Volumen 64, Broj 7 VOJNOSANITETSKI PREGLED Strana 453 ORIGINALNI Č L A N C I UDC: 616.36 004 026:616.329 018.94 007.64 07 Neinvazivna procena postojanja i veličine variksa jednjaka kod bolesnika obolelih od ciroze jetre pomoću indeksa desni lobus jetre/serumska koncentracija albumina Noninvasive assessment of oesophageal varices presence and size in patients with liver cirrhosis using right liver lobe/serum albumin concentration Tamara Alempijević, Vladislava Bulat, Nada Kovačević, Rada Ješić, Srđan Đuranović, Dragan Tomić, Miodrag Krstić Klinički centar Srbije, Institut za bolesti digestivnog sistema, Klinika za gastroenterologiju i hepatologiju, Beograd Apstrakt Uvod/Cilj. Ciroza jetre je hronično i progresivno oboljenje koje dovodi do razvoja portne hipertenzije, a razvoj variksa jednjaka (EV) predstavlja najvažniju komplikaciju portne hipertenzije. Bolesnike sa cirozom jetre treba redovno kontrolisati radi utvrđivanja postojanja EV, ukoliko je utvrđeno prisustvo portne hipertenzije. S obzirom da je ezofagogastroduodenoskopija invazivan i skup pregled, u cilju rasterećenja endoskopskih jedinica u poslednje vreme vrše se istraživanja radi identifikacije adekvatnih neinvazivnih parametara za procenu prisustva i veličine EV. Cilj rada bio je evaluacija laboratorijskih i ultrasonografskih parametara za predikciju prisustva i veličine EV. Metode. Istraživanjem je obuhvaćeno 58 bolesnika sa cirozom jetre kojima su urađene laboratorijske analize, ultrasonografski pregled i ezofagogastroduodenoskopija. Izračunat je indeks, deljenjem vrednosti promera desnog lobusa jetre sa serumskom koncentracijom albumina. Njegova vrednost korelisana je sa prisustvom i veličinom EV, kao i sa Child-Pugh stepenom insuficijencije jetre. Rezultati. Prosečna starost bolesnika (40 muškog i 18 ženskog pola) iznosila je 53,07±13,09 godina. U Child- Pugh A klasu insuficijencije jetre svrstano je 53,4%, u klasu B 39,7% i u klasu C 6,9% bolesnika. Kod 24,1% bolesnika nije utvrđeno postojanje EV, dok je samo kod 19% utvrđeno postojanje EV I stepena, kod 34,5% II, kod 20,7% III, a kod 1,7% bolesnika IV stepena. Prosečna vrednost indeksa dobijenog deljenjem vrednosti promera desnog lobusa jetre sa serumskom koncentracijom albumina iznosila je 5,43±1,79 (2,76 11,44). Spearmanovim testom dokazana je statistički visoko značajna korelacija (p < 1) između veličine EV i izračunatog indeksa (ρ = 41). Zaključak. Indeks dobijen deljenjem promera desnog lobusa jetre sa serumskom koncentracijom albumina predstavlja neinvazivni parametar koji obezbeđuje adekvatnu informaciju o prisustvu i veličini EV. Abstract Background/Aim. Liver cirrhosis is a chronic, progressive disease and it is usually accompanied by portal hypertension. The development of oesophageal varices (OV) is one of the major complications of portal hypertension. Cirrhotic patients should be screened for the presence of OV when portal hypertension is diagnozed. In order to reduce the increasing burden that endoscopy units have to bear, some studies have attempted to identify parameters for noninvasive prediction of OV presence. The aim of our study was to evaluate the value of biochemical and ultrasonography parameters for prediction of OV presence. Methods. This study included 58 cirrhotic patients who underwent a complete biochemical workup, ultrasonography examination and upper digestive endoscopy. Right liver lobe diameter/albumin ratio was calculated and its correlation to the presence and degree of OV, and Child-Pugh score of liver cirrhosis explored. Results. The mean age of the patients included in the study was 53.07±13.09 years; 40 were males and 18 females. In the Child-Pugh class A were 53.4% patients, class B 39.7%, whereas 6.9% were in the class C. In 24.1% of the patients no OV were identified by