SLIKOVNE PRETRAGE U DIJAGNOSTICI UROĐENIH MANA MOKRAĆNIH ORGANA

Transcription

1 Paediatr Croat. 2015; 59 (Supl 1): 9-17 Pregled Review SLIKOVNE PRETRAGE U DIJAGNOSTICI UROĐENIH MANA DAMJANA KLJUČEVŠEK 1, RAJKO B. KENDA 2, TANJA KERSNIK LEVART 2 vodeći su razlog konačnog zatajenja bubrega djece. Nastaju zbog genetskih grešaka i/ili čimbenika okoline koji utječu na embrionalni razvoj mokraćnih organa. Mogu se pojaviti izolirano ili kao dio kliničke slike određenih sindroma. Klinička očitovanost je raznolika, od asimptomatske (npr. jednostrana hipolazija bubrega) do kliničke slike koja je nezdruživa sa životom (npr. obostrana agenezija bubrega). Mnogo urođenih mana mokraćnih organa dijagnosticira se već prenatalno prilikom redovitih ultrazvučnih pregleda trudnica. Pravilna obrada te djece prije i poslije rođenja može spriječiti napredovanje u konačno zatajenje bubrega. Radi lakšeg razumijevanja nastanka urođenih mana mokraćnih organa u preglednome članku o urođenim manama mokraćnih organa autori predstavljaju normalan embrionalni razvoj mokraćnih organa. Slijedi podjela mana na mane bubrežnoga parenhima, mane migracije i mane u razvoju kanalnoga sustava bubrega. Autori u nastavku pokušavaju odgovoriti na pitanje zašto je važno otkriti urođene mane mokraćnih organa i kojim si pretragama pri tome pomažemo. Slijedi podroban opis slikovnih pretraga i definicija njihova mjesta u otkrivanju pojedinih skupina urođenih mana mokraćnih organa. Autori završavaju pregledni članak poglavljem o tome u kojim bi situacijama uopće trebalo pomisliti na urođene mane mokraćnih organa i kako obraditi najčešće otkrivene mane. Deskriptori: MOKRAĆNI ORGANI, DIJETE, UROĐENE MANE, DIJAGNOSTIKA EMBRIONALNI RAZVOJ Razvoj mokraćnih organa započinje u petom tjednu trudnoće. Nastaju od dvije različite embrionalne osnove koje se spajaju u funkcionalnu cjelinu. S 28. danom trudnoće počinje razvoj mokraćovodnog pupoljka, koji proizlazi iz stražnje stjenke mezonefrosnoga kanala (Wolffov kanal) neposredno prije ulaska u kloaku. Mokraćovodni pupoljak prodire u intermedijarni mezoderm (metanefrički blastem), proširuje se i tvori primitivnu bubrežnu nakapnicu. Iz mokraćovodnog pupoljka razvijaju se bubrežna nakapnica, bubrežni vrčevi, sabirne 1 Sveučilišni klinički centar, Pedijatrijska klinika, Služba za radiologiju, Ljubljana, Slovenija 2 Sveučilišni klinički centar, Pedijatrijska klinika, Klinički odjel za nefrologiju, Ljubljana, Slovenija Adresa za dopisivanje: Prof. dr. Tanja Kersnik Levart, dr. med. Univerzitetni klinični center, Pediatrična klinika Klinični oddelek za nefrologijo 1000 Ljubljana, Bohoričeva 20, Slovenija tanja.kersnik@guest.arnes.si cjevčice i mokraćovod. Kontakt sabirnih cjevčica s metanefričkim blastemom aktivira nastanak bubrežnih vezikula koje se preoblikuju u tubule, a oni zajedno s kapilarnim klupkom tvore ekskretornu jedinicu (nefron) konačnoga bubrega. Tubul i sabirna cjevčica povezuju se u desetom tjednu razvoja. Bubreg počinje djelovati u drugoj polovici fetalnoga života, ali tada još nema važnu ulogu u izlučivanju produkata metabolizma jer se oni izlučuju putem posteljice. Usprkos tome fetalna mokraća važan je sastavni dio amnijske tekućine koju zametak guta i utječe na razvoj pluća. Ako se bubrezi ne razviju pravilno, amnijske tekućine ima premalo (oligohidramnij) i dijete može se roditi s Potterovom sekvencijom (opisana u nastavku). Rastom mokraćovoda i umanjivanjem savijenosti zametka bubreg se pokreće do svoga konačnog položaja. Nastanak nefrona u čovjeka završava u 34. tjednu trudnoće, ali se rast i razvoj nastavljaju i u prvim mjesecima poslije rođenja (1). nastaju zbog genetskih mana i/ili čimbenika okoline koji utječu na embrionalni razvoj mokraćnih organa. Mane u embrionalnom razvoju, odnosno urođene mane mokraćnih organa dijelimo na mane bubrežnoga parenhima, mane migracije i mane sabirnoga sustava. Mogu se pojaviti izolirano ili kao dio kliničke slike određenih sindroma. PODJELA UROĐENIH MANA Mane bubrežnoga parenhima Mane bubrežnoga parenhima jesu hipoplazija, displazija i agenezija bubrega, renalna tubulna disgeneza i genetičke cistične bolesti bubrega koje ćemo podrobno opisati u nastavku. Nastaju zbog nenormalnoga razvoja nefrona. Patogeneza je multifaktorijalna u uključuje genetičke čimbenike i čimbenike okoline. Poznate su mutacije na određenim genima koje su odgovorne za nastanak poznatih simptoma, dio kojih su i urođe- 9

