Cancerul pulmonar cu celule mici (SCLC): Ghidurile de practică clinică ESMO pentru diagnostic, tratament şi urmărire

Cancerul pulmonar cu celule mici (SCLC): Ghidurile de practică clinică ESMO pentru diagnostic, tratament şi urmărire M. Früh 1, D. De Ruysscher 2, S. Popat 3, L. Crinò 4, S. Peters 5 şi E. Felip 6, din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice* 1 Department of Medical Oncology and Hematology, Kantons spital St Gallen, Elveţia; 2 Radiation Oncology, University Hospitals Leuven/KU Leuven, Belgia; 3 Royal Marsden Hospital, Londra, Marea Britanie; 4 Department of Oncology, Hospital Santa Maria della Misericordia, Sant Andrea delle Fratte, Perugia, Italia; 5 Département d Oncologie, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, Lausanne, Elveţia; 6 Medical Oncology Service, Vall d Hebron University Hospital, Barcelona, Spania Aceste ghiduri sunt susţinute de Societatea Japoneză de Oncologie Medicală (JSMO) Incidenţă şi epidemiologie La nivel mondial, se estimează că sunt diagnosticate anual aproximativ 1,6 milioane de cazuri noi de cancer pulmonar. Cea mai mare rată a incidenţei la bărbaţi este observată în Europa Centrală şi de Est şi în Europa de Sud (57 şi respectiv 49 la 100 000), în timp ce la femei, cele mai mari rate sunt raportate în Europa de Nord (36 la 100 000) [1]. În cancerul pulmonar, ratele supravieţuirii la 5 ani s-au îmbunătăţit uşor în cursul ultimului deceniu, însă rămân scăzute, în jur de 10% [2]. Cancerul pulmonar cu celule mici (SCLC, small cell lung cancer) îşi are originea la nivelul precursorilor celulelor neuroendocrine şi se caracterizează printr-o creştere rapidă, rate înalte de răspuns la chimioterapie şi radioterapie, precum şi prin apariţia rezistenţei la tratament în cazul pacienţilor cu boală metastatică. În lumea occidentală, proporţia pacienţilor cu SCLC a scăzut la 13% [3]. Practic, toţi pacienţii au antecedente de consum tabagic. Astfel, există o relaţie strânsă între fumat şi incidenţă, care variază pentru populaţii diferite. În plus, este posibil ca descrierea recentă din anii *Adresă de corespondenţă: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Elveţia; E-mail: clinicalguidelines@esmo.org Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice ESMO: februarie 2002, ultima actualizare în mai 2013. Această publicaţie înlocuieşte versiunea publicată anterior Ann Oncol 2010; 21 (Suppl. 5): v120 v125. 1990 a tumorilor cu celule neuroendocrine mari, care au fost probabil incluse anterior în categoria SCLC, să fi contribuit la acest declin. Renunţarea la fumat reduce riscul apariţiei SCLC şi totodată riscul de deces al pacienţilor cu SCLC localizat cu aproape 50% [4]. Numai o treime dintre pacienţi sunt diagnosticaţi cu boală localizată, în care obiectivul terapeutic este vindecarea. Datorită evoluţiei naturale agresive, este improbabil ca screening-ul prin investigaţii radiologice să conducă la scăderea mortalităţii, iar prevenirea fumatului va rămâne indiscutabil intervenţia primară şi cea mai importantă pentru scăderea ulterioară a mortalităţii [5]. Diagnostic şi histopatologie/biologie moleculară Diagnosticul histopatologic trebuie să fie stabilit în conformitate cu clasificarea Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS) cu ajutorul descrierii mofologice (de la celule mici rotunde, uniforme la celule mici cu formă fusiformă, cu citoplasmă redusă, indice mitotic crescut, zone necrotice). Metoda imunohistochimică de confirmare a diagnosticului de SCLC (sinaptofizină, cromogranină A, CD56, factor 1 de transcripţie tiroidian şi MIB-1) nu este obligatorie, însă poate fi utilizată dacă există incertitudini (mai exact în cazul unor artefacte de strivire pronunţate). Datorită localizării centrale la nivel toracic observată frecvent, biopsiile pot fi prelevate prin bronhoscopie în cele mai bune condiţii. Alte metode includ mediastinoscopia, bronhoscopia cu ghidaj ecobronhoscopic (EBUS), ecobronhoscopia, aspiraţia transtoracică cu ac fin şi M. Früh 2013. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology. Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, vă rugăm să trimiteţi email la: journals.permissions@oup.com. Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014. Acest articol este o traducere a articolului Small-cell lung cancer (SCLC): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Publicat în Annals of Oncology 00: 1 7, 2013. doi:10.1093/annonc/mdt178

Früh et al. 2 Tabelul 1. Clasificarea tumoră ganglion metastază. TX T1 T1a T1b T2 T2a T2b T3 T4 N1 N2 N3 M1 M1a M1b Numai examenul citologic este pozitiv 3 cm 2 cm 2 3 cm Afectarea unei bronşii principale la 2 cm de la carenă, invadează pleura viscerală, atelectazie parţială >3 5 cm 5 7 cm >7 cm; tumora afectează peretele toracic, diafragma, pericardul, pleura mediastinală, bronşia principală la <2 cm de la carenă, atelectazie totală, noduli separaţi la nivelul aceluiaşi lob pulmonar Tumora afectează mediastinul, cordul, vasele mari, carena, traheea, esofagul, vertebrele; nodul(i) tumoral(i) separat (separaţi) la nivelul unui lob ipsilateral diferit Ganglioni limfatici peribronşici ipsilaterali, hilari ipsilaterali Ganglioni subcarinali, mediastinali ipsilaterali Ganglioni mediastinali sau hilari contralaterali, scalenici sau supraclaviculari Metastaze la distanţă Nodul(i) pulmonar(i) separat (separaţi) la nivelul lobului contralateral; noduli pleurali sau pleurezie malignă sau lichid pericardic Metastaze la distanţă Lababede O, Meziane M, Rice T. Seventh Edition of the Cancer Staging Manual and Stage Grouping of Lung Cancer. Chest 2011; 139: 183 189. Reprodus cu permisiune de la American College of Chest Physicians. Tabelul 2. Stadializare Carcinom ocult TX N0 M0 Stadiul 0 Tis N0 M0 Stadiul IA T1a,b N0 M0 Stadiul IB T2a N0 M0 Stadiul IIA T2b N0 M0 T1a,b