VITAMIN K ZA PREVENCIJU I LIJEČENJE HEMORAGIJSKE BOLESTI NOVOROĐENČETA ILI KRVARENJA ZBOG NEDOSTATKA VITAMINA K

Transcription

1 Hrvatska proljetna pedijatrijska škola XXXIV. seminar Split, VITAMIN K ZA PREVENCIJU I LIJEČENJE HEMORAGIJSKE BOLESTI NOVOROĐENČETA ILI KRVARENJA ZBOG NEDOSTATKA VITAMINA K MILAN STANOJEVIĆ* Vitamin K je otkriven prije osamdesetak godina, a sudjelovanje u koagulaciji jedna je od njegovih najvažnijih funkcija. Poznato je nekoliko prirodnih oblika vitamina K, a među njima su: filokinon (vitamin K1) koji se nalazi u biljkama, potom menakinoni (porodica vitamina K2) koje proizvodi crijevna bakterijska flora, a neki smatraju da je menadion (vitamin K3) katabolički produkt oralno primijenjenog filokinona u crijevima i cirkulirajući prekurzor tkivnog menakinona-4. Osim u procesima koagulacije, poznato je sudjelovanje vitamina K u mnogim drugim važnim životnim procesima, omogućujući aktivnost mnogih o njemu ovisnih proteina tako da djeluje posttranslacijski, a ne na primarni genski produkt, a poznata su njegova djelovanja i na povećanje izmjene među sestarama kromatidama kao i oksidacijska i antioksidacijska djelovanja. Hemoragijska bolest novorođenčeta (HBN) ili krvarenje zbog nedostatka vitamina K je stečena bolest koja nastaje u dojenčadi zbog nedostatka vitamina K, a danas su poznata barem tri njezina oblika obzirom na vrijeme pojave krvarenja: rani (krvarenje u prva 24 sata nakon rođenja), klasični (krvarenje od 2. do 7. dana nakon rođenja) i kasni (krvarenje nakon 8. dana nakon rođenja tijekom cijelog dojenačkog razdoblja). U ranom i kasnom obliku HBN najčešća manifestacija je intrakranijalno krvarenje, prevenciji ove bolesti posvećuje se pozornost već više od pola stoljeća, a prve pisane preporuke izašle su još davne godine. Unatoč svim kontroverzama s kojima je prevencija HBN u novorođenačkom razdoblju bila povezana, i danas se smatra da je intramuskularna primjena vitamina K1 najučinkovitiji način prevencije, a vitamin K 1 je dokazano učinkovit i u liječenju ove bolesti. Najnovije preporuke o prevenciji HBN objavljene u Hrvatskoj su sukladne s brojnim međunarodnim preporukama. Deskriptori: HEMORAGIJSKA BOLEST NOVOROĐENČETA, KRVARENJE ZBOG NEDOSTATKA VITAMINA K, VITAMIN K, PREVENCIJA, LIJEČENJE *Klinika za ginekologiju i porodništvo Odjel za neonatologiju, Klinička bolnica "Sv. Duh" Adresa za dopisivanje Prof. dr. sc. Milan Stanojević Klinika za ginekologiju i porodništvo Odjel za neonatologiju, Klinička bolnica "Sv. Duh" Zagreb, Sv. Duh 64 milan.stanojevic@optinet.hr Uvod Vitamin K je otkrivan prije osamdesetak godina, a sudjelovanje u koagulaciji jedna je od njegovih najvažnijih funkcija (1). Poznato je nekoliko prirodnih oblika vitamina K, a među njima su: filokinon (vitamin K1) koji se nalazi u biljkama, potom menakinoni (porodica vitamina K2) koje proizvodi crijevna bakterijska flora, a 260

2 neki smatraju da je menadion (vitamin K3) katabolički produkt oralno primijenjenog filokinona u crijevima i cirkulirajući prekurzor tkivnog menakinona-4 (2-4). Osim u procesima koagulacije, poznato je sudjelovanje vitamina K u mnogim drugim važnim životnim procesima, omogućujući aktivnost mnogih o njemu ovisnih proteina tako da djeluje posttranslacijski, a ne na primarni genski produkt, a poznata su njegova djelovanja i na povećanje izmjene među sestrama kromatidama kao i oksidacijska i antioksidacijska djelovanja (5-7). Sve te funkcije imale su važne reperkusije na njegovu primjenu u novorođenčadi koja je sklona nedostatku vitamina K i razvoju bolesti koja se naziva hemoragijska bolest novorođenčeta (HBN), iako osim u novorođenačkom, ona se može pojaviti i tijekom cijelog dojenačkog razdoblja, pa se danas češće naziva krvarenjem nastalim zbog nedostatka vitamina K (8-10). Čini se da ta bolest koja se može objaviti kao po život opasno intrakranijalno krvarenje, predstavlja već dugi niz godina znakovit zdravstveni problem kako u razvijenim tako i u zemljama u razvoju (11). Iako je HBN prepoznata i opisana još u XVII. stoljeću, njezina povezanost s vitaminom K dokazana je prije oko osamdesetak godina (12, 13). Vitamin K se koristi u prevenciji navedene bolesti, ali i u njezinom liječenju, a unazad 56 godina, otkako su se pojavile prve preporuke o primjeni vitamina K u prevenciji HBN, traju diskusije o njezinoj opravdanosti, što je do sada bilo popraćeno brojnim kontroverzama i nedoumicama (14-16). Cilj ovoga članka je prikazati ulogu vitamina K u prevenciji i liječenju hemoragijske bolesti novorođenčeta u svjetlu novijih istraživanja i preporuka uglednih međunarodnih organizacija i stručnjaka. Hemoragijska bolest novorođenčeta ili krvarenje zbog nedostataka vitamina K u dojenčadi Krvarenje u novorođenčeta koje po opisu odgovara hemoragijskoj bolesti novorođenčeta (HBN), iako se tako ne naziva, prvi je puta prepoznata u XVII. stoljeću (12). Pod nazivom HBN Townsend bolest spominje još godine opisujući pedesetero novorođenčadi s krvarenjem, koje se u većine bolesnika pojavilo drugoga ili trećeg dana života, a kod jednog djeteta krvarenje je nastalo prvog, dok je jedno prokrvarilo četrnaestog dana života (17). Townsend je ovu bolest smatrao stečenim i prolaznim stanjem, za razliku od nasljednih i trajnih hemofilija (17). Kasnije je pretpostavljeno i dokazano da je bolest povezana s nedostatkom protrombina i da se može prevenirati primjenom vitamina K (17). Definicija i klinička slika HBN Američka pedijatrijska akademija je godine definirala HBN kao "krvarenje koje nastaje prvih dana života, uzrokovano nedostatkom vitamina K, koga karakteriziraju nedostatak protrombina, prokonvertina i vjerojatno drugih faktora" (13). Međutim odjeljivanjem ranog i kasnog oblika HBN, pojavljuje se potreba za redefiniranjem ove bolesti (15). Definicija HBN sukladna današnjim spoznajama, mogla bi glasiti: HBN je krvarenje koje se češće javlja kod dojenčadi na prirodnoj prehrani, pretežno u ranom ali i u cijelom dojenačkom razdoblju, uzrokovano primarnim ili sekundarnim nedostatkom vitamina K, koga karakteriziraju poremećaji zgrušavanja, čija korekcija nastaje primjenom vitamina K (18). Primjenom vitamina K mogu se otkloniti posljedice njegovoga nedostatka, što se odnosi na HBN, a predstavlja i jedan od dijagnostičkih kriterija bolesti (14-17). U Tablici 1 su prikazani dosadašnji pogledi na podjelu, kliničku sliku, etiopatogenezu i mogućnosti prevencije HBN. 261

