Sử dụng Surfactant trong Hội chứng suy hô hấp và các r i loạn khác

Sử dụng Surfactant trong Hội chứng suy hô hấp và các r i loạn khác Bs Garth Asay Giám đốc Đơn vị điều trị tích cực sơ sinh Bệnh viện Mayo Rochester, MN USA

Mục tiêu Sử dụng surfactant trong: Hội chứng suy hô hấp (RDS) Các rối loạn bệnh phổi khác ở sơ sinh Cập nhật về các surfactant thế hệ thứ 3

Lịch sử tóm tắt của Surfactant Sức căng bề mặt kháng lại nhịp thở đầu tiên của sơ sinh nên có nhiều nghiên cứu hơn Von Neergaard K. Z Gesamt Exp Med 1929 bệnh màng trong liên quan đến thiếu hụt một số chất trong phổi mà có tác dụng làm sức căng bề mặt Avery ME, Mead J. Am J Dis Child 1959

Lịch sử tóm tắt của Surfactant Bước tiếp theo?...rất cần thiết đưa ra một sản phẩm có thể tái tạo và đảm bảo tính ổn định cũng như không có độc tính. -Sự thay thế Surfactant Pediatrics 1980; 65:1176 Mary Ellen Avery, MD

Thử nghiệm lâm sàng đầu tiên trên cơ thể sơ sinh người Fujiwara et al. Lancet 1980

Hội chứng suy hô hấp Thiếu hụt surfactant Tế bào Type 2 chưa trưởng thành Giảm: Phospholipids Surfactant proteins: SP-B SP-C

Thành phần c a surfactant phổi trư ng thành Jobe AH. Neoreviews 2006 2006 by American Academy of Pediatrics

Surfactant điều trị RDS Cung cấp các thành phần thiếu hụt để làm giảm sức căng bề mặt Liều đơn surfactant tạo ra các hiệu quả sau: Quá trình phục hồi Các tế bào sản xuất ra Surfactant Repackaged tái bài tiết

Liệu pháp thay thế Surfactant ở sơ sinh RDS Giảm tử vong Giảm tỷ lệ mắc bệnh Cải thiện oxy hóa Giảm tràn khí phổi Giảm thời gian cần hỗ trợ thông khí

Liệu pháp thay thế Surfactant ở sơ sinh RDS Tăng tỷ lệ s ng Không BPD Không tăng tỷ lệ chậm phát triển thần kinh Thời gian nằm viện ngắn hơn Giảm chi phí điều trị ở đơn vị điều trị tích cực sơ sinh

Thế hệ đầu tiên SỰ PHÁT TRIỂN C A SURFACTANT

Surfactant thế hệ 1: Protein-tự do tổng hợp Colfosceril Palmitate (Exosurf) Chứa Dipalmitoyl phosphatidylcholine Không có SP-B & SP-C

Surfactant thế hệ 1: Protein-tự do tổng hợp Kết quả mong mu n: Cải thiện trao đổi khí Giảm tràn khí, PDA, IVH, BPD, tử vong, ph i hợp BPD/tử vong Long, et al. New Eng J Med 1991 Phibbs, et al. Pediatrics 1991 Không có sự khác biệt về phát triển thần kinh Soll. Cochrane Database 2009 Kết quả không mong mu n: xuất huyết phổi Long et al. New Eng J Med 1991

Thế hệ 2 SỰ PHÁT TRIỂN C A SURFACTANT

Surfactants thế hệ 2: Chiết xuất từ động vật Chiết xuất từ phổi nghiền: Beractant (Survanta) - Bò Poractant alfa (Curosurf) - Heo Surfactant TA (Surfacten) - Bò Surfactant-BL (Biosurf) - Bò Chiết xuất từ dịch rửa phổi: Calfactant (Infasurf) - Bò SF-RI1 (Alveofact) - Bò

Surfactants thế hệ thứ 2: chiết xuất từ động vật Tất cả đều có: Phospholipids (giảm sức căng bề mặt) SP-B & SP-C (lan t a và hấp thu nhanh) S lương thay đổi theo từng dạng sản phẩm