N1 M0 T2a N1 M0 Stadiul IIB T2b N1 M0 T3 N0 M0 Stadiul IIIA T1a,b, T2a,b N2 M0 T3 N1, N2 M0 T4 N0, N1 M0 Stadiul IIIB T4 N2 M0 Oricare T N3 M0 Stadiul IV Oricare T Oricare N M1 Lababede O, Meziane M, Rice T. Seventh Edition of the Cancer Staging Manual and Stage Grouping of Lung Cancer. Chest 2011; 139: 183 189. Reprodus cu permisiune de la American College of Chest Physicians. chiar toracoscopia, dacă este necesar. În cazul leziunilor metastatice cu o localizare care poate fi accesată uşor şi în siguranţă, opţiunea preferată este biopsierea acestei leziuni, cu ajutorul căreia se poate efectua şi stadializarea histopatologică a pacientului (de exemplu metastaze hepatice, cutanate). Stadializare şi evaluarea riscului Prognosticul SCLC depinde într-o măsură decisivă de stadiul tumoral. Versiunea 7 a sistemului de stadializare tumoră-ganglion-metastază (TNM), elaborată recent de către International Union Against Cancer (UICC) şi adoptată pentru cancerul pulmonar fără celule mici trebuie să fie utilizată şi în cazul SCLC [I, A] [6,7] (vezi Tabelele 1 şi 2). Această clasificare trebuie să înlocuiască sistemul de stadializare prealabil, al Asociaţiei International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC), din anul 1989 care a definit stadiul limitat prin limitarea tumorii la nivelul unui hemitorace, cu metastaze ganglionare regionale, inclusiv la nivelul ganglionilor mediastinali, supraclaviculari şi hilari contralateral şi ipsilateral, în contextul unei efuziuni pleurale ipsilaterale. Sistemul actual de stadializare TNM se bazează pe informaţiile colectate de la 8088 pacienţi cu SCLC şi furnizează informaţii mai bune privind prognosticul şi informaţii cu un grad mai mare de precizie privind stadializarea ganglionară, necesare pentru tehnicile de iradiere conformaţionale şi radioterapia cu intensitate modulată. Termenul utilizat în trecut, de stadiu al bolii limitate, ar include acum tumorile T1-4, N0-3 M0, în timp ce tumorile metastatice corespund fostului stadiului extins. În plus, s-a constatat că tumorile T1 sau T2 N0 sau N1 M0 (descrise anterior ca stadiu foarte limitat ) alcătuiesc un grup cu rezultate terapeutice mai favorabile comparativ cu pacienţii cu boală N2 sau N3. Este necesar ca evaluarea iniţială să includă anamneza, cu istoricul consumului tabagic, examenul fizic, evaluarea hematologică hemograma completă cu formula leucocitară, enzimele hepatice, ionograma - sodiu, potasiu, calciu, glicemia, nivelul lactat-dehidrogenazei şi testele funcţionale renale, iar în cazul bolii localizate, testele funcţionale pulmonare. Se recomandă explorarea imagistică iniţială cu ajutorul tomografiei computerizate cu substanţă de contrast (CT) la nivelul toracelui şi abdomenului. Dacă stadiul metastatic nu este clar pe imaginea CT sau datele clinice sugerează afectare osoasă sau cerebrală, se recomandă efectuarea unor explorări imagistice suplimentare de tip scintigrafie osoasă şi examinare CT sau prin rezonanţă magnetică nucleară (RMN) la nivel cerebral. În cazul unor anomalii ale hemogramei sau al unor semne de distrucţie a barierei dintre circulaţie şi măduva hematopoetică (de exemplu prezenţa eritroblaştilor în sângele periferic), este indicată o biopsie medulară prin puncţie-aspiraţie, mai ales la pacienţii care nu prezintă alte metastaze [V, C]. Ca alternativă la examinarea CT şi scintigrafia osoasă, poate fi efectuată o tomografie cu emisie de pozitroni cu2-fluoro-2-dezoxi- D-glucoză (FDG-PET). O recenzie recentă a arătat că, în condiţiile efectuării unei explorări PET-CT, 9% dintre pacienţi sunt încadraţi într-un stadiu mai avansat al bolii, iar 4% sunt încadraţi într-un stadiu mai redus decât cel real [8]; totuşi, studiile individuale incluse în această recenzie

3 Cancerul pulmonar cu celule mici (SCLC): Ghidurile de practică clinică ESMO pentru diagnostic, tratament şi urmărire T1-4, N2,3 M0 Chimioradioterapie concomitentă Cancer pulmonar cu celule mici Curativ T1-4, N1-3, M1a,b Solitar şi neconfirmat* T1,2 N0,1 M0 Chimioradioterapie concomitentă * Tratament chirurgical plus chimioterapie adjuvantă ** Iradiere craniană profilactică în caz de răspuns *** Paliativ T1-4, N1-3, M1a,b Multiplu sau confirmat Chimioterapie *Dacă nu se obţine confirmarea metastazei solitare, radioterapia poate fi adăugată după evaluarea iniţială a răspunsului şi este omisă în cazul afectării metastatice evidente **Chimioradioterapia concomitentă ca variantă alternativă *** Sau boală stabilă în cazul bolii localizat Figura 1. Algoritm terapeutic pentru cancerul pulmonar cu celule mici (SCLC) nu au fost randomizate, fiind fie retrospective,fie efectuate pe eşantioane mici de pacienţi, iar în mod frecvent a lipsit confirmare histopatologică. De aceea, rezultatele obţinute la explorarea PET-CT care ar influenţa deciziile terapeutice trebuie să fie confirmate histopatologic [III, C]. La pacienţii cu o metastază solitară, confirmarea histopatologică a acesteia nu trebuie să temporizeze iniţierea tratamentului. În acest caz, dimensiunea leziunii metastatice solitare trebuie reevaluată după două cicluri de tratament, permiţând reconsiderarea sa ca leziune metastatică veritabilă [V, C]. Alternativ, se recomandă utilizarea unei a doua metode imagistice (de exemplu RMN în cazul unei leziuni osoase sau hepatice solitare de mici dimenisuni) [V, C]. Dacă singura localizare metastatică (M1) este reprezentată de un revărsat pleural sau pericardic, în care nu se identifică celule maligne şi pentru care există o explicaţie plauzibilă în afară de originea tumorală, va fi administrat tratamentul corespunzător statusului M0 [V, B]. Managementul bolii localizate (t1-4, n0-3, m0) La pacienţii cu boală localizată au fost raportate durate mediane ale supravieţuirii de 15 20 luni şi şi rate ale supravieţuirii la 2 ani de 20% 40% [9]. Este