3 Tablica 1. Podjela hemoragijske bolesti novorođenčeta (HBN) ili krvarenja nastalog zbog nedostatka vitamina K (14-17) Podjela HBN Vrijeme pojave simptoma Najčešća mjesta krvarenja Uzrok Prevencija vitaminom K Komentar Rani 0-24 sata Kefalhematom, mjesto insercije skalp elektrode, intrakranijalno, intratorakalno, intraabdominalno krvarenje Sekundarni: lijekovi kod majke (varfarin, antikonvulzivi, tuberkulostatici, antibiotici), K avitaminoza u majke Idiopatski Ne? Kontroverzno Ne? Krvarenje često ugrožava život. Istražiti mogućnost prevencije u visokorizičnoj trudnoći Klasični 1-7 dana (najčešće 3. dana) Gastrointestinalno, krvarenje u kožu, iz nosa, pupka, nakon cirkumcizije, intrakranijalno, intraabdominalno Sekundarni: lijekovi kod majke, kasno stavljanje na prsa, rizična novorođenčad, K avitaminoza u majke Idiopatski Da Da Veća učestalost kod isključivo dojene djece Kasni 1-12 mjeseci (najčešće u 3. mjesecu) Intrakranijalno kod više od 50% slučajeva, koža, gastrointestinalno, pupak Sekundarni: Proljev duže od 7 dana, malapsorpcija vitamina K, duža primjena varfarina ili antibiotika Idiopatski Ne Da? Čest uzrok intrakranijalnih krvarenja kod isključivo dojene djece u prvih 12 tjedana života. HBN = hemoragijska bolest novorođenčeta Najviše nedoumica izaziva kasni oblik HBN ili kasno krvarenje zbog nedostatka vitamina K čija učestalost je različita u zemljama u razvoju i razvijenim zemljama, a danas se smatra neprihvatljivo visokom, obzirom da ju je moguće prevenirati, a njezina učestalost može nepovoljno utjecati na dojenački mortalitet (11). U Tablici 2 je prikazana učestalost kasnog oblika HBN u zemljama obzirom na razvijenost (11). Tablica 2. Učestalost kasnog oblika HBN u zemljama obzirom na razvijenost (11) Zemlje Srednja učestalost na živorođenih Raspon Srednje razvijene i nerazvijene Visoko razvijene 8,8 5,8-17,8 Sve zemlje 35 10,

4 Prema nekim istraživanjima intramuskularna profilaksa vitaminom K1 u novorođenčadi može smanjiti učestalost kasnog oblika HBN za 98% (interval pouzdanosti od 95% do 100%) (11). Ako se pretpostavi da je rizik od razvoja kasne HBN u srednje razvijenim i nerazvijenim zemljama 80 na živorođenih, broj onih kojima treba dati intramuskularno vitamin K1 kako bi se prevenirala pojava klinički signifikantnog krvarenja zbog nedostatka vitamina K bio bi 1275 (raspon pouzdanosti od 1042 do 1667) (11). Iako taj broj nije malen, ipak laka dostupnost vitamina K1, pristupačan put primjene, niska cijena, te nedostatak znakovitih nepoželjnih učinaka, upućuje na korisnost univerzalne profilaktičke primjene vitamina K nakon poroda (11). Ako je trošak intramuskularne primjene vitamina K1 nakon rođenja 1 USD, trošak prevencije jedne godine života bez bolesti iznosio bi 52 USD u nisko i srednje razvijenim zemljama, te 133 USD u visoko razvijenim zemljama (11). Prema Svjetskoj banci svi medicinski postupci koji stoje manje od 100 USD po jednoj godini života bez bolesti su isplativi, što znači da bi se to moglo odnositi na prveneciju vitaminom K ako je učestalost kasne HBN 72 na živorođenih (11). Uloga vitamina K u ljudskom organizmu Vitamin K ima u ljudskom organizmu ulogu u procesu koagulacije, u metabolizmu kostiju i hrskavice, signalnoj transdukciji, te proliferaciji stanica (2). Uloga vitamina K u procesu koagulacije u ljudskom organizmu je neupitna i dobro poznata. Vitamin K ne djeluje na primarni genski produkt nego post-translacijski u procesu aktivacije neaktivnog protrombina, dok je uloga u procesu osifikacije manje poznata (3, 19, 20). Vitamin K povećava izmjenu među sestrama kromatidama u humanim leukocitima i djeluje kao oksidans s povećanjem nastanka slobodnih kisikovih radikala, ali u nekim reakcijama vitamin K može djelovati upravo suprotno kao antioksidans (5-7). Osim toga u kulturi malignih stanica vitamin K može kočiti sintezu DNK, dok takvo djelovanje nije još ustanovljeno u zdravim stanicama (21). Visoke koncentracije vitamina K u fazi brze proliferacije stanica mogu izazvati mutagenezu, te se smatra da je između ostalih i to razlog razmjerno niskih koncentracija vitamina K u fetalnom razdoblju (21). Koliko je poznato, hipervitaminoza K u ljudi do sada nije opisana (22, 23). Vitamin K je kofaktor u posttranslacijskoj karboksilaciji proteina koji sudjeluju u procesu zgrušavanja, a sintetiziraju se u jetri, te ostalih proteina ovisnih o vitaminu K koji se sintetiziraju u drugim tkivima i sudjeluju u drugim metaboličkim procesima (3). Proteini ovisni o vitaminu K sintetiziraju se u mozgu, jetri, kostima, bubrezima, plućima, gušterači, slezeni, dojci, testisu i posteljici (19, 20). Smatra se da te bjelančevine mogu djelovati u tkivima u kojima su nastale i u ciljnim organima (19, 20). Najbolje je istražena građa osteokalcina koji se sintetizira u osteoblastima, a vežući se na hidroksiapatit, sudjeluje u kalcifikaciji kostiju (24). Odnedavno je poznata uloga još jednog proteina koji je ovisan o vitaminu K a nalazi se u matriksu kostiju (19). U varfarinskoj embriopatiji poremećena je osifikacija, a dokazano je prisustvo karboksiliranog i nekarboksiliranog osteokalcina (25, 26). U nekim radovima ispituje se primjena vitamina K u liječenju osteoporoze (27). Postoji teza prema kojoj je nedostatak vitamina K u fetalno doba fiziološki opravdan, budući da bi koncentracije vitamina K u tkivima fetusa kao kod odraslih mogle u vrijeme brze proliferacije stanica izazvati mutagenezu (6). Ta pretpostavka je izazvala brojne rasprave u znanstvenome svijetu, te su se pojavila retrospektivna istraživanja kojima je sugerirana povećana učestalost leukoza u djece u dobi od šest godina koja su primila intramuskularno filokinon kao novorođenčad (28). U 263