Surfactants thế hệ thứ 2: chiết xuất từ động vật So sánh surfactant thế hệ thứ 1 với thế hệ thứ 2: Cả hai đều hiệu quả trong điều trị RDS Surfactants thế hệ thứ 2: Đòi h i Oxy thấp hơn ở 72h đầu tiên Hỗ trợ máy thở ít hơn ở 72h đầu tiên Ít hơn bệnh lý phổi lồng ngực Xu hướng ít mắc BPD/tử vong Moya et al. Clin Perinatol 2007

Thế hệ thứ 3 SỰ PHÁT TRIỂN CUA SURFACTANT

Surfactants thế hệ thứ 3: các thành phần Protein Các protein tổng hợp gi ng cấu trúc và hoạt động của SP-B và/hoặc SP-C Các ưu điểm giả định: Tính nhất quán hơn ở s lượng protein? Giảm nguy cơ Nhiễm khuẩn liên quan đến prion từ động vật sang người

Surfactants thế hệ 3: các thành phần Protein Lusupultide (Venticute) Chứa SP-C tái tổ hợp Không có các nghiên cứu ở sơ sinh Lợi ích ngắn hạn ở người trưởng thành Không cải thiện tỷ lệ s ng

Surfactants thế hệ thứ 3: các thành phần Protein Lucinactant (Surfaxin) Gần đây FDA chấp thuận sự phòng ngừa Hội chứng suy hô hấp ở sơ sinh đẻ non (RDS) Bao gồm peptide tổng hợp KL4 21 Amino acids Có tác dụng giảm sức căng bề mặt như SP-B

Surfactants thế hệ thứ 3: các thành phần Protein 2 thử nghiệm trên sơ sinh: An toàn Giảm tỷ lệ tử vong do RDS Không rõ ràng về tính ưu việt hơn so với các Surfactant khác hiện nay

Tính an toàn và hiệu quả của Lucinactant (Surfaxin) Nghiên cứu SELECT : - Tính An toàn & Hiệu quả Lucinactant với Exosurf ở thử nghiệm lâm sàng Moya, et al. Pediatrics 2005 Nghiên cứu STAR : - Liệu pháp Surfaxin điều trị Hội chứng suy hô hấp Sinha, et al. Pediatrics 2005

Nghiên cứu SELECT + STAR 1,037 sơ sinh 651 điều trị với Lucinactant (Surfaxin) 386 điều trị với surfactants chiết xuất từ động vật - beractant (Survanta) hoặc poractant alfa (Curosurf) Moya, et al. Pediatrics 2007

Nghiên cứu SELECT + STAR Lucinactant vs surfactants chiết xuất từ động vật : Tỷ lệ tử vong giảm tại thời điểm 28 ngày tuổi và tại 36 tuần (p = 0.04) Tỷ lệ tử vong giảm đến 1 năm tuổi hiệu chỉnh (p < 0.05) Moya, et al. Pediatrics 2007

Nghiên cứu SELECT + STAR Vào lại ống NKQ sau rút: Lucinactant có tỷ lệ vào lại NKQ thấp hơn Lucinactant vs beractant (35% vs 43%, p=0.021) Lucinactant vs poractant alfa (33% vs 47%, p=0.021) Guardia, et al. J Neon-Perinatal Med 2011

Nghiên cứu SELECT + STAR Tính an toàn tương tự Không có sự khác biệt về: Xuất huyết phổi Nhiễm khuẩn huyết Xuất huyết não thất Nhuyễn hóa xung quanh não thất Bệnh võng mạc sơ sinh ng động mạch

Nghiên cứu SELECT + STAR Các hiện tượng thoáng qua khi sử dụng lucinactant Thể tích dùng cao hơn: Lucinactant: 5.8 ml/kg lúc sinh Beractant: 4.0 ml/kg Poractant alfa: 2.5 ml/kg Lucinactant có dạng gi ng gel

Liệu pháp tương lai của Lucinactant Phương pháp sử dụng mới Chiến lược khí dung?