important faptul că proporţia raportată a pacienţilor care supravieţuiesc la 5 ani este 20% 25% [10]. Aproximativ 5% dintre pacienţii cu SCLC se prezintă cu tumori T1, 2 N0, 1 M0 (Figura 1). Aceşti pacienţi au rate ale supravieţuirii la 5 ani mai favorabile, de ordinul a 50% [11, 12]. Majoritatea seriilor de cazuri raportează pacienţi trataţi chirurgical pentru o leziune de mărimea unei monede, în absenţa unui diagnostic histopatologic. Abordarea chirurgicală a acestei categorii de pacienţi este justificată după excluderea afectării ganglionilor mediastinali (mai exact ganglioni negativi la examinarea CT, PET-CT sau la EBUS şi/sau mediastinoscopie în cazul lărgirii spaţiului mediastinal) [V, C]. Postoperatoriu se vor administra patru cicluri de chimioterapie adjuvantă [III, C]. În cazul unor N2 sau N1 neprevăzuţi la pacienţi care nu au fost supuşi disecţiei ganglionare sistematice, se va lua în calcul radioterapia postoperatorie [V, C]. După chimioterapia de inducţie la pacienţii cu boală N2, tratamentul chirurgical nu are niciun rol [II, B]. În absenţa unor studii randomizate, din cauza diseminării precoce şi frecvente şi întrucât s-a demonstrat că volumul tumoral brut total este un factor de prognostic independent care conduce la rezultate superioare indiferent de modalitatea tratamentului local, pacienţii cu T1, 2 N0, 1 M0 pot fi trataţi alternativ cu chimioradioterapie concomitentă [III, C] [13]. Acest tratament este recomandat ca opţiune de primă linie la pacienţii cu risc crescut de complicaţii perioperatorii (de exemplu afecţiuni medicale semnificative concomitente) [II, C]. Este necesar ca toţi pacienţii cu T1, 2 N0, 1 M0 să fie luaţi în discuţie pentru iradiere craniană profilactică (ICP) dacă au răspuns la tratamentul iniţial, iar terapia trebuie administrată cu aceeaşi doză şi în condiţiile aceleiaşi fracţionări ca şi în cazul pacienţilor cu SCLC în stadiul III. Este necesar ca toţi ceilalţi pacienţi cu tumori T1-4, N0-3 M0 care au un status de performanţă bun (PS) să beneficieze de chimioterapie în asociere cu radioterapie toracică [I, A]. Au fost studiate mai multe scheme de radioterapie. Un studiu clinic de fază III care a înrolat 471 pacienţi a raportat o supravieţuire generală (SG) la 5 ani superioară în cazul radioterapiei administrate de două ori pe zi (1,5 Gy de două ori pe zi, 30 fracţii) comparativ cu administrarea unică zilnic (1,8 Gy, 25 fracţii), mai exact 26% versus 16% (P = 0,04) [10]. Dificultatea administrării în două doze zilnice şi rata semnificativ crescută a esofagitei tranzitorii de gradul 3 au fost, totuşi, principalele motive

Früh et al. 4 pentru care acest regim nu a fost adoptat pe scară largă. Această schemă standard accelerată este comparată cu o schemă cu 70 Gy în fracţii zilnice ca braţ experimental în cadrul unui studiu clinic de fază III desfăşurat în America de Nord şi Europa, la pacienţi în cazul cărora doza pulmonară poate fi menţinută în limite de siguranţă. În afara studiilor clinice, trebuie să se aibă în vedere un regim cu 1,5 Gy în 30 fracţii, la pacienţii cu stare generală bună, care sunt dispuşi să accepte toxicitatea crescută temporar [I, B]. Schema de chimioterapie constă din patru cicluri cu cisplatină etopozid sau 4 6 cicluri dacă se administrează o schemă de radioterapie cu doză unică zilnic [I, B]. Momentul optim pentru administrarea a radioterapiei concomitente a fost studiat pe larg. Două meta-analize au inclus şapte studii clinice mai vechi care au evaluat sincronizarea radioterapiei toracice şi au concluzionat că radioterapia toracică trebuie iniţiată cât mai precoce, începând cu primul sau al doilea ciclu de chimioterapie dacă se administrează cisplatină [14, 15]. În plus, o analiză a patru dintre aceste studii care au raportat rate de supravieţuire la 5 ani şi au utilizat două braţe paralele cu cisplatină etopozidă au constatat rate îmbunătăţite ale supravieţuirii la 5 ani dacă intervalul dintre prima zi de chimioterapie şi ultima zi de radioterapie a fost <30 zile [raport de risc (HR): 0,62, interval de încredere 95% (CI) 0,49 0,80, P = 0,0003] [16]. O actualizare a unui studiu clinic american a ajuns la aceeaşi concluzie [17]. Dimpotrivă, un studiu clinic randomizat desfăşurat recent nu a evidenţiat nicio diferenţă privind supravieţuirea dacă radioterapia a fost administrată concomitent cu primul sau cu al treilea ciclu de chimioterapie; toxicitatea a avut un nivel mai redus în cazul asocierii cu primul ciclu într-o populaţie de origine asiatică [18]. Este preferată iniţierea radioterapiei toracice în decurs de 30 zile după iniţierea chimioterapiei [II, B]. În cazul în care starea generală a pacientului nu permite administrarea imediată a tratamentului concomitent sau restricţiile manifestate la nivel pulmonar exclud administrarea dozei ţintă de radioterapie, iradierea toracică poate fi temporizată până la iniţierea celui de al treilea ciclu de chimioterapie [II, B]. Volumul ţintă optim nu a fost încă definit. Omisiunea iradierii ganglionare pe baza rezultatelor CT este o abordare care trebuie folosită cu precauţie, întrucât poate conduce la eşecuri terapeutice la nivel ganglionar [III, C]. Două studii de dimensiuni mici au încercat să stabilească dacă iradierea ganglionară selectivă bazată pe examinări PET-CT efectuate înainte de iniţierea tratamentului poate substitui iradierea ganglionară electivă [19, 20]. Ambele studii, unul prospectiv şi altul retrospectiv, au arătat rate scăzute de recidivă ganglionară care par promiţătoare. Această strategie necesită totuşi o evaluare prospectivă ulterioară, deşi a fost adoptată deja în unele ghiduri terapeutice naţionale [III, D]. Volumele ganglionare de elecţie nu sunt bine definite, însă pot include regiunile ganglionare implicate şi o regiune adiacentă, precum şi regiunile supraclaviculare în