TUMORI BUBREGA KOD DECE POSLEDWIH STOTINU GODINA I KUDA DAQE

PREGLEDI LITERATURE BIBLID: 0354 2793, 136(2008) Suppl 2, p. 142-151 TUMORI BUBREGA KOD DECE POSLEDWIH STOTINU GODINA I KUDA DAQE Gordan M. VUJANIĆ Odeqewe za histopatologiju, Medicinski fakultet, Univerzitet u Kardifu, Kardif, Velika Britanija KRATAK SADRŽAJ Tu mo ri bubrega kod dece predstavqaju zani mqi vu gru pu tu mo ra u ko joj su u po sled wih sto ti nu go di na broj na otkri ća dovela do boqeg razumevawa ovih tumora, ali i otvo ri la vra ta u is pi ti va wu dru gih tu mo ra kod qu di. Pro u ča va wem velikih serija tumora bubrega kod de ce sku pqe nih kroz me đu na rod ne i mul ti cen trič ne kli nič ke stu di j e, p r e p oz n at e s u wihov e k l in ičke i p at ol oš ke o so b i n e ko j e s u z n a č aj n e z a l e č e w e i p r o g n o z u, p r e p o z n a t i s u n o v i, me đu sobno veoma različiti tumorski entiteti, a uvo đe wem mo le ku lar no bi o lo ških teh ni ka, utvr đe ni su mno gi ge ni i ge netski poremećaji koji igraju ulogu u nastan ku tu mo ra. Naj če šći tu mor bu bre ga kod de ce je Vil msov (Wilms) tum o r, č i j e l eč e w e j e, z ah v aquj uć i p om en ut i m o tk r i ć i m a, p o s t a l o v e o m a us p e š n o (o ko 9 0 % i z l e č e n i h b o l e s n i k a). C i q n o v i h m ult ic e nt r ičn i h s t ud ij a j es t e d a se p r on a đu n a č i n i l e č e w a ko j i n e ć e u g r o z i t i o v e r e z ul t a t e, a l i ć e s m a wi t i ne že qene posledice lečewa. Stoga se pokušava ju pre po zna ti hi sto lo ški pod ti po vi Vil mso vog tu mo ra ko ji se mo gu le či ti blažom terapijom, a u novijim studijama se u kla si fi ko va wu bo le sni ka u te ra pij ske gru pe pri me wu ju i mo l e k u l a rn ob iol oš ke o sob in e t um or a. P r im en o m m e t o d a m o l e k u l a r n e b i o l o g i j e t a ko đ e se o t k r i l o d a s u n e k i t u m o r i bu bre ga isto vet ni s tu mo ri ma dru gih or ga na i tki va (ćelijski me zo blast ni ne from i fi bro sar kom me kih tki va dec e, r e n a ln i i e kst r ar en a ln i r a bd oi dn i t um o r), k a o i d a se t u m o r i d ru g i h l o k a l i z a c i j a m o g u j a v i t i i u bu b r e g u (p r i m i t i v n i n eur oe kt od e r mn i t um o r, d ez m op l as t ič n i t u m o r m a l i h, o k ru gl i h ć e l i j a, s i n o v i j a l n i s a r ko m). P r e p o z n a t i su i no vi tumorski entiteti za koje se zasad sma tra da se ja vqa ju is kqu či vo u bu bre gu (me ta ne frič ni stro mal ni tu mor, metanefrični adenofibrom, anaplastični sar kom bu bre ga). Vr lo je ve ro vat no da će no va ot kri ća u mo le ku lar n oj b i o l og ij i d ov es t i d o p r ep oz n av aw a f a kt or a n a o s n o v u ko j i h ć e se m n o go p r e c i z n i j e m o ć i p r e d v i d e t i k l i n ič ko po na ša we tu mo ra i od re di ti we go vo le če we i prog no za. Kqučne reči: tumori bubrega; deca; Vilmsov tumor; molekularna biologija; geni Vilmsovog tumora UVOD Priča o tumorima bubrega kod dece se s pravom smatra jednom od najlepših bajki moderne onkologije. Ni u jednoj drugoj grupi tumora, bilo kod dece, bilo kod odraslih, nisu napravqena tako značajna otkrića u razumevawu raznih kliničkih i patoloških osobina, klasifikaciji, lečewu, patogenezi, genetici tumora i tumorogenezi. Priča počiwe pre skoro 200 godina, tačnije 1814. godine, kada je nemački lekar Tomas Ranke (Tho mas Ran ce) objavio prvi rad s opisom tumora bubrega koji je danas poznat pod imenom Vilmsov (Wilms) tumor [1]. Iako je tumor dobio ime po nemačkom hirurgu Maksu Vilmsu (Max Wilms), koji je 1899. godine objavio pregledni rad u kojem je opisao više od 50 tumora bubrega, već 1894. godine su dva nemačka lekara patolog Birh-Hiršfeld (Birch-Hirschfeld) i ginekolog Dederlajn (Döderlein) objavili rezultate svoje studije od 47 slučajeva tumora bubrega i zakqučili da svi tumori bubrega kod dece koji su dotad objavqeni pod raznim imenima zapravo predstavqaju varijante jednog istog tumora. Vilms je bio prvi koji je smatrao da su ovi tumori kongenitalni i da nastaju kao posledica poremećene nefrogeneze, što je skoro stotinu godina kasnije i potvrđeno genetskim istraživawima [2]. U drugoj polovini 19. veka jedini način lečewa tumora je bio hirurški, ali je preživqavawe bilo izuzetno retko svega tri od 47 bolesnika prema pomenutoj monografiji Dederlajna i Birh-Hiršfelda. Početkom dvadesetog veka počelo je uvođewe radioterapije u onkologiji. Ana Hajman (An na He i mann) je u Frajburgu 1915. godine prva ispitivala delovawe zračne terapije na Vilmsov tumor, dok prvi opis zračnog lečewa potiče od Fridlandera (Fri e dlan der) iz 1916. godine [2]. Gros (Gross) i Nojhauzer (Ne u hau ser) su 1950. godine prikazali dvogodišwe preživqavawe 47% bolesnika koji su lečeni hirurški i zračnom terapijom [3]. Međutim, kao i za druge tumore, tek je uvođewe hemioterapijskih lekova dovelo do značajnih poboqšawa u lečewu. Vilmsov tumor je prvi maligni solidni tumor dečjeg doba za koji je otkriveno da je osetqiv na daktinomicin (dacti nomycin), a zatim su u lečewe uvedeni i vinkristin (v in cr i sti ne) i doksorubicin (do x o r u bi cin). Od 1965. godine multimodalna terapija (hirurška, zračna i citostatska) postaje prihvaćen i preporučen način lečewa Vilmsovog tumora [2-4]. Zanimqivo je to da se prognoza tumora bubrega kod dece poklapa sa decenijama dvadesetog veka: oko 1910. godine svega oko 10% dece je preživqavalo, 1950-ih godina preživqavawe je bilo oko 50%, a na samom kraju dvadesetog veka oko 90%. Pored uvođewa novih načina lečewa, proučavawem ovih tumora kroz velike međunarodne i multicentrične studije u Sjediwenim Američkim Državama i Evropi otkriveni su boqi protokoli za lečewe tumora, prepo 142

znati razni podtipovi Vilmsovog tumora, kao i nove vrste tumora koje zahtevaju drugačiji način lečewa i imaju drugačiju prognozu [5-7]. Najveće zasluge za prepoznavawe mnogih kliničkih i histoloških osobenosti Vilmsovog tumora, ali i drugih tumora bubrega, pripadaju američkom patologu Brusu Bekvitu (Bru ce Bec kwith), koji je više od 30 godina radio kao referentni patolog u svim američkim istraživawima i koji se s pravom smatra najznačajnijim istraživačem u oblasti tumora bubrega kod dece. Klasifikacije TABELA 1. Revidirana radna klasifikacija tumora bubrega kod dece SIOP (2001). TABLE 1. Revised SIOP working classification of renal tumours of childhood (2001). Grupa Group 1 2 3 Klasifikacija tumora Tumour classification Tumori niskog rizika Low risk tumours Tumori sredweg rizika Medium risk tumors Tumori visokog rizika High risk tumours Mezoblastni nefrom Mesoblastic nephroma Cistični delimično diferentovani nefroblastom Partially differentiated cystic nephroblastoma Potpuno nekrotični nefroblastom Completely necrotic nephroblastoma Nefroblastom Nephroblastoma Nefroblastom Nephroblastoma Od posledwe decenije devetnaestog veka, tj. od vremena kada je Vilms objavio svoj rad, do kraja šezdesetih godina 20. veka verovalo se da su svi tumori bubrega kod dece zaista varijante jednog tumora. Međutim, 1967. godine objavqen je rad u kojem je definisan novi tumor mezoblastni