Surfactant khí dung: tính an toàn Sử dụng Surfactant khí dung điều trị hội chứng suy hô hấp ở sơ sinh đẻ non có nhịp thở tự nhiên Jorch, et al. Ped Pulm 1997 Hít surfactant khí dung trên sơ sinh được hỗ trợ áp lực dương tính liên tục qua mũi Arroe, et al. Prenat Neonat Med 1998 Nghiên cứu Pilot study về liệu pháp surfactant khí dung trên sơ sinh có hội chứng suy hô hấp Berggren, et al. Acta Paediatrica 2000

Surfactant khí dung: tính hiệu quả Nghiên cứu Pilot về lucinactant khí dung: 17 sơ sinh (28-32 tuần thai) Giảm nhu cầu O2: Nền Fio2 0.4 4h sau điều trị FiO2 0.32 Pearson, et al. PAS 2005 Hơn nữa

Tương lai của liệu pháp Surfactant Tiếp cận điều trị RDS đã mở ra từ rất lâu Ít bằng chứng hỗ trợ surfactant dự phòng Phân tích Meta 11 thử nghiệm đã cho phép sử dụng hỗ trợ hô hấp qua mũi Lợi ích của dự phòng surfactant làm giảm bệnh lý phổi mạn tính và tỷ lệ tử vong Rojas-Reyes, et al. Cochrane Database 2012

Tương lai của liệu pháp Surfactant Chỉ định hỗ trợ hô hấp không xâm nhập tăng Các phương pháp tiếp cận như là INSURE (INtubation -SURfactant-Extubation) ngày càng phổ biến Bohlin, J Perinatol 2007

Tương lai của liệu pháp Surfactant Surfactants mới Thông qua liệu pháp gene? Chỉ định mới Bệnh lý nào có thể được chỉ định?

Thiếu hụt Surfactant thứ phát SỬ DỤNG SURFACTANT CÁC RỐI LOẠN KHÁC NGOÀI HỘI CH NG SUY HÔ HẤP

Hít phân xu Gây ra: Tắc nghẽn đường thở Viêm nhiễm Thoát Protein Giữ lại dịch phế nang

Hít phân xu Các thành phần surfactant bất hoạt Giảm phospholipid Giảm phosphatidylcholine Janssen, et al. J Ped 2006

Hít phân xu Phân xu sức căng bề mặt ở phổi sơ sinh nồng độ surfactant nhằm kháng lại tác dụng của phân xu Moses, et al. Am J Obstet Gynecol 1991

Sử dụng Surfactant trong hít phân xu: các thử nghiệm lâm sàng El Shahed et al. Surfactant trong hội chứng hít phân xu ở trẻ đủ tháng và gần đủ tháng Cochrane Database Syst Rev. 2007(3):CD002054 04 thử nghiệm lâm sàng 326 bệnh nhân - < 6 120h tuổi Bệnh lý hô hấp từ vừa đến nặng Không ảnh hưởng đến tỷ lệ tử vong Giảm nhu cầu ECMO

Sử dụng Surfactant trong hít phân xu: các thử nghiệm lâm sàng Dargaville, et al. Thử nghiệm ngẫu nhiên có đ i chứng rửa phổi với surfactant pha loãng trong hội chứng hít phân xu J Pediatr. 2011; 158:383-389, e382 66 bệnh nhân 15 ml/kg dịch pha loãng (1/5) surfactant/saline Giảm tử vong hoặc nhu cầu ECMO: Dịch rửa: 10% vs Control: 31% (OR 0.24; 0.06-0.97) Không khác biệt về thời gian hỗ trợ hô hấp

Sử dụng Surfactant trong hít phân xu: kết luận Thuận lợi: Khôi phục lại surfactant phế nang Cải thiện sự phân b ở tất cả các vùng ở phổi Xem xét Tất cả nghiên cứu sử dụng surfactant thế hệ thứ 2 Giảm nhu cầu ECMO Thử nghiệm trên bệnh lý mức độ từ vừa đến nặng Sử dụng sớm surfactant có thể có lợi ích

Viêm phổi sơ sinh Đáp ứng viêm Cytokines Phù Thoát proteins huyết tương vào đường thở

Viêm phổi sơ sinh Thiếu surfactant thứ phát: sản xuất Tausch. Biol of the Neonate 2000 Bất hoạt Rudiger. Biol of the Neonate 2001 Peroxidation28 Bouhafs, et al. Lung 2004

Viêm phổi sơ sinh Thử nghiệm động vật: Cải thiện Surfactant : Chức năng phổi Herting. Arch Dis Childhood 1997 Oxy hóa Song. Acta Anaesth Scand 1996

