Karcinom paratireoidne žlijezde

Transcription

1 Volumen 63, Broj 8 VOJNOSANITETSKI PREGLED Strana 765 PRIKAZ SLUČ AJA UDC: Karcinom paratireoidne žlijezde Parathyroid carcinoma Aleksandar Filipović*, Ivan Paunović, Dragutin Savjak, Tamara Živković* Klinički centar Crne Gore, *Hirurška klinika, Institut za patologiju, Podgorica, Crna Gora; Klinički centar Srbije, Centar za endokrinu hirurgiju, Beograd, Srbija Apstrakt Uvod. Karcinom paratireoidne žlijezde je najređi maligni endokrini tumor. Učestalost karcinoma kod bolesnika sa primarnim hiperparatireoidizmom je manja od 1%. Intraoperativno prepoznavanje ovog tumora od strane hirurga i adekvatna resekcija sa odstranjivanjem primarne lezije, uz patohistološku verifikaciju su najbolji tretman za bolesnike sa ovim rijetkim malignitetom. Prikaz bolesnika. Prikazali smo slučaj 30-godišnjeg bolesnika sa karcinomom gornje lijeve paraštitaste žlijezde koji je uzrokovao primarni hiperparatireoidizam i recidivirajuću renalnu kalkulozu. Kod prikazanog bolesnika su dokazani povećan nivo paratireodnog hormona (PTH), jonizovanog kalcijuma, te smanjen nivo fosfora u serumu. Dominantni simptomi bili su: anoreksija, bolovi u mišićima, renalne kolike i depresija. Preoperativno su urađeni ultrazvučni pregled vrata koji je pokazao uvećanu gornju lijevu paraštitastu žlijezdu, veličine 2 cm sa solidnim i cističnim poljem. Urađena je hirurška eksploracija vrata sa en blok resekcijom tumora. Patohistološka dijagnoza je potvrdila paratireoidni karcinom. Za više od tri godine praćenja kod bolesnika nije bilo znakova recidiva bolesti, a nivo PTH i kalcijuma u serumu bili su normalni. Zaključak. Paratireoidni karcinom je rijedak uzrok primarnog hiperparatireoidizma. Preoperativna dijagnoza ostaje i dalje izazov. Radikalna resekcija predstavlja tretman izbora za ovaj malignitet. Ključne reči: paratireoidne žlezde, neoplazme; hiperparatireoidizam; ultrasonografija; hirurgija, operativne procedure. Abstract Background. Parathyroid carcinoma is the least frequent malignancy among endocrine tumors. In the most reported series of patients with primary hyperparathyroidism the incidence of carcinoma is less than 1%. Racognition by a surgeon that the parathyroid tumor is malignant, and the performance of an adequate en bloc removal of primary lesion, with histologic diagnosis offer the best treatment of a patient with this unusual malignancy. Case report. We reported a 30-year-old patient with parathyroid carcinoma, primary hyperparathyroidism, and recurrent nephrocalcinosis. Marked hypercalcemia, low serum phosphorus, and substantial elevation of serum parathyroid hormone indicated a diagnosis of primary hiperparathyroidism. General symptoms were anorexia, muscle weakness, back pain and depression. Ultrasonography done before the surgery revealed a 2 cm upper left parathyroid gland with solid and cystic areas. The neck exploration was done with en block resection of the tumor. A histopathological evaluation confirmed the diagnosis of parathyroid carcinoma. Over more than a three-year-follow-up, the patient had no evidence of the disease recurrence and his serum PTH and calcium levels remained within the normal. Conclusion. Parathyroid carcinoma is a rare cause of primary hyperparathyroidism. Preoperative diagnosis remains a challenge. Radical en bloc resection of