5 drugim istraživanjima te su se pretpostavke međutim pokazale posve neutemeljenima (29-31). Uloga vitamina K i način njegova djelovanja još uvijek su tema brojnih istraživanja. Novija paradigma metabolizma i djelovanja vitamin K prikazana je na Slici 1 (2, 8-10). Prema novijim istraživanjima frakcija peroralno unesenog vitamina K1 ulazi u enterocite vežući se za specifične "vitamin K1 transportere". U enterocitima dolazi do cijepanja postraničnih lanaca vitamina K1 pomoću nepoznatih enzima i nastaju menadioni (MD) (2). Nakon toga se menadioni transportiraju pomoću limfe i krvi u ciljna tkiva u kojima uz pomoć endogenog geranilgerail pirofosfata nastaje menakinon-4 (MK-4) uz prisustvo enzima UbiA preniltransferaza koja sadrži domenu 1 (UBAD1) (2). Menakinon-4 se smatra aktivnim oblikom vitamina K koji ima različite biološke uloge tako što se veže za nuklearne SXR/PXR receptore ili aktivira proteinske kinaze A i C, postajući tako kofaktorom neophodnim za gama glutamil karboksilazu u ciljnim tkivima (2). O ulozi vitamina K u hipoprotrombinemiji novorođenčadi postojale su različite zablude, sve dok nije otkriveno da vitamin K ne djeluje na sintezu primarnog genskog produkta, već posttranslacijski (2). U procesu karboksilacije vitamin K pretvara funkcionalno neaktivne koagulacijske činitelje koji su proteini ovisni o vitaminu K (PIVKA - Protein Induced by Vitamin K Absance) u funkcionalno aktivne tvari (32). Pri tome se glutaminska kiselina koja se nalazi na C završecima svih proteina ovisnih o vitaminu K, pretvara u γ-karboksiglutaminsku kiselinu, na koju se mogu vezati ioni kalcija, što ih onda čini funkcionalno djelotvornima (32). U procesu regeneracije vitamina K (Slika 1) sudjeluju i dvije reduktaze: vitamin K epoksid reduktaza i kinon reduktaza (2). Blokiranjem jedne od tih reduktaza može se pore- GGCX = gama karboksiglutamil karboksilaza gamma - carboxyglutamyl carboxylase; MD = menadion/ menadione; MK-4 = menakinon 4, menaquinone 4; PKA = protein kinaza A/protein kinase A; PKC = protein kinaza C/protein kinase C; PXR = pregnan X receptor/ pregnane X receptor; SXR = steroidni i ksenobiotički receptor/ Steroid and Xenobiotic Receptor; UBIAD1 = UbiA preniltransferaza koja sadrži domenu 1, UbiA prenyltransferase-containing domain 1; VK1 = vitamin K1; VKOR = vitamin K epoksid reduktaza vitamin K epoxide reductase; VKORL1 = vitamin K epoksid reduktazi sličan 1, vitamin K epoxide reductase-like 1. Slika 1. Nova paradigma metabolizma i djelovanja vitamin K (2, 8-10) 264

