SAVREMENO SHVATAWE JUINGOVOG (EWING) SARKOMA

PREGLEDI IZ LITERATURE BIBLID: 0370-8179, 134(2006) 7-8, p. 348-355 SAVREMENO SHVATAWE JUINGOVOG (EWING) SARKOMA Zoran VUKAŠINOVIĆ 1, Vladan STEVANOVIĆ 1, Duško SPASOVSKI 2, Zorica ŽIVKOVIĆ 3 1 Institut za ortopedsko-hirurške bolesti Bawica, Beograd; 2 Institut za ortopedsku hirurgiju i traumatologiju, Klinički centar Srbije, Beograd; 3 Kliničko-bolnički centar Dr Dragiša Mišović, Beograd KRATAK SADRŽAJ Juingovu (Ewing) porodicu tumora čine kostni i ekstraosalni oblik Juingovog sarkoma, primitivni neuroektodermni tumor i Askin tumor, koji dele recipročnu translokaciju (11;22)(q24;q12) i potiču od zajedničke primordijalne ćelije. Među wima je najčešći Juingov sarkom, koji se dijagnostikuje kod oko 60% bolesnika. To je, prema broju obolelih osoba, drugi primarni maligni tumor kod dece, a nešto je češći kod muškaraca. Kod oko 80% bolesnika dijagnostikuje se lokalizovana forma bolesti, a kod oko 20% metastatska bolest. Bolesnici se javqaju lekaru najčešće zbog bola i tumefakta, a na dugim kostima je kao inicijalna promena moguć i patološki prelom. Juingov sarkom se može javiti u bilo kojoj kosti u telu, kao i na ekstraosalnim lokacijama, a kod 50% bolesnika dijagnostikuje se tumor na ekstremitetima. Tumor se izuzetno retko javqa na glavi ili vratu. Paraspinalni, retroperitoneumski ili duboki pelvični tumor se manifestuje bolom u leđima. Nastaju i sistemske promene, kao što su povišena telesna temperatura ili gubitak na težini, a wihov nalaz često ukazuje na metastatsku bolest, pri čemu tumor najčešće metastazira u pluća, kost i kostnu srž. Lečewe zahteva primenu polivalentne hemioterapije kao dopune terapiji zračewem, odnosno hirurškom lečewu primarnog tumora. Najboqu prognozu pokazuju lokalizacije na distalnim delovima ekstremiteta i aksijalnom skeletu, dok su proksimalni delovi, a naročito karlični pojas, metastatska bolest i loš odgovor na hemioterapiju povezani s nepovoqnim ishodom bolesti. Kqučne reči: Juingova (Ewing) porodica tumora UVOD Juingovu (Ewing) porodicu tumora čine kostni oblik Juingovog sarkoma, ektraosalni Juingov sarkom, primitivni neuroektodermni tumor (periferni neuroepitelijom PNET) i Askin tumor (PNET zida grudnog koša). Mnoge studije u kojima su korišćeni imunohistohemijski pokazateqi, citogenetski testovi, molekularnogenetska istraživawa i obrada kultura tkiva pokazale su da ovi tumori potiču od zajedničke primordijalne matične ćelije (stem cell). U heterogenu grupu svrstavaju se i primitivni sarkomi malih okruglih ćelija kosti i mekih tkiva, ali među patolozima postoje kontroverzni stavovi oko najboqeg načina podele ili spajawa navedenih dijagnoza [1-8]. EPIDEMIOLOGIJA Juingov sarkom je drugi po učestalosti primarni maligni tumor kod dece. Oko 10% bolesnika s tumorom Juingove porodice su starosti između 20 i 30 godina. Incidencija kod osoba bele rase je najmawe devet puta veća nego kod pripadnika crne rase, što je u suprotnosti s osteosarkomom, koji ima relativno podjednaku rasnu distribuciju. Kod obolelih žena incidencija je 2,6 na 1.000.000, a kod osoba muškog pola 3,3 na 1.000.000. Kod 27% bolesnika bolest se dijagnostikuje tokom prve decenije, kod 64% u drugoj deceniji, a kod 9% bolesnika u trećoj deceniji. Učestalost javqawa tumora može biti od 0,3 (kod dece uzrasta do tri godine) do 4,6 (kod dece uzrasta između 15 i 19 godina). Procewuje se da Juingov tumor kosti predstavqa 60% Juingove porodice tumora i nastaje na sledećim anatomskim mestima: ekstremiteti distalno (27%) i proksimalno (25%), karlični pojas (20%), grudni koš (20%), kičmeni stub (9%) i kranijum (9%). Ekstraosalni oblik Juingovog tumora pokazuje sledeću anatomsku distribuciju: trup (32%), ekstremiteti (26%), glava i vrat (18%), retroperitoneum (16%), druge lokalizacije (8%). Uobičajene lokalizacije za periferni neuroektodermni tumor su: grudni koš (44%), abdomen i mala karlica (26%), ekstremiteti (20%), glava i vrat (6%), ostalo (4%). Osim glave i vrata, mesta javqawa ekstraosalnog oblika Juingovog sarkoma i perifernog neuroektodermnog tumora pokazuju sličnu distribuciju. Stopa preživqavawa bolesnika u najvećoj meri zavisi od početne slike bolesti. Kod oko 80% bolesnika dijagnostikuje se lokalizovana forma bolesti, a kod 20% metastatska bolest, najčešće u plućima, kostima i kostnoj srži. Ukupna stopa preživqavawa bolesnika je 60%. Za bolesnike s lokalizovanom formom bolesti stopa preživqavawa dostiže i 70%, kod bolesnika s metastatskom bolešću dugoročna stopa preživqavawa je mawa od 25% [9-14]. Primarna mesta Juingovog tumora kosti sa najboqom prognozom jesu distalni delovi ekstremiteta i aksijalni skelet (centralna lokalizacija kranijum, klavikula, rebra, kičmeni pršqenovi). Proksimalni delovi ekstremiteta, a naročito karlični pojas, povezani su sa nepovoqnom prognozom bolesti. Veličina (zapremina) tumora je značajna za prognozu bolesti, ali je i čiwenica da veće lezije pokazuju tendenciju da se javqaju na mestima sa nepovoqnom prognozom, te je teško utvrditi koji faktor je dominantan. Deca mlađeg uzrasta imaju duži period preživqavawa bez recidiva bolesti nego adolescenti ili mladi odrasli qudi, a 348