funcţie de locaţia tumorii primare şi a ganglionilor N2 sau N3. Criteriile RECIST nu sunt bine calibrate pentru a determina răspunsul tumoral după radioterapie. Este necesar ca pacienţii cu un PS bun, în condiţiile absenţei progresiei bolii, să beneficieze de ICP. Doza recomandată este 25 Gy în 10 fracţii zilnice [I, A]. Deşi ICP determină creşterea supravieţuirii pe termen lung, pacienţii cu vârsta >65 de ani şi/sau boală vasculară importantă prezintă un risc uşor crescut (HR 1,04) de apariţie a efectelor adverse neurocognitive [21, 22]. Managementul bolii metastatice Tratament de linia întâi Tratamentul SCLC în stadiul IV este paliativ, iar chimioterapia combinată a fost principala opţiune terapeutică timp de peste trei decenii. În ciuda ratelor de răspuns (RR) cu valori apropiate de 70%, rezultatele se menţin nesatisfăcătoare, cu o valoare mediană a supravieţuirii fără progresia bolii (PFS, progression free survival) de numai 5,5 luni şi o valoare mediană a OS <10 luni [22, 23]. O meta-analiză a 19 studii clinice randomizate, cu un număr total de 4054 pacienţi, a demonstrat prelungirea OS la pacienţii care au primit un regim cu cisplatină comparativ cu asocierile chimioterapice mai vechi [25]. O altă metaanaliză a 36 studii clinice a raportat un beneficiu privind OS în favoarea etopozid în monoterapie sau în asociere cu cisplatină comparativ cu regimurile care nu au inclus unul dintre cele două medicamente [26]. Aceste rezultate au condus la adoptarea asocierii etopozid cisplatină ca regim terapeutic standard. O meta-analiză recentă a datelor individuale ale pacienţilor, care a inclus patru studii clinice randomizate care au comparat chimioterapia asociată pe bază de cisplatină versus chimioterapia asociată pe bază de carboplatină a demonstrat că nu există nicio diferenţă privind rezultatele de eficacitate, inclusiv RR, PFS şi OS [24]. În grupul tratat cu carboplatină au fost observate rate crescute ale toxicităţii hematologice, în timp ce administrarea cisplatinei a fost asociată cu nefrotoxicitate şi neurotoxicitate mai accentuate. Potrivit acestor rezultate, cisplatina poate fi substituită cu carboplatină la pacienţii cu SCLC metastatic [I, B]. Datorită numărului limitat de numai 663 pacienţi incluşi în această analiză, puterea statistică limitată nu a permis formularea unor concluzii pentru subgrupuri importante, precum pacienţii cu boală localizată şi pacienţii tineri. În aceste subgrupuri, se recomandă combinaţia etopozid cisplatină [II, B]. Studiile în care au fost administrate regimuri cu 3 medicamente şi regimuri cu intensitate crescută a dozelor, în care s-au utilizat doze mari sau regimuri fără rezistenţă încrucişată, nu au raportat în mod constant îmbunătăţirea OS. În plus,

5 Cancerul pulmonar cu celule mici (SCLC): Ghidurile de practică clinică ESMO pentru diagnostic, tratament şi urmărire administrarea acestor regimuri a fost asociată frecvent cu o toxicitate semnificativă la această populaţie de pacienţi care de regulă prezintă co-morbidităţi [27]. Astfel de regimuri nu sunt recomandate ca tratament de linia întâi [II, C]. O meta-analiză recentă bazată pe date din literatura ştiinţifică, care a inclus şapte studii randomizate, a demonstrat îmbunătăţirea OS, nu însă şi a PFS, la pacienţii trataţi cu o combinaţie între irinotecan şi o sare de platină comparativ cu etopozid sare de platină. Irinotecan s-a asociat cu efecte toxice gastrointestinale mai numeroase, în timp ce administrarea etopozid a fost asociată cu efecte toxice hematologice mai accentuate [28]. Totuşi, aceste rezultate s-au înregistrat în principal în studii efectuate în Asia şi este posibil ca diferenţele farmacogenomice dintre populaţiile asiatice şi cele occidentale să fi contribuit la rezultatele diferite descrise [29]. Niciun dublet de chimioterapie nu a demonstrat încă superioritate comparativ cu asocierea etopozid-sare de platină i.v. în cadrul unei populaţii occidentale. Studiile clinice randomizate de fază III care au comparat irinotecan cisplatină, gemcitabină carboplatină (numai la pacienţii cu prognostic nefavorabil) sau topotecan cisplatină administrate i.v. sau pe cale orală cu un regim alcătuit din etopozid sare de platină au demonstrat non-inferioritate în ceea ce priveşte supravieţuirea [30 33]. Aceste regimuri sunt recomandate ca opţiuni terapeutice alternative în prezenţa unor contraindicaţii la etopozid [II, C]. Continuarea chimioterapiei după încheierea a 4 6 cicluri a fost evaluată în cel puţin 14 studii randomizate, controlate. Deşi o recenzie a datelor din literatura de specialitate, care a inclus 11 studii clinice a demonstrat prelungirea semnificativă a OS (HR 0,89, CI 95%: 0,81 0,92; P = 0,02), acest beneficiu a fost redus şi s-a constatat o heterogenitate crescută a studiilor incluse[34]. În mod similar, o meta-analiză anterioară a identificat o prelungire mică a OS, de 4% la 2 ani, în cazul utilizării tratamentului de menţinere [35]. Totuşi, majoritatea studiilor randomizate şi controlate nu au demonstrat o prelungire semnificativă a OS, iar un studiu amplu cu un design corespunzător care să abordeze această problemă nu a fost încă realizat. În plus, există un risc considerabil de toxicitate crescută în cazul administrării prelungite a chimioterapiei cu săruri de platină. Nu se recomandă continuarea chimioterapiei după încheierea a 4 6 cicluri de tratament de linia întâi [II, B]. ICP a redus în mod semnificativ riscul de apariţie a metastazelor cerebrale simptomatice (de la 40,4% la 14,6% la 1 an) şi a crescut OS (HR 0,68; CI 95%, 0,52 0,88) [36]. Este de remarcat faptul că, în acest studiu clinic experimental, nu a fost necesare investigaţii imagistice cerebrale înainte de administrarea tratamentului iniţial. ICP este asociată cu efecte adverse precum fatigabilitatea şi alopecia, iar calitatea