2 ne mane mokraćnih organa. Čimbenici okoline koji mogu utjecati na nenormalan razvoj mokraćnih organa različiti su teratogeni i nedostatak određenih hranjivih tvari (2-4). Hipoplazija bubrega znači manji broj strukturno normalnih nefrona. Kliničku dijagnozu postavljamo na osnovi ovih kriterija: hipoplastički bubreg manji je za dvije standardne devijacije od prosječne veličine bubrega za dob, odsutnost bubrežnih ožiljaka, kompenzatorna hipertrofija kontralateralnoga bubrega u slučaju jednostrane hipoplazije bubrega (5). Nesumnjivu dijagnozu možemo postaviti samo bubrežnom biopsijom, koja je u tim slučajevima rijetko indicirana. Displazija bubrega znači strukturno izmijenjeni bubreg sa slabo funkcionalnim nefronima. Multicistični displastični bubreg jest displastični bubreg koji sastavljaju brojne ciste i vezivo te je po definiciji afunkcijski. Displastični bubreg može biti veći, normalne veličine ili u većini slučajeva manji. Veličina displastičnoga bubrega zavisi od prisutnosti ili odsutnosti cista. Displazija može biti jednostrana ili obostrana i pojavljuje se kod 2-4/1000 rođene djece. Odnos dječaci : djevojčice za obostranu displaziju jest 1,3:1, a za jednostranu displaziju 1,9:1 (6). Kod obostrane displazije bubrega može biti prisutan oligohidramnion i zatajenje bubrega. Displazija bubrega može biti izolirana, a često su displastičnome bubregu pridružene i druge nenormalnosti mokraćnih organa, kao što su hidronefroza, megaureter, podvostručenje kanalnoga sustava bubrega i vezikoureteralni refluks (VUR). Poznate su i mutacije na određenim genima koje su odgovorne za nastanak poznatih simptoma dio kojih je i displazija bubrega (npr. geni EYA1 i SIX1 - brahio-oto-renalni sindrom; gen FRAS1 - Fraserov sindrom; gen PAX2 - renalni-koloboma sindrom; gen SALL1 - sindrom Townes-Brocks; gen TCF2 - renalne ciste i dijabetes melitus; gen TRAP1 - sindrom VACTERL; gen DSTYK - renalna hipodisplazija, ureteropelvična opstrukcija i vezikoureteralni refluks) (7-10). Prognoza kod jednostrane displazije bubrega po pravilu je odlična, posebno ako je kontralateralni bubreg normalan. Za razliku od toga kod obostrane displazije bubrega prognoza je gora, s vremenom može nastupiti zatajenje bubrega. Agenezija bubrega znači urođenu odsutnost bubrega. Dječaci su pogođeni češće od djevojčica 1,7:1 (11). Posljedica je velike i rane smetnje u razvoju metanefrosa i nastaje zbog genetičkih čimbenika (mutacije na genima koji su važni kod razvoja bubrega (npr. Ret ali Gdnf) i/ili utjecaja okoline (npr. izloženost retinoičnoj kiselini ili kokainu) (11-13). Većina je bolesnika s jednostranom agenezijom bubrega asimptomatska, a mogu je pratiti i druge urođene mane mokraćnih organa, od kojih je najčešći VUR. Bolesnici s agenezijom bubrega ugroženi su zbog kronične bubrežne bolesti koja je posljedica glomerulne hiperfiltracije solitarnoga bubrega (14, 15). Oštećenje solitarnoga bubrega može se očitovati mikroalbuminurijom, arterijskom hipertenzijom i umanjenom glomerulnom filtracijom. Ageneziju bubrega mogu pratiti i druge "nebubrežne" urođene mane (urođene mane srca, spolnih organa, kostiju te probavnog i dišnog sustava), a zajedno mogu tvoriti poznate sindrome (11). BOR (brahio-oto-renalni) sindrom ili sindrom Melnick-Fraser autosomno je dominantni sindrom koji obilježavaju gubitak sluha, brahijalne ciste i fistule, ušni privjesci i urođene mane mokraćnih organa, od kojih je najčešća agenezija bubrega. Većina slučajeva posljedica je mutacije na genu EYA1, a manjina na genu SIX1 (16). Kod djevojčica su ageneziji bubrega često pridružene nenormalnosti u razvoju Müllerova kanala. Govorimo o sindromu Mayer-Rokitansky. I kod bolesnika s idiopatskim hipogonadotropnim hipogonadizmom, koji obilježavaju mikrofalus, kriptorhizam, anosmija, rascijepljeno nepce i sindaktilija, često nalazimo jednostranu ageneziju bubrega. Jednako je jedan bubreg urođeno odsutan kod trisomija 13 i 18 te kod Turnerova sindroma. Renalna tubularna disgeneza (RTD) rijetka je, ali vrlo ozbiljna urođena nepravilnost mokraćnih organa koju obilježava odsutnost ili slaba razvijenost proksimalnih bubrežnih sabirnih cjevčica (17, 18). Opisani su i sporadični i obiteljski slučajevi (17, 18). Autosomno recesivna RTD posljedica je mutacija na genima koji nose zapis za renin, angiotenzinogen, angiotenzinsku konvertazu i za receptor za angiotenzin II. RTD može biti i stečena i posljedica je sindroma transfuzije između jednojajčanih blizanaca, prenatalne izloženosti inhibitoru angiotenzinske konvertaze ili blokatoru angiotenzin II receptora, odnosno oštećenja jetre zbog urođene hemokromatoze (18). Klinički se RTD izražava oligohidramniom, ustrajnom anurijom i zatajenjem bubrega poslije rođenja, osifikacijskim defektima, refraktarnom hipotenzijom i u najgorim slučajevima cjelovito izraženom Potterovom sekvencijom (oligohidramnij, hipoplazija pluća, karakteristično lice sa pseudoepikantusom, upalim obrazima, pljosnatim nosom i ušima). UZ mokraćnih organa karakteristično je normalan, ali je većina slučajeva nezdruživa sa životom (19). Dijagnoza RTD je patohistološka, dokazujemo odsutnost ili znatno umanjeni broj diferenciranih proksimalnih sabirnih cjevčica s očuvanim glomerulima. Genetske cistične bolesti bubrega nastaju zbog mutacija na genima koji nose zapis za primarnu cilijarnu funkciju. Poznajemo autosomnu recesivnu (ARPKD) i autosomnu dominantnu policističnu bolest bubrega (ADPKD) te medularnu cističnu bolest bubrega ili nefronoftizu. ARPKD obilježavaju multiple mikroskopske ciste koje većinom potječu iz distalnih sabirnih cjevčica. Bolest je posljedica mutacije na genu PKHD1, koji nosi zapis za fibrocistin. Klinički se izražava oligohidramniom, hipoplazijom pluća, arterijskom hipertenzijom, kongestivnim zatajenjem srca, bolešću jetre i zatajenjem bubrega. Perinatalna prognoza zavisi od pogođenosti pluća. ADPKD obilježavaju obostrano veliki bubrezi koji su