upper digestive endoscopy, 19% had OV grade I, 34.5% grade II, 20.7% grade III, and 1.7% OV grade IV. The mean value of the right liver lobe diameter/albumin ratio was 5.43±1.79 (range of 2.76 11.44). Statistically significant correlation (p < 0.01) was confirm by Spearman's test between OV grade and calculated index (ρ = 0.441). Conclusion. The right liver lobe diameter/albumin ratio is a noninvasive parameter which provides an accurate information pertinent to the determination of OV presence and their grading in patients with liver cirrhosis. Ključne reči: jetra, ciroza; jednjak, variksi; dijagnoza; bolest, indeks težine; ultrasonografija; albumin, serumski. Key words: liver cirrhosis; esophageal and gastric varices; diagnosis; severity of ilness index; ultrasonography; serum albumin. Correspondence to: Tamara Alempijević, Klinički centar Srbije, Klinika za gastroenterologiju i hepatologiju, Dr Koste Todorovića 6, 11 000 Beograd, Srbija. Tel.: +381 11 36 35 417. E-mail: altam@eunet.yu
Strana 454 VOJNOSANITETSKI PREGLED Volumen 64, Broj 7 Uvod Varikoziteti jednjaka (EV) su najčešća komplikacija ciroze jetre sa zastupljenošću između 50 i 80%. Krvarenje iz EV najčešće nastaje tokom prve godine od postavljanja dijagnoze 1. Letalitet varicesnog krvarenja iznosi 17 57% 2 4. Krvarenje se može predvideti na osnovu procene veličine variksa i izgleda variksa (red cherry spots) 5 6, a incidencija krvarenja može se smanjiti primenom neselektivnih beta blokatora 7 8. Takođe, smatra se da profilaktičko endoskopsko podvezivanje EV smanjuje incidenciju prvog varicesnog krvarenja i mortalitet bolesnika sa velikim EV 9, 10. Stoga, savetuje se endoskopski skrining obolelih od ciroze jetre, i to jednom godišnje kod bolesnika sa prisutnim manjim EV, a jednom u dve godine kod obolelih bez EV 11, 12. Međutim, učestali endoskopski pregledi su zbog invazivnosti pregleda neprijatni za bolesnike, a uz to zbog visoke cene opterećuju zdravstveni sistem. Zbog toga se istraživači u poslednje vreme bave proučavanjem senzitivnosti i specifičnosti brojnih neinvazivnih parametara u proceni prisustva i veličine EV, a time i rizika od krvarenja. Cilj rada bio je identifikacija neinvazivnih parametara dobijenih kombinacijom laboratorijskih nalaza i rezultata ultrazvučnih morfometrijskih merenja u proceni postojanja EV kod obolelih od ciroze jetre. Metode grafskih parametara, kao i patohistološki kod bolesnika čiji je koagulacioni status dozvoljavao izvođenje perkutane biopsije jetre. Etiologija ciroze bila je označena kao virusna kada su HBs antigen ili antitela na hepatitis C virus bili prisutni (13 bolesnika). U odsustvu virusnih markera, uz anamnestički podatak o dnevnom konzumiranju alkohola u količini većoj od 50 g tokom najmanje pet godina, ciroza je bila označena kao alkoholna (26 bolesnika). Autoimuna priroda lezije dokazana je pozitivnim imunološkim testovima kod 12 bolesnika, a u kategoriju ostali (sedam bolesnika) uvršćene su ciroze jetre druge etiologije (Wilsonova bolest, hemohromatoza, α 1-antitripsin deficit, kriptogena lezija jetre). Od anamneznih podataka beleženi su pol i uzrast bolesnika. Određivana je vrednost serumskih albumina, parametra sintetske funkcije jetre. Od rezultata ultrazvučne morfometrijske analize korišćen je kraniokaudalni promer desnog lobusa jetre meren u medioklavikularnoj liniji pri leđnom položaju bolesnika. Korišćen je longitudinalni presek kroz parenhim jetre, dobijen pri vertikalnom postavljanju ultrazvučne sonde na rebarni luk. Korišćenjem neinvazivnih parametara izračunat je indeks, dobijen deljenjem vrednosti veličine desnog lobusa jetre sa vrednošću serumskih albumina. Takođe, svaki bolesnik podvrgnut je ezofagogastroduodenoskopiji pri ćemu je beleženo otsustvo variksa, a prisutni EV su na osnovu veličine gradirani u