osobe ženskog pola s Juingovim tumorom kosti imaju boqu prognozu nego bolesnici muškog pola. KLINIČKE ODLIKE Bolesnici se javqaju lekaru zbog bola i tumefakta. Na dugim kostima inicijalna promena može biti patološki prelom. Bol u leđima ukazuje na paraspinalni, retroperitoneumski ili duboki pelvični tumor. Sistemske promene, kao što su povišena telesna temperatura ili gubitak na težini, takođe nastaju i često idu u prilog metastatskoj bolesti. Tumori Juingove porodice se teoretski mogu javiti na bilo kojem mestu, tako da su pažqiv pregled i palpacija bolesnika veoma bitni. Kod bolesnika sa metastazama na plućima dijagnostikuju se asimetričan disajni šum, pleuralni znaci ili tarež. Značajnije metastaze u kostnoj srži dovode do petehija ili purpure usled trombocitopenije. Zakasnelo postavqawe dijagnoze je uobičajeno kod bolesnika s tumorom lokalizovanim u aksijalnom skeletu s obzirom na to da oni mogu zauzimati veliku zapreminu pre nego se uoče simptomi bolesti. Juingov sarkom može nastati u bilo kojoj kosti u telu, kao i na ekstraosalnim lokacijama, a kod 50% bolesnika dijagnostikuje se tumor na ekstremitetima. Centralne lezije se obično nalaze u karlici, grudnom košu (poznat kao Askin tumor kada se histološki dokaže da je reč o PNET) i u paraspinalnoj regiji, gde primarno ili sekundarno zahvataju kičmene pršqenove. Juingov sarkom glave ili vrata je izuzetno redak. U ispitivanim udruženim serijama bolesnika kod samo 18% ispitanika je dijagnostikovana makroskopska metastatska bolest. Ipak, verovatnoća mikrometastaza je veoma visoka i u periodu pre hemioterapije, a petogodišwa stopa izlečewa posle lokalnog lečewa radioterapijom i hirurškom resekcijom mawa je od 10%. Uobičajena mesta za nastanak metastaza su pluća, kost i kostna srž, a na limfnim čvorovima, jetri i centralnom nervnom sistemu (CNS) metastaze se retko javqaju. Kod bolesnika s primarnim tumorom grudnog koša obično se javqa i koegzistirajuća maligna pleuralna efuzija [15-18]. LABORATORIJSKO ISPITIVAWE Ne postoje patognomonične ili indikativne laboratorijske analize krvi kojima bi se dijagnostikovali tumori Juingove porodice. U zavisnosti od uzrasta bolesnika i simptoma bolesti, analize krvi ukqučuju sedimentaciju eritrocita, C-reaktivni protein (CRP), kulturu krvi i kontrolu krvne slike, koji mogu pomoći pri razmatrawu drugih dijagnoza. Febrilnost, anemija i povišene vrednosti laktat-dehidrogenaze (LDH) u serumu predstavqaju loše prognostičke faktore za bolesnike s Juingovim tumorom kosti. Velike vrednosti LDH pre lečewa povezane su sa metastatskom bolešću i posledično kraćim periodom preživqavawa bez recidiva osnovne bolesti. Ćelije Juingovog sarkoma i primitivnog neuroektodermnog tumora ispoqavaju antigen p30/32 MIC2 površinskog glikoproteina kodiranog aktivnošću MIC2 gena. Ovaj glikoprotein se može otkriti primenom komercijalnog testa monoklonskim antitelima koja pomažu u razlikovawu Juingovog sarkoma i PNET od limfoma i embrionalnog rabdomiosarkoma. Osetqivost MIC2 analize je 95% u dijagnozi Juingovog sarkoma, mada postoji mawi procenat lažno pozitivne reaktivnosti sa limfoblastnim limfomom i drugim tumorima. RADIOGRAFSKO ISPITIVAWE Juingov sarkom se na radiogramu prikazuje kao centralni litični tumor u predelu metadijafize kosti, a radiološke promene prate patologiju osnovnog oboqewa. Sklerotske lezije su ređe, ali se mogu javiti kod 25% bolesnika. U ranoj fazi tumor zamewuje elemente kostne srži sa delimičnom destrukcijom, slabo ograničenim radiolucentnim zonama i nejasnim granicama u odnosu na zdravo tkivo. Razvija se široka permeativna destrukcija korteksne kosti i tumor se probija kroz korteks ispod periosta, što formira tipičnu multilaminarnu strukturu u vidu quske crnog luka (tzv. onion skin). Kost formirana duž periostnih krvnih sudova koji perpendikularno prolaze između korteksa i odignutog periosta stvara reaktivnu hair-on-end radiografsku formaciju. S napredovawem procesa uočava se velika mekotkivna ekspanzija sa Kodmanovim (Codman) trouglovima različitog stepena pravilnosti. Patološki prelom se često javqa kada je lezija lokalizovana u delovima biološki i fizički izraženog stresa. U odnosu na esktraosalnu propagaciju, lezija se radiološki često može vezati za entitet osteosarkoma telangiektatičnog tipa. Juingov sarkom je vaskularizovan i stepen širewa kroz medularni sistem je obično veći nego što se to uočava na radiogramima. Stoga se za određivawe stadijuma tumora preporučuje magnetna rezonancija (MR) kao dopuna konvencionalnoj radiografiji jer daje informaciju o stvarnom stepenu proširenosti lezije, kao i o zahvaćenosti bitnih okolnih struktura. Tipična periostna reakcija Juingovog sarkoma se teško razlikuje od infekcije ili drugih malignih tumora. Osteomijelitis je najčešći problem u diferencijalnoj dijagnozi. Ponekad sklerotska reakcija kod Juingovog sarkoma može da bude zamewena sa osteosarkomom, kao što se i telangiektatični osteosarkom može greškom zameniti s Juingovim sarkomom. Promene na kičmenom stubu mogu da liče na hemangiom. Hondrosarkom, fibrosarkom i mekotkivni sarkomi mogu biti ukqučeni u diferencijalnu dijagnozu, iako se oni obično javqaju kod starih bolesnika s Juingovim sarkomom [19]. SCINTIGRAFIJA Ovim postupkom se povećanom akumulacijom radiofarmaka definišu radiološki stepen lezije i obim ekstraosalne komponente i dijagnostikuju dopunske lezije u skeletu. Trenutno se preporučuje pri 349