uvećani zbog brojnih bubrežnih cista. Riječ je o mutacijama na genima PKD1 (85% bolesnika) i PKD2 (15% bolesnika), koji nose zapis za proteine policistin 1 i policistin 2, koji su prisutni u primarnim cilijama epitelnih bubrežnih stanica. Bolest je klinički vrlo heterogena, od rane izraženosti u prvoj godini života do najčešće kliničke slike kronične bubrežne bolesti u zrelom odraslom dobu. Mogu se pojaviti hematurija, arterijska hipertenzija, proteinurija, infekcija ciste i zatajenje bubrega. Za nefronoftizu karakteristične su nenormalne bubrežne sabirne cjevčice, intersticijska upala i fibroza. Već su otkrivene brojne mutacije na genima koji nose zapis za proteine koji su umiješani u primarnu cilijarnu funkciju, funkciju bazalnoga tjelešca i polarnost planarne stanice (1). I ta bolest može prouzročiti konačno zatajenje bubrega u različitim životnim razdobljima u zavisnosti od vrste mutacije. Mane migracije Mane migracije nastaju zbog poremećaja u normalnoj embrionalnoj migraciji bubrega iz zdjelice u lumbalni predio. Poslije završenoga razvoja moguća je pogrešna lokalizacija bubrega - ektopički bubreg ili spajanje oba bubrega - potkovasti bubreg. Bolesnici s tim manama većinom nemaju simptome i otkrivamo ih slučajno (npr. antenatalnim UZ). Može se pojaviti i akutna infekcija mokraćnih organa, znaci poremećaja u otjecanju mokraće iz kanalnoga sustava bubrega ili bubrežni kamenci. Kod bolesnika s manama migracije možemo naći i druge nenormalnosti mokraćnih organa, od kojih najčešći je VUR (20). Mane kanalnoga sustava bubrega Mane kanalnoga sustava bubrega obuhvaćaju mane bubrežne nakapnice (ureteropelvična opstrukcija), mokraćovoda (megaureter, ektopični ureter, ureterokela i VUR), mokraćnoga mjehura (ekstrofija mjehura) i mokraćne cijevi (valvula stražnje mokraćne cijevi) ili njihove kombinacije. Često su udružene s manama bubrežnoga parenhima. Podvostručenje kanalnoga sustava bubrega najčešća je urođena nepravilnost mokraćnih organa (21). Riječ je o mani kanalnoga sustava bubrega koji može obuhvatiti samo bubrežnu nakapnicu ili mokraćovod ili oboje istovremeno. Govorimo o djelomičnom ili potpunom podvostručenju kanalnoga sustava kada bubreg ima dvije bubrežne nakapnice s jednim ili dvostrukim mokraćovodom koji se udruži prije ulaska u mokraćni mjehur. Kod potpunog podvostručenja kanalnoga sustava bubreg ima dva odijeljena pelvikalicealna sustava i dva mokraćovoda. Mokraćovod donjega pola obično završava u trigonumu mokraćnoga mjehura, a mokraćovod gornjega pola može završiti normalno u trigonumu mjehura ili ektopično u mjehuru, a može i negdje drugdje. Kod dječaka to je obično u stražnjoj mokraćnoj cijevi, ejakulatornome kanalu ili u epididimisu, a kod djevojčica u vagini ili maternici. Posljedica ektopične insercije mokraćovoda može biti opstrukcija, VUR ili inkontinencija mokraće. ZAŠTO JE VAŽNO OTKRIVANJE UROĐENIH MANA? čine čak od 30 do 50% uzroka konačnog zatajenja bubrega (KZB) kod djece. Njihovo rano otkrivanje važno je radi što ranijega uzročnog liječenja kojim umanjujemo ili barem usporavamo oštećenje bubrežnoga parenhima te time nastanak i napredovanje kronične bubrežne bolesti. Važno je također liječiti komplikacije kronične bubrežne bolesti, kao što su anemija, sekundarni hiperparatireoidizam, metabolička acidoza, elektrolitski poremećaji i nizak rast. U ožujku retrogradno smo pregledali zdravstvenu dokumentaciju djece i adolescenata koji su od studenog do ožujka već u dječjem dobu bili uključeni u jedan od programa kroničnoga zamjenskog liječenja u Centru za dijalizu i transplantaciju na Kliničkome odjelu za nefrologiju Pedijatrijske klinike u Ljubljani, gdje se liječe djeca s KZB iz čitave Slovenije. Uključili smo 47 djece u dobi od 0 do 19 godina. Čak u 22 slučaja (47%) uzrok KZB bila je urođena mana mokraćnih organa, a od te djece bilo je 54% dječaka. Najčešće mane mokraćnih organa koje su dovele do KZB bile su displazija/ hipoplazija bubrega (45%), opstruktivna nefropatija (23%) i refluksna nefropatija (18%). Prosječna dob prilikom nastupa KZB kod djece s urođenim manama mokraćnih organa bila je 11,9 godina. Kod većine smo provodili hemodijalizu (64%), nekoliko djece bilo je i na peritonealnoj dijalizi (32%), a kod jednoga djeteta izvršili smo preemptivnu transplantaciju bubrega (4%). Kasnije je transplantirano još 68% djece. Preživljavanje je bilo 95% (22). SLIKOVNE PRETRAGE KOJIMA OTKRIVAMO UROĐENE MANE Pravilna obrada djece s urođenim manama mokraćnih organa uključuje pravilan izbor slikovnih pretraga u pravom redoslijedu. U modernoj slikovnoj dijagnostici mokraćnih organa trend je upotrijebiti što manje pretraga, a koje su za bolesnika što ugodnije (manje invazivne i bez upotrebe radijacijskoga zračenja) te nam daju što više podataka važnih za dijagnozu i prognozu pojedinoga bolesnika. Naglasak je na pretragama koje daju istovremeno morfološke i funkcionalne podatke. Najvažnije su slikovne pretrage za otkrivanje urođenih mana mokraćnih organa ultrazvuk (UZ), mikcijska cistografija, scintigrafija bubrega i magnetska rezonancijska urografija (MRU) (23). ULTRAZVUK UZ mokraćnih organa prva je slikovna pretraga u pedijatrijskoj uroradiologiji. S