četiri stepena. Bolesnici koji su ranije imali krvarenje iz EV, kao i bolesnici kojima je sprovedena endoskopska skleroterapija isključeni su iz studije. Child-Pugh stepen težine ciroze jetre određivan je pre početka ispitivanja i u skladu sa rezultatima bolesnici su svrstani u grupe A, B ili C prema kliničkom stadijumu bolesti. U statističkoj analizi korišćeni su metodi deskriptivne i analitičke statistike. Rezultati su predstavljeni kao srednja vrednost i standardna devijacija. Od analitičkih metoda korišćeni su testovi diferencijalne statistike (Spearmanov test). Statistička obrada dobijenih rezultata obavljena je uz pomoć personalnog računara standardne konfiguracije (IBM-PC; Pentium) i softverskog paketa SPSS (verzija 1). Rezultati Demografsko-kliničke karakteristike obolelih od ciroze jetre prikazane su u tabeli 1. Tabela 1 Demografsko-kliničke karakteristike bolesnika (n; ґ±sd) Pol (M/Ž) 40/18 Uzrast (godine) 53,07±13,09 (17 79) Etiologija oboljenja jetre 26/13/12/7 (alkoholna/infektivna/autoimuna/ostalo) Child-Pugh* skor (A/B/C) 31/23/4 Prosečna veličina desnog lobusa jetre (mm) 156±22,72 Prosečna koncentracija albumina (g/l) 34±7,28 Ezofagusni variksi (gradus 0/I/II/III/IV) 14/11/20/12/1 * Child-Pugh skor se koristi za procenu prognoze hroničnih bolesti jetre, uglavnom ciroze i u zavisnosti od klase u koju se svrstava, prognozira se jednogodišnje (A 100%, B 81%, C 45%) ili dvogodišnje preživljavnje bolesnika (A 85%, B 57%, C 35%). Istraživanjem je obuhvaćeno 58 bolesnika (40 muškog, 18 ženskog pola) prosečne starosti 53 godine, koji su tokom 2005. godine ispitivani i lečeni od ciroze jetre u Klinici za gastroenterologiju i hepatologiju Instituta za bolesti digestivnog sistema Kliničkog centra Srbije. Ciroza jetre dijagnostikovana je na osnovu kliničkih, laboratorijskih i ultrasono- Srednja vrednost indeksa dobijenog deljenjem vrednosti veličine desnog lobusa jetre sa koncentracijom serumskih albumina iznosila je 5,43±1,79, dok su se vrednosti kretale u opsegu od 2,76 do 11,44. Vrednosti ovog indeksa su korelirane sa prisustvom i veličinom EV (tabela 2, slika 1). Spearmanovim testom utvrđeno je da je indeks dobijen deljenjem vrednosti promera desnog lobusa jetre sa vrednošću serumske koncentracije albumina u statistički visoko značajnoj korelaciji sa prisustvom i veličinom EV (ρ = 41, p < 1). Takođe statistički je analizirana korelacija sa Child-Pugh skorom težine ciroze
Volumen 64, Broj 7 VOJNOSANITETSKI PREGLED Strana 455 jetre (tabela 3, slika 2) i utvrđeno je da je ovaj indeks sa visokom statističkom značajnošću (p < 1) korelisao sa Child-Pugh skorom insuficijencije jetre (ρ = 98). Tabela 2 Vrednosti indeksa u zavisnosti od veličine variksa Variksi Indeks, desni lobus jetre/serumski albumin (mm l/g) (stepen) ґ±sd minimum maksimum 0 4,14±1,29 2,76 6,82 I 5,25±1,23 3,92 7,63 II 5,68±1,29 3,40 8,48 III 6,66±2,55 4,07 11,44 IV 6,86 / / vrednošću površine ispod ROC krivulje od 0,505 i intervalom poverenja 98 0,712 (slika 4). Senzitivnost ROC Krivulja 8 6 4 2 0 0 I II III IV Sl. 1 Vrednost indeksa veličina desnog lobusa jetre/serumski albumini (ordinata) u zavisnosti od veličine variksa (apscisa) 0 nema varikoziteta jednjaka; I IV veličina variksa jednjaka 1 - Specifičnost Sl. 3 ROC krivulja senzitivnosti i specifičnosti indeksa veličina desnog lobusa jetre/serumski albumini zapredikciju postojanja variksa jednjaka Receiver Operating Characteristic (ROC): grafikon predstavlja zavisnost odnosa lažno pozitivnih primera (x os), naspram odnosa stvarno pozitivnih primera (y os) za datu klasu primera Tabela 3 Vrednosti indeksa u zavisnosti od Child-Pugh skora težine ciroze jetre Child-Pugh* skor Indeks, desni lobus jetre/serumski albumin (mm l/g) ґ±sd minimum maksimum A 4,69±1,34 2,76 7,52 B 5,90±1,41 4,07 9,11 C 8,43±3,02 5,38 