mena pozitronske emisione tomografije (PET) sa 2-(fluorin 18)-fluoro-2-deoksi-D-glukozom (FDG) kao radiofarmakom u praćewu terapijskog odgovora tumora. FDG se koristi kao pokazateq vijabilnosti tumora i pomaže u otkrivawu lezija koje nisu uočene na konvencionalnoj scintigrafiji. PET je najsenzitivniji postupak za praćewe terapijskog efekta, a otkriva rane promene u metabolizmu tumora koje su indikator efekta lečewa. Područje nekroze tumora je u korelaciji s promenama u vezivawu FDG, a loš odgovor na terapiju je udružen sa smawewem nakupqawa FDG za mawe od 30%. ANGIOGRAFIJA Primenom angiografije se pokazuje hipervaskularna priroda Juingovog sarkoma (naročito primenom kontrasta u arterijskoj i venskoj fazi), kao i ekstraosalni deo tumora koji se ne može radiografski potvrditi. ULTRAZVUČNA DIJAGNOSTIKA Ultrazvuk se ne koristi rutinski u određivawu stadijuma primarnog Juingovog sarkoma. Može biti od pomoći u razgraničewu ekstraosalnog dela tumora u karlici i abdomenskoj regiji, naročito tokom nadgledawa bolesnika za vreme lečewa. Takođe, može da se koristi kao vodič za biopsiju lezije i iskqučewe metastaza u jetri. Biopsija primarne lezije mora biti pažqivo izvedena, kako se ne bi ugrozila planirana hirurška resekcija. Shodno navedenom, biopsiju treba da izvrši hirurg koji će obaviti i buduću definitivnu resekciju. Incizionu biopsiju treba planirati tako da se može ukqučiti u snop zračewa ili ekscidirati prilikom hirurške resekcije. Kontaminacija neurovaskularnih struktura postupkom biopsije može umawiti mogućnost za prateću potpunu resekciju. Uopšteno posmatrajući, postoji dovoqno mekog tkiva za biopsiju i bez zahvatawa korteksa kosti. Ukoliko je biopsija kroz korteks neophodna, stvoreno oštećewe bi trebalo da bude malo, kružno i glatkih ivica, kako bi se umawila mogućnost nastanka patološkog preloma. MAKROSKOPSKA ANALIZA Tumor je meke konzistencije, sivobeličaste boje, veoma dobro vaskularizovan, sa zonama krvavqewa i nekroze. Destrukcija je uglavnom veća nego što se to vidi na radiogramima. Javqa se i reaktivna kostna proliferacija, koja se lako odvaja tupom disekcijom od poroznog dela korteksne kostne supstancije. U ovakvim okolnostima je bitno uzeti materijal iz medularnog kanala u količini koja je dovoqna za histološko ispitivawe, a oštećewe treba popuniti kostnim cementom da bi se smawio rizik od patološkog preloma i daqe kontaminacije. Prilikom hirurške eksploracije prvo se nailazi na mekotkivnu komponentu tumora, često bez kapsule ili čak pseudokapsule. Uobičajeni su nekrotični delovi koji svojom likvefakcijom često podsećaju na gnoj koji nastaje kod osteomijelitisa, što je vrlo važno u diferencijalnoj dijagnozi tumora. KOMPJUTERIZOVANA TOMOGRAFIJA (CT) Na CT nalazu precizno se prikazuje intraosalna propagacija primarnog procesa i, posebno primenom kontrasta, veličina ekstraosalne komponente, s posebnim doprinosom u proceni limfnih metastaza. MAGNETNA REZONANCIJA (MR) Magnetna rezonancija je suveren metod za procenu intraosalne i ekstraosalne komponente lezije. Signal je sredweg intenziteta na T1 i umereno povišen na T2 (neophodan u određivawu zahvaćenosti mekih tkiva zato što na T1 tumor ima slab signal u poređewu sa normalno visokim signalom kostne srži). U posledwe vreme interesovawe za primenu dinamičke MR se povećava, kako bi se postigao jasniji uvid u vijabilnost tumora pre nego što se primene mere lokalne kontrole bolesti. BIOPSIJA MIKROSKOPSKA ANALIZA Juingov sarkom Termin Juingov sarkom je rezervisan za tumore koji imaju veoma primitivnu histološku građu trake malih homogenih okruglih ćelija bez specifične arhitekture i bez međućelijskog matriksa. Citoplazma ćelija je razuđena, a jedra su obla ili glatkih kontura s finim hromatinskim strukturama. Juingov sarkom je pozitivan na vimentin i negativan za neuralne, mišićne i vaskularne imunohistohemijske pokazateqe. Stepen mitotske deobe je veoma nizak (od jedne do dve mitoze na velikom uveličawu). Elektronskim mikroskopom se uočavaju primitivne ovalne ćelije s okruglim jedrom i citoplazmom bogatom razuđenim organelama i depoima glikogena. Glikogen se u početku smatrao dijagnostičkim pokazateqem Juingovog sarkoma, ali se danas zna da Juingov sarkom može biti negativan na glikogen a da drugi maligni tumori iz ove grupe mogu biti pozitivni na wega. Primitivne međućelijske veze razlikuju Juingov sarkom od malignog limfoma. Većina malignih limfoma je pozitivna na uobičajene leukocitne antigene, za razliku od ostalih tumora ovalnih ćelija koji nastaju kod dece. Ekstraskeletni oblik Juingovog sarkoma treba histološki razlikovati od rabdomiosarkoma. Pomoćni dijagnostički kriterijumi ukqučuju izostanak citopla 350

zmatskih intermedijarnih filamenata i međućelijskih kolagenih vlakana bazalne lamine, kao i pleomorfizam konvencionalnog Juingovog sarkoma, za razliku od primitivnog mekotkivnog sarkoma i rabdomiosarkoma. Imunohistohemijsko ispitivawe otkriva dezmin ili ćelije pozitivne na humani mišićni aktin kod primitivnog rabdomiosarkoma. Primitivni neuroektodermni tumor (PNET) Izgled PNET na svetlosnom mikroskopu može biti od nedvosmisleno neuronskog sa formirawem rozeta, preko sumwe na neuronski razvoj (rozetoidni ili organoidni oblik), ka nespecifičnom (lobularna ili alveolarna struktura) i sličnog Juingovom sarkomu (trakasta ćelijska organizacija). Citološki, PNET pokazuje više varijacija nego konvencionalni Juingov sarkom. Ćelije s obilatom, ponekad ružičastom citoplazmom su česte a stepen mitoza je visok. Imunohistohemijski, većina tumora ima različit broj ćelija pozitivnih na