tehničkim razvojem ultrazvučne opreme poboljšala se kakvoća slika, otvorile su se i nove dijagnostičke mogućnosti (različite doplerske tehnike, upotreba UZ kontrastnoga sredstva). UZ-om mokraćnih organa koji zahtijeva minimalnu pripremu bolesnika (dobra hidracija i odgovarajuće pun mokraćni mjehur) za pretragu i ne opterećuje ga radijacijskim zračenjem možemo često postaviti pravu dijagnozu i odgovoriti na većinu kliničkih pitanja. Posljednjih godina sve su učestaliji UZ pregledi trudnica i novorođenčadi kojima otkrivamo i možebitne nepravilnosti mokraćnih organa. Rutinskim UZ pregledom trudnica otkrivamo čak 89% urođenih mana mokraćnih organa (24). Podaci o primjerenosti ultrazvučnoga probira sve novorođenčadi na nepravilnosti mokraćnih organa nisu uvjerljivi, ali ga svakako preporučujemo kao prvu slikovnu pretragu kako bismo opredijelili anatomiju, morfologiju i funkciju kod tri skupine novorođenčadi: kod onih koji imaju patološke ili sumnjive nalaze UZ za vrijeme trudnoće; kod novorođenčadi s opterećujućom obiteljskom anamnezom na nepravilnosti mokraćnih organa; 10 11

3 kod onih koji za vrijeme rođenja prebolijevaju infekciju mokraćnih organa (25-27). Prvi UZ mokraćnih organa po pravilu ne treba napraviti prije trećeg dana poslije rođenja. Neka se izvrši u što standardnijim uvjetima gdje je osnova dobra hidracija djeteta i odgovarajuće punjenje mokraćnoga mjehura. Razlog je te preporuke relativna dehidracija novorođenčeta u prvim danima života. Izuzeci su za tu preporuku, kada se UZ napravi odmah poslije rođenja: sumnja na poremećeno otjecanje mokraće na razini donjih mokraćnih organa - opstrukcija donjih mokraćnih organa (ODMO); obostrana antenatalna hidronefroza (AHN) i bez ODMO; AHN solitarnoga bubrega; teška unilateralna AHN. Dodatne slikovne pretrage vršimo s obzirom na nalaz UZ mokraćnih organa. MIKCIJSKE CISTOGRAFIJE Mikcijski cistourogram napravimo kada želimo potvrditi ili isključiti VUR, dobiti informacije o anatomiji mokraćnih organa te morfologiji mokraćnoga mjehura i mokraćne cijevi. U današnje vrijeme upotrebljavamo prije svega dvije vrste mikcijskoga cistograma. Mikcijski cistouretrogram (MCUG) opterećuje bolesnika radijacijskim zračenjem, ali ga napravimo kada želimo prikazati donje mokraćne organe ili bolesnik ima poteškoće s mokrenjem (npr. kod sumnje na ODMO). Ultrazvučni mikcijski cistogram (UMCG) napravimo kada želimo prikazati VUR. U centrima gdje je dostupno UZ kontrastno slikanje mokraćne cijevi čak ni potreba za prikazom mokraćne cijevi više nije indikacija za MCUG. SCINTIGRAFIJE BUBREGA Scintigrafije bubrega su nuklearnomedicinske pretrage. Poznajemo statičku (DMSA) i dinamičku/sekvencijsku scintigrafiju (SS) bubrega. Za vrijeme obje pretrage bolesnik mora biti odgovarajuće hidriran. U bolesnikovu venu uštrcamo radioindikator obilježen tehnecijem. Kod SS koju upotrebljavamo za utvrđivanje smetnji otjecanja mokraće iz kanalnoga sustava bubrega u bolesnikovu venu uštrcamo dietilentriamin pentacetat ( 99m Tc-DTPA) ili merkaptoacetiltriglicerin ( 99m Tc-MAG3), koji se brzo izlučuju preko bubrežnoga parenhima u šuplji sustav i mjehur (oko 30 min). Kod DMSA, kojom otkrivamo žarišna oštećenja bubrežnoga parenhima, u bolesnikovu venu uštrcamo dimerkaptosukcinilnu kiselinu ( 99m Tc-DMSA), koja se vezuje za proksimalne tubule. Izlučivanje te kiseline krvlju je sporo i samo se 10% izlučuje mokraćom. Tako imamo više sati nepromijenjenu sliku bubrežnoga parenhima. Put radiofarmaka po tijelu kod obje pretrage pratimo gamakamerom i podatke memoriramo u računalo. Aktivnost pojedinoga bubrega izmjerimo i izrazimo je kao postotak cjelokupne aktivnosti. Kod ektopičnoga bubrega DMSA u tu svrhu je pouzdanija od SS, a inače DMSA u usporedbi sa SS bolesnika više opterećuje radijacijskim zračenjem zato pretragu ne upotrebljavamo samo s namjenom mjerenja proporcionalnoga udjela djelovanja svakoga bubrega. U tu svrhu radije upotrebljavamo SS (28). Kod sekvencijske scintigrafije računalo nam ocrtava vremenski zavisnu krivulju aktivnosti radiofarmaceutika u bubrežnoj nakapnici i mokraćovodima. Iz oblika krivulje zaključujemo kakav je način protoka mokraće u kanalnom sustavu (28). Kod proširenoga kanalnog sustava bubrega za vrijeme pretrage upotrebljavamo diuretik. Na taj način razlikujemo hidronefrozu s blokadom od hidronefroze bez blokade (29). MAGNETSKA REZONANCIJSKA UROGRAFIJA MRU je relativno nova slikovna metoda u pedijatrijskoj uroradiologiji i brzo je postala važno dijagnostičko sredstvo na tom području. Glavna je prednost MRU to što udružuje odličan anatomski i morfološki prikaz mokraćnih organa, što omogućuje visoka rezolucija i mogućnost slikanja na više razina s funkcijom mokraćnih organa u jednoj jedinoj pretrazi (engl. "all-in-one method"), i to bez upotrebe ionizirajućega zračenja. Govorimo o funkcionalnoj MRU (fmru) koja ima veliki potencijal da nadomjesti druge slikovne metode, posebno kod zahtjevnih urođenih anomalija (30). Nužno je da pedijatrijski radiolog dobro surađuje s pedijatrijskim nefrologom kako bi se pretraga provela tako da dobijemo odgovore na klinička pitanja. MRU je skoro idealna slikovna metoda za ocjenu urođenih mana