11,44 * objašnjenje vidi ispod tabele 1 10 8 6 4 2 1.0 ROC Krivulja 0 Child A Child B Child C Sl. 2 Vrednost indeksa veličina desnog lobusa jetre/serumski albumini (ordinata) u zavisnosti od Child- Pugh* skora (apscisa) * objašnjenje vidi ispod tabele 1 Senzitivnost Receiver operating characteristic (ROC) krivuljom prikazana je senzitivnost i specifičnost indeksa dobijenog deljenjem vrednosti promera desnog lobusa jetre sa serumskom koncentracijom albumina. U predikciji postojanja EV utvrđena je cut off vrednost od 4,425, za koju je senzitivnost iznosila 80%, a specifičnost 71,4%, sa vrednošću površine ispod ROC krivulje od 0,796 i intervalom poverenja 34 0,959 (slika 3). U razlikovanju većih (gradus III i IV) od manjih EV (gradus I i II), cut off vrednost iznosila je 4,565, sa senzitivnošću predikcije većih variksa u odnosu na manje varikse od 75,9%, specifičnošću od samo 27,3%, a 0, 1 - Specifičnost Sl. 4 ROC krivulja senzitivnosti i specifičnosti indeksa veličina desnog lobusa jetre/serumski albumini za predikciju veličine variksa jednjaka Receiver Operating Characteristic (ROC): grafikon koji predstavlja zavisnost odnosa lažno-pozitivnih primera (x os), naspram odnosa stvarno pozitivnih primera (y os) za datu klasu primera
Strana 456 VOJNOSANITETSKI PREGLED Volumen 64, Broj 7 Diskusija Incidencija EV kod bolesnika obolelih od ciroze jetre bila je aproksimativno 50%, a kod samo 9 do 36% nađeni su veliki EV 13 15. Kod oko 50% obolelih od ciroze jetre, variksno krvarenje dovodi do smrtnog ishoda. Stoga su od velikog značaja redovne kontrole i praćenje EV, uz pravovremeno uvođenje beta-blokatora i ligiranje variksa radi prevencije krvarenja. Ezofagogastroduodenoskopija je zlatni standard za dijagnostiku EV. S obzirom na invazivnost, ali i na cenu endoskopskog pregleda, sve je veći broj istraživanja koja za cilj imaju implementiranje neinvazivnih parametara za procenu prisustva i veličine EV. U do sada obavljenim istraživanjima, najčešće korišćeni neinvazivni parametri bili su broj trombocita i veličina slezine. Naime, Zaman i sar. 13 su pokazali da bolesnici čiji je broj trombocita ispod 88 000/mm 3 imaju pet puta veći rizik od postojanja velikih EV u poređenju sa bolesnicima kod kojih je broj trombocita veći. Ng i sar. 14 su identifikovali povezanost između postojanja ascitesa, trombocitopenije, hiperbilirubinemije i većih variksa u kineskoj populaciji. Chalasani i sar. 11 su takođe utvrdili da su trombocitopenija i splenomegalija prediktori većih variksa, pri čemu je broj trombocita sa najvećim diskriminacijskim značajem 68 000/mm 3. Splenomegalija i hipersplenizam uobičajeni su nalaz kod obolelih od ciroze jetre sa portnom hipertenzijom 11, a trombocitopenija predstavlja uobičajenu manifestaciju hipersplenizma sa visokom specifičnošću, ali niskom senzitivnošću za postojanje portne hipertenzije 16. Smatra se da je mehanizam trombocitopenije pre svega sekvestracija i zadržavanje trombocita u uvećanoj slezini 3. Međutim, Madhot i sar. 12 navode da je utvrđeno da 32% bolesnika može imati vrednost trombocita ispod 68 000/mm 3 bez detektabilne splenomegalije, što je objašnjeno smanjenom sintezom trombopoetina kod ovih bolesnika. Takođe, utvrđeno je da se nivo trombopoetina i broj trombocita normalizuju nakon transplantacije jetre 17. Ostali potencijalni faktori za ovaj fenomen su postojanje antitrombocitnih antitela u cirkulaciji i trombocit-povezani imunoglobulini, koji se mogu naći kod bolesnika sa oboljenjima jetre 18. Sa druge strane, na osnovu ultazvučnog merenja kraniokaudalnog promera slezine utvrđeno je da ona podleže maloj intra- i inter- posmatračkoj varijabilnosti, za razliku od dopler merenja hepatičkog protoka 19, 20. Integrisanjem dva parametra, broja trombocita i veličine slezine merene ultrazvukom, dobijen je novi