6 metiti proces regeneracije vitamin K hidrokinona, čime se blokira karboksilacija (33). Tako npr. varfarin blokira vitamin K epoksid reduktazu, ali je dokazano postojanje i drugih reduktaza neovisnih o varfarinu (33). U tome slučaju povećava se koncentracija PIVKA - inaktivnih prethodnika proteina ovisnih o vitaminu K (33). Izvori vitamina K za novorođenče Izvori vitamina K za novorođenče su: transplacentarni prijelaz filokinona od majke, filokinon iz majčinoga i kravljeg mlijeka i pripravaka, te menakinoni koje proizvodi crijevna flora (31). Transplacentarni prijelaz vitamina K je slab, pa je zbog postojanja fetoplacentarne barijere njegova koncentracija u jetri fetusa svega 5 do 25% koncentracije odraslih (31). Količina menakinona u jetri novorođenčadi tek je nakon 14 dana jednaka kao u odraslih, kad se u kvalitativnom i kvantitativnom smislu razvije crijevna flora koja omogućuje proizvodnju dovoljnih količina vitamina K2 (34). Osim toga u ženinome mlijeku ima 4 do 10 puta manje vitamina K nego u kravljem mlijeku (35). Koncentracije vitamina K u majčinome mlijeku i u zamjenskom mlijeku za nedonoščad prikazane su u Tablici 3. Zbog svih navedenih razloga kod svakog je novorođenčeta moguć razvoj krvarenja zbog nedostatka vitamina K (31). U nekim se istraživanjima male nedonoščadi koja dobiva parenteralnu prehranu spominje mogućnost prekomjernog unosa vitamina K, što bi trebalo uzimati u obzir prilikom određivanja njegove profilaktičke primjene (35). Dnevne potrebe vitamina K Dnevne potrebe vitamina K nisu sasvim poznate, te se stoga govori o odgovarajućem dnevnom unosu vitamin K u ljudski organizam (22). Smatra se da za odrasle odgovarajući dnevni unos iznosi 90 (žene) do 120 (muškarci) μg/dan. Za dojenčad od 0 do 6 mjeseci odgovarajući dnevni unos je 2,0 μg/dan, dok je za onu od 7 do 12 mjese- Tablica 3. Koncentracije filokinona u majčinom mlijeku i u dojenačkom zamjenskom mlijeku (modificirano prema 35) Pripravak Majčino mlijeko Terminski kolostrum Terminsko izdojeno Nedonošeno kolostrum Dojenačke formule PreAptamin Aptamil Bebimil 1 Nan 1 Pre Nan Pojačivač majčina mlijeka µg/100 ml 0,23 0,21 0,30 6, ,0 5,55 6,44 Sadržaj filokinona µg/l 2,3 2,1 3, ,5 64,4 Aptamil Pronutra + 6,

7 ci 2,5 μg/dan (22, 23). Iako u jetri ljudi ima vitamina K, za sada još nije poznato postoje li i gdje su uskladištene njegove pričuve u ljudskom organizmu (22, 23). Poznato je da vitamina K ima u mozgu, bubrezima i gušterači, ali nisu posve jasni razlozi njegova nastanka i uloga u ovim tkivima (3). Prevencija HBN Preporuke o prevenciji HBN pojavile su se još godine, a izdala ih je Američka pedijatrijska akademija koja je nakon definiranja HBN preporučila intramuskularnu primjenu vitamina K svoj novorođenčadi u svrhu prevencije (13). Američka pedijatrijska akademija je nakon mnogih prijepora oko prevencije HBN, ostala pri svojim preporukama od godine, tako da ih je uz manje modifikacije ponovila godine (36). Unatoč tome stajalištu stalno traju rasprave o opravdanosti tih preporuka, tako da se u ponekad vode rasprave s roditeljima koji ne pristaju na injekciju vitamina K, već zahtijevaju njegovu peroralnu primjenu (37-39). Povijesno gledajući, prva dilema o profilaktičkoj primjeni vitamina K u novorođenčadi je bila koji preparat vitamina K primijeniti u svrhu prevencije HBN, stoga što su sintetski analozi vitamina K (vitamin K3-menadion) u neke novorođenčadi izazvali kernikterus (13). Potom se je pojavila dilema oko puta primjene lijeka (ibidem sve gore). Članak Goldinga i sur. iz godine o mogućoj povezanosti intramuskularne primjene vitamina K1 i povećanja učestalosti leukoza i drugih malignoma u djece u dobi od 6 godina izazvao je brojne diskusije kako unutar znanstvene zajednice tako i u široj društvenoj zajednici (28). Rutinska profilaktička primjena vitamina K u novorođenčadi povezana je i s činjenicom da je preporučena doza oko 500 puta veća od preporučljivog dnevnog unosa vitamina K za dojenčad (11). U istraživanjima in vitro dokazano je da tako visoke doze vitamina K u kulturi stanica mogu povećati izmjenu sestara kromatida, a intramuskularna injekcija povezana je s traumom, bolnošću, oštećenjem tkiva, krvnih žila i živaca, hematoma na mjestu injekcije i mogućnošću nastanka apscesa (11). Svjetska zdravstvena organizacija smatra da nema suglasja glede univerzalne profilakse vitaminom K, zbog čega je učinjen sistematski pregled literature o tome pitanju koji je nedavno objavljen (11). Prema tome pregledu ustanovljeno je da jednokratna oralna primjena vitamina K u usporedbi s jednokratnom intramuskularnom dozom povećava rizik od kasnog oblika HBN (relativni rizik 24,5 s 95% intervalom pouzdanosti od 7,4 do 81,0), dok se isto ne bi moglo reći i za višekratno oralno primijenjeni vitamin K (relativni rizik 3,64 95% interval pouzdanosti 0,82 do 16,3) (11). Nedostaju kvalitetna istraživanja koja bi pokazala da jednokratna intramuskularna primjena vitamina K od 1 mg štiti od kasnog oblika HBN u dojenačkom razdoblju (11). Uzimajući u obzir veliki rizik od smrtnosti i pobola u dojenčadi od kasnog oblika HBN, čini se opravdanim primijeniti profilaktički intramuskularno vitamin K svoj novorođenčadi nakon rođenja (11). Autori zaključuju da su potrebna daljnja istraživanja usporedbe sigurnosti peroralne i intramsukularne primjene vitamina K, kao i evaluacije optimalne doze vitamina K u nedonoščadi (11). U znanstvenoj zajednici se traga za boljim preparatom vitamina K koji će imati slična farmakokinetska svojstva kao intramuskularno primijenjeni vitamin K kako bi se rizik od mogućih posljedica zbog visokih serumskih koncentracija vitamina K sveo na minimum kao i rizik od krvarenja u djece s prikrivenom kolestazom (40). Primjena ovih preparata nažalost za sada nije dala očekivane rezultate (41). 266

