DIJAGNOZA I TERAPIJA HRONIČNE HEPATITIS C VIRUSNE (HCV) INFEKCIJE- KONSENZUS

Transcription

1 DIJAGNOZA I TERAPIJA HRONIČNE HEPATITIS C VIRUSNE (HCV) INFEKCIJE- KONSENZUS 1.UVOD a.klinički značaj HCV infekcije. Infekcija hepatitis C virusom (HCV) predstavlja značajan zdravstveni problem. Prema saopštenju Svetske zdravstvene organizacije (SZO), između 170 i 200 miliona osoba zaraženo je HCV-om, što čini približno 3% od ukupnog stanovništva. Prevalenca infekcije HCV je različita i kreće se od 0.01% (Zapadna Evropa) do 20% (Egipat). Naša ispitavanja su pokazala da je virusom zaraženo oko 1% opšte populacije, 3% zdravstvenog osoblja, više od 50% intravenskih narkomana i preko 70% osoba na hemodijalizi. Nakon akutne infekcije, virus uzrokuje hroničnu bolest jetre (hronični hepatitis-hh-c) u 50-85% osoba. Bolest najčešće ima blagi ili umereno izraženi klinički oblik. U oko 15-20% bolesnika dolazi do progresije u cirozu jetre i eventualno, hepatocelularni karcinom (HCK). Narednih desetak godina očekuje se trostruki porast broja obolelih od posledica hronične HCV infekcije, što obavezuje na primenu adekvatnih mera dijagnostike i lečenja. b.epidemiologija HCV Virus se prvenstveno prenosi parenteralno, putem krvi i derivata krvi ili perkutano, zagađenim iglama koje se koriste u svrsi zloupotrebe droge, tetovaži i bušenju kože. Primena testiranja krvi za HCV u dobrovoljnih davalaca, smanjila je infekciju putem transfuzije za oko 85%. Međutim, nedovoljne mere edukacije i višekratna upotreba zagađenih igala, čine da i.v. narkomani predstavljaju grupu sa najvećim rizikom za infekciju. U i.v. narkomana je zaraza u toku 5 godina preko 90%, i njihova incidenca je dok je u daljem porastu. Drugi načini prenošenja virusa koji imaju manji rizik su: seksualni (0-6%), hemodijaliza (10-20%), vertikalni, sa zaražene majke na dete (2-7%), perkutani (1%), akcidentalne povrede zdravstvenog osoblja (2%), nozokomijalne infekcije i infekcije nakon transplantacije organa. U 10-30% zaraženih osoba, način infekcije se ne može otkriti. Ispitivanja naše populacije su pokazala je oko 40%. c. Ciljevi donošenja Konsenzusa za dijagnozu i lečenje hronične infekcije HCV S obzirom na mogućnost velike učestalosti nastanka hronične bolesti jetre nakon infekcije HCV-om, teških posledica koje se mogu razviti, kao i različitih pristupa dijagnozi i lečenju ove bolesti, formirana je radna grupa eksperata koja je imala sledeće ciljeve: -usaglasiti jedinstvene principe laboratorijske dijagnoze hepatitis C virusa. -odrediti značaj rizičnih grupa u kojih je potrebno sprovesti dijagnozu virusa radi rane prevencije bolesti jetre -dati predloge za primenu odgovarajuće antivirusne i hepatoprotektivne terapije koji su u saglasnosti sa dosadašnjim iskustvima u odnosu na različite grupe bolesnika -proceniti značaj kriterijuma najvažnijih postupaka u praćenju bolesnika sa hroničnom HCV infekcijom (biopsije jetre, biohemijskih i drugih analiza) Na osnovu savremenih saznanja iz oblasti infekcije HCV-om, radna grupa je dala predloge u vidu minimuma i optimuma primene dijagnostičkih i terapijskih postupaka koji su razmatrani i prihvaćeni. 2. DIJAGNOZA HCV INFEKCIJE a. Vrsta testova za detekciju HCV infekcije Virusološka dijagnoza HCV infekcije zasniva se na upotrebi dve kategorije testova: Indirektni testovi. Za serološku detekciju ukupnih antitela za HCV (anti HCV), koriste se različiti metodi (EIA, CIA, najčešće ELISA), kao i potvrdni testovi kojima se otkrivaju antitela na pojedine antigene virusa (testovi imunoblotiranja, najčešće RIBA). Ukupna HCV antitela se koriste kao početni testovi otkrivanja infekcije i javljaju se od 4-10 nedelje od zaraze. Komercijalni testovi tkz. treće generacije (sa rekombinantnim antigenima, verzija 3.0) i četvrte (sa sintetičkim antigenima, verzija 4.0) ELISA anti HCV testova, su visoko specifični i osetljivi