Sử dụng Surfactant ở viêm phổi sơ sinh Herting, et al. Sử dụng surfactant điều trị sơ sinh suy hô hấp và nhiễm liên cầu nhóm B Pediatrics 2000; 106(5): 957-964 Hồi cứu 236 sơ sinh nhu cầu Oxy: 0.84 đến 0.5 (p < 0.01) 25% không đáp ứng

Sử dụng Surfactant ở sơ sinh viêm phổi Các ca lâm sàng: 7 sơ sinh: chỉ s oxy cải thiện từ 26 đến 11 Auten, et al. Pediatrics 1991 4 sơ sinh: giảm nhu cầu oxy Fetter, et al. Acta Paediatr 1995

Sử dụng Surfactant ở sơ sinh viêm phổi: kết luận Chỉ định Surfactant có thể cải thiện sự oxy hóa và trao đổi khí Chưa có thử nghiệm lâm sàng đ i chứng ngẫu nhiên ở sơ sinh viêm phổi

Thoát vị hoành bẩm sinh (CDH) Suy hô hấp nặng: Thiểu sản phổi Tăng áp lực động mạch phổi

Thoát vị hoành bẩm sinh (CDH) Thể tích phổi nh hơn Sự dàn hồi phổi giảm Dịch phổi: phospholipids phosphatidylcholine Glick, et al. J Ped Surg 1992

Thoát vị hoành bẩm sinh (CDH) Giảm tỷ lệ LS và phosphatidylglycerol Berk, et al. Br J Ob Gyn 1982 19 thai nhi mắc CDH surfactant protein A Phosphatidylcholine Moya, et al. Am J Ob Gyn 1995

Thoát vị hoành bẩm sinh (CDH) Mâu thuẫn của nghiên cứu: Autopsy: nồng độ protein surfactant protein và phospholipid bình thường trong CDH Boucherat. PLoS Med 2007

Sử dụng Surfactant trong thoát vị hoành bẩm sinh: bằng chứng Các ca lâm sàng: 03 sơ sinh được chỉ định dùng surfactant trong thoát vị hoành bẩm sinh đều t t Glick, et al. J Pediatr Surg 1992 2/4 cải thiện tình trạng oxy hóa Bos, et al. Lancet 1991

Sử dụng Surfactant trong thoát vị hoành bẩm sinh: bằng chứng Không có hiệu quả được ghi nhận trực tiếp từ surfactant Finer 1998, Somaschini 1999, Osiovich 2004, Logan 2007 Không cải thiện kết quả Nghiên cứu hồi cứu Colby 2004, Van Meurs 2004

Sử dụng Surfactant trong thoát vị hoành bẩm sinh: thử nghiệm lâm sàng Nghiên cứu tiến cứu 17 sơ sinh Không có sự khác biệt: Thời gian rút NKQ Thời gian sử dụng oxy Tổng s thời gian nằm viện Lotze, et al. J Pediatr 1993

Sử dụng Surfactant trong thoát vị hoành bẩm sinh: kết luận Sử dụng thường quy surfactant trong CDH Không có bằng chứng ủng hộ Phổi trong CDH kém phát triển hơn so với sơ sinh đẻ non Suy hô hấp thứ phát do: Thiểu sản động mạch phổi Tái cấu trúc nội mạc động mạch Tăng áp lực động mạch phổi

Loạn sản phế quản phổi (BPD) Hình ảnh phổi sơ sinh đẻ non phơi nhiễm với các yếu t trước sinh, trong sinh và sau sinh Surfactant được chiết tách từ bệnh nhân BPD qua hút nội khí quản Thiếu hụt SP-B và C Merrill. Ped Res 2004

Sử dụng Surfactant ở BPD: Các thử nghiệm lâm sàng Không có thử nghiệm lâm sàng trong điều trị BPD Nghiên cứu tính an toàn của surfactant ở sơ sinh non tháng: 7 đến 10 ngày tuổi Đặt NKQ và nguy cơ giảm chức năng surfactant Kết quả: cải thiện ngắn hạn về sinh lý học ở thang điểm mức độ nặng hô hấp Merrill. J Perinatol 2011

Sử dụng Surfactant ở BPD: Kết luận Liệu pháp Surfactant có thể có hiệu quả như là một chiến lược hỗ trợ trẻ sơ sinh: Nhu cầu thông khí nhân tạo lâu ngày Phơi nhiễm với chấn thương áp lực và dư thừa oxy Nguy cơ viêm phổi thở máy