nefrom, za koji se pokazalo da nije u vezi s Vilmsovim tumorom, već da je u pitawu benigni tumor koji ima drugačija histološka i klinička obeležja i koji se leči samo hirurškom resekcijom [8]. Početkom osamdesetih godina dvadesetog veka prepoznati su i drugi tumori, koji su se ranije takođe smatrali varijantama Vilmsovog tumora: svetloćelijski sarkom bubrega (engl. cle ar cell sar co ma of the kid ney) i rabdoidni tumor bubrega (engl. rhab doid tumour of the kidne y). Reč je o posebnim tumorima koji zahtevaju drugačije lečewe od Vilmsovog tumora i imaju drugačiju (lošiju) prognozu [9]. Posledwih godina, zahvaqujući uvođewu modernih molekularnobioloških tehnika u dijagnostičku patologiju i proučavawem velikih serija tumora bubrega skupqenih kroz međunarodne studije, novi tumorski entiteti su prepoznati i definisani, ukqučujući neke koji su specifični za bubreg [10, 11], kao i one koji su ranije opisani na drugim lokacijama, ali ne i u bubregu [12-14]. Sve ovo doprinosi boqem upoznavawu i razumevawu tumora bubrega kod dece i vodi ka preciznijem lečewu, koje je danas sve više usmereno ka smawivawu rizika od razvoja nepožeqnih posledica terapije. Pošto su tumori bubrega relativno retki, jedini način da se oni izučavaju u većem broju jeste da se svi tumori zabeleže u velikim međunarodnim studijama i leče prema utvrđenim protokolima, što je i dovelo do značajnih unapređewa u izlečewu i smawivawu nežeqenih posledica lečewa. U svetu postoje dva osnovna pristupa lečewu tumora bubrega: u SAD se tumori leče hirurškim odstrawivawem, pa onda, u zavisnosti od histološkog tipa i stadijuma, dodatnom radioterapijom i hemioterapijom [5]. U Evropi i drugim delovima sveta se uglavnom slede smernice Međunarodnog društva za dečju onkologiju (Inter na ti o nal So ci ety of Pa e di a tric On co logy SIOP), prema kojima se pre operacije primewuje kratka hemioterapija, potom sledi hirurško lečewe, a onda dodatna hemioterapija, odnosno zračna terapija, u zavisnosti od histološkog tipa i stadijuma tumora (Tabela 1) [6, 15]. U Velikoj Britaniji se pre primene preoperacione hemioterapije radi i biopsija tumora, kako bi se tačno utvrdilo koji tip tumora je u pitawu [7, 16], dok se u ostalim zemqama dijagnoza zasniva na tipičnim radiološkim, ultrazvučnim i CT obeležjima tumora. Razlog za primenu hemioterapije pre hirurškog lečewa jeste u tome da se smawi broj hirurških komplikacija a poveća broj tumora koji su u stadijumu I, koji se mogu lečiti veoma blagom postoperacionom hemioterapijom ili, kao za tumore iz grupe sa niskim rizikom, čak bez ikakve dodatne terapije za stadijum I [6]. VILMSOV TUMOR Epitelni tip Epithelial type Stromalni tip Stromal type Mešoviti tip Mixed type Regresivni tip Regressive type Fokalna anaplazija Focal anaplasia Blastemski tip Blastemal type Difuzna anaplazija Diffuse anaplasia Svetloćelijski sarkom bubrega Clear cell sarcoma of kidney Rabdoidni tumor bubrega Rhabdoid tumour of kidney Tumori bubrega čine 7-8% svih malignih oboqewa kod dece uzrasta do 15 godina, a nalaze se na šestom mestu po učestalosti, iza leukemija, tumora centralnog nervnog sistema, limfoma, neuroblastoma i sarkoma mekih tkiva. Vilmsov tumor je najčešći maligni tumor bubrega kod dece, koji čini oko 85% svih tumora u ovom uzrastu, a wegova incidencija je 7-7,8 na milion dece mlađe od 15 godina. Vilmsov tumor se najčešće javqa između treće i četvrte godine, većina obolele dece je uzrasta do pet godina, veoma je redak kod novorođenčadi (0,16% svih Vilmsovih tumora), 143