2 (više od 90%). Međutim, još uvek su nedovoljni za dijagnozu HCV u osoba koje su imunosuprimirane i imaju niske titrove antitela ili u autoimunim bolestima. Takođe, prisutnost ukupnih kao i specifičnih antitela ne razlikuje aktivnu od preležane infekcije. Usled toga, potvrdni testovi se preporučuju uglavnom u dobrovoljnih davalaca krvi i drugih osoba koje nemaju poznati rizik za infekciju. U osoba sa bolestima jetre zamenjuju se testovima odredjivanja HCV RNK. Direktni testovi. Ovi testovi otkrivaju, mere količine i karakterišu (genotipizacija) komponente HCV čestica: HCV RNK i antigen jezgra virusa (core HCV). Količina HCV RNK izražava se u internacionalnim jedinicima u mililitru (IU/ml), standardizovanim od strane Svetske zdravstvene organizacije. Metodi određivanja HCV RNK su najčešće RT-PCR ili TMA. Testovi se mogu primeniti u serumu i drugim tečnostima kao i tkivu jetre. Pomoću testa za HCV RNK, infekcija se otkriva 1-2 nedelje nakon zaraze. Pozitivan nalaz HCV RNK (kvalitatitvi test) potvrdjuje prisutnost virusne replikacije, tj.aktivnu infekciju, dok je titar HCV RNK (kvantitativni test), srazmeran količini virusnih čestica. Određivanje HCV genotipa. Genotip virusa se određuje pomoću direktnih (genotipizacija) ili indirektnih testova (fenotipizacija). Za genotipizaciju se koriste različiti metodi molekularne genetike, od koji su standardizovani komercijalni testovi koji se zasnivaju na amplifikaciji HCV RNK. Serotipizacijom se fenotipski određuje genotip virusa pomoću genotipspecifičnih antitela kompetitivnim imunoenzimskim testom (EIA). Usaglašenost direktnih i indirektnih testova je oko 95%. b. Laboratorijska uputstva za upotrebu testova za HCV -Za otkrivanje HCV infekcije koristiti»početni«test za anti HCV (najmanje verzija 3.0 ELISA anti HCV i rezulat izdati kao pozitivan ili negativan u zavisnosti od preporuke proizvođača) -U uzorku koji je anti HCV pozitivan, može se dalje raditi potvrdni test (imunoblot, najmanje verzija 3.0, i rezultat izdati kao pozitivan, negativan ili neodređen), ili HCV RNK. -Za detekciju HCV RNK koristiti RT-PCR RNK (kvalitativni i kvantitativni test, kada količinu izražavati u IU/ml). -Uzorak koji je negativan za anti HCV, izdati kao negativan -Uzorak koji je HCV RNK pozitivan, izdati kao pozitivan -U uzorku koji je anti HCV pozitivan a HCV RNK negativan, uraditi potvrdni imunoblot test i rezulat izdati kao pozitivan, negativan ili neodređen OPTIMUM: Odnosi se na izdavanje rezultata anti HCV testa u zavisnosti od nalaza»početnog«testa u kome se određuje relativna količina antitela na osnovu odnosa nalaza antitela u serumu i granične vrednosti date od proizvođača (s/cut off). -Ukoliko je vrednost u serumu za anti HCV visoko iznad odnosa s/cut off, rezultat se izdaje kao pozitivan -Ukoliko je vrednost seruma za anti HCV blizu c/cut off-a, raditi potvrdni imunoblot test i rezultat izdati kao pozitivan, negativan ili neodređen S obzirom na veliku upotrebu ovih testova u različitim laboratorijama, potrebno je: -Testove za detekciju anti HCV izvoditi u laboratorijama koje imaju odgovarajuću licencu što bi obezbedio rad sa testovima najmanje treće generacije -Odrediti referentne laboratorije za izvođenje indirektinih i direktnih testova za HCV -Zavode za transfuziju krvi, virusologiju i zaštitu zdravlja osposobiti za prvo testiranje dobrovoljnih davalaca i opšte populacije. -Laboratorije pri ustanovama za lečenje bolesti jetre osposobiti za kompletnu virusološku dijagnostiku. -Ostalim laboratorijama (državnim i privatnim) dati mogućnost za izvođenje svih testova za HCV ukoliko ispunjavaju stručne uslove

3 -Davanje licenci i određivanje referentnih laboratorija za izvođenje testova za HCV kao i organizaciju obavljanja odgovarajućih analiza i njihovu kontrolu, sprovesti od strane stručne grupe eksperata. c. Interpretacija dijagnostičkih testova za HCV Interpretacija rezultata laboratorijskih testova za HCV prikazana je u Tabeli 1. Tabela 1. Konačan rezulat Uslov Tumačenje Dalji postupci za anti HCV POZITIVAN 1.anti HCV* + i: (IB** + ili RNK HCV +) 2. anti HCV + i: (IB+ RNK-) Preležana ili aktuelna infekcija (HCV RNK+) (HCV RNK :moguća intermitentna viremija) -Sve pozitivne osobe uputiti na ispitivanje bolesti jetre -pozitivan nalaz ne ponavljati NEGATIVAN 1.anti HCV* 2.anti HCV+,IB- 3.anti HCV-,IB-, HCV RNK - NEODREĐEN Anti HCV-, IB neodređen Odsutnost HCV infekcije Nemogućnost određivanja anti HCV (-lažno pozitivan anti HCV:HCV RNK-; -serokonverzija skorašnje infekcije:rnk+; -hronična infekcija: HCV RNK+) -ne ponavljati osim u slučaju sumnjive infekcije virusom (tj. imunosuprimirane osobe sa povišenim ALT) Ukoliko nema mogućnosti za određivanje HCV RNK, test ponoviti nakon mesec dana *Interpretacija testa bazira se na preporuci proizvođača ** Imunoblot test (RIBA) d. Osobe koje je potrebno testirati na prisustvo HCV infekcije S obzirom značaj ranog otkrivanja HCV infekcije i njene prevencije, potrebno je testirati sledeće osobe davaoce krvi i organa, osobe koje imaju povišene aminotransferaze neprepoznate etiologije, intravenske narkomane, osobe na hemodijalizi, osobe obolele od hemofilije, trudnice iz grupe visokog rizika, decu HCV pozitivnih majki i HBV i HIV zaražene osobe. OPTIMUM: osobe nakon medicinskih intervencija (operacija, endoskopskih procedura, zubarskih intervencija, primanja krvi i krvnih derivata), zdravstvene radnike (prvenstveno koji rade u zaraznim odeljenjima, gastroenterološkim i hirurškim odeljenjima za lečenje bolesti jetre, hematološkim odeljenjima, odeljenjima za endoskopsku dijagnostiku, laboratorijskog osoblja

4 koje radi sa krvlju sa istih kliničkih odeljenja i zavodima za transfuziju krvi), promiskuitetne osobe, osobe sa seksualnim i kućnim kontaktima sa HCV pozitivnim osobama, zatvorenike i čuvare, osobe sa hroničnim bolestima, osobe rizičnog ponašanja (svi narkomani, alkoholičari itd). e.primena dijagnostičkih testova za HCV u kliničkoj praksi 1.Dobrovoljni davaoci krvi i organa i opšta populacija -svim davaocima i osobama opšte populacije uraditi početni anti HCV test (najmanje verzija 3.0) -pozitivnim osobama nepoznatog rizika uraditi potvdni imunoblot test (najmanje verzija 3.0) OPTIMUM: -svim davocima sa pozitivnim početnim anti HCV testom, uraditi potvrdni imunoblot test (najmanje verzija 3.0). napomene: -Spravljanje derivata krvi obavezuje testiranje HCV RNK! -Osobe koje su otkrivene kao anti HCV pozitivne, uputiti na kliničko ispitivanje i dalju virusološku dijagnostiku! 2.Hronični hepatitis -Za etiološku dijagnozu hroničnog HCV hepatitisa koristiti ELISA anti HCV test (najmanje verziju 3.0). Odnosi se na osobe iz grupe visokog rizika u kojih su isključeni drugi etiološki faktori a prisutni su biohemijski znaci bolesti -Etiološku dijagnozu dopuniti potvrdnim imunoblot testom ukoliko su duže vreme odsutni znaci oštećenja jetre, osobe nisu iz grupe visokog rizika ili imaju autoimune fenomene. -Uraditi HCV RNK (kvalitativno) u osoba koje su anti HCV negativne, imaju laboratorijske podatke za oštećenje jetre a isključene su druge bolesti jetre. OPTIMUM: -Etiološku dijagnozu pozitivnog nalaza anti HCV potvrditi testom pomoću HCV RNK (kvalitativno). Pozitivan nalaz ne ponavljati ukoliko za to ne postoje kliničke indikacije. -Ukoliko je HCV RNK negativna, test ponoviti nakon četiri do šest meseci. 3. Akutni hepatitis -Za etiološku dijagnozu akutnog hepatitisa, koristiti ELISA anti HCV. -Ukoliko je anti HCV test negativan, uraditi potvrdni test i ponoviti oba testa za mesec dana OPTIMUM: -Za etiološku dijagnozu akutnog hepatitisa uraditi kvalitativni test za HCV RNK, bez obzira na nalaz anti HCV testa 4. Akcidentalne povrede ili vremenski prepoznate infekcije -za otkrivanje akcidentalne infekcije uraditi anti HCV test nakon najkraće nakon dva meseca od infekcije -Ukoliko je početni test negativan, uraditi potvrdni imunoblot test i ponoviti oba testa za mesec dana. OPTIMUM: -za otkrivanje akcidentalne infekcije uraditi kvalitativni test za HCV RNK najduže dve nedelje od infekcije. 5. Otkrivanje infekcije u dece rođene od HCV pozitivnih majki

5 -Uraditi anti HCV test najkraće 12 meseci po rođenju. OPTIMUM: -Uraditi kvalitativni test za HCV RNK najkraće 6 meseci po rođenju. 