mokraćnih organa (31-34). Na žalost, ima i ograničenja, kao što je potreba za općom anestezijom kod male djece, upotreba paramagnetskoga kontrastnog sredstva koje zahtijeva strogo pridržavanje protokola za upotrebu paramagnetskih kontrastnih sredstava kod bolesnika s oslabljenom bubrežnim funkcijom (35). U nekim slučajevima potrebna je i kateterizacija mokraćnoga mjehura. Pretraga je i vremenski relativno duga i skupa. Razvojem MR tehnike očekujemo da će se indikacije za MRU i fmru širiti i da će pretraga postati ugodnija za djecu i kraća. SLIKOVNE PRETRAGE POMOĆU KOJIH OTKRIVAMO MANE BUBREŽNOGA PARENHIMA I MIGRACIJE UZ mokraćnih organa obično je dovoljan za dijagnozu vrste mane bubrežnoga parenhima i migracije. UZ nam daje informaciju o strukturi bubrega, njegovoj morfologiji i anatomiji. Osim mikcijskoga cistograma (najčešće u tu svrhu upotrebljavamo UMCG) kojim potvrđujemo ili opovrgavamo VUR i povremene scintigrafije bubrega druge pretrage nisu potrebne. MRU pravimo samo kod vrlo kompleksnih mana bubrežnoga parenhima koje su kombinirane s manom migracije ili manom kanalnoga sustava bubrega (npr. hidronefroza jednoga dijela potkovastoga bubrega). MRU puno pokazuje i kod ocjenjivanja kontralateralnoga bubrega koji na UZ ne izgleda izmijenjen, a MR može na njemu pokazati strukturalne nepravilnosti (36). SLIKOVNE PRETRAGE KOJIMA OTKRIVAMO MANE KANALNOGA SUSTAVA BUBREGA Suština pri obradi djece s urođenim manama kanalnoga sustava bubrega jest isključiti blokadu otjecanja mokraće. Bitno je definirati i relativni funkcionalni udio hidronefrotički izmijenjenoga bubrega. U tu svrhu UZ je sigurno prva pretraga. Njime definiramo stupanj HN i dilataciju mokraćovoda, stanje bubrežnoga parenhima i ocjenjujemo mokraćni mjehur. Kod HN višeg stupnja i nepravilnosti mokraćnoga mjehura potrebne su dodatne pretrage. Mikcijskom cistourografijom (MCUG ili UMCG - u zavisnosti od kliničkoga pitanja) razlikujemo VUR visokoga stupnja i blokadu otjecanja mokraće (pijeloureterna ili jukstavezikalna blokada). Pomoću SS bubrega definiramo funkcionalni udio i utvrđujemo je li blokada u otjecanju mokraće važna ili ne. Govorimo o dekompenziranoj ili kompenziranoj HN. Potonju možemo samo pratiti, a kod dekompenzirane HN potrebno je rasterećenje (perkutani nefrostomski kateter, urinski kateter, operacija). Upotrebom MRU/fMRU možemo istovremeno dobiti podatke o morfologiji, anatomiji i funkciji mokraćnih organa. Potonja može zamijeniti primjenu više pretraga kod istoga bolesnika, preciznija je i dobro korelira s kirurškom slikom. MRU ima važno mjesto u ocjeni dilatacije kanalnoga sustava: dobro ocjenjuje stupanj i važnost pijeloureterne stenoze i prikazuje kanalni sustav (oblik kaliksa i pijelona, možebitne vanjske pritiske na nj) te cjelokupan mokraćovod. Međutim, još uvijek pomoću MRU teško razlikujemo između opstrukcijskoga i refluksnog megauretera. Važna je i MR ocjena stanja bubrežnoga parenhima (debljina bubrežnoga parenhima, struktura, MR znaci edema koji govore o klinički važnoj opstrukciji) i izlučivanje kontrastnoga sredstva (34, 35, 37). Ako je potrebno, pomoću MR možemo dobro ocijeniti i aortu i bubrežni sustav žila (ocjenjivanje pijeloureteralne stenoze zbog pritiska arterije na području pijeloureternoga spoja - engl. "crossing vessel"). fmru je korisna prije operacijskog zahvata i za praćenje djece poslije njega (38). U neonatalnome razdoblju, kada aplikacija paramagnetskoga kontrastnog sredstva zbog nezrele bubrežne funkcije nije poželjna, za ocjenjivanje dilatacije kanalnoga sustava pomažemo si kombinacijom sekvenci koje sastavljaju takozvanu statično-tekućinsku MRU. * infekcija s ne-e. coli bakterijama: teško bolesno dijete, poremećeno otjecanje mokraće, masa u trbuhu, povišena koncentracija kreatinina u serumu, septikemija, neodgovaranje na liječenje odgovarajućim antibiotikom unutar 48 sati ** ponavljajuće infekcije mokraćnih organa: 2 ili više infekcija gornjih mokraćnih organa ili 1 infekcija gornjih mokraćnih organa i 1 ili više infekcija donjih mokraćnih organa ili 3 ili više infekcija donjih mokraćnih organa *** nenormalno uriniranje: klinička slika poremećenoga otjecanja mokraće na razini mokraćne cijevi ili klinička slika neurogenoga mjehura Slika 1. Algoritam pretraga djece poslije infekcije mokraćnih organa KADA POMISLIMO NA UROĐENE MANE I KAKO IH NAJČEŠĆE OBRAĐUJEMO? Na urođene mane mokraćnih organa pomislimo kod karakteristične kliničke slike, akutne infekcije mokraćnih organa ili kod patološkoga UZ mokraćnih organa. Potonjega napravimo bilo prenatalno kod redovitih pregleda trudnica, zbog UZ probira sve novorođenčadi na urođene mane mokraćnih organa, zbog pozitivne obiteljske anamneze na urođene mane mokraćnih organa ili slučajno zbog drugih indikacija za UZ pregled trbuha. Karakteristična klinička slika Na urođene mane mokraćnih organa možemo posumnjati već kod karakteristične kliničke slike. Kod novorođenčeta koje ne urinira ili ima slab isprekidan mlaz i napuhnut trbuščić pomislimo na valvulu stražnje mokraćne cijevi. Ekstrofija mjehura vidljiva je odmah poslije rođenja kao tumorozna promjena različite veličine iznad stidne kosti. Karakterističnu kliničku sliku