Sử dụng Surfactant ở BPD: Định hướng trong tương lai? Thử nghiệm nhằm khẳng định liệu liệu pháp surfactant muộn-sau sinh sẽ hữu ích trong quản lý sơ sinh có nguy cơ BPD

Xuất huyết phổi Chỉ định Surfactant tăng tỷ lệ xuất huyết phổi Raju, et al. J Pediatrics 1993 Sản phẩm máu/hemoglobin có ảnh hưởng đến chức năng surfactant Seeger, et al. Eur Respir J 1995

Sử dụng Surfactant trong xuất huyết phổi Hồi cứu các ca lâm sàng 15 bệnh nhân Chỉ s oxy trung bình cải thiện Nền: 24.6 6h sau sử dụng surfactant: 8.6 (p < 0.001) Không có bệnh nhân nặng lên Pandit, et al. Pediatrics 1995

Sử dụng Surfactant trong xuất huyết phổi Không kết luận Thử nghiệm ngẫu nhiên khó thực hiện Xem xét sử dụng surfactant ở bệnh nhân xuất huyết phổi nặng mà không đáp ứng với các điều trị khác

SỬ DỤNG SURFACTANT NGOÀI GIAI ĐOẠN SƠ SINH

Viêm tiểu phế quản Respiratory Syncytial Virus (RSV): Gắn vào tế bào biểu mô Đáp ứng viêm ban đầu Giảm chức năng tế bào biểu mô Các cytokines viêm Phù phế nang

Viêm tiểu phế quản Nguy cơ mắc và tử vong do RSV cao một cách không cân đ i ở sơ sinh đẻ non 8-21% đòi hỗ trợ thông khí nhân tạo Barreira, et al. Ped Pulm 2011

Viêm tiểu phế quản Liệu chỉ định surfactant hiệu quả đ i với trẻ bị viêm tiểu phế quản do RSV?

Sử dụng Surfactant trong viêm tiểu phế quản: các thử nghiệm lâm sàng 3 thử nghiệm lâm sàng 79 bệnh nhân Luchetti. Acta Anaesthes Scand 1998;42:805 Luchetti, Ped Crit Care Med 2002;3:261 Tibby, Am J Resp Crit Care 2000;162:1251 Tất cả đều cho thấy cải thiện sinh lý hô hấp 2 nghiên cứu cho thấy giảm thời gian thở máy 2 nghiên cứu cho thấy giảm thời gian nằm viện

Sử dụng Surfactant trong viêm tiểu phế quản: các thử nghiệm lâm sàng Thử nghiệm ngẫu nhiên đa trung tâm 159 bệnh nhân 33 trẻ < 12 tháng tuổi nhiễm RSV hoặc viêm tiểu phế quản khác Sử dụng Calfactant Wilson, et al. JAMA 2005 Giảm tỷ lệ tử vong trong nhóm sử dụng surfactant Không rõ ràng liệu viêm tiểu phế quản là chẩn đoán duy nhất

Sử dụng Surfactant ở viêm tiểu phế quản: Kết luận Triển vọng, nhưng thiếu bằng chứng Cần thêm các thử nghiệm Bao gồm các trẻ có tiền sử đẻ non Tăng nguy cơ viêm tiểu phế quản do RSV Palivizumab phòng ngừa không hoàn toàn

Sử dụng Surfactant trong hội chứng suy hô hấp cấp ở trẻ em(ards) Bằng chứng vs Không surfactant: 36 trẻ, tuổi trung bình = 72 tháng 12 được điều trị surfactant Chỉ s oxy cải thiện (p < 0.05) Xu hướng giảm tỷ lệ tử vong 42% vs 63% (NS) Giảm thời gian điều trị ở PICU 14 ngày vs 8.6 ngày (p < 0.05) Yapicioglu, et al. Pulm Pharm Ther 2003

Tình trạng hiện nay của liệu pháp surfactant Hiện nay, RDS là bệnh duy nhất được FDA chấp thuận chỉ định sử dụng surfactant Các chỉ định khác đang được xem xét Đòi h i cung cấp đầy đủ các nguy cơ và các hiệu quả