Paediatr Croat 2006; 50 (Supl 1): 227-232 Pregled Review EPIDEMIOLOGIJA ZLOĆUDNIH TUMORA DJEČJE DOBI ALEKSANDRA BONEVSKI* Nakon nesreća, maligne neoplazme u dječjoj dobi (0-15 godina), su i dalje na drugom mjestu kao uzrok smrti u zapadno evropskim zemljama i sjevernoj Americi. Pojavnost im je oko 1% u tumora dječje i odrasle dobi, a od malignih neoplazmi odrasle dobi razlikuju se po kliničkoj prezentaciji, lokalizaciji i vrsti tumora, te prema prognozi. Dok prevencija i okolišni čimbenici kod tumora odrasle dobi imaju vrlo važan utjecaj na ishod bolesti, u dječjoj dobi su zanemarivi. Incidencija različitih vrsta tumora kod djece se mijenja prema dobi. Najviša incidencija tumora dječje dobi je u prvoj godini života, a nakon toga se smanjuje da bi drugi porast bio u pubertetu i adolescenciji. Etiologija malignih neoplazmi dječje dobi najvjerojatnije je povezana s različitim genetskim procesima koji su uključeni u kontrolu staničnog rasta i diferencijacije. Petogodišnje preživljenje u djece oboljele od malignih neoplazmi se impresivno povećalo, od 56% u 1974. godini, prema 75% u 2000. godini, i dalje ima tendenciju rasta. Mortalitet se smanjuje i iznosi oko 40% za razdoblje od 1975.-1995. godine, što je statistički značajno smanjenje od 2,6% godišnje, dok se incidencija i dalje povećava za oko 0,8% godišnje. Deskriptori: TUMORI- EPIDEMIOLOGIJA, SMRTNOST, PATOLOGIJA, DJECA, REGISTRI Unatoč impresivno postignutom poboljšanju 5-godišnjeg preživljenja u djece oboljele od malignih bolesti, od 56% 1974. godine, do 75% 2000. maligne neoplazme su i dalje druge po uzroku smrtnosti (10,6% cjelokupne smrtnosti) djece u dobi od jedne do četrnaeste godine života nakon nesreća. Pacijenti koji ne podlegnu bolesti i uspješno podnesu komplikacije terapije, suočeni su s kasnim nuspojavama, koje tek sada dolaze u fokus kliničkih istraživanja (1, 2). Maligne neoplazme dječje dobi predstavljaju svega 1% svih tumora, razlikuju se po prognozi, patohistološkoj dijagnozi i lokalizaciji od neoplazmi odraslih. U djece dominiraju akutna limfoblastična leukemija, tumori mozga, limfomi, i sarkomi mekih tkiva i kosti, za razliku od *Klinika za dječje bolesti Zagreb Klinika za pedijatriju Onkološki odjel Adresa za dopisivanje: Aleksandra Bonevski, dr. med. Klinika za dječje bolesti Zagreb Klinika za pedijatriju Onkološki odjel 10000 Zagreb, Klaićeva 16 E-mail: aleksandra.bonevski@zg.t-com.hr odraslih, gdje su epitelijalni tumori, tj. karcinomi pluća, debelog crijeva, dojke i prostate najčešći (Tablica 1) (3). Za razliku od incidencije malignih neoplazmi kod odraslih, koja naglo raste i povećava se starenjem, u djece postoji široki raspon i varijabilnost za vrijeme rasta i razvoja, s dva tipična vrška, u ranom djetinjstvu i adolescenciji (2). U prvoj godini života, embrionalni tumori kao neuroblastom, Wilms tumor, retinoblastom, rabdomiosarkom i meduloblastom su najčešći. Ovi tumori su uglavnom kongenitalni i pojavljuju se rjeđe kod starije djece, čiji je proces rasta i razvoja i stanične diferencijacije znatno usporen, a izuzetno rijetko kod odraslih. Osim embrionalnih tumora, u dobi od 2-5 godina najveću incidenciju imaju akutne leukemije, non-hodgkin limfomi i gliomi. Nakon puberteta primjećuje se povećana incidencija koštanih tumora, Mb. Hodgkin, gonadalnih germ cell tumora, i različitih karcinoma npr. karcinom štitnjače i maligni melanom. Adolescencija je