the tumor is the treatment of choice for this malignancy. Key words: parathyroid neoplasms; hyperparathyroidism; ultrasonography; surgical procedures, operative. Uvod Karcinom paraštitaste žlijezde je rijedak i u većini objavljenih serija bolesnika sa primarnim hiperparatireoidizmom učestalost je manja od 5% u zavisnosti od regiona (od 1% u zemljama Zapada do 5% u Japanu) 1. Primarni hiperparatireoidizam (PHPT) nije rijetko oboljenje i danas se lako dolazi do dijagnoze zahvaljujući biohemijskim analizama koje potvrđuju povećani nivo serumskog kalcijuma i parathormona, te smanjeni nivo fosfora. Broj novootkrivenih karcinoma paraštitastih žlijezda je mali, ali u porastu. Velike studije u referentnim centrima objavljene su u periodu od do godine sa hirurški lečenih bolesnika sa primarnim hiperparatireoidizmom i ukupno 12 paratireoidnih karcinoma. Drugi autori su u periodu od do godine od 165 bolesnika operisanih zbog primarnog hiperparatireoidizma pronašli ukupno sedam paratireoidnih karcinoma 2 6. Correspondence to: Aleksandar Filipović, Atinska 15, Podgorica, Crna Gora. Tel.: , , mob. tel.: a.filipovic@cg.yu

2 Strana 766 VOJNOSANITETSKI PREGLED Volumen 63, Broj 8 Diferencijalna dijagnoza između benignog adenoma i paratireoidnog karcinoma je teška. Najčešći simptomi kao što su mučnina, gubitak apetita, mišićna slabost, bolovi u mišićima i depresija, javljaju se i kod adenoma i kod karcinoma. Palpabilni tumor vrata opisan je kod 5% bolesnika 1, Povećan nivo kalcijuma, smanjen serumski nivo fosfora i povećan nivo serumskog paratireoidnog hormona najčešće potvrđuju dijagnozu PHPT. Nefunkcionalni paratireoidni karcinomi sa normalnim nivoom parathormona čine 5% svih paratiroidnih karcinoma 11. Neke studije izvještavaju da je donja paraštitasta žlijezda češće zahvaćena karcinomom 12. Cilj rada bio je prikaz bolesnika sa karcinomom paraštitaste žlijezde sa primarnim hiperparatireoidizmom i obostranom recidivirajućom renalnom kalkulozom. patohistološki odgovor je stigao na hiruršku kliniku nakon par dana i potvrdio dijagnozu karcinoma paraštitaste žlijezde, sa atipičnim ćelijama, brojnim mitozama, velikim jedrima, sa infiltracijom mišića, probojem kapsule žlijezde i nekrozom u dijelu tumora (slika 1). Prikaz bolesnika Bolesnik, star 30 godina, primljen je zbog liječenja recidivirajuće renalne kalkuloze. Već šest godina se liječi od recidivirajućih urinarnih infekcija i renalne kalkuloze. Poslednjih godinu dana žali se na slab apetit, malaksalost, bolove u mišićima, nesanicu i loše opšte stanje. Inspekcijom vrata nije nađen deformitet, a palpatorno u lijevom režnju štitaste žlijezde kao i lateralno, prema karotidnoj arteriji, palpirao se vretenasti nodus prečnika 2 cm, tvrd, bezbolan, pokretan pri gutanju. Nije bilo uvećanih limfnih žlezda na vratu. Laringoskopski nalaz bio je uredan. Ultrazvučni pregled vrata pokazao je u lateralnom dijelu lijevog režnja nejasno ograničen nodus promjera 2 1 cm sa prisutnim jačim odjecima, a u donjem dijelu nodusa heteroehogenu promjenu prečnika 8 mm sa cističnom degeneracijom. Radiografija pluća pokazala je uredan nalaz. Ultrazvučni pregled abdomena pokazao je proširenje pijeolokaliksnog sistema sa obostranom mikrokalkulozom. Nalazi funkcionalnih testova jetre i bubrega bili su u fiziološkim granicama. Nivo jonizovanog kalcijuma u serumu bio je povišen, fosfora snižen, a takođe tri puta povišen nivo parathormona. Poslije obavljenih konsultacija sa endokrinologom i nefrologom bolesnik je premješten na odsjek za endokrinu hirurgiju. Nakon opšte preoperativne pripreme, u opštoj anesteziji urađena je eksploracija vrata. Iza i spolja od lijevog režnja štitaste žlijezde, nađen je nepravilan, vretenast, tvrd, bjeličasti tumor dužine oko 2 cm, širine oko 1 cm koji infiltriše pretiroidne mišiće. Tumor u donjem dijelu ima ljubičastu boju i meke je konzinstencije, te lako kidljiv. Urađena je ekscizija tumora u cijelini sa priraslim mišićima. Preparat je upućen na ex tempore pregled patologa. Odgovor patologa je bio da postoji sumnja na maligni proces, ali da se mora uraditi definitivna patohistološka obrada. Hirurški zahvat se nastavio u pravcu eksploracije visceralnog prostora vrata u potrazi za patološki uvećanim limfnim čvorovima, te evidentiranja ostalih paraštitastih žlijezda. Ostale paraštitaste žlijezde su bile bez makroskopskih patoloških promjena, a uvećani limfni čvorovi nisu detektovani. U štitastoj žlijezdi nije bilo nodusa, niti drugih patoloških promjena. Lijeva strana vrata je drenirana zatvorenim sistemom vakuum drenaže i vrat je zatvoren po slojevima. Definitivni Sl. 1 Preparat karcinoma paraštitaste žlijezde Bolesnik je otpušten na kućno liječenje nakon sedam dana. Na sledećoj kontroli, mjesec dana nakon operacije, lokalni nalaz na vratu je uredan, rana je primarno zarasla, ožiljak dobro formiran, palpatorni nalaz uredan, kao i nalaz kalcijuma i fosfora. Naredna kontrola nakon tri mjeseca sa kontrolnim ultrasonografskim snimkom vrata ne ukazuje na recidiv ili pojavu uvećanih limfnih čvorova na vratu. Kontrolni pregledi podrazumijevaju ultrazvučni pregled vrata, mjerenje nivoa parathormona, kalcijuma i fosfora u serumu, te radiografiju pluća. Bolesnik dolazi na redovne kontrole već tri godine, na šest mjeseci i do sada nema znakova lokalnog recidiva, pojave metastaza, povećanog nivoa parathormona niti kacijuma u serumu. Diskusija Primarni hiperparatireoidizam je izazvan pojavom tumora paraštitaste žlijezde koji pojačano luči parathormon. Najčešće se radi o benignim tumorima tipa adenoma, a vrlo rijetko o karcinomu. Davne godine bečki hirurg Felix Mandl uradio je prvu operaciju tumora paraštitaste žlijezde kod bolesnika sa simptomatskim primarnim hiperparatireoidizmom. Bolesnik je imao tipične komplikacije bolesti na bubrezima i kostima i patio je od renalnih kolika izazvanih obostranom kalkulozom, imao je bolove u mišićima i kostima, kao i patološke frakture. Postoperativno se klinička slika dramatično poboljšala, a bolesnik je umro nakon deset godina zbog terminalne hronične renalne insuficijencije. Od tada se značajno promjenio odnos hirurga prema mogućnosti liječenja ovog metaboličkog poremećaja. Zadnjih nekoliko desetina godina, klinička slika se mijenja od rijetke bolesti sa renalnom kalkulozom i renalnom osteodistrofijom do česte bolesti sa blagim simptomima sličnim reumatskim te-

3 Volumen 63, Broj 8 VOJNOSANITETSKI PREGLED Strana 767 gobama. Ova bolest je najčešće kasno otkriveno oboljenje, kako u razvijenim zemljama tako i kod nas. Mada, zahvaljujući lako dostupnom laboratorijskom testu mjerenja nivoa kalcijuma u serumu javlja se poveći broj novootkrivenih slučajeva primarnog hiperparatireoidizma. Bolest možemo klasifikovati kao simptomatsku, minimalno simptomatsku i asimptomatsku. Simptomatska ima renalne, osteogene ili gastrointestinalne manifestacije, a karakterišu ga i patološke frakture kostiju. Kod minimalno simptomatske bolesti javljaju se bolovi u kostima i mišićima, kao i hipertenzija, depresija, letargija i nesanica. Za dijagnozu lokalizacije PHPT najčešće se koristi ultrazvučni pregled vrata te nakon toga hirurška eksploracija vrata koju treba da izvede edukovani endokrini hirurg 12, 13. Ukoliko se ultrasonografski ne dobiju precizni podaci, kompjuterizovana tomografija, nuklearna magnetna rezonancija i scintigrafija vrata su vrlo efikasne dijagnostičke metode. Makroskopske karakteristike koje razlikuju karcinom paraštitaste žlijezde od adenoma su boja, koja je sivobijela, tumor koji je čvrst, tvrd i prirastao za okolne strukture, te nejasno ograničen. Srednja težina tumora je oko 4 g 14. Kako su adenomi jasno ograničeni, modre boje i pokretni sa jasno ograničenom kapsulom, intraoperativna makroskopska dijagnoza se najčešće poklapa sa patohistološkim nalazom 15. Histološke karakteristike ovih karcinoma su prisustvo atipičnih ćelija sa velikim jedrom, fibrozom, trabekularnim rastom, velikim brojem mitoza, pleomorfizmom, kao i nekrozama 16. Česte mitoze u tumoru su karakterističan znak karcinoma paratireoideje. Takođe pojava metastaza u limfnim čvorovima vrata je češća kod karcinoma visokog mitotskog statusa 17, 18. Hirurško liječenje predstavlja optimalni tretman. Osnovni cilj paratireoidektomije je odstranjenje tumora u cjelini i normalizovanje nivoa parathormona, te normalizovanje nivoa kalcijuma u krvi. Hirurški pristup u opštoj anesteziji sličan je kao i kod operacija na štitastoj žlijezdi. Lučna, niska cervikalna incizija kože, dva klizajuća režnja, uzdužna disekcija i odvajanje pretireoidnih mišića, oslobađanje štitaste žlijezde od pretireoidnih mišića predstavljaju prvi korak u hirurškoj strategiji. Za razliku od tireoidektomije, kada se disekcija radi uz samu žlijezdu, odvajajući grane tireoidnih krvnih sudova na kapsuli žlijezde te ostavljajući lateralno i pozadi paraštitaste žlijezde, čuvajući njihovu vaskularizaciju, kod paratireoidektomije disekcija se vrši lateralno, u viscelarnom prostoru vrata uz karotidne krvne sudove, ostavljajući paraštitaste žlijezde na zadnjoj strani prethodno mobilisanog tireoidnog režnja. Obje strane vrata se eksplorišu i identifikuju sve paraštitaste žlijezde. Patološki izmjenjena paraštitasta žlijezda je specifično teža od zdrave, te se aktom gutanja vremenom pomjera naniže, i to gornja lijeva iza štitaste žlijezde i naniže u nivou srednje ili donje trećine, te prema krvnim sudovima vrata, ili uz cervikalni jednjak, a donja lijeva ka gornjem prednjem medijstinumu. Gornja desna paraštitasta žlijezda se spušta do nivoa donje tireoidne arterije i u bliskom je kontaktu sa povratnim nervom. Kada se intraoperativno nađe uvećana, nejasno ograničena bjeličasta i tvrda te fiksirana za okolinu paraštitasta žlijezda, uvijek postoji sumnja na karcinom. Tada se mora uraditi široka, en blok ekscizija tumora sa zahvaćenim okolnim tkivom. Treba izbjegavati rupturu kapsule 19. Profilatičke disekcije vrata ne utiču na prognozu 20. Limfogene metastaze su rijetke, ali u prisustvu makroskopski uvećanih limfnih žlijezda treba ih odstraniti i patohistološki verifikovati. Prognoza kod bolesnika sa paratireoidnim karcinomom zavisi od invazivnosti tumora, prisustva metastaza ili udruženosti sa multiplom endokrinom neoplazijom tip I (MEN I) 22. Praćenje bolesnika podrazumjeva periodično mjerenje nivoa kalcijuma u krvi kao i nivoa parathormona uz kontrole ultrazvukom 23. Najčešće metaboličke komplikacije primarnog hiperparatireoidizma su arterijska hipertenzija, hipertrofija miokarda, koronarna bolest, arterioskleroza, renalna kalkuloza, hondrokalcinoza, osteodistrofija, depresija, neuroze, mišićna slabost i hiperurikemija 24. Najčešće su renalne i osteogene komplikacije. Depresija nakon uspješnog hirurškog liječenja se javlja kod 8 do 53% bolesnika 25. Simptomi mišićne slabosti variraju od 30 do 80% 26, 27. Kako je primarni hiperparatireoidizam najčešća manifestacija MEN I, svi bolesnici se ispituju na udružena oboljenja pankreasa, hipofize i štitnjače 28. Hirurške komplikacije se kreću od lezije povratnog nerva do hipoparatireoidizma. Postoperativni hipoparatireoidizam se javio kod 3,4% bolesnika u Uppsala seriji 29. Kod 91% bolesnika u istoj seriji nije bilo recidiva bolesti 30. Postoperativni mortalitet po Goteborg seriji u prvoj godini nakon operacije iznosi 1,56% 31. Helsinki serija bolesnika pokazuje da u prvih pet godina nakon operacije umire 3,9% bolesnika 32. U sve tri studije utvrđen je porast mortiliteta od kardiovaskularnih bolesti. Učestalost paratireoidnog karcinoma kao uzroka primarnog hiperparatireoidizma je rijetka. Postoji više objavljenih serija ispitivanja bolesnika iz velikih hirurških centara koje se bave ovom patologijom (tabela 1). Kod većine bolesnika se očekuje benigni adenom kao uzrok hiperparatireoidizma, i tek nakon hirurške eksploracije postavlja se sumnja na malignitet, te je potrebno da hirurg koji se bavi ovom patologijom bude adekvatno edukovan iz oblasti endokrine hirurgije. Makroskopski se karcinom paraštitaste žlijezde značajno razlikuje od adenoma kako po bijeloj boji, tako po čvrstoći i infiltrativnom rastu. Histološke karakteristike su ćelijska atipija i povećan broj mitoza sa ćelijama koje imaju velika jedra. Skorije imunohistohemijske studije objavljuju razliku između benignih i malignih tumora paraštitnjače pomoću imunohistohemijskih markera, tako da 76% bolesnika sa tipičnim adenomom ima fenotip p27(+)bcl-2(-)ki-67(-)mdm2(-), za raziku od bolesnika sa karcinomom 33. Hirurški tretman podrazumjeva eksploraciju vrata sa širokom ekscizijom do u zdravo tkivo tumora paraštitaste žlijezde uz očuvanje povratnog nerva. Kod pojave limfogenih metastaza potrebno je odstraniti sve zahvaćene limfne čvorove. Radikalne disekcije vrata ne utiču na prognozu 14. Zlatni standard tretmana paratireoidnog karcinoma je resekcija u bloku tumora i okolnog zahvaćenog tkiva. Hirurški tretman nekada zahtjeva tireoidnu lobektomiju i centralnu disekciju vrata, te resekciju svih tkiva u koje prodire tumor, uključuju-

4 Strana 768 VOJNOSANITETSKI PREGLED Volumen 63, Broj 8 Autori studije Učestalost pojave paratireoidnog karcinoma kod bolesnika sa primarnim hiperparatireoidizmom 1 Period praćenja Broj bolesnika sa primarnim hiperparatireoidizmom Broj paratireoidnih karcinoma Tabela 1 Trigonis i sar ,9 Cohn i sar ,0 Wang i Gaz ,3 Smith i Coombs ,9 McKeown i sar ,8 Wynne i sar ,8 Obara i Fujimoto ,6 % ći i ezofagus, traheju ili povratni nerv 34. Bolesnici kod kojih je u prvom aktu urađena en blok resekcija tumora imaju veću stopu preživljavanja 35. Recidivi su češći kod bolesnika sa limfogenim metastazama. Što se tiče preživljavanja, od 40 bolesnika sa metastatskom bolešću praćenih sedam godina 50% su živi nakon pet godina, 35% nakon osam godina 36. Od godine, kada je osnovan odsjek za endokrinu hirurgiju na Hiruškoj klinici Kliničkog centra Crne Gore, operisano je 30 bolesnika zbog oboljenja paraštitastih žlijezda i to 16 bolesnika zbog sekundarnog hiperparatireoidizma i 14 zbog primarnog hiperparatireoidizma. Ovo je jedini slučaj karcinoma paraštitaste žlijezde koji smo mogli dokazati i dokumentovati. Bolesnik je praćen tri godine i do sada nije imao znake recidiva hiperparatireoidizma, lokalnog recidiva, niti limfogene metastaze. Zaključak Karcinom paraštitaste žlijezde kao uzrok primarnog hiperparatireoidizma je rijedak. To je ujedno i najređi maligni endokrini tumor. Preoperativna dijagnostika nije visoko senzitivna, i tek hirurška eksploracija vrata sa karakterističnim makroskopskim izgledom tumora i infiltrativnim rastom pobuđuje sumnju na maligni proces. Patohistološka evaluacija potvrđuje dijagnozu karcinoma. Radikalna en blok resekcija ovog malignog tumora, sa odstranjenjem svih uvećanih limfnih čvorova vrata je hirurški optimum za bolesnike sa ovim rijetkim malignitetom. L I T E R A T U R A 1. Koea JB, Shaw JH. Parathyroid cancer: biology and management. Surg Oncol 1999; 8(3): Smith JF, Coombs RR. Histological diagnosis of carcinoma of the parathyroid gland. J Clin Pathol 1984; 37(12): Wang CA, Gaz RD. Natural history of parathyroid carcinoma. Diagnosis, treatment, and results. Am J Surg 1985; 149(4): Shortell CK, Andrus CH, Phillips CE Jr, Schwartz SI. Carcinoma of the parathyroid gland: a 30-year experience. Surgery 1991; 110(4): Sandelin K, Thompson NW, Bondeson L. Metastatic parathyroid carcinoma: dilemmas in management. Surgery 1991; 110(6): Fraker DL, Travis WD, Merendino JJ Jr, Zimering MB, Streeten EA, Weinstein LS, et al. Locally recurrent parathyroid neoplasms as a cause for recurrent and persistent primary hyperparathyroidism. Ann Surg 1991; 213(1): McHenry CR, Rosen IB, Walfish PG, Cooter N. Parathyroid crisis of unusual features in a child. Cancer 1993; 71(5): Granberg PO, Cedermark B, Farnebo LO, Hamberger B, Werner S. Parathyroid tumors. Curr Probl Cancer 1985; 9(11): Obara T, Fujimoto Y. Diagnosis and treatment of patients with parathyroid carcinoma: an update and review. World J Surg 1991; 15(6): Trigonis C, Cedermark B, Willems J, Hamberger B, Granberg PO. Parathyroid carcinoma problems in diagnosis and treatment. Clin Oncol 1984; 10(1): Messerer CL, Bugis SP, Baliski C, Wiseman SM. Normocalcemic parathyroid carcinoma: an unusual clinical presentation. World J Surg Oncol 2006; 4: Doppman JL. Preoperative localization of parthyroid tissue in primary hiperparathyroidism. In: Bilezikian JP, Marcus R, Levine MA, editors. The parathyroids. New York: Raven Press; p Kaplan EL, Yashiro T, Salti G. Primary hyperparathyroidism in the 1990s. Choice of surgical procedures for this disease. Ann Surg 1992; 215(4): Sandelin K, Auer G, Bondeson L, Grimelius L, Farnebo LO. Prognostic factors in parathyroid cancer: a review of 95 cases. World J Surg 1992; 16(4): Kebebew E, Arici C, Duh QY, Clark OH. Localization and reoperation results for persistent and recurrent parathyroid carcinoma. Arch Surg 2001; 136(8): Bondeson L, Sandelin K, Grimelius L. Histopathological variables and DNA cytometry in parathyroid carcinoma. Am J Surg Pathol 1993; 17(8): Arnold A. Molecular basis of primary hyperparathyroidism. In: Bilezikian JP, Marcus R, Levine MA, editors. The parathyroids. New York: Raven Press; p Arnold A, Kim HG, Gaz RD, Eddy RL, Fukushima Y, Byers MG, et al. Molecular cloning and chromosomal mapping of DNA rearranged with the parathyroid hormone gene in a parathyroid adenoma. J Clin Invest 1989; 83(6):

5 Volumen 63, Broj 8 VOJNOSANITETSKI PREGLED Strana Wynne AG, van Heerden J, Carney JA, Fitzpatrick LA. Parathyroid carcinoma: clinical and pathologic features in 43 patients. Medicine (Baltimore) 1992; 71(4): Vetto JT, Brennan MF, Woodruf J, Burt M. Parathyroid carcinoma: diagnosis and clinical history. Surgery 1993; 114(5): Fujimoto Y, Obara T, Ito Y, Kodama T, Nobori M, Ebihara S. Localization and surgical resection of metastatic parathyroid carcinoma. World J Surg 1986; 10(4): Wiseman SM, Rigual NR, Hicks WL Jr, Popat SR, Lore JM Jr, Douglas WG, et al. Parathyroid carcinoma: a multicenter review of clinicopathologic features and treatment outcomes. Ear Nose Throat J 2004; 83(7): Dinnen JS, Greenwoood RH, Jones JH, Walker DA, Williams ED. Parathyroid carcinoma in familial hyperparathyroidism. J Clin Pathol 1977; 30(10): Shane E, Bilezikian JP. Parathyroid carcinoma: a review of 62 patients. Endocr Rev 1982; 3(2): Joborn C, Hetta J, Palmer M, Akerstrom G, Ljunghall S. Psychiatric symptomatology in patients with primary hyperparathyroidism. Ups J Med Sci 1986; 91(1): Karpati G, Frame B. Neuropsychiatric disorders in primary hyperparathyroidism. Clinical analysis with review of the literature. Arch Neurol 1964; 10: Patten BM, Bilezikian JP, Mallette LE, Prince A, Engel WK, Aurbach GD. Neuromuscular disease in primary hyperparathyroidism. Ann Intern Med 1974; 80(2): Shaha AR, Jaffe BM. Cervical exploration for primary hyperparathyroidism. J Surg Oncol 1993; 52(1): Rudberg C, Akerstrom G, Palmer M, Ljunghall S, Adami HO, Johansson H, et al. Late results of operation for primary hyperparathyroidism in 441 patients. Surgery 1986; 99(6): Palmer M, Adami HO, Bergstrom R, Akerstrom G, Ljunghall S. Mortality after surgery for primary hyperparathyroidism: a follow-up of 441 patients operated on from 1956 to Surgery 1987; 102(1): Hedback G, Tisell LE, Bengtsson BA, Hedman I, Oden A. Premature death in patients operated on for primary hyperparathyroidism. World J Surg 1990; 14(6): Ronni-Sivula H. Causes of death in patients previously operated on for primary hyperparathyroidism. Ann Chir Gynaecol 1985; 74(1): Stojadinović A, Hoos A, Nissan A, Dudas ME, Cordon-Cardo C, Shaha AR, et al. Parathyroid neoplasms: clinical, histopathological, and tissue microarray-based molecular analysis. Hum Pathol 2003; 34(1): Kebebew E. Parathyroid carcinoma. Curr Treat Options Oncol 2001; 2(4): Thompson SD, Prichard AJ. The management of parathyroid carcinoma. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg 2004; 12(2): Symons C, Fortune F, Greenbaum RA, Dandona P. Cardiac hypertrophy, hypertrophic cardiomyopathy, and hyperparathyroidism an association. Br Heart J 1985; 54(5): Rad je primljen 25. IV 2006.