ĐÁNH GIÁ ẢNH HƯỞNG CỦA NỒNG ĐỘ PROGESTERON TẠI NGÀY TIÊM hcg ĐẾN KẾT QUẢ THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM Nguyễn Xuân Hợi Trung tâm Hỗ trợ Sinh sản, Bệnh viện Phụ sản Trung ương Nghiên cứu được thực hiện nhằm xác định mối liên quan giữa nồng độ progesteron tại ngày tiêm hcg và tỷ lệ có thai lâm sàng thụ tinh trong ống nghiệm và đánh giá các yếu tố liên quan đến tăng nồng độ progesterone, phân tích liên quan tương tác của nồng độ progesteron và các yếu tố khác đến tỷ lệ có thai lâm sàng. Nghiên cứu hồi cứu trên 1395 trường hợp IVF/ICSI được thực hiện tại bệnh viện Phụ sản Trung ương từ tháng 1 năm 2010 đến tháng 5 năm 2012. Tuổi 38; FSH 10 IU/L; chuyển phôi ngày 2-3; phác đồ dài, ngắn và antagonist. Loại trừ các trường hợp cho nhận noãn; các trường hợp PESA/ICSI. Kết quả cho thấy nồng độ progesterone trung bình cao hơn có ý nghĩa thống kê ở nhóm không có thai (0,88 ± 0,77 so với 0,76 ± 0,65). Khi progesterone tăng > 1,5 ng/ml thì tỷ lệ có thai thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với nồng độ progesterone 1,5 (21,6% so với 30,7%). Tỷ lệ progesterone tăng > 1,5 ng/ml trong kích thích buồng trứng là 9%. Với ngưỡng progesterone 1,5 ng/ml thì tỷ lệ thai lâm sàng cao hơn 1,63 lần và tỷ lệ làm tổ cao hơn 1,53 lần so với ngưỡng progesteron > 1,5 ng/ml. Progesteron tăng vào ngày tiêm hcg liên quan đến tỷ lệ có thai lâm sàng thấp hơn. Từ khóa: progesteron, kết quả thụ tinh trong ống nghiệm I. ĐẶT VẤN ĐỀ Kích thích buồng trứng thụ tinh trong ống nghiệm tạo nên sự phát triển các nang noãn đồng thời cũng làm thay đổi về các hormone. Nồng độ E2 tăng cao cùng với sự phát triển của nang noãn. Gần đây, nồng độ progesteron (P) tăng lên vào giai đoạn cuối của pha nang noãn đã được nhiều nghiên cứu đánh giá. Tỷ lệ tăng progesteron chiếm từ 5-35% các chu kỳ kích thích buồng trứng bằng agonist và 20-38% trong các chu kỳ kích thích buồng trứng bằng antagonist [1]. Bosch [2] nghiên cứu hồi cứu 4032 chu kỳ IVF/ICSI bao gồm cả phác đồ dài và phác đồ antagonist thì thấy có liên quan giữa nồng độ progesteron và tỷ lệ thai tiến triển. Tỷ lệ có thai tiến triển thấp hơn có ý nghĩa khi nồng độ Địa chỉ liên hệ: Nguyễn Xuân Hợi, Trung tâm Hỗ trợ sinh sản, bệnh viện Phụ sản Ttrung ương Email: Doctorhoi@gmail.com Ngày nhận: 26/9/2013 Ngày được chấp thuận: 17/2/2014 progesteron > 1,5 ng/ml. Nồng độ progesteron của phác đồ agonist cao hơn so với phác đồ antagonist. Tuy vậy, không chỉ progesteron liên quan đến tỷ lệ có thai mà có thể có tác động kép của sự chấp nhận của niêm mạc tử cung và của chất lượng phôi nữa. Tại Việt Nam, chưa có nghiên cứu nào đánh giá về progesteron trong các phác đồ kích thích buồng và tương tác cộng đồng giữa progesteron và các yếu tố khác đến tỷ lệ có thai. Do vậy, đề tài được tiến hành với mục tiêu: Xác định mối liên quan giữa nồng độ progesteron tại ngày tiêm hcg và tỷ lệ có thai lâm sàng trong thụ tinh trong ống nghiệm. Đánh giá các yếu tố liên quan đến tăng nồng độ progesteron. Phân tích mối liên quan tương tác của nồng độ progesteron và các yếu tố khác đến tỷ lệ có thai lâm sàng. II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP 1. Thiết kế nghiên cứu: nghiên cứu hồi cứu. TCNCYH 86 (1) - 2014 1