prijelazno razdoblje između pojave tipičnih malignih neoplazmi dječje dobi i karcinoma karakterističnih za odraslu dob. Pedijatrijski onkolozi su suočeni s jedinstvenim izazovom, jer liječenje zračenjem, kirurški zahvati i kemoterapija, imaju različita djelovanja na rast i razvoj djeteta i daju ozbiljne, dugotrajne medicinske i psihološke posljedice. Zbog relativno rijetke pojave zloćudnih malignih bolesti u djece i njene specifičnosti, za postavljanje dijagnoze, liječenje i praćenje pacijenata, potrebna je izuzetno sofisticirana tehnologija i dugogodišnje iskustvo. Možemo zaključiti da bi se sva djeca oboljela od zloćudnih malignih bolesti trebala liječiti prema standardiziranim protokolima kad god je to moguće (2). Čimbenici rizika Nastanak dječjih neoplazmi može se tumačiti interferiranjem s različitim genetskim procesima koji su uključeni u kontrolu staničnog rasta i diferencijacije. Iako se dosta govori o povezanosti određenih kongenitalnih anomalija i genetskih bolesti s nastankom tumora, to se događa u manje od 5% slučajeva. Najpoznatije bolesti koje su visokog rizika za razvoj dječjih neoplazmi su neurofibromatoza tipa 12, Down sindrom, 227
Tablica 1. Glavne karakteristike i razlike malignih neoplazmi odraslih i onih u dječjoj dobi Table 1 The main characteristics and differences between malignant neoplasms in adults and those in children Parametar Dječja dob Odrasli Primarna lokalizacija Razna tkiva (hematopoetsko, limfatično, CNS, mišići, kosti) Organi (pluća, dojka, kolon, prostata, uterus) Histologija Primarno sarkomi (neepitelijalni) 87% karcinomi (epitelijalni) Stupanj proširenosti bolesti u vrijeme postavljanja dijagnoze 80% diseminacija Lokalno, regionalno Screening Kateholamini u urinu za neuroblastome Mamografija, hem-occult test stolice, Papa razmaz, kolonoskopija, samopregled Rano otkrivanje slučajno Screening i edukacija Odgovor na kemoterapiju Dobar odgovor Slabiji odgovor Ishod Prevencija >60% 5-godišnje preživljenje oko 60% izliječenje Slaba Moguće smanjenje rizika karcinoma kože <50% 5-godišnje preživljenje 80% ima mogućnost prevencije (primarno pušenje) Beckwith-Wiedemann sy, tuberozna skleroza, von Hippel-Lindau, Xeroderma pigmentosum, Ataxia-teleangiectasia itd. Zbog relativno male uloge nasljeđa, u epidemiologiji tumora se krenulo dalje, prema istraživanju potencijalne interakcije između utjecaja okoliša na genetsku strukturu, ali nađeno je vrlo malo takvih utjecaja koji bi objasnili nastanak malignih neoplazmi. Rizični čimbenici za mnoge tumore dječje dobi, kao ionizirajuće zračenje, i neke kemijske tvari, mogu objasniti nastanak vrlo malo tumora (Tablica 2) (4). Među druga djelovanja koja se istražuju, ali bez uvjerljivih rezultata za sada, za izdvojiti su neionizirajuća zračenja elektromagnetskih polja, pesticidi, izloženost roditelja kemijskim tvarima, hrana i pušenje. Također, nastanak tumora dječje dobi povezuje se s nekim virusima, npr. poliomarvirusi (BK, JC and SV40) s nastankom tumora mozga, a EBV s nastankom non-hodgkin limfoma. Osim uzimanja diethylstilbestrola za vrijeme trudnoće i pojave karcinoma vagine u ženske djece za vrijeme adolescencije, povezanost transplacentarnog prijenosa i nastanka tumora dječje dobi nije zabilježena. Za razliku od povezanosti nastanka epitelijalnih tumora kod odraslih i utjecaja okoliša, ta se konstatacija može primijeniti na vrlo malo tumora dječje dobi (2, 5, 6). 