8 Preporuke o prevenciji HBN u različitim zemljama Preporuke o prevenciji HBN u različitim zemljama svijeta prikazana su u Tablici 4 (42-48). Zanimljivo je da je Europsko udruženje za pedijatrijsku gastroenterologiju i nutricioinizam izdao svoje stajalište o prevenciji HBN u kojem se izrijekom kaže da se vitamin K daje intramuskularno 1 mg nakon rođenja u dozi od 1 mg ili peroralno 2 mg nakon rođenje te potom još dvije doze u dobi od 4-6 dana i 4-6 tjedana ili 1 mg vitamina K1 peroralno u tjednim razmacima do dobi od 3 mjeseca (49). Ova organizacija smatra da je najprikladnija intramuskularna primjena vitamina K, a da peroralnu dozu treba ponoviti ako je dijete povratilo ili bljucnulo, dok peroralni put primjene nije odgovarajući za nedonoščad i djecu s kolestazom (49). Prevencija HBN u Republici Hrvatskoj U Republici Hrvatskoj su prve preporuke o prevenciji HBN donesene i objavljene još godine iako se u nekim nedavno objavljenom članku slovenskih autora govori da takve preporuke u nas ne postoje (45, 50, 51). Prije navedenih pre- Tablica 4. Preporuke za profilaktičku primjenu vitamina K u različitim zemljama (42-48) Zemlja Parenteral primjena vitamina K 1 Peroralna primjena vitamina K 1 Sjedinjene američke države Kanada Ujedinjeno Kraljevstvo Poljska Italija Pojedinačna doza od 0,5 do 1,0 mg im. Pojedinačna im. doza 0,5 mg (porodna masa =1500 g) ili 1,0 mg (porodna masa >1500 g) unutar prvih 6 sati nakon rođenja 1 mg im. Tijekom prvih 5 sati života 1 mg nedonoščad 0,5 mg, a nedonoščad rodne mase <750 g 0,5 mg iv. 0,5 mg - Ako roditelji ne pristanu na im. primjenu, 2 mg vitamina K1 peroralno s prvim obrokom, a od 2 do 4 tjedna nakon prve doze primijeniti drugu dozu od 2 mg vitamina K1 peroralno i potom treću dozu za 6 do 8 tjedana ili 1 mg nakon rođenja i od 2. tjedna do 3 mjeseca 50 μg dnevno ili 2 mg nakon rođenja. Dojenčad na prirodnoj prehrani 34 tjedna od 15 dana do 3 mjeseca 150 µg, a 34 tjedna25 µg vitamina K 1 dnevno ili 2 mg nakon rođenja Sva dojenčad na prirodnoj prehrani od 2. tjedna do 3. mjeseca 25 µg dnevno Nizozemska - 1 mg vitamina K1 nakon rođenja, od 8. dana do 13 tjedana života svakodnevno 25 µg (isključivo dojeni) do 150 µg (kolestaza) vitamina K1 ovisno o riziku Švicarska i Njemačka - Nakon rođenja i na kraju prvog i četvrtog tjedna života 2 mg vitamina K1 Danska - 1 mg nakon rođenja i potom svaki tjedan do 3 mjeseca 1 mg vitamina K 1 tjedno Slovenija Unutar prve tri sat apo rođenju 1 mg vitamin K1 Zagovaraju peroralnu primjenu kada intramuskularna nije moguća Indija i Kina Svoj novorođenčadi nakon rođenja - 267

9 poruka vitamin K1 se je u novorođenčadi primjenjivao selektivno, odnosno samo u rizične novorođenčadi (52). Nedavno su objavljene smjernice za prevenciju HBN koje su ponešto izmijenjene i dopunjene sukladno novijim spoznajama i istraživanjima (16). U Hrvatskoj je ekspertna skupina preporučila opću neselektivnu profilaksu HBN vitaminom K na slijedeći način (16): Sva novorođenčad treba dobiti 0,5 do 1 mg vitamina K1 jednokratno intramuskularno neposredno (1 do 2 sata) nakon rođenja. Novorođenčad porodne mase do 1500 grama treba primiti 0,5 mg, a ona iznad 1500 grama 1 mg vitamina K1 intramuskularno. Novorođenčad roditelja koji ne pristaju na intramuskularnu primjenu vitamina K1 treba dobiti peroralno 1-2 mg vitamina K1 registriranog za intravensku primjenu neposredno (1 do 2 sata) nakon rođenja odnosno s prvim obrokom. Potrebno je registrirati preparat vitamina K1 za peroralnu primjenu. Rizična novorođenčad treba od 8. dana života do navršenih 12 tjedana primati 25 µg vitamina K1 i 400 IJ vitamina D 3 peroralno jednom dnevno, sukladno preporukama Američke pedijatrijske akademije i drugih društava koje se odnose na primjenu vitamina D u sve dojenčadi ubrzo nakon rođenja. Posebnu pozornost treba posvetiti dojenčadi s kolestazom i s produljenom žuticom koja traje dulje od 21 dan. U slučaju kolestaze i cistične fibroze doze vitamina K trebaju biti veće, sukladno preporukama za liječenje svake od navedenih bolesti. Rizična novorođenčad i sva dojenčad hranjena zamjenskim mlijekom za dojenčad treba nakon rođenja dobiti profilaksu vitaminom K1, nakon čega u dojenačkom razdoblju ne iziskuju profilaktičku primjenu vitamina K. U rizičnu skupinu novorođenčadi spadaju: isključivo dojena dojenčad od 8 dana do 12 tjedana; sva dojenčad koja u dobi od 8 dana do 12 tjedana ima manje od 2 potpuna obroka zamjenskog mlijeka za dojenčad; sva novorođenčad koja je u roku od 1 sata nakon peroralne primjene vitamina K1 bljucnula ili povratila; novorođenčad s porođajnom asfiksijom, intrauterinim zastojem rasta, aspiracijom mekonija, nedonoščad, te novorođenčad majki koje su prije porođaja liječene karbamazepinom, fenitoinom, barbituratima, cefalosporinima, rifampcinom, izonijazidom i kumarinskim preparatima; novorođenčad s dokazanom kolestazom. Ove preporuke izazvale su buru u stručnoj javnosti, iako su prije objavljivanja s njima bili upoznati neonatolozi, a nakon objavljivanja pedijatri iz primarne zdravstvene zaštite, patronažne sestre, farmaceuti i drugi zdravstveni djelatnici. Radilo se o tome da mnogi nisu bili svjesni opasnosti od kasnog oblika HBN u isključivo dojene djece, drugi su smatrali da preporuke nisu u skladu s politikom dojenja i prirodne prehrane, a najvažnija je zamjerka bila što preparat koji se preporučuje u prevenciji kao pomoćno ljekovito sredstvo nije mogao doći na Listu lijekova Hrvatskog zavoda za zdravstveno osiguranje i trebalo ga je platiti. U cijeli je slučaj bila umiješana i Pravobraniteljica za djecu Republike Hrvatske koja je Hrvatskom pedijatrijskom društvu i Hrvatskom društvu za socijalnu i preventivnu pedijatriju poslala upit o tome 268