neuron-specifičnu enolazu (NSE), a kod izvesnih mogu postojati ćelije pozitivne na protein S-100. Neurofilamentni proteini (NFTP) mogu nekad da budu pozitivni kod PNET, ali su pozitivni i kod rabdomiosarkoma. Definitivni imunohistohemijski kriterijumi za PNET još nisu utvrđeni. Ultrastrukturne odlike PNET ukqučuju varijabilno razvijene citoplazmatske nastavke sa neurosekrecionim granulama. Neurosekrecione granule su promenqivog broja, ali su obično razuđene i nalaze se u citoplazmatskim nastavcima ili na periferiji citoplazme. PNET pokazuje boqe razvijene međućelijske veze nego Juingov sarkom, kao i promene u veličini i obliku ćelija i wihovih jedara. Diferencijalna dijagnoza PNET ukqučuje Juingov sarkom, maligni limfom, primitivni sarkom okruglih ćelija, rabdomiosarkom i neuroblastom. Rabdomiosarkom pokazuje citoplazmatske filamente i nedostatak citoplazmatskih nastavaka na elektronskoj mikroskopiji. Imunohistohemijski, otkrivaju se mišićni pokazateqi aktina, dezmina, odnosno mioglobina. S obzirom na to da se rabdomiosarkom može bojiti s antitelima protiv NSE, S-100 proteina i NFTP, neuronski pokazateqi kod tumora okruglih ćelija ne moraju da upućuju na neuroektodermno poreklo, te treba ukqučiti i bojewa na mišićne pokazateqe. Iako je klinička slika PNET i neuroblastoma obično dovoqna da se eliminiše konfuzija, ponekad je neophodna histološka diferencijacija. Neuroblastom je obično više diferentovan od PNET, ali slabo diferentovan neuroblastom pokazuje svetlosnomikroskopske i elektronmikroskopske osobine slične PNET. Antitela protiv antigene determinante HLA klase I (anti-b2 mikroglobulin) odlikuju PNET i mnoge druge tumore, ali ne i slabo diferentovan neuroblastom, a može se koristiti kao pokazateq razlika. Takođe HBA-71 je uočen kod PNET, ali ne i kod neuroblastoma. Pri analizi svežeg tkiva ova razlika se može potvrditi visokim nivoom c-myc genske ekspresije i tipičnom recipročnom (11; 22) translokacijom kod PNET. Netipični Juingov sarkom Termin netipični Juingov sarkom obuhvata sve oblike bolesti koje je teško klasifikovati kao konvencionalni Juingov sarkom usled ćelijskog pleomorfizma, visokog mitotskog indeksa, odnosno nekonzistentne organizacije ćelija (lobularna, organoidna ili alveolarna) na svetlosnom mikroskopu. Dijagnoza se obično postavi kada se na mikroskopu uoči oblik koji upućuje na PNET, što se ne može potvrditi daqim ultrastrukturnim (izostanak produžetaka citoplazme) i imunohistohemijskim (pozitivnost na NSE, odnosno S-100) ispitivawima. Uopšteno gledajući, tumorske ćelije imaju razređeniji sadržaj organela nego što se to očekuje i kratke citoplazmatske izdanke. Primitivni sarkom kosti okruglih ćelija Termin primitivni sarkom kosti okruglih ćelija je iskorišćen da bi se opisala grupa tumora koji na svetlosnom mikroskopu imaju izgled sličan onom koji se uočava kod Juingovog sarkoma, ali s različitim ultrastrukturnim osobinama. Sastoji se od ovalnih ćelija koje pokazuju pleomorfizam, imaju obilnu ružičastu ili svetlu citoplazmu, izražene nukleoluse i grubu strukturu jedarnog hromatina. Za razliku od netipičnog Juingovog sarkoma, kod ovih tumora postoji vanćelijski mukoidni ili hijalinizovani matriks, odnosno vaskularna shema (struktura slična endoteliomu ili hemangiopericitomu). Imunohistohemijska ispitivawa su negativna za dezmin, humani mišićni aktin i faktor VIII i samo su ponekad pozitivna za NSE i S-100 protein. U diferencijalnoj dijagnozi Juingovog sarkoma u obzir dolaze: osteomijelitis, limfom, mezenhimni hondrosarkom, eozinofilni granulom (histiocitoza) i osteosarkom. LEČEWE Američki patolog Xems Juing (James Ewing; 1866-1943) je još 1921. godine primetio da sarkomi kosti malih ćelija reaguju na radijum-implante, za razliku od osteosarkoma. Tokom sledećih pedeset godina lečewe Juingovog sarkoma je podrazumevalo lokalno hirurško, odnosno zračno lečewe, ali je ono kod većine bolesnika bilo neuspešno. Osnovna prepreka izlečewu bila je nemogućnost kontrole udaqenog širewa bolesti. Mawe od 10% bolesnika lečenih zbog Juingovog sarkoma je pre razvoja adjuvantne hemioterapije imalo petogodišwe preživqavawe. Najranija ispitivawa adjuvantne hemioterapije u lečewu Juingovog sarkoma počela su sredinom šezdesetih godina 20. veka. Hustu (Hustu) i saradnici iz Dečje istraživačke bolnice Sveti Juda (St. Jude Children s Research Hospital) i Xonson (Johnson) i Pomeros (Pomeroz) iz Nacionalnog instituta za rak (National Cancer Institute NCI) u Sjediwenim Američkim Državama prikazali su da adjuvantna 351

hemioterapija ima potencijal za lečewe bolesnika obolelih od Juingovog sarkoma. Razvoj multimodalnog lečewa bolesti tokom posledwih 30 godina doveo je do očekivawa da oko 50% bolesnika s lokalizovanim tumorom može biti izlečeno. Ipak, izleči se mawe od jedne trećine bolesnika s metastatskom bolešću pri postavqawu dijagnoze i uz primenu najintenzivnijeg režima lečewa. U studijama NCI, bolesnici sa PNET i primitivnim sarkomom kosti okruglih ćelija su odgovorili na terapiju na sličan način kao i bolesnici s Juingovim sarkomom. Iako se lokalna i sistemska terapija mogu nezavisno razmatrati, one su međusobno jasno zavisne u smislu da sistemska hemioterapija može poboqšati stepen lokalne kontrole bolesti, a neuspeh kontrole lokalizovane bolesti obično vodi ka udaqenim recidivima bolesti. Uspešno lečewe bolesnika s Juingovom porodicom tumora zahteva primenu