228 U zadnjih nekoliko godina velika pažnja se počela posvećivati neionizirajućem zračenju među djecom i odraslom populacijom. Ultravioletno zračenje sunčanih zraka je poznato kao uzrok melanoma i drugih tumora kože. Također, mnoga istraživanja učinjena su zbog izloženosti populacije električnim i elektromagnetskim poljima, koji izgleda nemaju štetan učinak na DNA, i to je dokazano u više studija (Committee of the National Research Council USA, 1996.) (8). U literaturi nalazimo puno članaka i studija koji se bave istraživanjem zanimanja i profesionalnom izloženosti određenim čimbenicima koji mogu dovesti do razvoja maligne bolesti. Rezultati tih studija su pokazali da postoji takva veza kod određenih zanimanja. Važno je odrediti također, da li postoji tzv. dose response effect, tj. da li, između ostalog, djeca roditelja koja su izložena visokim dozama ili su dugotrajno u kontaktu s nekim mutagenom, imaju povećan rizik za razvoj tumora (9). Što se tiče socioekonomskog statusa, incidencija leukemija se povećava kod boljeg socioekonomskog statusa, dok kod djece oboljele od malignih mezenhimalnih tumora nalazimo obrnutu situaciju (10, 11). Međutim, kod leukemija je zapaženo u mnogim studijama, da je povišena incidencija nastala zbog tzv. "population mixing". Objašnjeno je time da uzrok mogu biti infekcije kojima organizam nije bio prije izložen i stoga postaje prijemljiv. Proučavajući tako razne migracije, pogotovo one u Engleskoj i Walesu, Stiller i Boyle su došli do zaključka da je incidencija leukemije povećana upravo u područjima visoke migracije (12). Incidencija Incidencija, kao i učestalost različitih histoloških tipova tumora u djece ovisi o dobi. Podatke prikazane u tablici 3 prikupio je i obradio NCI (National Cancer Institute Bethesda) SEER program (Surveillance, Epidemiology, End Resulsts program) (13). Maligni mezenhimalni tumori i neuroblastomi su najčešći tumori u dojenačkoj dobi, a zatim slijede leukemija, tumori CNS-a i retinoblastom. Nakon prve godine raste incidencija leukemija, koja postaje najčešća, zatim slijede tumori CNS-a, neuroblastom, Wilms tumor, limfom itd. Poslije desete godine života raste incidencija koštanih tumora, Mb. Hodgkin i nonrabdomiosarkoma mekih česti. Najveća incidencija malignih neoplazmi među djecom do 15 godina je u prvoj godini života, i iznosi 10%, s jednakim udjelom dječaka i djevojčica. Neuroblastom je najčešći tumor i njegova učestalost iznosi 28%, zatim slijede leukemije s 17%
Tablica 2. Poznati čimbenici rizika u nastanku tumora dječje dobi Table 2 Risk factors for tumor development in the childhood Tumor Čimbenik rizika Komentar ALL AML Tumori mozga Mb. Hodgkin Non-Hodgkin limfom Osteosarkom Ewing sarkom Neuroblastom Retinoblastom Ionizirajuće zračenje Rasa Kemoterapija Radioterapija Nasljeđe Infekcije Imunodeficijencija Infekcije Ionizirajuće zračenje Kemoterapija Rasa - prenatalna izloženost x-zrakama - radioterapija u liječenju drugih tumora - djeca bijele rase imaju 2 puta veći rizik od djece crnačke rase - Down sindrom povećava rizik za 10-20 puta - Neurofibromatoza tip I, Bloom's sy, Ataxia teleangiectasia, Langerhans Cell histiocitoza (povećani rizik) - alkilirajući agensi i epipodofilotoksin - Down sy, Neurofibromatoza tio I, familijarna monosomija 7 - posljedica zračenja zbog tumora - Neurofibromatoza tip I povezana s nastankom optičkih glioma i s nekim drugim CNS tumorima - Tuberozna skleroza - Homozigoti braća i sestre povećanog rizika za razvoj bolesti - Epstein-Barr virus - Stečene i kongenitalne imunodeficijencije i imunosupresivna terapija povećavaju rizik - Epstein-Barr virus (Burkitt limfom) - Radioterapija i izloženost radiju - Alkilirajući agensi - Li-Fraumeni sy, hereditarni retinoblastom - Djeca bijele rase imaju oko 9 puta povećan rizik od djece crnačke rase - Rizični čimbenici nisu poznati - Osim nasljeđa, drugi čimbenici nisu utvrđeni Rabdomiosarkom Kongenitalne anomalije i sindromi - LI-Fraumeni sy, Neurofibromatoza tip I Hepatoblastom - Beckwith-Wiedemann sy, hemihipertrofija, Gardner sy, familijarna adenomatozna polipoza, niska porođajna težina - Mijeloperoksidaza (MPO gen A/A) (7) Maligni germ cell tumori Kriptorhizam - Testikularni germ cell tumor Wilms tumor - WAGR sy, Beckwith-Wiedemann sy, Denis Drash sy, Polandov sy - Anomalije GU trakta - Neurofibromatoza tip I, Xeroderma pigmentosum i tumori CNS-a s 13%. Hepatoblastom, slično kao i neuroblastomi, retinoblastomi i Wilmsov tumor, je embrinalnog porijekla, pa najviša incidencija nastaje u ranom djetinjstvu (13). Godišnja incidencija tumora u dojenačkoj dobi ima trend rasta, ali upitno je da li se radi o stvarnom porastu ili je u pitanju screening, dijagnostika i prijavljivanju tumora koji su prije znali spontano regredirati prije nego su bili otkriveni npr. Neuroblastoma (Tablica 4) (14). U adolescenata, točnije u skupini djece od 15-19 godine života, najveću učestalost ima Mb. Hodgkin (16,1%), zatim germ cell tumori s 15,2%, tumori CNS-a 10%, non-hodgkin limfom 7,6%. Na slici 1. i 2. vidljiva je usporedba i drugačija raspodjela tumora kod djece od 15-19 godina i one mlađe od 5 godina (13). Klinička prezentacija malignih tumora dječje dobi Većina solidnih tumora dječje dobi je otkrivena u stadiju diseminacije bolesti. Ipak, postoje mnogi slučajevi kod kojih je rana dijagnoza moguća, i daje puno bolju prognozu. Dobar primjer je retinoblastom, koji ima izvrsnu prognozu ukoliko se nije proširio izvan orbite. I hepatoblastom može biti uspješno liječen 229
Tablica 3. Godišnja incidencija tumora dječje dobi prema dobi ICCC (International Classification of Childhood Cancer), SEER 1986-95 Table 3 Annual incidence of tumors in children by age ICCC (International Classification of Childhood Cancer, SEER 1986-95) Tumor ako je, u vrijeme postavljanja dijagnoze, tumor ograničen i operabilan. Klinička prezentacija malignih tumora u djece se razlikuje od odraslih. Dok su kod odraslih česti simptomi: rekurentna vrućica, gubitak na tjelesnoj težini, kašalj, dispepsija, palpabilni čvorovi dojke, krvarenje iz gastrointestinalnog i genitourinarnog trakta, promjene na koži; kod djece su simptomi koji mogu ukazivati na malignu bolest drugačiji: vrućica, bljedilo, purpura, bolovi u kostima, abdominalne mase, limfadenopatija, poremećaji vida i neurološki ispadi (3).Vrućica je najčešći razlog zbog kojeg se dijete dovodi k liječniku. Međutim, vrućica u vrijeme postavljanja dijagnoze u djeteta oboljelog od solidnog tumora, često je rezultat sekundarne infekcije. U pacijenata oboljelih od neuroblastoma i Wilms tumora, Dob u godinama <5 5-9 10-14 15-19 Ukupno 199,9 110,2 117,3 202,2 ALL 58,2 30,3 17,8 12,9 AML (Ib) 10,1 4,5 5,7 8,5 Mb. Hodgkin (IIa) 0,8 3,9 11,7 32,5 NHL (II b, c, e) 5,9 8,9 10,3 15,3 CNS (III) 36,0 31,9 24,6 20,2 Neuroblastoma (IVa) 