2. Đối tượng: gồm 1395 trường hợp IVF/ ICSI được thực hiện tại bệnh viện Phụ sản Trung ương từ tháng 1 năm 2010 đến tháng 5 năm 2012. Tiêu chuẩn lựa chọn: Tuổi 38; FSH 10 IU/L; chuyển phôi ngày 2-3; phác đồ kích thích buồng trứng: dài, ngắn (flare - up), antagonist. Tiêu chuẩn loại trừ: Các trường hợp cho nhận noãn; các trường hợp PESA/ICSI; các trường hợp không có thông tin đầy đủ. 3. Phương pháp - Cách tính đơn vị progesteron: 1 ng/ml = 3,18 nmol/l. - Progesteron tăng được xác định khi nồng độ progesteron ngày tiêm hcg > 1,5 ng/ml. - Tỷ lệ có thai lâm sàng/chuyển phôi là tiêu chuẩn cuối cùng của nghiên cứu. Thai lâm sàng được xác định khi có túi thai trong tử cung trên siêu âm. 4. Phân tích số liệu Sử dụng SPSS và so sánh trung bình, so sánh tỷ lệ và phân tích hồi quy đa biến. p < 0,05 được cho là sự khác biệt có ý nghĩa thống kê. 5. Đạo đức nghiên cứu Đây là nghiên cứu hồi cứu mô tả nên không can thiệp vào bất kỳ quy trình điều trị nào. Nghiên cứu tuân thủ các quy định về thực hiện nghiên cứu y sinh. III. KẾT QUẢ 1. Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu Tổng số có 1395 trường hợp IVF/ISCI. Trong đó phác đồ dài có 890 bệnh nhân chiếm 63,8%, phác đồ ngắn có 384 bệnh nhân chiếm 27,4%, phác đồ antagonist có 121 trường hợp chiếm 8,6%. Bảng 1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu Đặc điểm chung của bệnh nhân X % Tuổi trung bình 31,67 ± 3,87 Thời gian vô sinh 5,36 ± 3,47 Nguyên nhân vô sinh Do vòi 45,5% Rối loạn phóng noãn 0,1% Tinh trùng bất thường 20,5% Không rõ nguyên nhân 21,6% Do cả 2 vợ chồng 5,9% Bất thường tử cung 0,9% Lạc nội mạc tử cung 0,4% Khác 0,8% 2 TCNCYH 86 (1) - 2014
Đặc điểm chung của bệnh nhân X % Kỹ thuật thụ tinh ống nghiệm IVF 29,3% IVF/ICSI 70,7% Số chu kỳ 1,36 ± 0,82 Số noãn trung bình 7,59 ± 4,26 Niêm mạc tử cung trung bình 11,52 ± 2,60 Số noãn thụ tinh 6,24 ± 3,99 Tỷ lệ thụ tinh % 82,11% Số phôi 5,57 ± 3,78 Số phôi chuyển 3,63 ± 1,48 Tỷ lệ làm tổ % 9,83% Tỷ lệ có thai lâm sàng/ chuyển phôi 29,8% (416/1395) Nghiên cứu bao gồm các bệnh nhân có tuổi trung bình 31,67 ± 3,87 và nguyên nhân vô sinh chủ yếu do vòi tử cung. 2. Đánh giá liên quan giữa nồng độ progesteron và tỷ lệ có thai lâm sàng Bảng 2. Liên quan giữa nồng độ progesteron và tỷ lệ có thai lâm sàng Có thai Không có thai p Progesteron trung bình 0,76 ± 0,65 (n = 416) 0,88 ± 0,77 (n = 976) p < 0,05 Progesteron 1,5 (ng/ml) 30,7% (386/1256) 69,3% (870/1256) p < 0,05 Progesteron > 1,5 (ng/ml) 21,6% (30/139) 78,4% (109/139) OR = 1,61 95% CI = 1,05-2,45 Bảng 2 cho thấy nồng độ progesteron trung bình cao hơn có ý nghĩa thống kê ở nhóm không có thai. Khi progesteron tăng > 1,5 ng/ml thì tỷ lệ có thai thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với nồng độ progesteron 1,5. Như vậy nồng độ progesteron tăng có liên quan đến tỷ lệ có thai lâm sàng trong thụ tinh trong ống nghiệm. Tỷ lệ progesteron tăng > 1,5 ng/ml trong kích thích buồng trứng là 9% (139/1359). 3. Các yếu tố liên quan đến nồng độ progesteron tăng > 1,5 ng/ml Nồng độ progesteron tăng liên quan đồng biến có ý nghĩa thống kê với số noãn cao hơn, nồng độ E2 ngày hcg cao hơn, tỷ lệ quá kích buồng trứng cao hơn. Nồng độ progesteron tăng liên quan nghịch biến có ý nghĩa thống kê với các yếu tố: độ dầy niêm mạc tử cung thấp hơn, tỷ lệ làm tổ và tỷ lệ có thai thấp hơn (bảng 3). TCNCYH 86 (1) - 2014 3