3.LEČENJE ODRASLIH OSOBA SA HRONIČNOM HCV INFEKCIJOM Lečenje odraslih osoba sa hroničnom HCV infekcijom ima više pristupa. a. Vrsta lečenja Lečenje hroničnog HCV hepatitisa podrazumeva: -antivirusno lečenje -primenu hepatoprotektivnih substanci b. Cilj antivirusnog lečenja -suprimirati virusnu replikaciju -zaustaviti progresiju bolesti i nastajanje njenih posledica -sprečiti širenje infekcije c. Izbor bolesnika Primena antivirusnog lečenja podrazumeva sledeće kriterijume: -svi bolesnici sa hroničnom HCV infekcijom su potencijalni kandidati za lečenje -prednost za lečenje imaju bolesnici sa većom mogućnosti ka progresiji bolesti (histopatološki stadijum umerene i teške fibroze jetre) d. Indikacija za primenu virusne terapije je pozitivna HCV RNK e. Vrsta antivirusne terapije -prednost u lečenju se daje KOMBINOVANOJ terapiji, koja podrazumeva istovremeno davanje rekombinantnog alfa interferona (pegilovanog ili alfa 2a,b) i Ribavirina -monoterapiju interferonom primeniti u bolesnika u kojih postoje kontraindikacije za primenu Ribavirina f.najčešće kontraindikacije za primenu antivirusne terapije laboratorijske: -hemoglobin manji od 100 g/l za žene i 110 g/l za muškarce* -broj trombocita manji od 80 x l0 9 /L -broj polimofronuklearnih leukocita manji od 1.5 x 10 9 /L -bilirubin veći od 35 mmol/l -PTV produženo više od 3 sec -kreatinin veći od 1.5 mg/dl -alfa1 feto protein veći do 50 ng/dl kliničke: -preosetljivost na preparate -osobe mlađe od 18 god. i starije od 65 god. -dekompenzovana ciroza jetre (predložiti za transplantaciju jetre!) -depresija, psihoza i druge bolesti CNS-a -hemoglobinopatija* -trudnoća i laktacija -maligne bolesti jetre i druge maligne bolesti -teža oboljenja kardiovaskularnog sistema -neregulisani dijabetes -aktivni abuzus alkohola i droge *uglavnom se odnosi na primenu Ribavirina

6 g. Priprema bolesnika za antivirusno lečenje opšte mere pripreme podrazumevaju pokušaje otklanjanja ili regulisanja ko-faktora koji utiču na progresiju bolesti (gojaznost, dijabetes, hiperlipidemija itd), zatim, prekidanje abuzusa alkohola i teških droga najkraće šest meseci kao i davanje saveta o primeni kontracepcijskih mera u toku lečenja i šest meseci po završetku. h. Obavezni pregledi pre započinjanja antivirusnog lečenja -klinički i ehosonografski pregled gornjeg abdomena -biohemijske i hematološke analize (ALT, bilirubin, kreatinin, glikemija, urin, AFP, Er, Hct, Hb, Tr. PMN, PTV i dr.) -EKG i po potrebi psihijatrijski, oftalmološki i kardiološki pregled -testovi za autoantitela (ANA, AGMA, AMA, ATPO, ATg) -određivanje vrednosti hormona (TSH, T3, T4) -test na trudnoću i.uslovi za primenu antivirusnog lečenja hronične HCV infekcije su: Određena HCV RNK, genotip HCV i stadijum jetrine fibroze -Određenje HCV RNK: kvalitativno; ako se planira primena pegilovanog interferona i kvantitativno i genotip OPTIMUM: kvalitativno i kvantitativno -Određenje genotipa HCV serotipizacijom OPTIMUM: genotipizacijom -Određenje histopatološkog stadijuma jetrine fibroze umerena i teška fibroza OPTIMUM: od minimalne do teške fibroze (biopsija jetre mora biti urađena najduže tri godine unazad) j.vrsta antivirusne terapije, doze, trajanje lečenja i indikacije -Rekombinantni interferon alfa (2a,b), 3 MU tri puta nedeljno, plus Ribavirin gr (u zavisnosti od TT, manje ili više od 75 kg) svakodnevno. Trajanje lečenja: 48 nedelja za genotip 1, 24 nedelja za genotipove 2,3. Daje se za započinjanje lečenja i ponovljeno lečenje osoba koje su ranije imale povoljan terapijski odgovor na monoterapiju i osoba koje nisu odgovorile na monoterapiju. -Pegilovani rekombinantni alfa interferon (180 mcg- 2a; 1.5 mcg/kg 2b*) jedanput nedeljno, plus Ribavirin mg**) svakodnevno za: - započinjanje lečenja kod postojanja teške fibroze bez obzira na genotip i kod postojanja umerene fibroze za genotip 1. - ponovljeno lečenje osoba koje su ranije imale povoljan terapijski odgovor (relaps) i osoba koje nisu odgovorile (nonresponder) na kombinovanu terapiju. OPTIMUM: Pegilovani rekombinantni alfa interferon (180 mcg- 2a; 1.5 mcg/kg 2b*) jedanput nedeljno, plus Ribavirin mg**) svakodnevno. *1.0 mcg/kg, ako se daje kao monoterapija ** doze su: gr u zavisnosti od telesne težine (manje ili više od 75 kg) za genotip 1; 800 mg za genotipove 2,3. Trajanje lečenja: 48 nedelja za genotip 1, 24 nedelja za genotip 2,3. *lečenje se sprovodi kao za započinjanje lečenja u zavisnosti od genotipa **lečenje se sprovodi kao za lečenje genotipa 1 Napomena: Prvenstvo za lečenje pegilovanim alfa interferonom imaju sledeće osobe: 1. za zapocinjanje lecenja: a. da ima umerenu ili tesku fibrozu