10 smatraju li društva da navedena profilaksa treba biti dostupna svoj djeci bez obzira na imovinsko stanje. Oba Društva su na to pitanje odgovorila da imovinsko stanje ne bi trebalo uvjetovati dostupnost preparata za prevenciju kasnog krvarenja zbog nedostatka vitamina K u dojenčadi. Liječenje krvarenja zbog nedostatka vitamina K u dojenčadi U slučaju pojave manifestnog krvarenja zbog nedostatka vitamina K, potrebno je liječenje. Treba najprije definirati radi li se o krvarenju koje ugrožava život ili o krvarenju koje nije životno ograničavajuće (53). U slučaju krvarenja koje ne ugrožava život dostatna je parenterana primjena vitamina K u dozi od 1 mg najčešće subkutano, jer intramuskularna primjena može dovesti do razvoja hematoma, a intravenozna primjena vitamina K može biti popraćena reakcijama poput anafilaktičkog šoka (53). U životno ugrožavajućim krvarenjima poput krvarenja u mozak uz vitamin K čija je doza nepoznata, ali se smatra da je dostatna doza od 1 mg, a katkada se bez obzira na nedostatak dokaza o njihovoj djelotvornosti, može primijeniti svježa smrznuta plazma ili koncentrat protrombinskog kompleksa (54). Katkada će biti potrebno neurokirurško liječenje. Najčešće se nakon primjene vitamina K za 2 do 4 sata protrombinsko vrijeme skrati što je ujedno znak povoljnog terapijskog učinka i dijagnostički kriterij (55). Prema vremenu nastanka intrakranijalnog krvarenja može se posumnjati na njegovu etiologiju (55). Tako je ustanovljeno da se krvarenje zbog nedostatka vitamina K javlja najčešće u dobi od 50 dana, dok se intrakranijalna krvarenja zbog zlostavljanja ili nesreće javljaju najčešće u dobi od oko 90 dana (55). Zaključak U zaključku valja naglasiti da prevenciju nedostatka vitamina K u novorođenčadi i dalje prate brojne nedoumice i kontroverze. O tome svjedoče i brojne prilično različite preporuke koje su mnoga nacionalna udruženja izradila kako bi se smanjila učestalost kasnog krvarenja zbog nedostatka vitamina K. Danas se češće nego ranije mnogi roditelji protive intramuskularnoj primjeni vitamina K zbog straha od mogućih komplikacija, često premalo svjesni opasnosti koje nosi povećani rizik za razvoj intrakranijalnog krvarenja kao manifestacije kasnog oblika HBN pogotovo u isključivo dojene djece tijekom prvih 12 tjedana života. U Hrvatskoj su na snazi nove preporuke koje se još uvijek samo djelomično provode u praksi zbog potrebe plaćanja preparata za nastavak peroralne prevencije HBN tijekom prva tri mjeseca života, a većina novorođenčadi dobiva vitamin K1 nakon rođenja intramuskularno, čime je rizik od pojave po život opasnog krvarenja zbog nedostatka vitamina K znakovito smanjen. NOVČANA POTPORA/FUNDING Nema/None ETIČKO ODOBRENJE/ETHICAL APPROVAL Nije potrebno/none SUKOB INTERESA/CONFLICT OF INTEREST Autori su popunili the Unified Competing Interest form na (dostupno na zahtjev) obrazac i izjavljuju: nemaju potporu niti jedne organizacije za objavljeni rad; nemaju financijsku potporu niti jedne organizacije koja bi mogla imati interes za objavu ovog rada u posljednje 3 godine; nemaju drugih veza ili aktivnosti koje bi mogle utjecati na objavljeni rad./all authors have completed the Unified Competing Interest form at (available on request from the corresponding author) and declare: no support from any organization for the submitted work; no financial relationships with any organizations that might have an interest in the submitted work in the previous 3 years; no other relationships or activities that could appear to have influenced the submitted work. 269