vieţii corelată cu starea de sănătate poate fi influenţată negativ, de asemenea [37]. Este necesar ca pacienţii cu orice tip de răspuns la tratamentul de linia întâi şi care au un PS satisfăcător să fie evaluaţi din perspectiva iniţierii ICP [II, B]. Doza ICP poate fi de 25 Gy în 10 fracţii zilnice sau 20 Gy în 5 fracţii. Din cauza localizării centrale frecvente a tumorilor primare, se observă adesea simptome precum dispneea, infecţiile post-atelectatice, durerile toracice sau sindromul de venă cavă superioară; de aceea, includerea radioterapiei toracice în algoritmul terapeutic iniţial ar putea fi un concept interesant. Un studiu clinic de fază III, randomizat, cu patru braţe de tratament, a demonstrat un beneficiu de supravieţuire în cazul radioterapiei toracice concomitente administrate la pacienţii ale căror tumori primare au răspuns după trei cicluri de cisplatină etopozid şi ale căror localizări metastatice au fost în remisiune completă (OS: 17 versus 11 luni, P = 0,041) [38]. Acest studiu monocentric a fost totuşi de mici dimensiuni (54 pacienţi pe braţ), iar chimioterapia concomitentă utilizată nu a corespuns cu tratamentul standard actual. Utilizarea de rutină a iradierii toracice la pacienţii cu SCLC metastatic nu este recomandată şi se aşteaptă rezultatele studiului de fază III din Olanda (studiul CREST) care testează acest concept [II, C]. Tratament de linia a doua Ratele de răspuns (RR) la tratamentul de linia a doua depind de intervalul fără tratament şi se situează de regulă la valori de aproximativ 10% la pacienţii cu boală rezistentă (mai exact, durata supravieţuirii fără progresia bolii <3 luni) şi 20% la pacienţii cu boală sensibilă la tratament (interval >3 luni). În cazul pacienţilor refractari la tratament (pacienţi care nu răspund sau care progresează în cursul chimioterapiei) şi al pacienţilor rezistenţi cu recidivă precoce (<6 săptămâni), rezultatele sunt nesatisfăcătoare, iar beneficiul clinic al tratamentului sistemic ulterior este incert. Pentru aceşti pacienţi, se recomandă participarea la un studiu clinic sau administrarea celui mai bun tratament de susţinere [II, C]. Topotecan administrat pe cale orală a condus la un control mai bun al simptomatologiei, inclusiv la o deteriorare mai lentă a calităţii vieţii şi o îmbunătăţire a supravieţuirii, comparativ cu cel mai bun tratament de susţinere, în cadrul unui studiu în care jumătate dintre pacienţi aveau boală rezistentă la tratament [39]. Înainte de apariţia pe piaţă a topotecanului, erau folosite frecvent regimuri pe bază de antracicline, care includeau ciclofosfamidă, doxorubicină şi vincristină (CAV). În anul 1999, un studiu clinic experimental cu topotecan administrat i.v. şi CAV a demonstrat eficacitate egală, cu rate similare ale RR, ale timpului până la progresia bolii şi ale OS, precum şi o tolerabilitate mai bună comparativ cu CAV [40]. Administrarea topotecan pe cale orală şi i.v. au demonstrat eficacitate egală [41], însă în condiţiile unor profiluri de toxicitate diferite. Topotecan administrat pe cale orală sau i.v este recomandat ca opţiune alternativă la pacienţii cu recidive rezistente sau sensibile la CAV [II, B]. Numai pacienţii cu boală sensibilă la tratament beneficiază de reluarea administrării tratamentului de linia întâi (de regulă sare de platină etopozid) [V, C]. Un studiu clinic de fază III, randomizat, de data recentă, nu a reuşit să demonstreze prelungirea supravieţuirii prin administrarea amrubicinei versus topotecan, în pofida unei RR mai mari şi a unei calităţi a vieţii mai bune în cazul amrubicinei [42]. Subgrupul pacienţilor refractari la tratament a prezentat un beneficiu de supravieţuire redus

Früh et al. 6 Tabelul 3. Rezumatul recomandărilor Subiect Diagnostic Stadializare şi evaluarea riscului Strategia terapeutică Tratamentul bolii localizate Tratamentul de linia întâi al bolii metastatice Tratamentul de linia a doua al bolii metastatice Urmărire şi implicaţii pe termen lung Recomandări Este necesar ca diagnosticul histopatologic să fie stabilit în conformitate cu clasificarea Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS) Biopsiile se obţin în cele mai bune condiţii prin bronhoscopie. În cazul leziunilor metastatice cu o localizare care poate fi accesată uşor şi în siguranţă, opţiunea preferată este biopsierea acestei leziuni (de exemplu metastaze hepatice, cutanate). În prezent nu este disponibil niciun marker molecular predictiv pentru selectarea tratamentului Este necesar ca evaluarea iniţială să includă istoricul consumului tabagic, examenul fizic, hemograma cu formula leucocitară, enzimele hepatice, nivelurile de sodiu, potasiu, calciu, glicemia, nivelul lactat dehidrogenazei şi teste funcţionale pulmonare (în cazul bolii localizate) şi renale Se recomandă explorarea imagistică cu ajutorul tomografiei computerizate cu substanţă de contrast (CT) la nivelul toracelui şi abdomenului. În cazul bolii localizate sau dacă datele clinice sugerează afectarea osoasă sau cerebrală, se recomandă efectuarea unor explorări imagistice suplimentare de tip scintigrafie osoasă şi examinare CT sau explorare imagistică prin rezonanţă magnetică nucleară (RMN) la nivel cerebral. În cazul bolii localizate, tomografia cu emisie de pozitroni cu 2-fluoro-2-dezoxi-D-glucoză (FDG-PET CT) este opţională. Este necesar ca datele PET, care modifică decizia terapeutică, să fie confirmate de examenul histopatologic [III, C] În cazul unor anomalii ale hemogramei care indică o afectare la acest nivel, este indicată o biopsie medulară prin puncţie-aspiraţie, mai ales la pacienţii cu boală localizată [V, C] Este necesară utilizarea versiunii 7 a sistemului de stadializare TNM, elaborat de International Union Against Cancer (UICC) (Tabelele 1 şi 2) [I, A] Figura 1 sumarizează algoritmul de tratament pentru pacienţii