27,4 2,6 0,8 0,5 Retinoblastoma (V) 12,5 0,5 0,0 0,1 Wilms, Rhabdoid, Clear cell (VIa) 18,0 5,8 0,6 0,4 Hepatic (VII) 4,8 0,4 0,4 1,0 Osteosarcoma (VIIIa) 0,3 2,8 8,3 9,4 Ewing sarcoma (VIIIc) 0,3 1,9 4,1 4,6 Soft tissue (IX) 10,9 8,3 10,9 15,9 Rhabdomyosarcoma (IXa) 6,5 4,4 3,5 3,9 Non-rhabdomyosarcoma (IXb-e) 4,4 4,0 7,4 11,9 Germ cell (X) 6,9 2,4 6,7 30,8 Thyroid ca (XIb) 0,1 1,0 4,1 14,6 Malignant melanoma (XI d) 0,8 0,6 2,8 14,1 Unspec. Ca (XI f) 0,4 0,8 2,8 10,5 vrućica nastaje kao rezultat nekroze i krvarenja u tumor. Pedijatrijskog onkologa će se često konzultirati i u slučaju perzistentne vrućice nepoznate etiologije, kako bi se isključio mogući malignitet. Trend u incidenciji i mortalitetu solidnih malignih tumora dječje dobi Najznačajniji porast u incidenciji tumora dječje dobi povezan je s Kaposi sarkomom u Istočnoj i Centralnoj Africi, te karcinomu štitnjače u Bjelorusiji (8). Primijećen je značajan porast incidencije neuroblastoma u Japanu, zahvaljujući screeningu, a ne stvarnom povećanju incidencije (15). Prema podacima SEERa, u razdoblju od 1975.-1995. godine, suprotno povećanju incidencije malignih tumora dječje dobi, mortalitet se smanjuje (Tablica 4) (16). Ukupno smanjenje mortaliteta predstavlja oko 40% za razdoblje od 1975.-1995. godine, što je statistički značajno smanjenje od 2,6% na godinu, dok ukupna incidencija pokazuje povećanje od 0,8% na godinu. U zadnjih 30 godina, došlo je do povećanja preživljenja u djece oboljele od većine malignih tumora dječje dobi, osim kod tumora CNS-a i neuroblastoma (stage 4). Izrazito povećanje preživljenja kod djece oboljele od ostalih tumora, može se tumačiti poboljšanjem strategije liječenja i suportivne njege. Osim razvoja terapije, djeca su sve više liječena u visoko specijaliziranim ustanovama i učestvovanje u kliničkim studijima pridonijelo je povećanju preživljenja, osobito za neke tumore (8). Praćenje pacijenata (follow-up) Kako se preživljenje od malignih tumora dječje dobi značajno povećava, broj pacijenata za daljnje praćenje se također povećao, kao što je i jedan dobar dio njih prešao u odraslu populaciju. Već su otvorene studije koje se bave pitanjima kao što su kriteriji izlječenja, kvalitete života, rizika od nastanka sekundarnih neoplazmi, steriliteta itd (8). Posebna pažnja se posvećuje kasnim učincima terapije, kao i dugogodišnjem praćenju tih pacijenata (long-term follow-up). Premda, kasni relapsi tumora nastaju, velika većina pacijenata s 5-godišnjim preživljenjem mogu se smatrati izliječenima. Jedna desetina ih umre od recidiva ili zbog kasnih učinaka terapije tijekom slijedećih 10 godina (17). Uspoređujući dvije velike population-based studije, došlo se do zaključka da rizik za razvoj sekundarnih neoplazmi u razdoblju 25 godina od dijagnoze tumora dječje dobi iznosi 4%, što je 4-6 puta više od rizika opće populacije(18). Jedna od posljedica liječenja od malignih tumora dječje dobi je sterilitet. Preživjeli koji su u mogućnosti ipak se odlučuju imati vlastitu djecu. Ta djeca su još uvijek vrlo mlada, a njihovo praćenje je potrebno iz dva razloga: za neke se dječje tumore zna da su predominantno genetske etiologije i stoga se rizik za buduće generacije treba ispitati i odrediti, a drugi razlog je da li liječenjem povezane 230