a izuzetno retko se javqa i kod odraslih osoba (mada se smatra da su mnogi odranije opisani Vilmsovi tumori kod odraslih zapravo neki drugi tumori, kao, na primer, primitivni neuroektodermni tumori, koji u to vreme ili nisu bili poznati kao posebni tumori, ili se nisu mogli dijagnostikovati danas dostupnim metodima). Vilmsov tumor se javqa nešto češće kod devojčica i u nešto starijem uzrastu (medijana uzrasta za devojčice je 42 meseca, a za dečake 35 meseci). Kod 5-10% bolesnika Vilmsov tumor se javqa na oba bubrega, izuzetno retko kao vanbubrežni tumor, a kod 1-2% bolesnika kao familijarna bolest, obično u ranijem uzrastu i često na oba bubrega [17-20]. Još jedna zanimqiva odlika Vilmsovog tumora je wegova udruženost sa mnogim kongenitalnim sindromima i anomalijama (Tabela 2) [21], što je bilo veoma značajno za otkrivawe gena ukqučenih u nastanak Vilmsovog tumora. Histološki, klasični (mešoviti) Vilmsov tumor sadrži tkiva koja se javqaju u bubregu fetusa: blastem, epitel i stromu (Slika 1). Svaka od ovih komponenti može imati različit stepen i pravac diferencijacije, što stvara veliki broj različitih histoloških izgleda tumora, pa se s pravom kaže da ne postoje dva Vilmsova tumora koja imaju ista histološka obeležja. Blastemska komponenta predstavqa nediferentovani deo tumora i sastoji se od malih do sredwih nediferentovanih ćelija koje mogu pokazivati različite načine rasta. Epitelna komponenta TABELA 2. Sindromi i genski lokusi koji su udruženi s Vilmsovim tumorom. TABLE 2. Syndromes and genetic loci associated with Wilms tumour. Sindrom Syndrome VAGR WAGR Denis Drašov Denys Drash Bekvit Videmanov Beckwith Wiedemann Hemihipertrofija Hemihypertrophy Familijarni Vilmsov tumor Familial Wilms' tumour Frejzerov Fraser Simpson Golabi Bemelov Simpson-Golabi-Behmel Sotosov Sotos Bumov Boom Neurofibromatoza Neurofibromatosis Trizomija 18 Trisomy 18 Perlmanov Perlman Lokus Locus 11p13 11p13 11p15 Implicirani geni Implicated genes WT1 WT1 WT2 17q12-21 FWT1 19q13.3-13.4 11p13 Xq26 5q35 15q26 17q11 FWT2 WT1 GPC3 NSD1 BLM NF1 18??? VAGR Vilmsov tumor, aniridija, genitorinske anomalije, retardacija WAGR Wilms tumour, aniridia, genitourinary anomalies, retardation SLIKA 1. Mešoviti Vilmsov tumor građen od blastema, epitela i strome. FIGURE 1. Mixed Wilms tumour consisting of blastema, epithelium and stroma. se sastoji od primitivnih epitelnih elemenata, kao što su rozete, ili od sredwe do dobro diferentovanih tubula, do veoma diferentovanih struktura koje izgledaju kao normalni glomeruli bubrega. Stroma takođe može da sadrži nediferentovane mezenhimske ćelije, ali i glatkomišićne i poprečnomišićne ćelije, hrskavicu, kost i masno tkivo [22]. Odnos ove tri komponente je promenqiv od tumora do tumora i, na osnovu procenta pojedinih komponenti, tumori su klasifikovani u podtipove. Treba naglasiti da kriterijumi za ove histološke podtipove nisu isti u američkoj i klasifikaciji SIOP [15, 22]. Ako nijedna komponenta nije predominantna, onda se tumor označava kao mešoviti, ali se u klasifikaciji SIOP i svaki drugi tumor koji sadrži više od 10% blastema svrstava u mešoviti tip, dok se epitelnim i tumorima stroma smatraju samo oni kod kojih je više od dve trećine tumora građeno od odgovarajućeg tkiva (epitela ili strome), a sadrže mawe od 10% blastema [15]. Ovi diferentovani tumori (epitelni i stromalni) se javqaju u mlađem uzrastu [23, 24], što je verovatno jedan od razloga zašto tumori u ovom dobu imaju boqu prognozu. S druge strane, blastemski tip Vilmsovog tumora ima mnogo lošiju prognozu, te se u klasifikaciji SIOP svrstava u tumore