cu SCLC În cazul bolii localizate, o abordare terapeutică bimodală este curativă, iar chimioterapia în asociere cu radioterapia este asociată cu rate ale supravieţuirii la 5 ani de 20% 25% Tratamentul SCLC în stadiul IV este paliativ, iar diferite regimuri chimioterapeutice asociate au demonstrat rate de răspuns crescute şi similare (RR) de 60% 70%. Din cauza recidivelor frecvente şi rapid instalate, precum şi a eficacităţii limitate a tratamentului de linia a doua, supravieţuirea globală (OS) se menţine scăzută (<10 luni) Se recomandă ca toţi pacienţii cu SCLC care răspund la tratamentul de linia întâi să fie evaluaţi pentru iradierea craniană profilactică (ICP) O mică subcategorie de pacienţi care se prezintă cu tumori T1, 2 N0, 1 M0 au rezultate mai favorabile şi rate raportate ale supravieţuirii la 5 ani de 50% în cazul tratamentului chirurgical. Este necesar ca aceşti pacienţi să primească patru cicluri de chimioterapie adjuvantă [III, C] şi radioterapie toracică postoperatorie dacă prezintă pn1 sau pn2 [V, C] Este necesar ca toţi ceilalţi pacienţi cu tumori T1-4, N0-3 M0 şi care au un status de performanţă (PS) bun să primească chimioterapie concomitent cu radioterapie toracică [I, A] Cele mai bune rate ale OS la pacienţii cu stare generală bună au fost demonstrate în cazul regimului cu doză de 1,5 Gy administrat de două ori pe zi, în 30 fracţii, concomitent cu patru cicluri de cisplatină şi etopozid [I, B] Se recomandă ca pacienţii care nu au un status al performanţei suficient de bun pentru a permite administrarea radioterapiei de două ori pe zi sau nu sunt dispuşi să accepte toxicitatea crescută să primească o schemă de radioterapie cu administrare unică zilnic în asociere cu 4 6 cicluri de etopozid cisplatină [I, B] Este necesar ca, în cazul pacienţilor cu PS bun, radioterapia toracică să fie iniţiată o dată cu primul sau al doilea ciclu de chimioterapie (în decurs de 30 zile) [II, B] Se recomandă ca toţi pacienţii cu boală în stadiu T1-4, N0-3 M0 fără progresie după tratament şi cu un PS satisfăcător să urmeze ICP [I, A] Se recomandă 4 6 cicluri de etopozid în asociere cu cisplatină sau carboplatină [I, B] La pacienţii tineri şi la cei cu cu boală localizată se recomandă etopozid cisplatină [II, B] Dacă etopozid este contraindicat, opţiunile terapeutice alternative sunt reprezentate de irinotecan cisplatină, gemcitabină carboplatină (numai la pacienţii cu prognostic nefavorabil) şi topotecan pe cale orală sau i.v. cisplatină [II, C] Este necesar ca pacienţii cu un PS satisfăcător şi cu orice tip de răspuns la tratamentul de linia întâi să fie evaluaţi pentru ICP [II, B] Nu este recomandată administrarea de rutină a iradierii toracice la pacienţii cu SCLC metastatic [II, C] În cazul pacienţilor cu boală refractară şi al pacienţilor cu rezistenţă la tratament şi recidive precoce (<6 săptămâni), se recomandă participarea la un studiu clinic sau administrarea celui mai bun tratament de susţinere [II, C] Topotecan pe cale orală sau i.v. este recomandat pentru pacienţii cu recidive rezistente sau sensibile la CAV, ca opţiune alternativă [II, B] Pacienţii cu recidivă sensibilă la tratament pot obţine beneficii terapeutice prin reintroducerea regimului de linia întâi (de regulă sare de platină etopozid) [V, C] Apariţia unor afecţiuni maligne ulterioare, mai ales dacă pacientul continuă să fumeze, reprezintă o problemă reală pentru supravieţuitori, iar consilierea pentru renunţarea la fumat este crucială La pacienţii cu boală metastatică ce se pot califica pentru tratamente suplimentare, se recomandă efectuarea unei examinări CT o dată la două sau trei luni [V, C] La pacienţii cu boală non-metastatică care au primit tratament cu potenţial curativ se recomandă efectuarea unei examinări CT la interval de şase luni timp de 2 ani, iar ulterior la intervale mai mari [V, C]

7 Cancerul pulmonar cu celule mici (SCLC): Ghidurile de practică clinică ESMO pentru diagnostic, tratament şi urmărire Tabelul 4. Nivelurile de evidenţă şi gradele de recomandare (adaptate după Infectious Diseases Society of America US Public Health Service Grading System ) Nivelurile de evidenţă Evidenţe din cel puţin un studiu mare, randomizat, controlat, cu calitate metodologică bună (potenţial scăzut de eroare I sistematică) sau din meta-analizele unor studii randomizate bine efectuate fără heterogenitate Studii randomizate mici sau studii randomizate mari cu o suspiciune de eroare sistematică (calitate metodologică mai II redusă) sau meta-analizele acestor studii sau ale unor studii cu heterogenitate demonstrată III Studii de cohortă prospective IV Studii de cohortă retrospective sau studii caz control V Studii fără grup de control, cazuri clinice izolate, opiniile experţilor Rezumatul gradelor de recomandare A Evidenţe solide ale eficacităţii cu un beneficiu clinic substanţial, puternic recomandat B Evidenţe puternice sau moderate ale eficacităţii, dar cu un beneficiu clinic limitat, în general recomandat Evidenţe insuficiente ale eficacităţii sau beneficiul nu depăşeşte riscul sau dezavantajele (evenimente adverse, C costuri ), opţional D Evidenţe moderate împotriva eficacităţii sau ale unor rezultate nefavorabile, în general nerecomandat E Evidenţe puternice împotriva eficacităţii sau ale unor rezultate nefavorabile, nu este niciodată recomandat Dykewicz CA. Summary of the guidelines for preventing opportunistic infections among hematopoietic stem cell transplant recipients. Clin Infect Dis 2001; 33: 139-144. în condiţiile administrării amrubicinei. Amrubicina nu este disponibilă actualmente în ţările occidentale. Medicina personalizată În acest context clinic sunt necesare cercetări suplimentare în scopul identificării markerilor moleculari care pot genera progrese în domeniul medicinii personalizate. Urmărire şi implicaţii pe