11 LITERATURA 1. Dam H. The antihæmorrhagic vitamin of the chick: occurrence and chemical nature. Nature 1935; 135: doi: /135652b0. 2. Okano T. A new horizon in vitamin K research. Yakugaku Zasshi. 2016; 136 (8): doi: /yakushi Shearer MJ, Newman P. Recent trends in the metabolism and cell biology of vitamin K with special reference to vitamin K cycling and MK-4 biosynthesis. J Lipid Res. 2014; 55 (3): doi: /jlr.R Hirota Y, Tsugawa N, Nakagawa K, Suhara Y, Tanaka K, Uchino Y et al. Menadione (vitamin K3) is a catabolic product of oral phylloquinone (vitamin K1) in the intestine and a circulating precursor of tissue menaquinone-4 (vitamin K2) in rats. J Biol Chem. 2013; 288 (46): doi: /jbc.M Israels LG, Friesen E, Jansen A, Israels ED. Vitamin K 1 increases sister chromatide exchange in vitro in human leucocytes and in vivo in fetal sheep cells: A possible role for vitamin K deficiency in the fetus. Pediatr Res 1987; 22: Cornelissen M, Smeets D, Merkx G, De Abreu R, Kollee L, Monnens L. Analysis of chromosome aberrations and sister chromatid exchanges in peripheral blood lymphocytes of newborns after vitamin K prophylaxis at birth. Pediatr Res 1991; 30 (6): Tirapelli CR, De Andrade CR, Lieberman M, Laurindo FR, De Souza HP, de Oliveira AM. Vitamin K1 (phylloquinone) induces vascular endothelial dysfunction: role of oxidative stress. Toxicol Appl Pharmacol 2006; 213: Azuma K, Urano T, Ouchi Y, Inoue S. Vitamin K2 suppresses proliferation and motility of hepatocellular carcinoma cells by activating steroid and xenobiotic receptor. Endocr J. 2009; 56 (7): Azuma K, Urano T, Watabe T, Ouchi Y, Inoue S.PROX1 suppresses vitamin K-induced transcriptional activity of Steroid and Xenobiotic Receptor. Genes Cells. 2011; 16 (11): doi: /j x. 10. Azuma K, Shiba S, Hasegawa T, Ikeda K, Urano T, Horie-Inoue K et al. Osteoblast-Specific γ-glutamyl Carboxylase-Deficient Mice Display Enhanced Bone Formation With Aberrant Mineralization. J Bone Miner Res. 2015; 30 (7): doi: /jbmr Sankar MJ, Chandrasekaran A, Kumar P, Thukral A, Agarwal R, Paul VK. Vitamin K prophylaxis for prevention of vitamin K deficiency bleeding: a systematic review. J Perinatol. 2016; 36(1): doi: /jp Ratnoff OD. The ontogeneity of clothing factors. J Lab Clin Med 1988; 112: Committee on Nutrition. Vitamin K compounds and the water-soluble analogues. Pediatrics. 1961; 28: Stanojević M. Prevencija hemoragične bolesti novorođenčeta. U: Grgurić J, ur. Vitamini i minerali u dječjoj dobi. Klinika za dječje bolesti Zagreb, 2004; Stanojević M. Kontroverze oko prevencije hemoragijske bolesti novorođenčeta. Pedijatrija danas 2007; 3: Stanojević M, Bilić E, Bucat M, Čulić S, Filipović Grčić B, Gverić Ahmetašević S, Krželj V, Meštrović J, Milas V, Roganović J. Smjernice za prevenciju hemoragijske bolesti novorođenčeta - krvarenja nastalog zbog nedostatka vitamina K. Gynaecol perinatol 2015; 24: Lane PA, Hathaway WE. Vitamin K in infancy. J Pediatr 1985; 106: Stanojević M. Prevencija ranog, klasičnog i kasnog oblika hemoragijske bolesti u zdrave i donošene novorođenčadi (magistarski rad). Zagreb: Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, 1991; Adams J, Pepping J. Vitamin K in the treatment and prevention of osteoporosis and arterial calcification. Am J Health Syst Pharm 2005; 62: Shah K, Gleason L, Villareal DT. Vitamin K and bone health in older adults. J Nutr Gerontol Geriatr 2014; 33 (1): doi: 0/ Okayasu H, Ishihara M, Satoh K, Sakagami H. Cytotoxic activity of vitamins K1, K2 and K3 against human oral tumor cell lines. Anticancer Res 2001; 21: Institute of Medicine (US) Panel on Micronutrients. Dietary Reference Intakes for Vitamin A, Vitamin K, Arsenic, Boron, Chromium, Copper, Iodine, Iron, Manganese, Molybdenum, Nickel, Silicon, Vanadium, and Zinc. National Academies Press (US), Washington (DC): Beulens JW, Booth SL, van den Heuvel EG, Stoecklin E, Baka A, Vermeer C. The role of menaquinones (vitamin K 2 ) in human health. Br J Nut 2013; 110 (8): doi: / S

12 24. Shea MK, Dawson-Hughes B, Gundberg CM, Booth SL. Reducing undercarboxylated osteocalcin with vitamin K supplementation does not promote lean tissue loss or fat gain over 3 years in older women and men: A randomized controlled trial. J Bone Miner Res. 2017; 32 (2): doi: /jbmr Toriello HV, Erick M, Alessandri JL, Bailey D, Brunetti-Pierri N, Cox H et al. Maternal vitamin K deficient embryopathy: association with hyperemesis gravidarum and Crohn disease. Am J Med Genet A. 2013; 161 (3): doi: / ajmg.a Silveira DB, da Rosa EB, de Mattos VF, Goetze TB, Sleifer P, Santa Maria FD et al. Importance of a multidisciplinary approach and monitoring in fetal warfarin syndrome. Am J Med Genet A. 2015; 167 (6): doi: /ajmg.a Inaba N, Sato T, Yamashita T. Low-dose daily intake of vitamin K(2) (menaquinone-7) improves osteocalcin γ-carboxylation: A double-blind, randomized controlled trials. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo). 2015; 61 (6): doi: / jnsv Golding J, Greenwood R, Birmingham K, Mott M. Childhood cancer, intramuscular vitamin K, and pethidine given during labour. Brit Med J. 1992; 305: Roman E, Fear NT, Ansell P et al. Vitamin K and childhood cancer: analysis of individual patient data from six case-control studies. Br J Cancer 2002; 86: Fear NT, Roman E, Ansell P, Simpson J, Day N, Eden OB; United Kingdom Childhood Cancer Study. Vitamin K and childhood cancer: a report from the United Kingdom Childhood Cancer Study. Br J Cancer 2003; 89: Lippi G, Franchini M. Vitamin K in neonates: facts and myths. Blood Transfusion. 2011; 9 (1): 4-9. doi: / Lee SE, Schulze KJ, Cole RN, Wu LS, Yager JD, Groopman J et al. Biological systems of vitamin K: a plasma nutriproteomics study of subclinical vitamin k deficiency in 500 Nepalese children. OMICS. 2016; 20 (4): doi: / omi Tie JK, Stafford DW. Functional study of the vitamin K cycle enzymes in live cells. Methods Enzymol. 2017; 584: doi: / bs.mie von Kries R, Shaerer MJ, Gobel U. Vitamin K in infancy. Eur J Pediatr. 1988; 147: Clarke P, Mitchell SJ, Shearer MJ. Total and differential phylloquinone (vitamin K1) intakes of preterm infants from all sources during the neonatal period. Nutrients. 2015; 7 (10): doi: /nu American Academy of Pediatrics, Committee on Fetus and Newborn. Controversies concerning vitamin K and the newborn. Pediatrics. 2003; 112: Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Notes from the field: late vitamin K deficiency bleeding in infants whose parents declined vitamin K prophylaxis-tennessee, MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2013; 62 (45): Weddle M, Empey A, Crossen E, Green A, Green J, Phillipi CA. Are Pediatricians Complicit in Vitamin K Deficiency Bleeding? Pediatrics. 2015; 136 (4): doi: /peds Hamrick HJ, Gable EK, Freeman EH, Dunn LL, Zimmerman SP, Rusin MM et al. Reasons for refusal of newborn vitamin k prophylaxis: implications for management and education. Hosp Pediatr. 2016; 6 (1): doi: / hpeds Sun F, Jaspers TC, van Hasselt PM, Hennink WE, van Nostrum CF. A mixed micelle formulation for oral delivery of vitamin K. Pharm Res. 2016; 33 (9): doi: /s Laubscher B, Bänziger O, Schubiger G; Swiss Paediatric Surveillance Unit (SPSU). Prevention of vitamin K deficiency bleeding with three oral mixed micellar phylloquinone doses: results of a 6-year ( ) surveillance in Switzerland. Eur J Pediatr. 2013; 172 (3): doi: / s Schubiger G, Berger TM, Weber R, Bänziger O, Laubscher B; Swiss Paediatric Surveillance Unit. Prevention of vitamin K deficiency bleeding with oral mixed micellar phylloquinone: results of a 6-year surveillance in Switzerland. Eur J Pediatr. 2003; 162 (12): Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health. Neonatal Vitamin K Administration for the Prevention of Hemorrhagic Disease: A Review of the Clinical Effectiveness, Comparative Effectiveness, and Guideline. nlm.nih.gov/pubmed/ Rai RK, Luo J, Tulchinsky TH. Vitamin K supplementation to prevent hemorrhagic morbidity and mortality of newborns in India and China. World J Pediatr. 2017; 13 (1): doi: /s