s visokim rizikom, koji zahteva mnogo agresivnije lečewe [15]. Isto važi i za anaplastični Vilmsov tumor, koji se u američkoj klasifikaciji i daqe smatra jedinim histološkim podtipom Vilmsovog tumora s nepovoqnom prognozom [9, 25]. Vilmsov tumor se smatra najizlečivijim malignim tumorom kod dece, a ukupno preživqavawe za sve stadijume je oko 90% [4-7]. Anaplastični Vilmsov tumor se nikada ne javqa u prvih šest meseci po rođewu, veoma je redak u prvoj godini, a proporcionalno je češći kod dece starije od pet godina [9, 25]. Histološki se odlikuje nalazom netipičnih mitoza (tripolarne i višepolarne mitoze) i uvećanim i hiperhromatskim jedrima 144

SLIKA 2. Anaplastični Vilmsov tumor. FIGURE 2. Anaplastic Wilms tumour. SLIKA 3. Perilobarni nefrogeni ostaci. FIGURE 3. Perilobar nephrogenic remains. (Slika 2). Anaplazija može biti fokalna i difuzna [25] i, dok se u američkom protokolu fokalna anaplazija svrstava u istu grupu sa difuznom anaplazijom, u klasifikaciji SIOP je svrstana u tumore sa sredwim rizikom [15]. Smatra se da je anaplazija ćelijski klon koji je otporan na hemioterapiju, te hemioterapija primewena pre hirurškog lečewa ne uništava fokuse s anaplastičnim ćelijama. Prognoza je i daqe loša i pored agresivne terapije, a iznosi oko 66% za stadijume I-IV [25]. Nefrogeni ostaci Nefrogeni ostaci su grupe embrionalnih ćelija koje perzistiraju posle 36. nedeqe gestacione starosti i koje imaju sposobnost da se razviju u Vilmsov tumor (tzv. prekursorske lezije). Nefrogeni ostaci se mogu uočiti u oko 1% rutinskih autopsija dece uzrasta do jedne godine [26]. Klasifikuju se u dve velike grupe: perilobarni i intralobarni nefrogeni ostaci, koji se daqe mogu svrstati u uspavane, sklerozirajuće, adenomatozne i hiperplastične nefrogene ostatke. Perilobarni i intralobarni nefrogeni ostaci imaju različite epidemiološke i histološke odlike. Perilobarni nefrogeni ostaci su obično multifokalni, nalaze se na periferiji lobusa bubrega, jasno su ograničeni (ali bez kapsule) od bubrežnog i tumorskog tkiva, a sastoje se od blastema i tubula (Slika 3). Udruženi su sa sindromima prekomernog rasta, kao što su hemihipertrofija i Bekvit Videmanov (B eckw ith Wide mann) sindrom, i imaju niži maligni potencijal od intralobarnih nefrogenih ostataka. Ipak, svako dete sa bilo kojim tipom nefrogenih ostataka treba smatrati da ima povećan rizik od razvoja tumora i u drugom bubregu, mada je rizik najveći kod dece sa intralobarnim nefrogenim ostacima koja su mlađa od 12 meseci [27]. Intralobarni nefrogeni ostaci su često unifokalni, mogu se naći bilo gde u lobusu, nisu jasno ogra SLIKA 4. Intralobarni nefrogeni ostaci. FIGURE 4. Intralobar nephrogenic remains. ničeni od bubrega ili tumora, a sastoje se od strome (koja obično predominira), blastema i tubula (Slika 4). Udruženi su sa tzv. WA GR (Wilms Ani ri dia Ge ni tou ri nary ano ma li es Re tar da tion) sindromom (kod bolesnika postoji delecija hromozoma 11p13 u somatskim ćelijama) i Denis Drašovim (Denys Drash) sindromom, koji se odlikuje mezangijskom glomerularnom sklerozom i pseudohermafroditizmom. I perilobarni i intralobarni nefrogeni ostaci mogu razviti hiperplaziju bilo koje komponente, a nekada velike hiperplastične nefrogene ostatke nije moguće razlikovati od Vilmsovog tumora. Ipak, treba naglasiti da većina nefrogenih ostataka podleže regresiji i nikada se ne razvije u Vilmsov tumor, slično kao i neuroblastom in si tu. Wihov značaj je, pored malignog potencijala, u tome da su udruženi s određenim sindromima i kongenitalnim anomalijama. Genetske osnove Vilmsovog tumora Otkriće da je Vilmsov tumor udružen s nekim kongenitalnim anomalijama poznate genetske osnove dovelo je do istraživawa o mogućim genskim lo 145