imaju i djeca rođena s Potterovom sekvencijom (oligohidramnij, hipoplazija pluća, karakteristično lice sa pseudoepikantusom, upalim obrazima, pljosnatim nosom i ušima) ili sindromom Prune Belly (hipoplazija mišića trbušne stjenke, nespušteni testisi, anomalije mokraćnih organa - agenezija/ hipoplazija/displazija bubrega ili multicistično displastični bubreg). Akutna infekcija mokraćnih organa može biti rano upozorenje na urođene mane mokraćnih organa, zato se svi slažemo da svu djecu s akutnom infekcijom mokraćnih organa treba pregledati. Mišljenja koje su pretrage i algoritmi najprimjereniji doduše su različita, ali je cilj isti: dobiti dovoljno podataka uz što manje opterećenje bolesnika. Zbog učestalosti infekcije mokraćnih organa kod djece grube su smjernice u određenoj okolini potrebne, a pri tome moramo biti svjesni da su one samo pojednostavljena uputa za sve koji se određenom problematikom ne bave produbljeno i tako ne važe za sve slučajeve i za svaki posebno (39). U Sloveniji smo na osnovi konstatacija u svijetu i naših kliničkih iskustava osmislili posljednje smjernice za obradu djece poslije infekcije mokraćnog sustava, a predstavljene su u Slici 1 (40-55). Patološki UZ mokraćnih organa - prenatalni UZ, UZ probir sve novorođenčadi na možebitne urođene mane mokraćnih organa U posljednjim godinama sve češće provodimo UZ preglede trudnica i novorođenčadi kojima otkrivamo i možebitne urođene nepravilnosti mokraćnih orga

4 6. Harris J, Robert E, Källén B. Epidemiologic characteristics of kidney malformations. Eur J Epidemiol. 2000; 16: Teeninga N, Kist-van Holthe JE, van den Akker EL et al. Genetic and in vivo determinants of glucocorticoid sensitivity in relation to clinical outcome of childhood nephrotic syndrome. Kidney Int. 2014; 85: Weber S, Moriniere V, Knüppel T et al. Prevalence of mutations in renal developmental genes in children with renal hypodysplasia: results of the ESCAPE study. J Am Soc Nephrol. 2006; 17: Sanna-Cherchi S, Sampogna RV, Papeta N et al. Mutations in DSTYK and dominant urinary tract malformations. N Engl J Med. 2013; 369: Saisawat P, Kohl S, Hilger AC et al. Wholeexome resequencing reveals recessive mutations in TRAP1 in individuals with CAKUT and VACTERL association. Kidney Int. 2014; 85: St. HN stupanj hidronefroze, APP antero-posteriorni promjer Slika 2. Klasifikacija hidronefroze (priređeno prema Udruženju za fetalnu urologiju (58, 60) na. Antenatalna hidronefroza (AHN) jedna je od najčešće otkrivenih nenormalnosti ploda. Spektar AHN širok je i seže od prolaznoga proširenja kanalnoga sustava bubrega do klinički važnoga poremećaja otjecanja mokraće iz kanalnoga sustava ili VUR. Važno je da u mnoštvu sve te djece otkrijemo onu koja trebaju praćenje ili možebitno poduzimanje mjera te da ih razlikujemo od one djece kojoj to ne treba. Ciljevi su obrade djece s AHN spriječiti potencijalne komplikacije (infekcija mokraćnih organa, bubrežni kamenci, zatajenje bubrega) i očuvati bubrežnu funkciju. Kako bismo postigli te ciljeve, treba nam klasifikacija hidronefroze (Slika 2) budući da preporuke u vezi s obradom hidronefroze zavise od njezina stupnja. Preporuke za obradu novorođenčadi s hidronefrozom u Sloveniji smo izdali godine (56). Osnovane su na predloženoj klasifikaciji hidronefroze preuzetoj od Udruženja za fetalnu urologiju i priređenoj prema ESPR Pediatric Uroradiology Taskforce i ESUR Pediatric Uroradiology Working Group te predstavljene u Slici 3 (57-60). Patološki UZ mokraćnih organa - UZ napravljen zbog pozitivne obiteljske anamneze na urođene mane mokraćnih organa Djeci s opterećujućom obiteljskom anamnezom (kada braća i sestre i/ili roditelji imaju urođenu manu mokraćnih organa) napravimo UZ, ugroženoj novorođenčadi čak odmah poslije rođenja. Daljnja dijagnostika zavisi od rezultata UZ pretrage. Kod patološkoga nalaza UZ preporučujemo savjetovanje s pedijatrom nefrologom. * razmisliti o; ** preporučeno; HN hidronefroza; ATB antibiotik; OSS opstrukcija donjih mokraćnih organa; PUV posteriorna uretralna valvula; UZ ultrazvuk; UMCG ultrazvučni mikcijski cistogram; MCUG mikcijski cistouretrogram; SS dinamička/sekvencijska scintigrafija bubrega; MRU magnetska rezonancijska urografija; KRG kirurg; VUR vezikoureterealni refluks Slika 3. Preporuke u vezi s obradom novorođenčadi s hidronefrozom (57, 58, 60) Patološki UZ mokraćnih organa - slučajno otkrivene mane mokraćnih organa (UZ napravljen iz drugog razloga) Pomoću UZ trbuha koji radimo iz kakvog drugog razloga možemo ponekad slučajno otkriti nepravilnosti mokraćnih organa. Ta djeca većinom do tada nisu imala poteškoća zbog mokraćnih organa, zato smo prema daljnjim pretragama načelno poštedniji. Pretrage zavise od specifičnoga UZ nalaza i dobi djeteta poslije savjetovanja s pedijatrom nefrologom i urologom. ZAKLJUČAK jedne su od najčešće otkrivenih mana. Klinička slika je raznovrsna, od asimptomatičke do kliničke slike koja je nezdruživa sa životom. Urođene mane mokraćnih organa vodeći su razlog konačnoga zatajenja bubrega djece, zato je pravilna obrada te djece prije i poslije rođenja vrlo važna budući da samo tako možemo spriječiti, a ponekad na žalost samo usporiti, napredovanje u konačno zatajenje bubrega. U svemu tome težimo da postupci pretrage budu što manje opterećujući za bolesnika, a istovremeno pokazuju dovoljno. Autori izjavljuju da nisu bili u sukobu interesa. Authors declare no conflict of interest. LITERATURA 1. Rosenblum ND. Overview of congenital anomalies of the kidney and urinary tract (CA- KUT). UpToDate Barr M Jr, Cohen MM Jr. ACE inhibitor fetopathy and hypocalvaria: the kidney-skull connection. Teratology. 