7 b. da ima genotip 1 (bez obzira na pot-tip) c. da ima visok nivo HCV RNK 2. da je povoljno odgovorila na kombinovanu terapiju ali da ponovo ima HCV RNK ("relapser"-i) 3. da nije povoljno odgovorila na terapiju bez obzira da li je primala mono ili kombinovanu ("non-responder"-i) k. Evaluacija virusološkog odgovora u toku terapije Određivanje HCV RNK (kvalitativno) nakon 12 nedelja po započinjanju terapije za genotip 1. Ukoliko je negativna, lečenje dovršiti. Ukoliko je HCV RNK pozitivna, odrediti HCV RNK (kvantitativno u paru sa početnom) i ukoliko je pad veći od 2 log 10, nastaviti terapiju do kraja. Ukoliko je pad manji za 2 log, prekinuti lečenje. Za genotipove 2,3 sprovesti lečenje šest meseci. OPTIMUM: Odrediti HCV RNK (kvalitativno) nakon tri meseca* za genotip 1. Ukoliko je HCV RNK negativna, završiti terapiju do kraja. Ukoliko je pozitivna, odrediti HCV RNK (kvantitativno u paru sa početnom) i ukoliko je pad manji od 2 log 10, prekinuti terapiju. Ukoliko je pad HCV RNK veći od 2 log 10, nastaviti terapiju. Ponovno odredjivanje HCV RNK (kvalitativno) za genotip 1 uraditi šest meseci nakon započinjanja terapije. Ukoliko je HCV RNK negativna, završti lečenje do kraja godinu dana. Ukoliko je HCV RNK pozitivna, prekinuti lečenje. Za genotipove 2,3 sprovesti lečenje šest meseci. *nalaz definiše»rani virusni odgovor«(rvo) l. Evaluacija virusološkog odgovora po završetku terapije odrediti HCV RNK (kvalitativno) šest meseci* po završetku lečenja OPTIMUM: odrediti HCV RNK (kvalitativno) neposredno po završetku** i šest meseci po završetku lečenja. *negativan nalaz HCV RNK definiše "održavajući virusni odgovor" (OVO) **negativan nalaz HCV RNK definiše "povoljan virusni odgovor" (PVO) lj. Praćenje drugih parametara terapije -kliničke, biohemijske i hematološke kontrole vršiti na nedelju dana prva tri meseca, zatim na mesec dana do kraja lečenja. -kontrola autoantitela i hormona štitne žlezde na tri meseca -konsultacija neuropsihijatra, kardiologa, hematologa i endokrinologa po potrebi m. Praćenje neželjenih efekata terapije Smanjiti dozu: Interferona na polovinu, Ribavirina za 200 mg -u slučaju pada hemoglobina ispod 90 g/l (za 2 g/l)* -pada broja polimorfonuklearnih leukocita ispod x 10 9 /L -pada broja trombocita ispod 50 x 10 9/ L Smanjenu terapijsku dozu održavati najkraće mesec dana do propravljanja nalaza. Ukoliko se nalazi ne popravljaju, istom smanjenom dozom završiti lečenje. *Uglavnom se odnosi na Ribavirin Prekinuti lečenje: -u slučaju pada hemoglobina ispod 80 g/l -pada broja polimorfonuklearnih leukocita ispod x 10 9 /L -pada broja trombocita ispod 30 x /L -pri pojavi suicidnih ideja, kardiovaskularnih ili neuroloških tegoba -pri pojavi abuzus alkohola ili droge n. Hepatoprotektivna terapija Bolesnicima sa hroničnim HCV hepatitisom savetovati primenu antioksidanata (vitamin E, selen), silimarina i eventualno, ursodezoksiholne kiseline.

8 4. LEČENJE OSOBA SA HRONIČNOM HCV INFEKCIJOM ZA KOJE JOŠ NEMA DEFINITIVNIH STAVOVA (akutni HCV hepatitis, deca, bolesnici na hemodijalizi i bolesnici sa HBV ko-infekcijom) S obzirom na još uvek nedovoljna iskustva u primeni antivirusne terapije pojedinih grupa bolesnika, razmatrani su i izneti najčešće prihaćeni stavovi njihove dijagnoze i lečenja a. Akutni HCV hepatitis Mogućnosti dijagnostikovanja akutnog C hepatitisa se za sada svode na preporučene kriterijume: -poznato ili suspektno izlaganje HCV infekciji tokom prethodna 4 meseca. -prisustvo anti HCV antitela -aktivnost transaminaza > 600 U/L ( 20 puta veća od referentne granice) -prisustvo HCV RNK u serumu, dokazano PCR tehnikom Forme akutnog C hepatitisa koje treba lečiti: -asimptomatski oblici (ukoliko je infekcija potvrdjena jasnim epidemiološkim podacima i pozitivnim nalazom HCV RNK u bar 2 seruma) -simptomatski-ikterični oblici Dosadašnji rezultati iako ograničeni, ukazuju da započinjenje terapije u roku od 2-4 meseca ne kompromituje efekte IFN-a Period od 2-4 meseca omogućava nekim bolesnicima da se spontano oporave. Za sada nema studija o primeni pegilovanog interferona u lečenju akutnog C hepatitisa. Preporuke za lečenje akutnog HCV hepatitisa: -započeti terapiju 2-4 mesca od početka bolesti (ranije davanje ima bolji efekat na sprečavanje uspostavljanje mehanizama perzistencije) -pre početka terapije obavezna je detekcija HCV RNK, terapiju započeti samo ukoliko je nalaz pozitivan -terapiju sprovoditi rekombinantnim alfa