kalizacijama i genetskim događajima koji su ukqučeni u wegovu etiologiju [28]. Nefrogeni ostaci su otkriveni u skoro svim slučajevima familijarnog Vilmsovog tumora, kao i kod 25-40% sporadičnih Vilmsovih tumora, što ukazuje na konstitucionalno oštećewe u razvoju bubrega i moguće jedinstveno poreklo nefrogenih ostataka i Vilmsovog tumora. Dokaz da su nefrogeni ostaci zaista prekursorne lezije Vilmsovog tumora je nađen kada je utvrđeno da postoje istovetne mutacije gena WT1 u tumoru i nefrogenim ostacima [29]. Pošto su perilobarni i intralobarni nefrogeni ostaci udruženi s različitim anomalijama, pretpostavqa se da oni nisu genetski identični. Perilobarni nefrogeni ostaci najčešće nastaju u Vilmsovom tumoru koji je povezan s promenama u lokusu 11p15 i Bekvit Videmanovim sindromom, dok se intralobarni nefrogeni ostaci javqaju u Vilmsovom tumoru koji je povezan s promenama u lokusu 11p13 kod bolesnika sa sindromom WA GR. Iako se u početku verovalo da Vilmsov tumor nastaje po sličnom principu kao i retinoblastom, tj. da se razvija po Knudsonovoj tzv. two-hit teoriji, novi radovi su pokazali da su genetičke osnove Vilmsovog tumor složenije, te da su u wegov nastanak ukqučeni i mnogi drugi geni [30]. Gen WT1, lociran na hromozomu 11p13, kloniran je 1990. godine i jedini je do danas potpuno definisan gen Vilmsovog tumora. Otkriven je zahvaqujući proučavawu bolesnika sa sindromom WA GR kod kojih je primećeno da imaju za 30% veći rizik za nastanak Vilmsovog tumora [30]. Gen WT1 je neophodan za normalan razvoj bubrega i gonada, a gubitak samo jedne wegove kopije dovodi do razvoja genitourinskih malformacija u sklopu WA GR i Denis Drašovog sindroma [30]. Normalna ekspresija WT1 je neophodna za diferencijaciju blastemskih ćelija u zrelu epitelnu komponentu parenhima bubrega, a poremećaji u ovoj ekspresiji mogu dovesti do nastanka ćelija s potencijalom za tumorsku proliferaciju. Gen WT1 ima ulogu tumorskog supresornog gena, a povećan nivo ekspresije WT1 dovodi do supresije drugih gena, među kojima su za nastanak tumora veoma značajni geni koji izazivaju rast. Gen WT2 još nije kloniran, ali se pretpostavqa da se nalazi na hromozomu 11p15 i da je povezan sa Bekvit Videmanovim sindromom i hemihipertrofijom, koji nose rizik od 5% do 10% za razvoj Vilmsovog i drugih tumora [30]. Takođe se pretpostavqa da postoji najmawe još jedan WT gen, koji se označava kao WT3, ali zasad nije poznata wegova lokalizacija [30]. Familijarni WT se javqa kod 1-2% WT, a način prenošewa je autozomno dominantan s nepotpunom penetracijom. Istraživawa su pokazala da su promene u lokusu 17q12-21 povezane s nastankom Vilmsovog tumora, pa je ovaj (pretpostavqeni) gen označen kao FWT1, a potom i u lokusu 19q, te je gen nazvan FWT2. Ipak, svi slučajevi familijarnog Vilmsovog tumora nisu udruženi sa FWT1 i FWT2, što znači da postoje i drugi geni koji igraju ulogu u nastanku tumora [30]. Nedavno je objavqeno da je pronađen i X hromozom gen, koji je označen kao WTX, koji je somatski mutiran kod oko 30% Vilmsovih tumora [31]. Ovo otkriće je veoma važno jer pomaže da se još boqe upozna genetska etiologija značajnog broja tumora i jer je ovim naglašena uloga X hromozoma u genetici malignih tumora [32]. Citogenetske studije su otkrile da u Vilmsovom tumoru postoje rekurentne genetičke promene u nekoliko hromozomskih regija, što ukazuje na postojawe i drugih