polivalentne hemioterapije kao dopune lečewu zračewem, odnosno hirurškom lečewu primarnog tumora. Većina bolesnika s metastatskim promenama u vreme postavqawa dijagnoze bolesti dobro odgovara na terapiju koja je primewena kod bolesnika s lokalizovanom bolešću, ali metastatska bolest je uglavnom samo delimično kontrolisana ili dolazi do recidiva [20-26]. Lokalna kontrola bolesti lečewe zračewem Stepen lokalne kontrole bolesti zračewem kao prvim izborom lečewa je bio 55-90%. Ova raznovrsnost je povezana ne samo s aktuelnim razlikama u lokalnom lečewu bolesti, već i sa načinom na koji se vrši procena lokalnog recidiva u periodu sistemskog širewa bolesti. Faktori koji utiču na lokalnu kontrolu su zavisni i od tumora i od načina lečewa. Poznati faktori koji zavise od tumora ukqučuju veličinu lezije pri postavqawu dijagnoze i wenu lokalizaciju. Tumori veći od 8 do 10 cm u prečniku i tumori centralnog (aksijalnog) skeleta, poput karličnog prstena, pokazuju veći stepen neuspeha lokalne kontrole bolesti. Tehnika radioterapije je takođe od uticaja na lokalnu kontrolu bolesti. U periodu pre primene CT i MR bilo je izuzetno teško odrediti stepen mekotkivne proširenosti bolesti (naročito kod aksijalnih lezija) i biti siguran da je i to područje tumora bilo ukqučeno u poqe radioterapije. Današwi minimalni standardi lečewa podrazumevaju megavoltažnu opremu i kompjuterizovano planirawe terapije u centru sa velikim iskustvom za lečewe ove bolesti. Poqe zračewa treba da zahvati izvornu tumorsku leziju i granice (ivice) okolnog tkiva. Terapija se primewuje u frakcijama od 1800 do 2000 cgy pet dana u nedeqi, a prekide treba izbegavati kad god je to moguće. Trebalo bi u obzir uzeti da se veći deo mekotkivne komponente tumora povlači tokom indukcione hemioterapije, te se planovi radioterapije prave na osnovu CT i MR ispitivawa pre početka hemioterapije. Skorašwe studije (Pediatric Oncology Group POG) su pokazale da za lokalnu kontrolu tumora nije značajno da li se zrači cela kost ili samo poqe koje ukqučuje zahvaćenu kost i okolnu mekotkivnu komponentu tumora, označenu na nalazu CT i MR pre hemioterapije, sa graničnom zonom od 2 cm. Klasične preporučene doze su ukqučivale 4000-4500 cgy primewene na celu kost sa dodatnom dozom ( booster ) na mesto primarnog tumora, čime se doza povećava na 5000-6000 cgy. U studijama je pokazano da su ukupne doze ispod 4500 cgy povezane sa nižim stepenom lokalne kontrole bolesti, a, s druge strane, nisu pouzdani podaci da postoji veći stepen kontrole sa dozama od 4500 do 6000 cgy i većim od 6000 cgy za veće lezije. U posledwe vreme ispitivawa u St. Jude Children s Research Hospital su pokazala obećavajuće rezultate u kontroli primarnih lezija mawih od 8 cm i kod kojih postoji rezidualna mikroskopska bolest posle hemioterapije. U prvoj Međugrupnoj studiji o Juingovom sarkomu (Intergroup Ewing s Sarcoma Study IESS) stepen lokalne kontrole bolesti je bio 89%. Studija je okončana 1978. godine, pre rutinske primene CT i MR, a rezultati su pokazali nizak stepen lokalne kontrole bolesti. U posledwoj POG studiji, u kojoj je protokol podrazumevao reevaluaciju primarnog tumora tehnikama CT i MR, i u nekim slučajevima biopsijom, stepen lokalne kontrole bolesti je bio 76% za tri godine. Trenutne preporuke IESS za bolesnike s velikim rezidualnim tumorom su 4500 cgy sa 1080 cgy pojačane doze, a za one sa mikroskopskom reziduom tumora preporuka je 4500 cgy sa 540 cgy dodatne doze. Nije preporučena zračna terapija za one bolesnike kod kojih ne postoje znaci mikroskopski rezidualnog tumora posle hirurške resekcije. Zračewe se i daqe primewuje kod tumora lokalizovanih na mestima gde je totalna resekcija neizvodqiva, kada je funkcionalni deficit neprihvatqiv za bolesnika i kada se posle hirurške resekcije dobiju nezadovoqavajuće, kontaminirane granice. Retrospektivne studije su pokazale da je kod bolesnika koji su primili dozu zračewa od najmawe 6000 cgy incidencija sekundarnih tumora bila 20%, dok je kod bolesnika koji su primili 4800-6000 cgy incidencija sekundarnih tumora bila 5%. Kod bolesnika koji su ozračeni sa mawe od 4800 cgy nije došlo do nastanka sekundarnog tumora. Lokalna kontrola bolesti hirurška resekcija Razočarawe rezultatima lokalne kontrole bolesti zračewem na određenim lokacijama (aksijalni skelet) i razvoj novih tehnika rekonstruktivne hirurgije doveli su do obnavqawa entuzijazma za hirurški pristup u kontroli primarnog tumora. Kod većine bolesnika tumor se javqa u osovinskom skeletu ili na kostima gde je otežana resekcija, tako da je, istorijski posmatrano, malo bolesnika uzimano u obzir za hirurško lečewe, kako bi se resekcijom postigla lokalna kontrola bolesti i sačuvala funkcija ekstremiteta. Otkriveno je da inicijalni odgovor na hemioterapiju može omogućiti potpuno odstrawewe prethodno neresektabilne lezije. U poznatom onkološkom centru Memorijal Sloan Kete 352