parametar patofiziološki značajan, koji se može lako izračunavati i primeniti u kliničkoj praksi. Giannini i sar. 22, 23 su retrospektivnom i prospektivnom istraživanju pokazali da je ovaj indeks senzitivan za predikciju prisustva i veličine variksa. Ista grupa autora smatra da je korišćenje neinvazivnih parametara u dijagnostičkom algoritmu korisno, pre svega za identifikaciju bolesnika koji nemaju EV. Na osnovu rezultata istraživanja ovi autori naveli su cutoff vrednost svog indeksa od 909. Drugim rečima, bolesnici čiji je indeks viši od 909 ne bi trebalo da dobijaju profilaktičku terapiju beta blokatorima, s obzirom na to da je kod njih mala verovatnoća da imaju EV. Ove bolesnike ređe treba podvrgavati endoskopskim pregledima, što je od velikog medikosocijalnog značaja. Takođe, za procenu portne hipertenzije koriste se i ultrazvučni parametri dobijeni dopler merenjima hepatičkog protoka. Rezultati ovih istraživanja oprečni su, ali se smatra da su kongestivni indeks, dobijen podelom brzine protoka u portnoj veni i poprečnog preseka u portnoj veni 23 25, kao i pulzatilni indeks hepatične arterije 26, u korelaciji sa stepenom portne hipertenzije. Izvođenje dopler ultrazvučnog pregleda, međutim, zahteva veću obučenost, kao i ultrazvučni aparat sa boljim tehničkim mogućnostima. Polazeći od iskustva ovih istraživača, mi smo takođe, korišćenjem i kombinovanjem laboratorijskih i ultrazvučnih parametara, predložili originalni indeks. Naime, indeks dobijen deljenjem vrednosti promera desnog lobusa jetre sa serumskom koncentracijom albumina, za razliku od ranije opisanih parametara, prvi je put za procenu veličine variksa testirala naša istraživačka grupa. Naši rezultati su, nakon sprovedene statističke obrade, ukazali da je izračunavani indeks u statistički značajnoj korelaciji sa prisustvom i veličinom EV, sa visokom senzitivnošću i specifičnošću naročito u predikciji postojanja EV, što ima značajne kliničke implikacije. Zaključak Indeks dobijen deljenjem vrednosti promera desnog lobusa jetre sa vrednošću serumske koncentracije albumina predstavlja neinvazivni parametar koji obezbeđuje adekvatnu informaciju o prisustvu i veličini variksa jednjaka. Korišćenjem ovog indeksa mogu se racionalnije planirati ezofagogastroduodenoskopski pregledi, što je od značaja kako za bolesnika tako i za zdravstvenu službu. L I T E R A T U R A 1. Prediction of the first variceal hemorrhage in patients with cirrhosis of the liver and esophageal varices. A prospective multicenter study. The North Italian Endoscopic Club for the Study and Treatment of Esophageal Varices. N Engl J Med 1988; 319(15): 983 9. 2. Graham DY, Smith JL. The course of patients after variceal hemorrhage. Gastroenterology 1981; 80(4): 800 9. 3. D'Amico G, Luca A. Natural history. Clinical-haemodynamic correlations. Prediction of the risk of bleeding. Baillieres Clin Gastroenterol 1997; 11(2): 243 56. 4. Jensen DM. Endoscopic screening for varices in cirrhosis: findings, implications, and outcomes. Gastroenterology 2002; 122(6): 1620 30. 5. Bhasin DK, Malhi NJ. Variceal bleeding and portal hypertension: much to learn, much to explore. Endoscopy 2002; 34(2): 119 28. 6. Merkel C, Zoli M, Siringo S, van Buuren H, Magalotti D, Angeli P, et al. Prognostic indicators of risk for first variceal bleeding in cirrhosis: a multicenter study in 711 patients to validate and improve the North Italian Endoscopic Club (NIEC) index. Am J Gastroenterol 2000; 95(10): 2915 20.