termen lung Toţi pacienţii cu SCLC metastatic şi aproximativ trei sferturi dintre pacienţii cu boală localizată vor înregistra progresia bolii. În cazul supravieţuitorilor, apariţia unei a doua afecţiuni maligne, mai ales dacă pacientul continuă să fumeze, reprezintă o problemă reală; în aceste condiţii, consilierea pentru renunţarea la fumat este crucială. Scopul principal al urmăririi periodice este depistarea precoce a recidivelor, în timp ce pacientul are încă un PS bun [43]. Frecvenţa vizitelor de urmărire depinde de disponibilitatea opţiunilor terapeutice. Deşi nu există studii clinice experimentale care să evalueze beneficiul monitorizării periodice, se recomandă efectuarea a unei examinări CT o dată la 2-3 luni la pacienţii cu boală metastatică, care se pot califica pentru efectuarea unor tratamente suplimentare. Pacienţii cu boală localizată care au primit tratamente cu potenţial curativ vor efectua o examinare CT la 3 6 luni timp de doi ani, cu creşterea ulterioară a intervalului dintre scanări. Din cauza riscului înalt de apariţie a unui al doilea cancer pulmonar primar, pot fi avute în vedere examinări CT anuale cu doze scăzute de radiaţie ca după 5 ani [V, C]. Rezumatul recomandărilor este prezentat în Tabelul 3. Notă Nivelurile de evidenţă şi gradele de recomandare au fost utilizate în conformitate cu sistemul prezentat în Tabelul 4. Afirmaţiile fără grade alocate au fost considerate practica clinică standard de către experţii şi comitetul ESMO. Conflicte de interese Dr. Peters a raportat: consultanţă/onorarii de la Roche, Eli Lilly, AstraZeneca, Pfizer, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Daiichi-Sankyo şi Tesaro. Dr. Felip a raportat: consultanţă/onorarii de la Lilly, GlaxoSmithKline, Pfizer, Roche, Boehringer Ingelheim. Ceilalţi autori au declarat că nu există conflicte de interese potenţiale.. Bibliografie 1. Jemal A, Bray F, Center MM et al. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin 2011; 61: 69 90. 2. Sant M, Allemani C, Santiaquilani M et al. EUROCARE-4. Survival of cancer patients diagnosed in 1995-1999. Results and commentary. Eur J Cancer 2009; 45: 931 991. 3. Govindan R, Page N, Morgensztern D et al. Changing epidemiology of small-cell lung cancer in the United States over the last 30 years: analysis of the surveillance, epidemiologic, and end results database. J Clin Oncol 2006; 24: 4539 4544. 4. Parsons A, Daley A, Begh R et al. Influence of smoking cessation after diagnosis of early stage lung cancer on prognosis: systematic review of observational studies with meta-analysis. BMJ 2010; 340: b5569. 5. Cuffe S, Moua T, Summerfield R et al. Characteristics and outcomes of small cell lung cancer patients diagnosed during two lung cancer computed tomographic screening programs in heavy smokers. J Thorac Oncol 2011; 6: 818 822. 6. Lababede O, Meziane M, Rice T. Seventh edition of cancer staging manual and stage grouping of lung cancer: quick reference chart and diagrams. Chest 2011; 139: 183 189. 7. Shepherd FA, Crowley J, Van Houtte P et al. The International Association for the study of lung cancer lung cancer staging project: proposals regarding the clinical staging of small cell lung cancer in the forthcoming (seventh) edition of the tumor, node, metastasis classification for lung cancer. J Thorac Oncol 2007; 2: 1067 1077. 8. Thomson D, Hulse P, Lorigan P et al. The role of positron emission tomography in management of small cell lung cancer. Lung Cancer 2011; 73: 121 126.

Früh et al. 8 9. van Meerbeeck JP, Fennell DA, De Ruysscher DK. Small-cell lung cancer. Lancet 2011; 378: 1741 1755. 10. Turrisi AT, 3rd, Kim K, Blum R et al. Twice-daily compared with oncedaily thoracic radiotherapy in limited small-cell lung cancer treated concurrently with cisplatin and etoposide. N Engl J Med 1999; 340: 265 271. 11. Yu JB, Decker RH, Detterbeck FC et al. Surveillance epidemiology and end results evaluation of the role of surgery for stage I small cell lung cancer. J Thorac Oncol 2010; 5: 215 219. 12. Schreiber D, Rineer J, Weedon J et al. Survival outcomes with the use of surgery in limited-stage small cell lung cancer: should its role be reevaluated? Cancer 2010; 116: 1350 1357. 13. Reymen B, Van Loon J, van Baardwijk A et al. Total gross tumor volume is an independent prognostic factor in patients treated with selective nodal irradiation for stage I to III small cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013; 85: 1319 1324. 14. Fried DB, Morris DE, Poole C et al. Systematic review evaluating the timing of thoracic radiation therapy in combined modality therapy for limited-stage small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2004; 22: 4837 4845. 15. Pijls-Johannesma M, De Ruysscher D, Vansteenkiste J et al. Timing of chest radiotherapy in patients with limited stage small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Cancer Treat Rev 2007; 33: 461 473. 16. De Ruysscher D, Pijls-Johannesma M, Bentzen SM et al. Time between the first day of chemotherapy and the last day of chest radiation is the most important predictor of survival in limited-disease small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2006; 24: 1057 1063. 17. Blackstock AW, Bogart JA, Matthews C et al. Split-course versus continuous thoracic radiation therapy for limited-stage small-cell lung cancer: final report of a randomized phase III trial. Clin Lung Cancer 2005; 6: 287 292. 18. Sun JM, Ahn YC, Choi EK et al. Phase III trial of concurrent thoracic radiotherapy with either first- or third-cycle chemotherapy for limiteddisease small-cell lung cancer. Ann Oncol 2013 April 16 [epub ahead of print], doi: 10.1093/annonc/mdt140. 19. van Loon J, De Ruysscher D, Wanders R et al. Selective nodal irradiation on basis of (18)FDG-PET scans in limited-disease small-cell lung cancer: a prospective study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010; 77:329 336. 