Bảng 3. Các yếu tố liên quan với nồng độ progesteron tăng > 1,5 ng/ml Các yếu tố Progesterone 1,5 Progesterone > 1,5 p Tuổi 31,63 ± 3,91 32,01 ± 3,46 > 0,05 Số noãn 7,31 ± 4,02 10,13 ± 5,39 < 0,05 E2 ngày hcg 3673,19 ± 3136,10 7576,49 ± 4460,77 < 0,05 Niêm mạc tử cung 11,58 ± 2,53 11,12 ± 2,33 < 0,05 1 phôi tốt 83,5% 79,9% > 0,05 Tỷ lệ làm tổ 10,23% 6,93% OR = 1,53 (1,06-2,21) Tỷ lệ có thai lâm sàng Quá kích buồng trứng 30,9% 21,6% OR = 1,63 (1,06-2,50) 4% 18,7% OR = 5,49 (3,29-9,16) 4. Phân tích hồi quy đa biến progesteron và các yếu tố liên quan đến tỷ lệ có thai lâm sàng Bảng 4. Các yếu tố liên quan với tỷ lệ có thai lâm sàng Yếu tố liên quan với tỷ lệ có thai lâm sàng OR 95% CI Tuổi ( 35 và >35) 1,34 0,97-1,84 Progesterone ( 1,5 và > 1,5 ng/ml) 1,63 1,06-2,50 Số noãn (> 4và 4) 1,40 1,03-1,89 Niêm mạc tử cung ( 10 và < 10) Chất lượng phôi ( 1 phôi tốt và không có phôi tốt 1,44 1,03-2,03 2,71 1,81-4,07 Phân tích hồi quy đa biến liên quan đến tỷ lệ có thai lâm sàng, bảng 4 cho thấy các yếu tố tác động cộng đồng đến tỷ lệ có thai lâm sàng mà không chỉ đơn thuần là progesteron. Progesteron 1,5 ng/ml thì tỷ lệ có thai lâm sàng cao hơn 1,63 lần, số noãn > 4 noãn thì tỷ lệ có thai cao hơn 1,4 lần, niêm mạc tử cung 10 mm thì tỷ lệ có thai lâm sàng cao hơn 1,44 lần. Chất lượng phôi là yếu tố liên quan chặt chẽ nhất. Các trường hợp có ít nhất một phôi chất lượng tốt để chuyển thì tỷ lệ có thai cao gấp 2,71 lần. 4 TCNCYH 86 (1) - 2014
IV. BÀN LUẬN Mối liên quan giữa nồng độ progesteron tại ngày tiêm hcg và tỷ lệ có thai lâm sàng trong thụ tinh trong ống nghiệm: nghiên cứu 1395 trường hợp thụ tinh trong ống nghiệm cho thấy nồng độ progesteron tại ngày tiêm hcg tăng liên quan đến tỷ lệ có thai lâm sàng thấp. Điều này được chứng minh ở bảng 2 về nồng độ progesteron trung bình cao hơn có ý nghĩa thống kê ở nhóm không có thai lâm sàng. Bảng 3 cho thấy với ngưỡng progesterone 1,5 ng/ml thì tỷ lệ có thai lâm sàng cao hơn (30,7% so với 21,6%) và cao hơn 1,63 lần. Tỷ lệ làm tổ cao hơn (10,23% so với 6,93%) và cao gấp 1,53 lần. Kết quả này cũng tương tự như một số nghiên cứu gần đây. Nghiên cứu của Bosch [2] năm 2010 với ngưỡng progesteron 1,5 ng/ml liên quan đến tỷ lệ thai tiến triển cao hơn (30% so với 19,1%). Nghiên cứu của Elgindy [3] năm 2011 với phác đồ dài cho thấy với ngưỡng progesteron 1,5 ng/ml thì tỷ lệ có thai lâm sàng cao hơn 2,38 lần ( 57,8% so với 24,3%). Kilicdag [4] năm 2010 cho thấy progesteron tăng cao > 1,1 ng/ml liên quan đến tỷ lệ làm tổ thấp và tỷ lệ sinh sống thấp. Nghiên cứu MERIT của Andersen [5] năm 2006 cũng cho thấy tỷ lệ làm tổ thấp hơn khi nồng độ progesteron ngày hcg > 4nmol/l ( 1,26 ng/ml). Sự tăng nồng độ progesteron ảnh hưởng đến nội mạc tử cung được chứng minh trong