interferonom a,b, 5 MU/dan tokom 4 sedmice, potom 5 MU 3x nedeljno još 20 nedelja, ili -IFN 10 MU/dan do normalizovanja transaminaza (obično 3-6 nedelja). -definisanje odgovora i praćenje je kao kod bolesnika sa hroničnim C hepatitisom. Preporučeno praćenje bolesnika je 48 sedmica nakon završetka terapije obzirom da u većine bolesnika može doći do tranzitornog negativiziranja HCV RNK uprkos evoluciji u hronicitet. b.deca (bolesnici mlađi od 18 godina) Antivirusna terapija u dece (osobe mladje od 18 godina), obolele od hroničnog C hepatitisa nije odobrena u svim zemljama. Preporučeni kriterijumi dijagnoze HCV infekcije u dece -za decu mladju od 2 godine treba uraditi HCV RNK nakon 6 meseca života, a anti HCV odredjivati tek nakon godinu dana. -dijagnostika u dece starije od 2 godine se ne razlikuje od dijagnostike kod odraslih. Osnovni principi lečnja HCV infekcije u dece -decu lečiti samo u specijalizovanim centrima i u okviru kliničkih studija -deca postižu održavajući virusni odgovor (OVO) bar kao odrasli -deca dobro tolerišu IFN i Ribavirin -decu treba lečiti ukoliko je izvesna progresija bolesti -decu do 2 godine ne treba lečiti Preporučena terapija dece sa hroničnom HCV infekcijom MINIMALNA: Monoterapija rekombinantnim alfa IFN 3 MU po metru kvadratnom telesne površine 3x nedeljno. OPTIMALNA: IFN u dozi od 3MU po metru kvadratnom telesne površine 3x sedmično, plus Ribavirin 15 mg/kg TT dnevno.

9 Trajanje terapije zavisi od genotipa (48 sedmica za genotip 1, za 2,3 je 24 sedmice). Praćenje efekata terapije i definisanje odgovora je kao u odraslih bolesnika. c. Bolesnici na hemodijalizi sa HCV infekcijom Prirodni tok HCV infekcije bolesnika na hemodijalizi je sličan toku ove infekcije u opštoj populaciji. Kod bolesnika sa transplantiranim bubregom tok HCV infekcije je ubrzan sa povećanom virusnom replikacijom i većom učestalošću ciroze jetre. Iz tih razloga rana primena antivirusne terapije kod bolesnika sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom je logična, a u cilju smanjenja prevalencije ciroze i njenih posledica. Predlozi antivirusne terapije: -Rekombinantni interferon alfa 2a ili 2b u dozi od 3MU 3x nedeljno (obavezno nakon dijalize) -bolesnici koji su u postupku pripreme za transplantaciju bubrega lečiti istim dozama i na isti način -trajanje terapije od 24 (za genotipove 2,3), do 48 sedmica (za genotip l) -primena pegilovanog interferona i Ribavirina su kontraindikovane u bolesnika na dijalizi -primena antivirusne terapije je relativno kontraindikovana kod bolesnika sa transplantiranim bubregom Definisanje odgovora na terapiju i praćenje je isto kao kod ostalih pacijenata d. Bolesnici sa udruženom infekcijom HCV i HBV Preporuke za lečenje: -ukoliko je HCV infekcija dominantna, bolesnike lečiti po principima lečnja odraslih bolesnika sa hroničnom HCV infekcijom -ukoliko je HBV infekcija dominatntna predlaže se sledeća terapija: -rekombinantni alfa IFN 2a,b 3 MU 3x nedeljno plus Ribavirin gr (u zavisnosti od TT manje ili više od 75 kg), plus lamivudine 100 mg dnevno. -lamivudine 100 mg dnevno inicijalno (napr. prvih 6 meseci), potom alfa IFN 3 MU 3x nedeljno, plus Ribavirin gr dnevno. Preporučeno trajanje terapije je godinu dana. U cilju definisanja odgovora na terapiju obavezna je kontrola HBV DNK nakon završetka lečenja. 5. DODATNI PREDLOZI -bolesnici se leče antivirusnom terapijom ambulantno, osim u slučajevima pojave neželjenih efekata, ili su u pitanju bolesnici za koje nema definitivnih stavova, kao i kada potrebu za hospitalizacijom proceni nadležni lekar. -Indikacije za antivirusno lečenje daje lekar specijalista (infektolog, gastroenterohepatolog, pedijatar) koji se bavi bolestima jetre. -Antivirusno lečenje se sprovodi po strogim principima lekarskog kodeksa. 6.DRUGI PARAMETRI I UPUSTVA ZA PRAĆENJE HRONIČNOG HCV HEPATITISA a.nastajanje primarnog hepatocelularnog karcinoma u hroničnoj HCV infekciji u odmaklom stadijumu fibroze, najčešće u cirozi jetre, obavezuje na njegovo rano otkrivanje. -Svim bolesnicima sa odmaklim oblicima hroničnog HCV hepatitisa, određivati vrednost alfa1 fetoproteina (AFP) svakih šest meseci. -U istom vremenskom intervalu vršiti ehosonografski pregled gornjeg abdomena u ovih bolesnika.