20. Shirvani SM, Komaki R, Heymach JV et al. Positron emission tomography/computed tomography-guided intensity-modulated radiotherapy for limited-stage small-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012; 82: e91 e97. 21. Le Péchoux C, Laplanche A, Faivre-Finn C et al. Clinical neurological outcome and quality of life among patients with limited small-cell cancer treated with two different doses of prophylactic cranial irradiation in the intergroup phase III trial (PCI99-01, EORTC 22003-08004, RTOG 0212 and IFCT 99-01). Ann Oncol 2011; 22: 1154 1163. 22. Wolfson AH, Bae K, Komak R et al. Primary analysis of a phase II randomized trial Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 0212: impact of different total doses and schedules of prophylactic cranial irradiation on chronic neurotoxicity and quality of life for patients with limited-disease small-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011; 81: 77 84. 23. Foster NR, Qi Y, Shi Q et al. Tumor response and progression-free survival as potential surrogate endpoints for overall survival in extensive stage small-cell lung cancer: findings on the basis of North Central Cancer Treatment Group trials. Cancer 2011; 117: 1262 1271. 24. Rossi A, Di Maio M, Chiodini P et al. Carboplatin- or cisplatin-based chemotherapy in first-line treatment of small-cell lung cancer: the COCIS meta-analysis of individual patient data. J Clin Oncol 2012; 30: 1692 1698. 25. Pujol JL, Carestia L, Daurès JP. Is there a case for cisplatin in the treatment of small-cell lung cancer? A meta-analysis of randomized trials of a cisplatincontaining regimen versus a regimen without this alkylating agent. Br J Cancer 2000; 83: 8 15. 26. Mascaux C, Paesmans M, Berghmans T et al. A systematic review of the role of etoposide and cisplatin in the chemotherapy of small cell lung cancer with methodology assessment and meta-analysis. Lung Cancer 2000; 30: 23 26. 27. Popat S, O Brien M. Chemotherapy strategies in the treatment of small cell lung cancer. Anticancer Drugs 2005; 16: 361 372. 28. Shao N, Jin S, Zhu W. An updated meta-analysis of randomized controlled trials comparing irinotecan/platinum with etoposide/platinum in patients with previously untreated extensive-stage small cell lung cancer. J Thorac Oncol 2012; 7: 470 472. 29. Lara PN, Jr, Natale R, Crowley J et al. Phase III trial of irinotecan/ cisplatin compared with etoposide/cisplatin in extensive-stage small-cell lung cancer: clinical and pharmacogenomic results from SWOG S0124. J Clin Oncol 2009; 27:2530 2535. 30. Zatloukal P, Cardenal F, Szczesna A et al. A multicenter international randomized phase III study comparing cisplatin in combination with irinotecan or etoposide in previously untreated small-cell lung cancer patients with extensive disease. Ann Oncol 2010; 21: 1810 1816. 31. Fink TH, Huber RM, Heigener DF et al. Topotecan/cisplatin compared with cisplatin/etoposide as first-line treatment for patients with extensive disease smallcell lung cancer: final results of a randomized phase III trial. J Thorac Oncol 2012; 7: 1432 1439. 32. Eckardt JR, von Pawel J, Papai Z et al. Open-label, multicenter, randomized, phase III study comparing oral topotecan/cisplatin versus etoposide/cisplatin as treatment for chemotherapy-naive patients with extensive-disease small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2006; 24: 2044 2051. 33. Lee SM, James LE, Qian W et al. Comparison of gemcitabine and carboplatin versus cisplatin and etoposide for patients with poorprognosis small cell lung cancer. Thorax 2009; 64: 75 80. 34. Rossi A, Garassino MC, Cinquini M et al. Maintenance or consolidation therapy in small-cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis. Lung Cancer 2010; 70: 119 128. 35. Bozcuk H, Artac M, Ozdogan M et al. Does maintenance/consolidation chemotherapy have a role in the management of small cell lung cancer (SCLC)? A meta-analysis of the published controlled trials. Cancer 2005; 104: 2650 2657. 36. Slotman BJ, Faivre-Finn C, Kramer GW et al. Prophylactic cranial irradiation in small-cell lung cancer. N Engl J Med 2007; 357: 664 672. 37. Slotman BJ, Mauer ME, Bottomley A et al. Prophylactic cranial irradiation in extensive disease small-cell lung cancer: short-term health-related quality of life and patient reported symptoms: results of an international phase III randomized controlled trial by the EORTC Radiation Oncology and Lung Cancer Groups. J Clin Oncol 2009; 27: 78 84. 38. Jeremic B, Shibamoto Y, Nikolic N et al. Role of radiation therapy in the combinedmodality treatment of patients with extensive disease smallcell lung cancer: a randomized study. J Clin Oncol 1999; 17: 2092 2099. 39. O Brien ME, Ciuleanu TE, Tsekov H et al. Phase III trial comparing supportive care alone with supportive care with oral topotecan in patients with relapsed small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2006; 24: 5441 5447. 40. von Pawel J, Schiller JH, Shepherd FA et al. Topotecan versus cyclophosphamide, doxorubicin, and vincristine for the treatment of recurrent small-cell lung cancer. J Clin Oncol 1999; 1 and 427: 658 667. 41. Eckardt JR, von Pawel J, Pujol JL et al. Phase III study of oral compared with intravenous topotecan as second-line therapy in small-cell lung cancer. Clin Oncol 2007; 25: 2086 2092. 42. Jotte R, Von Pawel J, Spigel D et al. Randomized phase III trial of amrubicin versus topotecan (Topo) as second-line treatment for small cell lung cancer (SCLC). J Clin Oncol 2012; 29 (Suppl.): abstr 7000. 43. Sugiyama T, Hirose T, Hosaka T et al. Effectiveness of intensive followup after response in patients with small cell lung cancer. Lung Cancer 2008; 59: 255 261.