Tablica 4. Srednja godišnja incidencija na milion u dojenačkoj dobi, prema tipu tumora, dobi i spolu, SEER, 1976-1984. i 1986.-1994. (13) Table 4 Mean annual tumor incidence in childhood per million, by type, age and gender SEER 1976.-1984. and 1986.-1994. (13) Tumor 1976-1984 1986-1994 % izmjene Svi tumori 197,9 269,3 36 Neuroblastoma 55,2 74,4 35 Leukemije 35,9 45,4 26 CNS 23,3 36,5 57 Retinoblastoma 22,1 31,5 43 Wilms 21,4 23,6 10 Germ cell 9,5 21,3 124 Sarkomi mekih česti 13,6 16,6 22 Jetra 7,6 11,4 50 limfom 4,5 4,2-7 epitelijalni 2,6 3,0 15 Drugi/nespecificirani 1,4 1,0-29 koštani 0,5 0,5 0 Slika 2. Raspodjela tumora u djece mlađe od 5 godina, oba spola, SEER, 1986.-1995. Figure 2 Tumor distribution in children younger then 5 years, both gender, SEER 1986.-1995. nastale mutacije u spolnih stanica pacijenata mogu uzrokovati tumore, kongenitalne anomalije i druge bolesti kod njihove djece. Rizik za razvitak maligne bolesti kod djece pacijenata liječenih od malignih tumora u dječjoj dobi, dobro korelira sa studijama koje su rađene na braći i sestrama, tj. s njihovim rizikom za razvoj maligne bolesti (18). Registracija tumora dječje dobi Registracija tumora dječje dobi predstavlja prikupljanje i obradu prikupljenih podataka koji se odnose na sve tumore geografski definirane populacije. Ponekad informacije nisu dostatne da bi se upotpunio "population-based registry", ali podaci prikupljeni u bolnicama i odjelu patologije, predstavljaju odličan izvor za population-based registry. Količina podataka koja se prikuplja varira od registra do registra, ali većina uključuje: ime pacijenta, spol, datum postavljanja dijagnoze, dob u vrijeme postavljanja dijagnoze, i dostatne informacije o primarnoj lokalizaciji tumora, kao i o histopatologiji. Na taj način se neoplazma klasificira, ovisno o sistemu koji se upotrebljava, a najčešće je to International Classification of Diseases of Childhood Cancer (ICD-02), i obuhvaća 12 dijagnostičkih grupa (19). International Registry for Research on Cancer (IARC) je značajna organizacija koja sa svojim kompjuterskim programima omogućuje i daje tehničku podršku za uspostavljanje i održavanje registra (20). Slika 1. Raspodjela tumora u dobi od 15-19 godina, oba spola, SEER, 1986.-1995. Figure 1 Tumor distribution by age, 15-19 years, both gender, SEER 1986.-1995. LITERATURA 1. Ries LAG, Smith MA, Gurney JG, et al. Cancer Incidence and Survival Among Children and Adolescents: United States SEER program1975-1995, Bethesda, MD, National Cancer Institute, SEER Program, 1999. 2. Gurney JG, Bondy ML. Epidemiology of Childhood and Adolescent Cancer. In Textbook of Pedaitrics (Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB, eds) 17th ed, Saunders, 2003; 1679-81. 3. Fernbach DJ, Vietti TJ. General aspects of childhood cancer. In Clinical Pediatric Oncology (Sutow WW, ed) 4th ed, St Louis, Mosby, 1991; 1-28. 4. Gurney JG, Bondy ML. Epidemiologic research methods and childhood cancer. In Principles and Practice of Pediatric Oncology (Pizzo PA, Poplack DG, eds), 4th ed. Philadelphia, Lippincott Williams and Wilkins, 2001; 13-20. 5. Gurney JG, Smith MA, Olshan AF, et al. Clues to the atiology of childhood brain cancer: N- nitroso compounds, polyomaviruses and other factors of interest. Cancer Invest 2001; 19: 640-50. 6. Ahlbom A, Cardis E, Green A, et al. Review of the epidemiologic literature on EMF and Health. ICNIRP (International Commission for Non-Ionizing Radiation Protection) Standing Committee on Epidemiology. Environ Health Perspect 2001; 109 (Suppl 6): 911-33. 7. Pokakasama S, et al. MPO in hepatoblastomaradical discovery? Int J Cancer 2003; 106: 205-7. 8. Stiller CA, Draper GJ. The epidemiology of cancer in children. In Cancer in children: Clinical management. (Voute PA, Kalifa C, Barrett A, eds). Oxford Med Pub. 1999; 1-20. 9. O'Leary LM, Hicks AM, Peters JM, London S. Parental occupational exposures and risk of childhood cancer: a review. Am J Ind Med, 1991; 20: 17035. 231