nghiên cứu của Melo [6] năm 2006, tỷ lệ có thai ở người nhận noãn không bị ảnh hưởng khi người cho noãn có tăng progesteron ngày hcg. Kết quả cho thấy các yếu tố liên quan đến nồng độ progesteron tại ngày hcg tăng > 1,5 bao gồm số noãn trung bình cao hơn, nồng độ E2 trung bình cao hơn. Kết quả này cũng phù hợp với nghiên cứu của Bosch [2] phân tích hồi quy đa biến thì số noãn, E2 ngày hcg và liều FSH là những yếu tố liên quan đến progesteron tăng cao. Điều này cũng phù hợp với cơ chế sản xuất progesteron theo thuyết hai tế bào - hai gonadotropin. Theo đó, khi có nhiều nang noãn phát triển do kích thích buồng trứng bằng FSH thì sẽ sản xuất nhiều progesteron hơn đặc biệt là khi kích thích buồng trứng chỉ bằng FSH đơn thuần. Nghiên cứu của Andersen [5] cũng thấy rằng tỷ lệ bệnh nhân có tăng progesteron cao hơn ở nhóm dùng rfsh so với nhóm HP - hmg (24,1 so với 11,8%). Mối liên quan tương tác của nồng độ progesteron và các yếu tố khác đến tỷ lệ có thai lâm sàng: nghiên cứu của chúng tôi khi phân tích đa biến giữa progesteron và các yếu tố tác động cộng đồng liên quan đến tỷ lệ thai lâm sàng cao hơn bao gồm progesteron 1,5 ng/ml, số noãn > 4 noãn, niêm mạc tử cung 10 mm và chất lượng phôi là yếu tố liên quan chặt chẽ nhất. Các trường hợp có ít nhất một phôi chất lượng tốt để chuyển thì tỷ lệ có thai cao gấp 2,71 lần. Nghiên cứu của Nguyễn Xuân Hợi và Phan Trường Duyệt năm 2010 [7] đã chứng minh được tỷ lệ có thai lâm sàng và tỷ lệ làm tổ cao hơn có ý nghĩa thống kê với niêm mạc tử cung > 8 mm, nồng độ progesteron 2 nmol/l và chất lượng phôi có tối thiểu một phôi tốt để chuyển phôi. Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng của Papanikolaou [8] cho thấy với cả phác đồ dài agonist và phác đồ antagonist tỷ lệ xuất hiện tăng progesteron > 1,5 ng/ml tương đương nhau (24,1 so với 23%). Tỷ lệ sinh sống của hai phác đồ đều thấp hơn ở nhóm có tăng p > 1,5 ng/ml. V. KẾT LUẬN Nồng độ progesteron tại ngày tiêm hcg tăng có liên quan tỷ lệ thai lâm sàng thấp hơn TCNCYH 86 (1) - 2014 5
có ý nghĩa thống kê. Với ngưỡng progesteron 1,5 ng/ml thì tỷ lệ thai lâm sàng cao hơn 1,63 lần và tỷ lệ làm tổ cao hơn 1,53 lần so với ngưỡng progesteron > 1,5 ng/ml. Nồng độ progesteron tăng liên quan đồng biến có ý nghĩa thống kê với số noãn cao hơn, nồng độ E2 ngày hcg cao hơn, tỷ lệ quá kích buồng trứng cao hơn và liên quan nghịch biến có ý nghĩa thống kê với độ dầy niêm mạc tử cung thấp hơn, tỷ lệ làm tổ và tỷ lệ có thai thấp hơn. Các yếu tố tác động cộng đồng liên quan đến tỷ lệ thai lâm sàng cao hơn bao gồm progesteron 1,5 ng/ml, số noãn > 4 noãn, niêm mạc tử cung 10 mm và chất lượng phôi. Lời cảm ơn Tác giả xin trân trọng cảm ơn các bác sĩ, nữ hộ sinh và điều dưỡng của Trung tâm Hỗ trợ Sinh sản, bệnh viện Phụ sản Trung ương. Cảm ơn đặc biệt tới nữ hộ sinh Hoàng Thị Minh Phương, CN. Ngô Toàn Anh đã tham gia thu thập và xử lý số liệu. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Bosch E, Valencia I, Escudero E et al (2003). Premature luteinization during gonadotropin-releasing hormone antagonist cycles and its relationship with in vitro fertilization outcome, Fertil Steril, 80, 1444-1449. 