ring (Memorial Sloan Kettering) pristup velikim lezijama u aksijalnom skeletu podrazumeva hemioterapiju koja je praćena umerenim dozama lokalnog zračewa, a potom se vrši resekcija tumora. Nasuprot navedenom, studija Pediatric Oncology Group Children s Cancer Group (CCSG) preporučuje hiruršku resekciju posle indukcione hemioterapije, a pre radioterapije. Osnovna dilema kod posthemioterapijskog hirurškog pristupa proizlazi iz potrebe za revizijom koncepta potpune resekcije. Istorijski gledano, potpuna resekcija je podrazumevala eksciziju celog tumorskog tkiva sa histopatološki potvrđenim negativnim granicama resekcije. Resekcija urađena posle hemioterapijskog odgovora ne obuhvata prvobitne granice tumora, već izmewene granice posle primewene hemioterapije. Tako, postoji mogućnost da zaostanu mikroskopske rezidue tumora pošto se lezija retrahuje oko wenog centra. Ovo ne mora da bude razlog za brigu ukoliko se posle operacije primeni radioterapija. Ukoliko je posthemioterapijska resekcija potpuna i nema primene radioterapije, smatra se da granice posthemioterapijski daju istu pouzdanost nivoa lokalne kontrole kao i negativne granice de novo. Iako su mnoge studije pokazale boqe rezultate kod bolesnika kod kojih je primewena hirurška resekcija kao glavni metod wihove lokalne kontrole bolesti, i daqe je teško potvrditi doprinos hirurškog postupka na preživqavawe bolesnika. Bolesnici koji su kandidati za hiruršku resekciju mogu imati povoqne prognostičke faktore, kao što je mali tumor na distalnim lokacijama. Izuzetno je teško, ako ne i nemoguće, napraviti studije za prospektivnu analizu uloge hirurškog lečewa u lokalnoj kontroli Juingovog sarkoma usled heterogenosti bolesti, broja bioloških i terapijskih promenqivih vrednosti, kao i nevoqnosti hirurga da ukquče bolesnike u studije kako bi se potvrdio wihov hirurški pristup. Postoji mnogo situacija u kojima hirurško lečewe predstavqa primarni način lokalne kontrole bolesti: lezije na rebrima koje se mogu resecirati en bloc s jasnom granicom okolnog normalnog tkiva, primarni tumori na kostima dostupnim resekciji, poput klavikule, tela skapule, malih dobro ograničenih promena na ilijačnoj kosti, proksimalna fibula, i tumori na kostima ekstremiteta kod dece gde zračna terapija može zahvatiti jednu od većih zona rasta. Komplikovani hirurški postupci koji mogu dovesti do produženih perioda bez hemioterapije su kontraproduktivni. Hirurška ablacija primarnog tumora kod većine bolesnika treba da bude odložena do završetka indukcione hemioterapije. Ovim se omogućava počiwawe sistemske terapije uz smawewe mekotkivne komponente tumora za više od 50% kod najmawe 85% bolesnika. Patološki prelomi su tradicionalno bili indikacija za amputaciju. Moguće je lečiti bolesnika s patološkim prelomom indukcionom hemioterapijom, kako bi se omogućilo zarastawe kosti pre primene radioterapije. Lokalna terapija ne bi trebalo da je prioritet ili u sukobu sa sistemskom terapijom za prevenciju metastatske bolesti. Sistemska kontrola bolesti hemioterapija Ispitivawa sa ciklofosfamidom (C), aktinomicinom D (A) i vinkristinom (V) u ranim šezdesetim godinama 20. veka pokazala su aktivnost protiv Juingovog sarkoma, čime je počela primena ovih lekova u kombinaciji kao adjuvantna terapija. Kod većine bolesnika koji su lečeni ovom kombinacijom citostatika bolest je bila pod kontrolom dve godine ili duže. S obzirom na to da je pre ovog perioda bilo izuzetno retko da se kod bolesnika ne jave recidivi bolesti posle dve godine od postavqawa dijagnoze, smatralo se da hemioterapija ima povoqan uticaj na tok bolesti. Tokom sedamdesetih godina otkrivena je aktivnost doksorubicina i on je ukqučen u protokol adjuvantne terapije u mnogim institucijama. Godine 1973. nacionalna studija IESS I je započeta u SAD kroz saradwu tri multiinstitucionalne grupe (CCSG, Southwest Oncology Group i Cancer and Leukemia Group B), a wihov ciq je bio ispitivawe vrednosti adjuvantne terapije. Bolesnici su nasumice izabrani u grupu koja je primala VAC i u grupu bez hemioterapije. Posle šest meseci od početka studije, pošto je kod dva od tri bolesnika bez hemioterapije došlo do recidiva, formirane su tri grupe u studiji: bolesnici koji primaju samo VAC, bolesnici koji primaju VAC i doksorubicin i bolesnici koji primaju VAC i bilateralnu plućnu radioterapiju. Zračewe je bilo primarni modalitet lokalne kontrole bolesti, pri čemu su bolesnici primali 4500-5500 cgy na celu kost uz dodatnu dozu od 1000 cgy na mestu primarne lezije u frakcijama od po 200 cgy sa pet frakcija nedeqno. Bolesnici u grupi bilateralne plućne radioterapije su primali 1500-1800 cgy za oba plućna krila. Zračna terapija na primarnu leziju je počela u prvoj nedeqi lečewa istovremeno s adjuvantnom hemioterapijom. Nekoliko važnih zakqučaka je izvedeno iz ove studije (IESS I): lečewe sa VAC i doksorubicinom je bilo efikasnije nego lečewe sa VAC uz zračewe pluća, koje je, pak, boqe od samostalne primene VAC (dvogodišwe preživqavawe je kod ovih bolesnika bilo 74%, 58% i 35%); bolesnici s primarnim tumorom karličnog prstena su imali značajnije lošiju prognozu od bolesnika s primarnom lezijom na drugim lokacijama; bolesnici lečeni hemioterapijom u tronedeqnim intervalima su imali nižu stopu recidiva od bolesnika lečenih svakih šest nedeqa, čime je prikazan pozitivan efekat povećawa doze intenziteta (količina leka primewenog po jedinici vremena); neuspeh lečewa lokalno je bio 12%, a na plućima i kostima po 42%. Rezultati su skoro osavremeweni, čime je potvrđena superiornost VAC-doksorubicin režima. Petogodišwe preživqavawe bez znakova recidiva bolesti bilo je 60% za bolesnike koji su primali VAC i doksorubicin, 44% za bolesnike koji su primali VAC i radioterapiju pluća i 24% za bolesnike koji su primali samo VAC. U drugoj IESS studiji bolesnici s jasnom metastatskom bolešću pri dijagnozi su takođe lečeni protokolom VAC-doksorubicin. Bolesnici su dobijali zračnu terapiju za primarnu i metastatsku leziju, ukqučujući pluća. Kod 31 bolesnika od 44 odgovor na zračewe i hemioterapiju 353