10 b.podaci iz literature ukazuju na pojavu teške kliničke slike i lošeg ishoda superinfekcije virusima HBV i HAV u hroničnoj HCV infekciji. -Bolesnicima sa hroničnom HCV infekcijom predložiti zaštitu HBV i HAV vakcinom. c.kako nije zapažena ubedljiva korelacija jetrinih biohemijskih proba sa obimom nekroze u hroničnom HCV hepatitisu, niti sa stepenom fibroze, histopatološki pregled tkiva jetre je odlučujući za njihovu procenu. Histopatološki pregled tkiva jetre u hroničnom HCV hepatitisu predstavlja»zlatni standard«za procenu aktivnosti i fibroze. -histopatološi pregled tkiva jetre radi patolog, po užoj struci-hepatopatolog. -biopsija jetre vrši se u dijagnostičke svrhe radi potvrde dijagnoze hroničnog hepatitisa, procene progresije bolesti u određenim vremenskim periodima, kao i uočavanja eventualne prisutnosti drugih kofaktora koji na nju utiču. -nalaz histopatološjog pregleda se izdaje opisno u odnosu na stepen aktivnosti i stadijum fibroze ukoliko nema posebnih zahteva (odnosi se na semikvantitativni skor po Ishaku i drugima) -biopsija jetre se vrši za određivanje kriterijuma za započinjanje lečenja ukoliko nije urađena unazad 3 godine ili ukoliko se ukaže potreba da se uradi po proceni kliničara. -po završetku lečenja, rebiopsiju raditi samo u izuzetnim slučajevima (kliničkim istraživanjima uočavanja efekata lečenja). Tehička uputstva za slanje tkiva jetre radi histopatološkog pregleda Tkivo jetre uzima se punkcionom biopsijom. Prečnik igle: minimum: mm optimum: 1.6 mm Tip igle: -Menghinijeva, za aspiracionu biopsiju, -true cut igla, ukoliko se sumnja na cirozu jetre Količina tkiva: 2.5 cm ili bar četiri lobularna portna prostora. Ne raditi klinastu biopsiju jetre! Uz materijal, slati UPUTNICU koja je potrebno da sadrži: kliničke, serološke, biohemijske i druge podatke. Obrada materijala se vrši bojenjem nakon fiksacije u 10% puferovanom formalinu: minimum: HE (tri preseka), retikulin, trihromno bojenje (Masson trihromno) optimum: minimum plus, Fe po Perlsu, PAS i DPAS, aldehid fuksin ili orcein ili Victoria blue. Terminologija: -granični hepatitis (interface hepatitis) umesto piecemeal nekroza -spojne nekroze umesto bridging nekroza Očekivani odgovor od strane hepatopatologa -U odnosu na (gradus) aktivnost: neaktivna, minimalna, lakostepena, umerena, izražena. Aktivnost se određuje prema: prema graničnom hepatitisu, ako je lobularna aktivnost manja ili ista, prema lobularnoj aktivnosti, ako je izraženija od graničnog hepatitisa -U odnosu na (stadijum) fibrozu: nema fibroze, lakostepena, umerena, teška fibroza, inkompletna ciroza i ciroza. d.vrednosti ALT ne moraju biti u korelaciji sa promenama u jetri (stepenom nekroze) -određivanje vrednosti ALT raditi u vremenskim intervalima po nahođenju lekara koji prati bolesnika. 7.PRAĆENJE SPROVOĐENJA ZAKLJUČAKA DONETOG KONSENZUSA

11 Radi pomoći u sprovođenju donetog konsenzusa, potrebno je: -Formiranje radne grupe za trajno praćenje zaključaka konsenzusa i njegove eventualne revizije (infektolog, gastroenterolog i pedijatar koji leče bolesti jetre, epidemiolog, virusolog, psihijatar, transfuziolog itd.), radi koordinacije i savlađivanja stručnih problema. -Slanje izveštaja o dijagnostici i lečenju u određenom vremenskom periodu (6 meseci) koji će se predavati u pismenoj formi radnoj grupi i unosti u zajedničku bazu podataka. -Utvrđivanje i prihvatanja opštih etičkih i zakonskih principa o lečenju bolesnika -Ustanovljavanje referentnih centara za prevenciju, dijagnozu i lečenje bolesnika sa HCV infekcijom. Beograd, 7.juni 2003 Ekspertska radna grupa: Prof dr. Neda Švirtlih Doc. dr. Miodrag Krstić Doc. dr. Ivan Boričić Asist. dr. Jasmina Simonović-Babić Prim. Dr. Sonja Žerjav Dr. Bojana Božović SAŽETAK Konsenzus sadrži skup saznanja i preporuka (minimuma i optimuma) u vezi dijagnostičkih procedura i savremenog lečenja hronične hepatitisa C virusne infekcije. Hepatitis C virus je značajan za bolesti jetre usled mogućnosti da uzrokuje hronični hepatitis sa teškim posledicama, kao što su ciroza jetre i hepatocelularni karcinom. Sada je najčešći način njegovog prenošenja je perkutani, intravenskom zloupotrebom droge, dok je ranije bio putem transfuzije krvi. Ostali načini prenošenja su nozokomijalni (bolesnik-bolesniku), seksualni i perinatalni. Za dijagnozu i praćenje hroničnog hepatitisa C koriste se više različitih testova. Testovi koji otkrivaju antitela protiv virusa sadrže enzimoimuno probe, EIA (najmanje verziju 3.0), koja se preporučuje kao početni test u zavodima za transfuziju krvi i za bolesnike sa povišenim vrednostima jetrinih proba. Rekombinantni test imunoblotiranja, RIBA (najmanje verzija 3.0), koristi