10. Grufferman S, Wang HH, DeLong ER, et al. Environmental factors in the etiology of rhabdomyosarcoma in childhood. J Natl Cancer Inst, 1982; 68: 107-13. 11. Grufferman S, Schwartz AG, Ruyman FB, et al. Parents' use of cocaine and marijuana and increased risk of rhabdomyosarcoma in their children. Cancer Causes Control, 1993; 4: 217-24. 12. Stiller CA, Boyle PJ. Effect of population mixing and socioeconomic status in England and Wales, 1979-1985, on lymphoblastic leukemia in children. B Med J, 1996; 313: 1297-30. 13. Gurney JG, Smith MA, Ross JA. Cancer among infants. In SEER Pediatric Monograph, National Cancer Institute, 1995. 14. Woods WG, Tucman M, Robinson LL, et al. Screening for neuroblastoma is ineffective in reducing the incidence of infavourable advanced stage disease in older children. Eur J Cancer. 1997; 33: 2106-12. 15. Draper GJ, Kroll Mem Stiller CA. Childhood cancer. In Cancer Surveys, Trends in Cancer Incidence and Mortality (Doll R, Fraumeni JF, Muir CS, eds), Cold Spring Harbor Laboratory Press, Plainview, New York, 1994; 19/20: 493-517. 16. Ries LAG, Kosary CL, Hankey BF, Miller BA, Clegg L, Edwards BK. SEER Cancer Statistics Review 1973-1996, National Cancer Institute, http://www-seer.ims.nci.nih.gov, 1998. 17. Robertson CM, Hawkins MM, Kingston JE. Late death and survival after childhood cancer: implications for cure. B Med J, 1994; 309: 162-6. 18. Hawkins MM, Stevens MCG. The long term survivors. British Medical Bulletin, 1996; 52: 898-923. 19. Kramarova E, Stiller CA. The International classification of childhood cancer. Int J Cancer 1996; 68: 759-65. 20. Jensen OM, Parkin DM, MacLennan R, Muir CS, Sket RG. Cancer Registration. In Principles an Methods. IARC Scientific Publications, No 95, International Agency for Research and Cancer, Lyon, 1991. Summary EPIDEMIOLOGY OF CHILDHOOD CANCER A. Bonevski After accidents, childhood cancer (0-15 years) is still the second cause of death in European and North American copuntries. Childhood cancer accounts for 1% of all cancers and it differs from adult cancer in terms of presentation, site, type of tumor and prognosis. Also, prevention and environment have strong effect on the treatment results in adults, while in childhood those two factors could be almost neglected. The incidence of childhood cancer depends on age and changes accordingly. The first peak is in the first year of life, and the second in puberty and adolescence. The etiology of childhood cancer is probably connected to the certain genetic conditions and processes involved in cell growth and differentiation. The 5-years disease free survival rate is impressively increasing from 56% in 1974. to 75% in 2000. Mortality is decreasing, and it accounts for 40% from 1975.-1995., which is statistically significant (2.6% per year), while the total incidence is increasing (0.8% per year). Descriptors: TUMORS-EPIDEMIOLOGY, MORTALITY, PATOLOGY, CHILDREN, REGISTRIES 232