je bio potpun, ukqučujući 12 od 14 bolesnika s primarnim tumorom na rebrima i pleuralnim efuzijama. Kod 17 bolesnika (12 sa primarnom rebarnom lezijom) od 44 nije bilo znakova bolesti. Petogodišwe preživqavawe je bilo 30%. Mladi i bolesnici s primarnom lezijom na rebrima su imali boqu prognozu. Od 1978. do 1982. godine 214 bolesnika s lokalizovanim Juingovim sarkomom je ukqučeno u IESS II, koja je ispitivala visokodoznu intermitentnu hemioterapiju naspram umerenodozne kontinuirane hemioterapije sa VAC i doksorubicinom. Ova studija je pokazala značajnu prednost stope preživqavawa u prilog visokodoznoj terapiji. Kod samo 9% bolesnika došlo je do neuspeha lokalno a tri bolesnika su umrla usled kardiotoksičnosti. Nadgledawe 107 bolesnika na NCI od 1968. do 1980. godine pokazalo je stopu preživqavawa od 37% za pet godina, 35% za 10 godina i 33% za 15 godina kod bolesnika s lokalizovanim tumorom i 2% petogodišweg preživqavawa kod ispitanika obolelih od klinički očigledne metastatske bolesti pri postavqawu dijagnoze. Ovi rezultati potvrđuju čiwenicu da je izlečewe realnost za veliki broj bolesnika s lokalizovanim oblikom Juingovog sarkoma. Strategije za unapređewe sistemske terapije posledwih godina otkrile su nove hemioterapijske režime VAC i doksorubicina, ozračivawe celog tela sa transplantacijom autologne kostne srži i primenu ifosfamida i etopozida u lečewu. Osetqivost Juingovog sarkoma na radioterapiju je dovela do entuzijazma za istraživawe primene zračewa celog tela kao adjuvantne terapije. Od 1983. do 1986. godine bolesnici s lošom prognozom (metastatska bolest, aksijalna lezija, proksimalna primarna lezija) su lečeni intenzivnom VAC-doksorubicin i lokalnom zračnom terapijom. Po završetku ove terapije bolesnici su primali 800 cgy zračewa celog tela (u dve frakcije tokom dana), ciklus VAC-doksorubicin i infuziju autologne kostne srži. Potpuni odgovor na hemioterapiju i zračewe su postignuti kod 30 od 31 bolesnika. Iako su preliminarni rezultati bili ohrabrujući, duže nadgledawe bolesnika je pokazalo izostanak bolesti tokom tri godine kod oko 50% bolesnika s lokalizovanim tumorom i kod samo 20% bolesnika s metastatskom bolešću. Četvorogodišwe preživqavawe (bez lokalne progresije bolesti) za sve bolesnike koji su uglavnom lečeni radioterapijom za lokalnu kontrolu bolesti bilo je 74%. Da li je do neuspeha došlo usled rezistencije rezidualnog tumora ili usled reinfuzije tumorskih ćelija s autolognom kostnom srži za sada nije poznato. Rezultati ovih istraživawa su ostavili malo nade za daqe korišćewe zračewa celog tela kao sistemskog procesa u lečewu Juingovog sarkoma. Dobar odgovor kod dve trećine bolesnika s rekurentnim Juingovim sarkomom uz primenu ifosfamida (I) i etopozida (E) bio je motiv za izvođewe studije o kombinovanoj primeni IE sa VAC i doksorubicinom. Dve evropske studije su ukqučile ifosfamid u lečewe Juingovog sarkoma. Nemačka pedijatrijska onkološka studija Cooperative Ewing s Sarcoma Study (CESS 86) je izvestila o povećawu trogodišweg preživqavawa bolesnika lečenih primenom VAI-doksorubicin režima za razliku od režima VAC-doksorubicin, koji je korišćen u CESS 81. Rezultati su poređeni s istorijskim kontrolama koje su lečene sa mawe agresivnom hirurškom terapijom i mawe sistemski kontrolisanom radioterapijom. Francusko udružewe onkoloških pedijatara (French Society of Pediatric Oncology) je izvestilo da nema koristi od zamene ciklofosfamida sa ifosfamidom. Granulocitno-monocitni faktor stimulacije kolonija (GM-CSF) je ukqučen u lečewe radi smawewa stepena i trajawa neutropenije u protokolu VAC-doksorubicin-IE. Razlog je taj što IE kombinacija izaziva febrilnost i neutropeniju kod više od 50% bolesnika, što je dovelo do odlagawa lečewa i smawenog doznog intenziteta. ZAKQUČAK U radu je prikazan dijagnostički protokol za blagovremeno otkrivawe tumora Juingove porodice. Takođe su date preporuke za lečewe bolesnika s ovim oboqewem kojih se treba pridržavati radi produžewa perioda preživqavawa. LITERATURA 1. Stevanović V. Ewing sarkom kod dece: prognoza bolesti u zavisnosti od epidemioloških karakteristika tumora i načina lečenja [magistarski rad]. Beograd: Medicinski fakultet; 2003. 2. Stevanović V, Vukašinović Z. Ewing s sarcoma in children: prognosis due to epidemiology features and treatment options. 4th CEOC. Cavtat-Dubrovnik; 2002. p.050. 3. Stevanović V, Vukašinović Z. Ewing s sarcoma in children: prognosis due to epidemiology features and treatment options. XXII World Congress SICOT/SIROT. San Diego; 2002. p.2413. 4. Stevanović V, Vukašinović Z, Stevanović G. Ewing s sarcoma in children: prognosis due to epidemiological features and the method of treatment. Acta Chir Orthop Traumat Čechosl 2004; 71(Suppl 1):VA/24. 5. Tanasković B, Jovanović V, Vukašinović Z, Aleksić V, Matić D. Neki ređi maligni tumori lokomotornog aparata u registru Banjica. XXVI kancerološka nedelja. Beograd; 1989. p.120. 6. Mitrović M, Sbutega B, Tanasković B, et al. Primary and secondary malignant bone and soft tissue tumors. Research in Cancer Epidemiology. Lyon: WHO; 1991. p.1138. 7. Hense HW, Ahrens S, Paullusen E, et al. Deskriptive Epidemilogie der Ewing Tumore. Analysen ser deutchen Patienten von EI CESS 1980-1997. Klin Padiatr 1999; 211(4):271-5. 