13 45. Jug Došler A, Petročnik P, Mivšek AP, Zakšek T, Skubic M. Neonatal Prophylaxis: Prevention of Vitamin K Deficiency Haemorrhage and Neonatal Ophthalmia. Zdr Varst. 2015; 54 (3): doi: /sjph ecollection de Winter JP, Joosten KF, Ijland MM, Verkade HJ, Offringa M, Dorrius MD, van Hasselt PM; Spaarne Ziekenhuis, afd. Kindergeneeskunde. (New Dutch practice guideline for administration of vitamin K to full-term newborns). Ned Tijdschr Geneeskd. 2011; 155 (18): 936. (Article in Dutch) Borszewska-Kornacka MK, Czech-Kowalska J, Czerwionka-Szaflarska M, Dobrzańska A, Helwich E, Jackowska T, Jankowska-Zduńczyk A, Peregud-Pogorzelski J, Socha P, Walkowiak J. Zalecenia dotyczące profilaktyki krwawienia z niedoboru witaminy K. Stand Med Pediatr 2016; 13: Stanojević M, Gjurić G. Profilaksa hemoragijske bolesti novorođenčeta u Republici Hrvatskoj godine. Gynaecol Perinatol. 1997; 6: Enz R, Anderson RS Jr. A blown pupil and intracranial hemorrhage in a 4-week-old: a case of delayed onset vitamin k deficiency bleeding, a rare "can t miss" diagnosis. J Emerg Med. 2016; 51 (2): doi: /j.jemermed Zeng L, Choonara I, Zhang L, Li Y, Shi J. Effectiveness of prothrombin complex concentrate (PCC) in neonates and infants with bleeding or risk of bleeding: a systematic review and metaanalysis. Eur J Pediatr Mar 9. doi: / s Visser DY, Jansen NJ, Ijland MM, de Koning TJ, van Hasselt PM. Intracranial bleeding due to vitamin K deficiency: advantages of using a pediatric intensive care registry. Intensive Care Med. 2011; 37 (6): doi: /s Hansen KN, Minousis M, Ebbesen F. Weekly oral vitamin K prophylaxis in Denmark. Acta Paediatr. 2003; 92: doi: 080/ Mihatsch WA, Braegger C, Bronsky J, Campoy C, Domellöf M, Fewtrell M, Mis NF, Hojsak I, Hulst J, Indrio F, Lapillonne A, Mlgaard C, Embleton N, van Goudoever J; ESPGHAN Committee on Nutrition.Prevention of Vitamin K Deficiency Bleeding in newborn infants: A position paper by the ESPGHAN Committee on Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2016; 63 (1): doi: /mpg Hrvatsko pedijatrijsko društvo, Hrvatsko perinatološko društvo Hrvatskog liječničkog zbora. Preporuka za profilaktičko davanje vitamina K novorođenčadi. Pediatr Croat. 1994; 38: Hrvatsko pedijatrijsko društvo, Hrvatsko perinatološko društvo Hrvatskog liječničkog zbora. Preporuke za profilaktičko davanje vitamina K novorođenčadi. Preporuke ad hoc radne skupine. Gynecol Perinatol 1994;3:

14 Summary VITAMIN K FOR PROPHYLAXIS AND TREATMENT OF THE HEMORRHAGIC DISEASE OF NEWBORNS OR VITAMIN K DEFICIENCY BLEEDING M. Stanojević Vitamin K has been detected more than eighty years ago, considered as a very important agent in hemostasis. There are several natural forms of vitamin K: phylloquinone (vitamin K1) from plants, menaquinones (vitamin K2) are produced by bacterial intestinal flora, while menadione (vitamin K3) is considered as the intestinal catabolic product of oral phylloquinone which is considered as the circulatory precursor of menaquinone-4. Besides in the coagulation, vitamin K has an important role in many other physiological processes by making some important proteins active. Vitamin K does not influence the production of the primary gene product, while its action is very important on posttranslational proteins. Besides that vitamin K increases exchange between sister chromatids, and it has oxidative and antioxidative effects. Hemorrhagic disease of newborn (HDN) or vitamin K deficiency bleeding is acquired disease affecting infants suffering vitamin K deficiency. According to the onset of symptoms, there are three different forms of HDN: early (onset of bleeding within 24 hours after birth), classic (onset of bleeding between the 2nd and the 7th day of life), and late (onset of bleeding from the 8 days through the entire infancy). Intracranial hemorrhage is the most frequent manifestation of the early and the late vitamin K deficiency bleeding. That was the reason why more than fifty years ago, (in 1961) American Academy of Pediatrics issued recommendations on prevention of the HDN. Despite many controversies connected with the prophylactic use of vitamin K, still, intramuscular vitamin K administration is considered the most efficient and safest method for the prevention of late HDN, while vitamin K is used in the treatment of bleeding due to vitamin K deficiency in infancy. The most recent Croatian recommendations for the prevention of HDN are in concordance with many actual international recommendations. Descriptors: HEMORRHAGIC DISEASE OF NEWBORN, VITAMIN K DEFICIENCY BLEEDING, VITAMIN K, PROPHYLAXIS, TREATMENT 273