Volumen 64, Broj 7 VOJNOSANITETSKI PREGLED Strana 457 7. D'Amico G, Pagliaro L, Bosch J. The treatment of portal hypertension: a meta-analytic review. Hepatology 1995; 22(1): 332 54. 8. Tripathi D, Hayes PC. Review article: a drug therapy for the prevention of variceal haemorrhage. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15(3): 291 310. 9. Khuroo MS, Khuroo NS, Farahat KL, Khuroo YS, Sofi AA, Dahab ST. Meta-analysis: endoscopic variceal ligation for primary prophylaxis of oesophageal variceal bleeding. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21(4): 347 61. 10. Psilopoulos D, Galanis P, Goulas S, Papanikolaou IS, Elefsiniotis I, Liatsos C, et al. Endoscopic variceal ligation vs. propranolol for prevention of first variceal bleeding: a randomized controlled trial. Eur J Gastroenterol Hepatol 2005; 17(10): 1111 7. 11. Chalasani N, Imperiale TF, Ismail A, Sood G, Carey M, Wilcox CM, et al. Predictors of large esophageal varices in patients with cirrhosis. Am J Gastroenterol 1999; 94(11): 3285 91. 12. Madhotra R, Mulcahy HE, Willner I, Reuben A. Prediction of esophageal varices in patients with cirrhosis. J Clin Gastroenterol 2002; 34(1): 81 5. 13. Zaman A, Hapke R, Flora K, Rosen HR, Benner K. Factors predicting the presence of esophageal or gastric varices in patients with advanced liver disease. Am J Gastroenterol 1999; 94(11): 3292 6. 14. Ng FH, Wong SY, Loo CK, Lam KM, Lai CW, Cheng CS. Prediction of oesophagogastric varices in patients with liver cirrhosis. J Gastroenterol Hepatol 1999; 14(8): 785 90. 15. Pagliaro L, D'Amico G, Pasta F. Portal hypertension in cirrhosis: natural history. In: Bosch J, Groszmann, editors. Portal hypertension: pathophysiology and treatment. London: Blackwell Scientific; 1994. p. 72 92. 16. Thomopoulos KC, Labropoulou-Karatza C, Mimidis KP, Katsakoulis EC, Iconomou G, Nikolopoulou VN. Non-invasive predictors of the presence of large oesophageal varices in patients with cirrhosis. Dig Liver Dis 2003; 35(7): 473 8. 17. Martin TG 3rd, Somberg KA, Meng YG, Cohen RL, Heid CA, de Sauvage FJ, et al. Thrombopoietin levels in patients with cirrhosis before and after orthotopic liver transplantation. Ann Intern Med 1997; 127(4): 285 8. 18. Goulis J, Chau TN, Jordan S, Mehta AB, Watkinson A, Rolles K, et al. Thrombopoietin concentrations are low in patients with cirrhosis and thrombocytopenia and are restored after orthotopic liver transplantation. Gut 1999; 44(5): 754 8. 19. Winkfield B, Aube C, Burtin P, Cales P. Inter-observer and intraobserver variability in hepatology. Eur J Gastroenterol Hepatol 2003; 15(9): 959 66. 20. O'Donohue J, Ng C, Catnach S, Farrant P, Williams R. Diagnostic value of Doppler assessment of the hepatic and portal vessels and ultrasound of the spleen in liver disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 2004; 16(2): 147 55. 21. Giannini E, Botta F, Borro P, Risso D, Romagnoli P, Fasoli A, et al. Platelet count/spleen diameter ratio: proposal and validation of a non-invasive parameter to predict the presence of oesophageal varices in patients with liver cirrhosis. Gut 2003; 52(8): 1200 5. 22. Giannini EG, Zaman A, Kreil A, Floreani A, Dulbecco P, Testa E, et al. Platelet count/spleen diameter ratio for the noninvasive diagnosis of esophageal varices: results of a multicenter, prospective, validation study. Am J Gastroenterol 2006; 101(11): 2511 9. 23. Bolondi L, Li Bassi S, Gaiani S, Barbara L. Doppler flowmetry in portal hypertension. J Gastroenterol Hepatol 1990; 5(4): 459 67. 24. Martins RD, Szejnfeld J, Lima FG, Ferrari AP. Endoscopic, ultrasonographic, and US-Doppler parameters as indicators of variceal bleeding in patients with schistosomiasis. Dig Dis Sci 2000; 45(5): 1013 8. 25. Aube C, Winkfield B, Oberti F, Vuillemin E, Rousselet MC, Caron C, et al. New Doppler ultrasound signs improve the noninvasive diagnosis of cirrhosis or severe liver fibrosis. Eur J Gastroenterol Hepatol 2004; 16(8): 743 51. 26. Schneider AW, Kalk JF, Klein CP. Hepatic arterial pulsatility index in cirrhosis: correlation with portal pressure. J Hepatol 1999; 30(5): 876 81. Rad je primljen 1. II 2007.