8. Bacci G, Ferrari S, Rosito P, et al. Sarcoma di Ewing dell osso. Studio anatomicoclinico di 424 casi. Minerva Pediatr 1992; 42(7-8):345-59. 9. Tanasković B, Mitrović M, Atanacković M, Sbutega B, Đorđević M, Vukašinović Z. Epidemiološke, kliničke i terapijske karakteristike primarnih malignih tumora kosti i mekih tkiva. XXII kancerološka nedelja. Beograd; 1985. p.30. 10. Vukašinović Z, Tanasković B, Jovanović V, Špika I, Matić D. Epidemiološke karakteristike Ewing sarkoma. XXVI kancerološka nedelja. Beograd; 1989. p.118. 11. Vukašinović Z, Živković Z, Jovanović V, et al. Epidemiologija i razlika u radiološkoj slici Ewing sarkoma u zavisnosti od topografske lokalizacije. XXX kancerološka nedelja. Beograd; 1993. p.116. 12. Vukašinović Z, Jovanović V, Aleksić V, Tanasković B. Ewingov sarkom kao terapijski problem. Libri Oncol 1991; 20:84. 13. Vukašinović Z, Mitrović M, Jovanović V, Tanasković B. Ewing sarkom kao dijagnostički i terapijski problem. XXVIII kancerološka nedelja. Beograd; 1991. p.110. 14. Bjelović M, Vukašinović Z. Ewing sarcoma u ranoj fazi razvoja, analiza Banjica registra. Libri Oncol 1991; 20:84. 15. Maygarden SJ, Askin FB, Siegal GP, et al. Ewing sarcoma of bone in 354

infants and toddlers. A clinicopathologic report from the Intergroup Ewing s Study. Cancer 1993; 71(6):2109-18. 16. Widhe B, Widhe T. Initial symptoms and clinical features in osteosarcoma and Ewing sarcoma. J Bone Joint Surg Am 2001; 83(7):1107-8. 17. Rosito P, Mancini AF, Rondelli R, et al. Italian Cooperative Study for the treatment of children and young adults with localized Ewing sarcoma of bone: a preliminary report of 6 years of experience. Cancer 1999; 86(3):421-8. 18. Oberlin O, Deley MC, Bui BN, et al. French Society of Paediatric Oncology: Prognostic factors in localized Ewing s tumours and peripheral neuroectodermal tumours: the third study of the French Society of Paediatric Oncology (EW88 study). Br J Cancer 2001; 85(11):1646-54. 19. Vukašinović Z, Jovanović V, Tanasković B. Differences of radiological manifestations of Ewing sarcoma due to topographical distribution. Pediatr Radiol 1990; 20:394. 20. O Connor MI, Pritchard DJ. Ewing s sarcoma. Prognostic factors, disease control, and the reemerging role of surgical treatment. Clin Orthop 1991; 262:78-87. 21. Cotterill SJ, Ahrens S, Paulussen M, et al. Prognostic factors in Ewing s sarcoma of bone: analysis of 975 patients from the European Intergroup Cooperative Ewing s sarcoma Study Group. J Clin Oncol 2000; 18(17):3108-14. 22. Paulussen M, Ahrens S, Dunst J, et al. Localized Ewing tumor of the Cooperative Ewing s sarcoma Study CESS 86. J Clin Oncol 2001; 19(6):1818-29. 23. Ozaki T, Hillmann A, Hoffmann C, et al. Significance of surgical margin on the prognosis of patients with Ewing s sarcoma. A report from the Cooperative Ewing s Sarcoma Study. Cancer 1996; 78:892-900. 24. Wunder JS, Paulian G, Huvos AG, et al. The histological response to chemotherapy as a predictor of the oncological outcome of operative treatment of Ewing sarcoma. J Bone Joint Surg Am 1998; 80(7):1020-33. 25. Raney RB, Asmar L, Newton WA, et al. Ewing s sarcoma of soft tisues in childhood: a report from the Intergroup Rhabdomyosarcoma Study. J Clin Oncol 1997; 15(2):574-82. 26. Ahmed R, Mayol BR, Davis M, et al. Extraskeletal Ewing s sarcoma. Cancer 1999; 85(3):725-31. EWING SARCOMA CURRENT OPINION Zoran VUKAŠINOVIĆ 1, Vladan STEVANOVIĆ 1, Duško SPASOVSKI 2, Zorica ŽIVKOVIĆ 1 Institute for Orthopedic Surgery Banjica, Belgrade; 2 Institute of Orthopedic Surgery and Traumatology, Clinical Center of Serbia, Belgrade; 3 Clinical-Hospital Center Dr. Dragiša Mišović, Belgrade ABSTRACT Ewing tumor family consists of Ewing tumor of bone, extraosseous Ewing tumor, primitive neurectodermal tumor and Askin tumor. All of them share genetic abnormality, reciprocal translocation (11; 22) (q24; q12), and originate from the same primordial stem cell. Ewing tumor is the most common form, found in 60% of cases. It is the second primary malignant bone tumor. Localized lesion is found in nearly 80% and metastatic disease in 20% of cases. Patients present mostly due to pain and palpable tumefaction, and pathological fracture as the initial problem develops in long bones. Ewing tumor can develop in virtually any bone of the body and in extraosseous localizations as well, while localization in the extremities occurs in 50% of patients. Head or neck localizations are extremely rare. Paraspinal, retroperitoneal or deep pelvic tumor localization is manifested by back pain. Systemic symptoms are also present, commonly fever or weight loss, which often indicates the presence of metastatic disease with predominant invasion of lung, bone and bone marrow. Multimodal chemotherapy with local radiation and/or surgical resection is the best way of modern treatment. Distal parts of extremities and axial skeleton are good prognostic features, while proximal parts, pelvic girdle, metastatic disease and low index of postchemotherapeutic necrosis are associated with poor outcome. Key words: Ewing tumor family Zoran VUKAŠINOVIĆ Institut za ortopedsko-hirurške bolesti Banjica Mihajla Avramovića 28, 11040 Beograd Tel.: 011 666 447 E-mail: zvukasin@beotel.yu * Rukopis je dostavqen Uredništvu 18. 5. 2005. godine. 355