1991; 44: Martinovic J, Benachi A, Laurent N, Daikha- Dahmane F, Gubler MC. Fetal toxic effects and angiotensin-ii-receptor antagonists. Lancet. 2001; 358: Batourina E, Tsai S, Lambert S et al. Apoptosis induced by vitamin A signaling is crucial for connecting the ureters to the bladder. Nat Genet. 2005; 37: Sanna-Cherchi S, Caridi G, Weng PL et al. Genetic approaches to human renal agenesis/hypoplasia and dysplasia. Pediatr Nephrol. 2007; 22: Parikh CR, McCall D, Engelman C, Schrier RW. Congenital renal agenesis: case-control analysis of birth characteristics. Am J Kidney Dis. 2002; 39: Piscione TD, Rosenblum ND. The malformed kidney: disruption of glomerular and tubular development. Clin Genet. 1999; 56: Chávez GF, Mulinare J, Cordero JF. Maternal cocaine use during early pregnancy as a risk factor for congenital urogenital anomalies. JAMA. 1989; 262: Westland R, Schreuder MF, Ket JC, van Wijk JA. Unilateral renal agenesis: a systematic review on associated anomalies and renal injury. Nephrol Dial Transplant. 2013; 28: Westland R, Kurvers RA, van Wijk JA, Schreuder MF. Risk factors for renal injury in children with a solitary functioning kidney. Pediatrics. 2013; 131: Krug P, Morinière V, Marlin S et al. Mutation screening of the EYA1, SIX1, and SIX5 genes in a large cohort of patients harboring branchio-oto-renal syndrome calls into question the pathogenic role of SIX5 mutations. Hum Mutat. 2011; 32: Lacoste M, Cai Y, Guicharnaud L et al. Renal tubular dysgenesis, a not uncommon autosomal recessive disorder leading to oligohydramnios: Role of the Renin-Angiotensin system. J Am Soc Nephrol. 2006; 17: Gubler MC. Renal tubular dysgenesis. Pediatr Nephrol. 2014; 29: Zingg-Schenk A, Bacchetta J, Corvol P et al. Inherited renal tubular dysgenesis: the first patients surviving the neonatal period. Eur J Pediatr. 2008; 167:

5 20. Rosenblum ND. Renal ectopic and fusion anomalies. Uptodate Williams H. Renal revision: from lobulation to duplication - what is normal? Arch Dis Child Educ Pract Ed. 2007; 92: Novljan G, Rus R, Battelino N. Prirojene anomalije sečil in krinična ledvična bolezen. Izbrana poglavja iz pediatrije 2014; Darge K, Grattan-Smith JD, Riccabona M. Pediatric uroradiology: state of the art. Pediatr Radiol 2011; 41: Levi S. Mass screening for fetal malformations: the Eurofetus study. Ultrasound Obstet Gynecol 2003; 22: Giel DW, Noe HN, Williams MA. Ultrasound screening of asymptomatic siblings of children with vesicoureteral reflux: a long-term followup study. J Urol 2005; 174: Hansson S, Jodal U. Urinary Tract Infection. In: Avner ED, Harmon WE, Niaudet P, eds. Pediatric Nephrology. 5th ed. Lippincott Williams & Wilkins; 2004; Wiesel A, Queisser-Luft A, Clementi M, Bianca S, Stoll C; EUROSCAN Study Group. Prenatal detection of congenital renal malformations by fetal ultrasonographic examination: an analysis of 709,030 births in 12 European countries. Eur J Med Genet 2005; 48: Kher KK, Leichter HE. Urinary Tract Infection. In: Kher KK, Makker SP, eds. Clinical Pediatric Nephrology. McGraw-Hill, Inc., 1992; Koff SA, Shore RM. Diuretic Radionuclide Urography. Urol Radiol 1983; 5: Cerwinka WH, Grattan-Smith JD, Kirsch JA. Magnetic resonance urography in pediatric urology. J Ped Urol 2008; 4: Ključevšek D. Vloga magnetnoresonančne urografije v pediatriji. Slov Pediatr 2014; 21: Karaveli M, Katsanidis D, Kalaitzoglou I et al. MR urography: Anatomical and quantitative information on congenital malformations in children. Nigerian Medical Journal 2013; 54: Ključevšek D. Indications and the role of Magnetic resonance urography in children with congenital urinary anomalies. Postdiplomski tečaj stalnog medicinskog usavršavanja , Rijeka, Hrvatska. Editor: Šubat Dežulović M. Urinarna infekcije u djece - aktualnosti. 2014; Grattan-Smith JD, Little SB, Jones RA. MR urography evaluation of obstructive uropathy. Pediatr Radiol 2008; 38 (1): Hadjidekov G, Hadjidekova S, Tonchev Z, Bakalova R, Aoki I. Assessing renal function in children with hydronephrosis - additional feature of MR urography. Radiol Oncol 2011; 45: Natalin RA, Prince MR, Grossman ME, Silvers D, Landman J. Contemporarary Applications and Limitations of magnetic resonance Imaging Contrast Materials. J Urol 2010; 183: Greenbaum LA. Renal dysplasia and MRI: a clinician's perspective. Pediatr Radiol 2008; 38 (1): Kocaoğlu M, Ilıca AT, Bulakbaşı N et al. MR urography in pediatric uropathies with dilated urinary tracts. Diagn Interv Radiol 2005; 11: Little SB, Jones RA, Grattan-Smith JD. Evaluation of UPJ obstruction before and after pyeloplasty using MR urography. Pediatr Radiol 2008; 38 (1): Hoberman A, Charron M, Hickey RW, Baskin M, Kearney