se kao dodatni test za EIA pozitivne osobe sa malim rizikom za infekciju, kao i pri spravljanju krvnih derivata. U bolesnika koji je EIA pozitivan, HCV infekcija se mora potvrditi kvalitativnim testom za HCV RNK. Određivanje nivoa HCV RNK pomoću kvantitativnog testa pokazuje titar HCV (u IJ/L) i važno je za praćenje odgovora na terapiju. Iako su svi bolesnici potencijalni kandidati za antivirusno lečenje, terapija se prvenstveno sprovodi u onih koji imaju povećan rizik za progresiju u cirozu jetre. Započinjanje lečenja odraslih osoba sa hroničnim hepatitisom C zavisi od tri faktora: pozitivne HCV RNK, genotipa HCV i stadijuma fibroze jetre. Najbolje delovanje u lečenju hroničnog hepatitisa C ima kombinovana terapija, koju čine pegilovani alfa interferon (PEG IFN alfa 2a/2b), plus ribavirin. Ona se prvenstveno preporučuje kao optimalna za prvo lečenja bolesnika sa genotipom 1, srednjom do teškom fibrozom jetre i visokim virusnim titrom. Takođe, ova kombinovana terapija je izbor za bolesnike koji su već uspešno lečeni kao i onih koji nisu povoljno odgovorili na lečenje monoterapijom interferonom alfa 2a/2b ili njegovom kombinacijom sa ribavirinom. Kombinovano lečenje koje sadrži alfa interferon 2a/2b, plus ribavirin se preporučuje za prvo lečenje bez obzira na genotip, kao terapijski minimum. Odluka o lečenju zavisi od brojnih kontraindikacija, koje zavise od oba leka, interferona i ribavirina. Takođe, tokom lečenja je moguća pojava različitih sporednih delovanja, te je potrebno pažljivo pratiti biohemijske, hematološke i kliničke parametre.

12 Konsenzus takođe sadrži prihvatljive opcije lečenja pojedinih grupa bolesnika (sa akutnim hepatitisom, dece, bolesnika sa transplantiranim bubregom, na hemodijalizi i koinfekcijom sa HBV). DIAGNOSIS AND MANAGEMENT OF CHRONIC HEPATITIS C VIRUS (HCV) INFECTION: CONSENSUS STATEMENT ABSTRACT The statement reflects the panel assessment of medical knowledge and recommendations (minimum and optimum) about diagnostic procedures and actual therapy about chronic hepatitis C. The Hepatitis C Virus is important cause of liver disease because of its high possibility to produce chronic hepatitis with severe consequences, such as liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Nowadays, the most common mode of transmission is percutaneous, through intravenous-drug use and previously from blood transfusions. Other routes of transmission are nosocomial (patientto-patient), sexual, and perinatal. Various tests are available for diagnosis and monitoring chronic hepatitis C. Tests that detect antibody against the virus include EIAs (at least version 3.0), which is recommended as a screening test for blood banks and patients with elevated liver function tests. Recombinant immunoblot assay, RIBAs (at least version 3.0), remains useful supplemental test for screening of EIAs positive low-risk patients and blood products. HCV infection in a patient with positive EIA test should be confirmed by qualitative HCV RNA assay. As well, this test is useful in immunosuppressed patients or patients with autoimmune diseases. Testing for HCV RNA level by quantitative assay provides HCV viral titer (in IU/L) and gives important information in assessing response to treatment. Although all patients are potental candidates for antiviral therapy, treatment of chronic hepatitis C is preferentially recommended for patients who are at increased risk for progression to cirrhosis. Starting of treatment in adults with chronic hepatitis C strongly depends on three factors: positive HCV RNA, genotype of HCV and stage of liver fibrosis. The most effective therapy for chronic hepatitis C is combination of pegylatedalpha interferon (PEG-alpha IFN 2a/2b) plus ribavirin, and is recommended as optimal treatment of naïve patients with genotype 1, moderate to severe liver fibrosis and high viral load. As well, this is therapy of choice in patients with relapse or nonresponce to monotherapy with interferon alpha 2a/2b, or combination therapy with interferon alpha 2a/2b and ribavirin. Combination therapy, included interferon alpha 2a/2b, plus ribavirin is recommended as a minimum treatment option in naïve patients regardless on genotypes. Many contraindications influence treatment decisions, dependent on both interferon and ribavirin. Also, numerous side-effects are possible during treatment and careful monitoring of biochemical, hematologic and clinical parameters are necessary. The statement also gives acceptable treatment options in separate groups of patients (with acute hepatitis, children, patients with kidney transplant and hemodialysis, and co-infection with HBV).

13