2. Bosch E, Labarta E, Crespo J et al (2010). Circulating progesterone levels and ongoing pregnancy rates in controlled ovarian stimulation cycles for in vitro fertilization: analysis of over 4000 cycles. Hum Reprod, 25, 2092-2100. 3. Elgindy EA (2011). Progesterone level and progesterone/estradiol ratio on the day of hcg administration: detrimental cutoff levels and new treatment strategy. Fertil Steril, 95(5), 1639-1644. 4. Kilicdag EB, Haydardedeoglu B, Cok T (2009). Premature progesterone elevation impairs implantation and live birthrates in GnRH-agonist IVF/ICSI cycles. Arch Gynecol Obstet 2009 ; Epub 28 October. DOI: 10.1007/ s 00404-009-1248-0. 5. Andersen AN, Devroey P, Arce JC (2006). Clinical outcome following stimulation with highly purified hmg or recombinant FSH in patients undergoing IVF: a randomized assessor-blind controlled trial. Hum Reprod, 21, 3217-3227. 6. Melo MA, Meseguer M, Garrido N (2006). The significance of premature luteinization in an oocyte-donation programme", Hum Reprod, 21, 1503-1507. 7. Nguyễn Xuân Hợi, Phan Trường Duyệt (2010). Nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng đến tỷ lệ có thai lâm sàng và tỷ lệ làm tổ trong hỗ trợ sinh sản. Tạp chí nghiên cứu Y học, 69(4), 59-64. 8. Papanikolaou E.G (2012). GnRHagonist versus GnRH - antagonist IVF cycles: is the reproductive outcome affected by the incidence of progesterone elevation on the day of HCG triggering? A randomized prospective study. Hum. Reprod, 27(6), 1822-1828. 6 TCNCYH 86 (1) - 2014
Summary PROGESTERONE LEVEL ON THE DAY OF HCG AFFECTED TO IN VITRO FERTILIZATION OUTCOMES The objectives of our study were: 1/ to assess the correlation of progesterone level on the day of hcg injection with the in-vitro pregnancy rate in IVF; 2/ to evaluate factors related to the elevated progesterone level and 3/ to analyze the regression of progesterone level and other factors related to the in-vitro pregnancy rate. Materials and methods: A retrospective study of 1395 patients undergoing IVF/ICSI at the National Hospital of Obstetrics and Gynecology from Jan 2010 to May 2012. Age 38; FSH 10 IU/L; embryo transfer on day 2-3; included long protocol, flare-up, antagonist protocol. Excluded egg donor; PESA/ICSI. Results: mean progesterone value was significantly higher in non - pregnant (0.88 ± 0.77 vs 0.76 ± 0.65). Elevated progesterone > 1.5 ng/ml group was related to significant lower pregnancy rate compared to that of progesterone 1.5 (21.6% vs 30.7%). Therefore, elevated progesterone level was related to clinical pregnancy rate in IVF. Elevated progesterone > 1.5 ng/ml rate in ovarian stimulation was 9%. At the cut-off value of progesterone > 1.5 ng/ml, clinical pregnancy rate was 1.63 fold higher and implantation rate was 1.53 fold higher compared to progesterone value 1.5 ng/ml. In conclusion, elevated progesterone level on the day of hcg in ovarian stimulation negatively impacts on clinical pregnancy outcome in IVF. Key words: progesterone, in vitro fertilization outcomes TCNCYH 86 (1) - 2014 7