DH, Wald ER. Imaging studies after a first febrile urinary tract infection in young children. N Engl J Med 2003; 348: National Institute for Health and Clinical Excellence. Urinary tract infection in children. London: NICE, Dostupno na: Mori R, Lakhanpaul M, Verrier-Jones K. Diagnosis and management of urinary tract infection in children: summary of NICE guidance. BMJ 2007; 335: American Academy of Pediatrics. Subcommitte on urinary tract infection; steering committee on quality improvement and management. Urinary Tract Infection: Clinical Practice Guideline for the Diagnosis and Management of the Initial UTI in Febrile Infants and Children 2 to 24 Months. Pediatrics 2011; 128: Saadeh SA, Mattoo TK. Managing urinary tract infections. Pediatr Nephrol 2011; 26: Brandström P, Jodal U, Sillén U, Hansson S. The Swedish reflux trial: Review of a randomized, controlled trial in children with dilating vesicoureteral reflux. J Pediatr Urol 2011; 7: Brandström P, Nevéus T, Sixt R, Stokland E, Jodal U, Hansson S. The Swedish reflux trial in children: IV. Renal damage. J Urol 2010; 184: Brandström P, Esbjörner E, Herthelius M, Swerkersson S, Jodal U, Hansson S. The Swedish reflux trial in children: III. Urinary tract infection pattern. J Urol 2010; 184: Sillén U, Brandström P, Jodal U, Holmdahl G, Sandin A, Sjöberg I, Hansson S. The Swedish reflux trial in children: v. Bladder dysfunction. J Urol 2010; 184: Holmdahl G, Brandström P, Läckgren G, Sillén U, Stokland E, Jodal U, Hansson S. The Swedish reflux trial in children: II. Vesicoureteral reflux outcome. J Urol 2010; 184: Brandström P, Esbjörner E, Herthelius M et al. The Swedish reflux trial in children: I. Study design and study population characteristics. J Urol 2010; 184: Kenda RB, Novljan G, Kenig A, Hojker S, Fettich JJ: Echo-enhanced ultrasound voiding cystography in children: a new approach. Pediatr Nephrol 2000; 14: Kersnik Levart T, Kenig A, Fettich JJ, Ključevšek D, Novljan G, Kenda RB. Sensitivity of ultrasonography in detecting renal parenchyma defects in children. Pediatr Nephrol 2002; 17: Kersnik Levart T, Ključevšek D, Kenig A, Kenda RB: Sensitivity of ultrasonography in detecting renal parenchyma defects: six years follow-up. Pediatr Nephrol 2009; 24: Ključevšek D, Battelino N, Tomažič M, Kersnik Levart T. A comparison of echo-enhanced voiding urosonography with X-ray voiding cystouretrography in the first year of life. Acta Pediatrica 2012; 101: Kersnik Levart T. Novosti pri obravnavi otrok po dokazani okužbi sečil. Slovenska pediatrija. 2011; 18: Kersnik Levart T, Battelino N, Kopač M et al. Novosti pri obravnavi otrok s sumom na prirojene napake sečil. Slov Pediatr 2012; 19: Nguyen HT, Herdon CDA, Cooper C et al. The Society for fetal Urology consensus statement on the evaluation and management of antenatal hydronephrosis. Journal of Pediatric Urology 2010; 6: Fernbach SK, Maizels M, Conway JJ. Ultrasound grading of hydonephrisis: introduction to the system used by the Society for Fetal Urology. Pediatr Radiol 1993; 23: Riccabona M, Avni FE, Blickman JG et al. Imaging recommendation in paediatric uroradiology: minutes of the ESPR workgroup session on urinary tract infection, fetal hydronephrosis, urinary tract ultrasonography and voiding cystourethrography, Barcelona, Spain, June Pediatr Radiol 2008; 38: Keays MA, Guerra LA, Mihill J et al. Reliability assesment of Society for Fetal Urology ultrasound grading system for hydronephrosis. J Urol 2008; 180: Summary IMAGING TECHNIQUES IN EVALUATING CONGENITAL ANOMALIES OF KIDNEY AND URINARY TRACT D. Ključevšek, R.B. Kenda, T. Kersnik Levart Congenital anomalies of kidney and urinary tract (CAKUT) are the leading cause of end stage renal failure in children. They are caused by a genetic defect and/or environmental factors that can affect the urinary tract development. CAKUT can be an isolated finding or are just part of a clinical picture of known syndromes. They can present with diverse clinical picture, from completely asymptomatic state (example - unilateral renal agenesis) to a state that is incompatible with life (example - bilateral renal agenesis). Many CAKUT cases are diagnosed already during antenatal period, during regular ultrasonographic checkups of pregnant women. Proper evaluation of these children before and after birth can prevent the development of end stage renal failure. To better understand the development of CAKUT in children, the embrional development of urinary tract is first described in this review article. Thereafter CAKUT are divided into anomalies of renal parenchyma, migrational anomalies and anomalies of collecting system. The authors try to answer the question why it is important to uncover CAKUT and which investigations are used for assistance. A throughout description of imaging techniques and their place in evaluating children with CAKUT are described. The article is concluded with a description of situations in which one should think about CAKUT and how the most common ones are dealt with. Descriptors: URINARY TRACT, CHILD, CONGENITAL ANOMALIES OF KIDNEY AND URINARY TRACT, DIAGNOSIS Primljeno/Received: Prihvaćeno/Accepted: