RADOVI BIBLID: 0370-8179, 134(006) 7-8, p. 3-314 UDC: 616-006.3-036.8 ANALIZA EPIDEMIOLOŠKIH ODLIKA JUINGOVOG (EWING) SARKOMA I WIHOVE POVEZANOSTI S KLINIČKIM ODLIKAMA Vladan STEVANOVIĆ 1, Zoran VUKAŠINOVIĆ 1, Duško SPASOVSKI 1 Institut za ortopedsko-hirurške bolesti Bawica, Beograd; Institut za ortopedsku hirurgiju i traumatologiju, Klinički centar Srbije, Beograd KRATAK SADRŽAJ Ciq istraživawa je bio da se utvrde epidemiološke odlike Juingovog (Ewing) sarkoma kod bolesnika lečenih u Institutu za ortopedsko-hirurške bolesti Bawica u Beogradu i da se ispita wihova povezanost s kliničkim odlikama te bolesti. Istraživawe je obuhvatilo 78 bolesnika lečenih od 1980. do 000. godine. Analiza je ukqučila standardne epidemiološke podatke (uzrast, pol, lokalizaciju tumora), kao i dijagnostičke kliničke odlike bolesnika pri prvom pregledu (glavne tegobe, vreme proteklo od obraćawa lekaru do postavqawa dijagnoze, postojawe metastaza). Većina bolesnika bila je uzrasta od 1 do 18 godina (0,0%), a više je bilo dečaka. Posmatrani parametri su najvećim delom u skladu s rezultatima dosad objavqenih velikih međunarodnih studija. Takođe su utvrđeni: nešto veća učestalost kod ispitanika uzrasta do četiri godine (,1%), češća lokalizacija tumora na gorwim ekstremitetima (odnos dowih prema gorwim ekstremitetima u našoj studiji bio je skoro 3:1) i znatno kraće vreme izgubqeno od nastanka tegoba do postavqawa dijagnoze nego kod drugih autora (prosečno vreme koje je proteklo od bolesnikovog javqawa lekaru do postavqawa dijagnoze bolesti kod naših ispitanika bilo je dva i po meseca). Ovi podaci mogu značajno doprineti efikasnijem i uspešnijem pristupu u lečewu Juingovog sarkoma i time pružaju osnovu za povoqniju prognozu pri lečewu ove teške bolesti. Kqučne reči: Juingov (Ewing) sarkom; epidemiologija; kriterijumi prognoze UVOD Adekvatan pristup u dijagnostikovawu i lečewu bolesnika s Juingovim (Ewing) sarkomom zahteva i sagledavawe epidemiološkog aspekta bolesti. S obzirom na nizak apsolutni stepen morbiditeta, pouzdani epidemiološki podaci o Juingovom sarkomu se dobijaju uglavnom na velikim populacionim tumorskim registrima i do danas je objavqeno nekoliko relevantnih izveštaja. Istraživawem tokom kojeg je ispitano 94 bolesnika ukqučenih u terapijski protokol European Intergroup Cooperative Ewing s Sarcoma Study (EICESS) od 1980. i 1997. godine uočena je, između ostalog, povezanost epidemioloških i kliničkih parametara i Juingovog tumora: vreme postavqawa dijagnoze, starost bolesnika pri postavqawu dijagnoze, pol, histološki tip tumora, primarna skeletna lokalizacija tumora [1-]. Takođe, epidemiološke i prognostičke odlike 44 ispitanika s Juingovim sarkomom ispitane na Institutu Ricoli (Rizzoli) između 197. i 1990. godine dovode do sličnih zakqučaka [6]. Značajan je i podatak da deca s Juingovim tumorom kosti uzrasta do tri godine prilikom prvog pregleda predstavqaju neuobičajenu dobnu grupu i čine,6% svih bolesnika registrovanih u Međugrupnoj studiji za Juingov sarkom (IESS) [7]. Vremenski period između početnih tegoba bolesnika s Juingovim sarkomom i definitivne dijagnoze i lečewa analiziran je u mnogim istraživawima [8]. Vanskeletna lokalizacija Juingovog sarkoma je retka i veoma je malo podataka o optimalnim hirurškim i onkološkim načinima lečewa [9-11]. Adekvatnim ispitivawem utvrđen je velik broj parametara udruženih s lošom prognozom bolesti kod dece obolele od Juingovog sarkoma, među kojima ističemo sledeće epidemiološke i kliničke parametre: muški pol, uzrast od najmawe 1 godina, febrilnost, anemija, aksijalna lokalizacija, uz različit stepen pouzdanosti i statističke povezanosti podataka [1-18]. Iz navedenog se jasno zakqučuje da je poznavawe epidemioloških odlika Juingovog sarkoma, kao i primena tih saznawa u kliničkoj praksi, naročito u pogledu ranog otkrivawa, preciznog dijagnostikovawa, opredeqewa za protokol lečewa i davawa pouzdane procene o prognozi bolesti, veoma važan činilac uspešnog lečewa ove teške bolesti. CIQ RADA Ciq ovoga rada je bio da se utvrde epidemiološke odlike Juingovog sarkoma kod bolesnika lečenih u Institutu za ortopedsko-hirurške bolesti Bawica u Beogradu i da se ispita wihova povezanost s kliničkim odlikama te bolesti. METOD RADA Ispitano je 78 osoba obolelih od Juingovog sarkoma u periodu 1980-000. godine koji su lečeni u Institutu za ortopedsko-hirurške bolesti Bawica u Beogradu. Kod svih bolesnika dijagnoza je bila patohistološki potvrđena u Institutu za patologiju Medicinskog fakulteta u Beogradu. Prikazane su sledeće epidemiološke i kliničke odlike ispitanika obolelih od Juingovog sarkoma: uzrast, pol, uputna dijagnoza, vreme proteklo do trenutka postavqawa dijagnoze, prisustvo patološkog preloma i metastaza pri prvom pregledu, lokalizacija tumora u skeletu i mekim tkivima. U statističkoj analizi korišćeni su χ -test i t-test, a međusobna zavi 3
snost epidemioloških i kliničkih činilaca je određena testovima korelacije. REZULTATI Distribucija ispitanika obolelih od Juingovog sarkoma prema uzrastu i polu pokazala je da između dečaka i devojčica nije bilo statistički značajne razlike u odnosu na uzrast (Grafikon 1). U više od 30% uputnih dijagnoza postojala je sumwa na maligni kostni tumor, i to osteosarkom kod 1,3% bolesnika, odnosno neodređena dijagnoza tumora kod,6%, dok su kod znatno većeg broja bolesnika (41,0%) uputne dijagnoze upućivale na benignu prirodu tumora, čime su odloženi pravovremeno postavqawe dijagnoze i adekvatno lečewe (Grafikon ). Praćewe vremenskog perioda koji je protekao od prvog pregleda bolesnika do postavqawa dijagnoze i početka lečewa pokazalo je zanimqive rezultate (Tabela 1). Takođe je prikazana distribucija lokalizacije tumora, kako u celini, tako i kroz odgovarajuće telesne segmente (Grafikoni 3, 4, i 6). TABELA 1. Vreme proteklo (u danima) od prvog pregleda do postavqawa dijagnoze i početka lečewa bolesnika s Juingovim sarkomom. TABLE 1. Time elapsed (in days) from presentation to diagnosis and treatment initiation of patients with Ewing sarcoma. Najkraće Minimum Najduže Maximum Prosečno Average Standardna devijacija Standard deviation Broj bolesnika Number of patients 70 133.97 1.1 71 0 1 Доњи екстремитети Lower limbs 47.4% Карлични прстен Pelvic girdle 17.9% Кичмени стуб (сакрум) Spinal column (sacrum) 9% 3 1 16 0 6 Дечаци / Boys 9 Девојчице / Girls 0 4 9 14 1 18 χ=0.3; p=0.9 Екстраосално Extraosseous 7.7% Горњи екстремитети Upper limbs 17.9% GRAFIKON 1. Distribucija bolesnika s Juingovim sarkomom prema uzrastu i polu. GRAPH 1. Distribution of patients with Ewing sarcoma by age and sex. GRAFIKON 3. Lokalizacija Juingovog sarkoma. GRAPH 3. Localization of Ewing sarcoma. 3 30 31 0 1 0 3 3 3 1 1 1 1 1 1 1 1 Остеосарком Osteosarcomа Остеомијелитис Osteomyelitis Неодређен тумор Undefined tumor Костна циста Bone cyst Реуматска грозница Rheumatic fever Сакроилеитис Sacroiliitis Ентензитис/мијалгија Enthesitis/myalgia Ингвинална аденопатија Ingvinal adenopathy Кокситис Coxitis Реуматоидни артритис Rheumatoid arthritis Лумбоисхијалгија Lumboischialgia Интрамускуларни хематом Intramuscular hematoma Остеокластом Osteoclastoma Остеоартроза кука Hiposteoarthrosis Хондросарком Chondrosarcoma Јувенилни хронични артритис Juvenile chronic arthritis Неуритис Neuritis Остеохондром Osteochondroma Хемангиоендотелијом Hemangioendothelioma Без података No data GRAFIKON. Dijagnoze bolesnika s Juingovim sarkomom pri prvom pregledu. GRAPH. Diagnosis of patients with Ewing sarcoma made on presentation. 311
Хумерус Humerus 7.% GRAFIKON 4. Lokalizacija Juingovog sarkoma na gorwim ekstremitetima. GRAPH 4. Upper extremity localization of Ewing sarcoma. Фемур Femur 63.9% Скапула Scapula 1.4% Клавикула Clavicle 7.1% Радијус Radius 14.3% GRAFIKON. Lokalizacija Juingovog sarkoma na dowim ekstremitetima. GRAPH. Lower extremity localization of Ewing sarcoma. Проксимална метафиза Proximal metaphysis 7.3% Тибија Tibia % Фибула Fibula 11.1% GRAFIKON 6. Lokalizacija Juingovog sarkoma u dugim kostima. GRAPH 6. Ewing sarcoma localization in long bones. DISKUSIJA Дистална метафиза Distal metaphysis 3.4% Дијафиза Diaphysis 38.3% U posmatranoj grupi ispitanika lečenih u Institutu za ortopedsko-hirurške bolesti Bawica najmlađi bolesnik je imao dve godine, a najstariji 18 godina. Prosečan uzrast bolesnika bio je 13 godina. Najveći broj ispitanika bio je uzrasta od 1 do 18 godina (0,0%), a samo četiri deteta (,1%) su bila uzrasta do četiri godine. Henze (Hense) i saradnici [1] su uočili da je među bolesnicima starijim od 1 godina mnogo više dečaka (%), za razliku od naših rezultata, koji su pokazali podjednaku zastupqenost bolesti (0,0%) i kod dečaka i kod devojčica starijih od 1 godina. Prikaz naših bolesnika obolelih od Juingovog sarkoma prema uzrastu i polu otkriva veću zastupqenost bolesti kod devojčica uzrasta do godina. Studija izvedena na Institutu Ricoli u Bolowi takođe pokazuje da je veći broj ispitanika obolelih od Juingovog sarkoma u drugoj deceniji života sa mawom predominacijom dečaka [6]. Analiza 19 bolesnika s Juingovim tumorom kosti mlađih od tri godine koju su izvršili Mejgarden (Maygarden) i saradnici [7] pokazala je neuobičajenu uzrasnu grupu za Juingov sarkom koja čini,6% svih bolesnika registrovanih u Međugrupnoj studiji za Juingov sarkom (IESS). U našoj studiji bolesnici uzrasta do četiri godine činili su,1% svih ispitanika, a utvrđena je i dominacija devojčica (6,3% prema 4,3%). Juingov sarkom je kod dva bolesnika bio lokalizovan na gorwim ekstremitetima (humerus), a kod jednog na dowim ekstremitetima (femur) i karlici. U našoj studiji bolesnici su se javqali na pregled najčešće zbog bola (97,4%) i otoka (83,3%), a zatim zbog gubitka telesne težine (,6%) i febrilnosti (3,1%). Bači (Bacci) i saradnici [6] su prikazali da je bol bio prvi simptom bolesti kod 90% ispitanika, dok su ostale tegobe uočene kod malog broja bolesnika: otok kod 0% i febrilnost kod 40%. Vide (Widhe) i Vide (Widhe) [8] su objavili rezultate analize o kliničkim tegobama osoba obolelih od Juingovog sarkoma u kojima se potvrđuje da je početni simptom intermitentan bol često povezan s naporom, ali bez tegoba tokom noći. U anamnezi bolesnika obično se pomiwe trauma, ali objektivni nalaz i klinički tok se razlikuju od uobičajenog kod povrede. Prosečno vreme koje je proteklo od bolesnikovog javqawa lekaru do postavqawa dijagnoze bolesti bilo je dva i po meseca. Podaci do kojih su došli Bači i saradnici [6] govore o periodu izgubqenog vremena od pet i po meseci u proseku, dok je u istraživawu Videovih [8] reč o deset i po meseci. Veliki period kašwewa u postavqawu dijagnoze je rezultat pogrešne početne dijagnoze kod tri četvrtine bolesnika, što je potvrđeno i u našoj studiji (60,3%). Videovi su takođe uočili veći broj pogrešnih dijagnoza, a najzastupqenija je bila tendinitis [8]. U našoj studiji kod 1,8% bolesnika su dijagnostikovane metastaze prilikom postavqawa dijagnoze Juingovog sarkoma, dok je u studiji izvedenoj na Institutu Ricoli [17] ta dijagnoza postavqena kod 16,7% bolesnika. Metastatska bolest pri postavqawu dijagnoze kao nepovoqan prognostički faktor potvrđena je u studiji koju su sproveli O Konor (O Connor) i Pričard (Pritchard) [1]. Henze i saradnici [1] su primetili da su duge kosti dowih ekstremiteta (3%, a samo femur 16%) i karlica bile najčešća mesta primarne lokalizacije. Karlica je u našem ispitivawu bila zastupqena podjednako kao i gorwi ekstremiteti (17,9%), a kod 37 bolesnika kod kojih su bili zahvaćeni dowi ekstremiteti kod 3 (63,9%) je uočena promena na femu 31
ru. Odnos dowih ekstremiteta prema gorwim ekstremitetima u našoj studiji bio je skoro 3:1, dok su Bači i saradnici [6] zabeležili odnos :1. Na gorwim ekstremitetima kod naših bolesnika najveću učestalost je imao humerus kod 7,1% obolele dece. ZAKQUČAK Deskriptivne epidemiološke odlike bolesnika s Juingovim sarkomom lečenih u Institutu za ortopedsko-hirurške bolesti Bawica su uglavnom u skladu s dosadašwim nalazima zasnovanim na višestruko većem broju ispitanika. Shodno epidemiološkim zakonitostima, očekivana su izvesna regionalna odstupawa i specifičnosti. Tako su u našoj studiji uočene razlike u odnosu na dosadašwa istraživawa stranih autora u pogledu nešto veće učestalosti Juingovog sarkoma kod dece uzrasta do četiri godine, češće lokalizacije na gorwim ekstremitetima i znatno kraćeg proteklog vremena od javqawa tegoba do postavqawa dijagnoze. Mada predstavqa indirektan pokazateq komparabilnosti pristupa dijagnostikovawu Juingovog sarkoma u našoj sredini sa svetskim standardima, najupečatqiviji rezultat naše studije je iznova potvrđena čiwenica da problem blagovremenog i pouzdanog dijagnostikovawa ove teške bolesti i daqe nije rešen. Svakako da poznavawe lokalnih i regionalnih specifičnosti epidemioloških parametara Juingovog sarkoma značajno doprinosi efikasnijem i uspešnijem pristupu u lečewu i pruža osnovu za povoqniju prognozu. LITERATURA 1. Hense HW, Ahrens S, Paullusen E, et al. Deskriptive Epidemilogie der Ewing Tumore. Analysen ser deutchen Patienten von EI CESS 1980-1997. Klin Padiatr 1999; 11(4):71-.. Vukašinović Z, Tanasković B, Jovanović V, Špika I, Matić D. Epidemiološke karakteristike Ewing sarkoma. XXVI kancerološka nedelja. Beograd; 1989. p.118. 3. Vukašinović Z, Mitrović M, Jovanović V, Tanasković B. Ewing sarkom kao dijagnostički i terapijski problem. XXVIII kancerološka nedelja. Beograd; 1991. p.1. 4. Vukašinović Z, Živković Z, Jovanović V, et al. Epidemiologija i razlika u radiološkoj slici Ewing sarkoma u zavisnosti od topografske lokalizacije. XXX kancerološka nedelja. Beograd; 1993. p.116.. Mitrović M, Sbutega B, Tanasković B, et al. Primary and secondary malignant bone and soft tissue tumors. Research in Cancer Epidemiology. Lyon: WHO; 1991. p.1138. 6. Bacci G, Ferrari S, Rosito P, et al. Sarcoma di Ewing dell osso. Studio anatomicoclinico di 44 casi. Minerva Pediatr 199; 4(7-8):34-9. 7. Maygarden SJ, Askin FB, Siegal GP, et al. Ewing sarcoma of bone in infants and toddlers. A clinicopathologic report from the Intergroup Ewing s Study. Cancer 1993; 71(6):9-18. 8. Widhe B, Widhe T. Initial symptoms and clinical features in osteosarcoma and Ewing sarcoma. J Bone Joint Surg Am 001; 83(7):17-8. 9. Ozaki T, Hillmann A, Hoffmann C, et al. Significance of surgical margin on the prognosis of patients with Ewing s sarcoma. A report from the Cooperative Ewing s Sarcoma Study. Cancer 1996; 78:89-900.. Wunder JS, Paulian G, Huvos AG, et al. The histological response to chemotherapy as a predictor of the oncological outcome of operative treatment of Ewing sarcoma. J. Bone Joint Surg Am 1998; 80(7):0-33. 11. Raney RB, Asmar L, Newton WA, et al. Ewing s sarcoma of soft tissues in childhood: a report from the Intergroup Rhabdomyosarcoma Study. J Clin Oncol 1997; 1():74-8. 1. O Connor MI, Pritchard DJ. Ewing s sarcoma. Prognostic factors, disease control, and the reemerging role of surgical treatment. Clin Orthop 1991; 6:78-87. 13. Bacci G, Ferrari S, Longhi A, et al. Prognostic significance of serum LDH in Ewing s sarcoma of bone. Oncol Rep 1999; 6(4):807-11. 14. Rosito P, Mancini AF, Rondelli R, et al. Italian Cooperative Study for the treatment of children and young adults with localized Ewing sarcoma of bone: a preliminary report of 6 years of experience. Cancer 1999; 86(3):41-8. 1. Oberlin O, Deley MC, Bui BN, et al. French Society of Paediatric Oncology: Prognostic factors in localized Ewing s tumours and peripheral neuroectodermal tumours: the third study of the French Society of Paediatric Oncology (EW88 study). Br J Cancer 001; 8(11):1646-4. 16. Cotterill SJ, Ahrens S, Paulussen M, et al. Prognostic factors in Ewing s sarcoma of bone: analysis of 97 patients from the European Intergroup Cooperative Ewing s sarcoma Study Group. J Clin Oncol 000; 18(17):38-14. 17. Paulussen M, Ahrens S, Dunst J, et al. Localized Ewing tumor of the Cooperative Ewing s sarcoma Study CESS 86. J Clin Oncol 001; 19(6):1818-9. 18. Picci P, Rougraff BT, Bacci G, et al. Prognostic significance of histopathologic response to chemotherapy in nonmetastatic Ewing s sarcoma of the extremities. J Clin Oncol 1993; 11:1763-9. 313
EWING SARCOMA ANALYSIS OF EPIDEMIOLOGICAL PARAMETERS AND THEIR RELATION TO CLINICAL CHARACTERISTICS Vladan STEVANOVIĆ 1, Zoran VUKAŠINOVIĆ 1, Duško SPASOVSKI 1 Institute for Orthopaedic Surgery Banjica Belgrade; Institute of Orthopedic Surgery and Traumatology, Clinical Center of Serbia, Belgrade ABSTRACT The purpose of this investigation was to evaluate epidemiologic features of Ewing sarcoma in children treated in the Institute for Orthopedic Surgery Banjica, as well as to establish relation of these features to clinical findings. Study involved 78 patients treated over 0-year period (1980-000). Analysis included standard epidemiologic data (age, sex, tumor localization) and diagnostic clinical features on presentation (major symptoms, time elapsed between presentation and diagnosis, presence of metastases). Most of the patients were in the age group of 1-18 years (0.0%), predominantly males. In general, the results of our study were consistent with data reported in literature. Nevertheless, this investigation revealed slightly higher incidence in patients younger than four years of age (.1%); localization on the upper extremity was found to be more frequent (upper to lower extremity ratio was nearly 3:1 in our study), and the time lost between presentation and diagnosis was markedly reduced (average time elapsed between presentation and diagnosis was. months). The results of our study may improve efficiency and success of treatment, thus providing the basis of better prognosis in management of such a serious illness. Key words: Ewing sarcoma; epidemiology; multiple prognostic criteria Vladan STEVANOVIĆ Institut za ortopedsko-hirurške bolesti Banjica Mihajla Avramovića 8, 140 Beograd Tel.: 011 660 466 E-mail: vladanbg@beotel.yu * Rukopis je dostavqen Uredništvu 18.. 00. godine. 314