionalna veza između dve zemlje u ovoj profesiji. Ispred Ministarstva zdravlja Srbije, publici se obratio državni sekretar gospodin Meho Mahmutović. Osvrt na početke i poseban značaj tradiciji dao je počasni predsednik kongresa profesor Predrag Lalević, doajen srpske anesteziologije. Istorija ove profesije obeležena je sudskom odlukom, kojom je šezdesetih godina prošlog veka Srbija postala jedna od prvih evropskih zemalja u kojoj se anesteziologijom bave lekari specijalisti, po završenoj specijalizaciji i sa položenim ispitom. Sadašnje aktivnosti Udruženja anesteziologa i intenzivista Srbije, sam koncept sastanka i naučni sadržaj posvećeni su upravo visoko postavljenim ciljevima struke u njenim samim počecima. Dodeljene su nagrade mlađim lekarima koji su učestvovali na nagradnom konkursu za najbolji rad i najbolju prezentaciju, među kojima je i nagrada fondacije dr Svetlana Ceca Erdeljan, kojom je obezbeđen jednomesečni studijski boravak jednom lekaru u Velikoj Britaniji. Na ovogodišnjim Anglosrpskim danima, po prvi put su u našoj zemlji organizovane sesije sa veoma aktuelnim temama iz oblasti bezbednosti bolesnika (Patient Safety) i savremenog obrazovanja anesteziologa. Posebno interesovanje pobudile su sesije o lečenju kritično obolelih, terapiji bola i uspostavljanju disajnog puta. Takođe, po prvi put organizovano je memorijalno predavanje profesor Stenli Feldman, u znak sećanja na jednog od osnivača ovog sastanka. Predavanje je održao dr Endi Klajn, sa temom o uticaju anesteziologa na ukupan ishod lečenja hirurških bolesnika. Kongres je obeležila velika posećenost, sa ukupno akreditovanih preko 450 učesnika. Zahvaljujući podršci sponzora i organizatora, svim učesnicima iz Srbije i članovima Udruženja kotizacije za učešće na skupu su bile obezbeđene. Takođe, obezbeđeno je 50 besplatnih kotizacija za lekare na specijalizaciji. Pored lekara iz naše zemlje, na radnom delu kongresa učestvovali su anesteziolozi iz čitavog regiona, i to iz: Slovenije, Bosne i Hercegovine, Republike Srpske, Grčke, Makedonije i Crne Gore. Samo Udruženje anesteziologa i intenzivista Srbije je veoma posvećeno saradnji sa strukovnim udruženjima