predisponirajućih gena za nastanak ovog tumora. Gubitak heterozigotnosti (engl. loss of he te rozi go sity) na lokusima 16q (17-25% Vilmsovih tumora) i 1p (10% Vilmsovih tumora) povezan je s nepovoqnim kliničkim ishodom bolesti nezavisnim od histološkog tipa i stadijuma Vilmsovog tumora [33], mada rezultati nisu potpuno potvrđeni u svim istraživawima [34]. U najnovijoj američkoj studiji, koja je počela u martu 2006. godine, ovi molekularnobiološki prognostički faktori će prvi put biti ukqučeni u klasifikovawe bolesnika u različite terapijske grupe [35]. Mutacije tumor-supresornog gena p53 (lokalizovan na hromozomu 17p13.1) su zabeležene kod oko 5% Vilmsovih tumora, ali samo kod onih s anaplazijom [36]. I pored toga što sada znamo veoma mnogo o genetici Vilmsovog tumora, još postoje mnoge dileme i nepoznanice koje se moraju rešiti pre nego što u potpunosti shvatimo wegovu genezu [37]. MEZOBLASTNI NEFROM Mezoblastni nefrom je mezenhimski tumor koji čini oko 4% svih tumora bubrega kod dece. Javqa se u ranom uzrastu i čini oko 55% svih tumora bubrega kod dece u prva tri meseca po rođewu, a oko 15% u prvih šest meseci. Kod oko 90% dece javqa se u prvoj godini po rođewu, a nikada nije opisan kod dece starije od tri godine (tzv. adultni mezoblastni nefrom, čiji opisi se mogu naći u starijoj literaturi, zapravo je jedan drugi tumor bubrega metanefrični stromalni tumor, o čemu će biti reči kasnije). Opisan je samo jedan slučaj mezoblastnog nefroma udružen s nefrogenim ostacima [38] i Bekvit Videmanovim sindromom [39], za koji se smatra da nema nikakve histogenetske veze s Vilmsovim ili drugim tumorima bubrega. Histološki, mezoblastni nefrom može biti klasičnog, celularnog i mešovitog tipa, koji se često mogu naći u jednom tumoru. Klasični tip tumora (od kojeg oboli 22% bolesnika) građen je od snopova vretenastih ćelija i pokazuje veoma infiltrativan rast prema parenhimu bubrega, koje se vrlo često može 146

SVETLOĆELIJSKI SARKOM BUBREGA SLIKA 5. Mezoblastni nefrom. FIGURE 5. Mesoblastic nephroma. naći zarobqeno duboko u tumoru (Slika 5). Ovaj tip takođe infiltrira renalni sinus i perirenalno tkivo i veoma retko je u stadijumu I. Celularni mezoblastni nefrom je građen od gusto zbijenih ćelija s velikim vezikularnim jedrima i umerenom količinom citoplazme, a obično sadrži brojne mitoze. Za razliku od klasičnog tipa, celularni mezoblastni nefrom nema infiltrativan rast, već ekspanzivan (engl. pus hing) [22]. Imunohistohemijski, mezoblastni nefrom je pozitivan na pokazateqe za miofibroblaste (vimentin, dezmin, aktin, fibronektin), a negativan na epitelne i WT1 pokazateqe [40]. Mezoblastni nefrom se leči samo hirurškim otklawawem i ne zahteva dodatno zračno lečewe ili hemioterapiju. Lokalni recidivi su opisani kod svega 18 bolesnika, a udaqene metastaze kod devet ispitanika. Lokalni recidivi su bili posledica nepotpunog hirurškog odstrawewa tumora (stadijum III) i svi su se javili tokom prvih godinu dana posle operacije. Zbog toga se preporučuje da se deca s ovim tumorima pažqivo nadgledaju samo godinu do godinu i po dana [41]. U diferencijalnoj dijagnozi treba iskqučiti druge tumore bubrega kod dece koji zahtevaju drugačije lečewe i imaju drugačiju prognozu, kao što su čisti stromalni tip Vilmsovog tumora, svetloćelijski sarkom bubrega i rabdoidni tumor bubrega. Tačna dijagnoza se može postaviti ako se imaju u vidu tipične kliničke (uzrast), histološke i imunohistohemijske odlike ovih tumora. Nedavno je molekularnobiološkim istraživawima pokazano da celularni mezoblastni nefrom i infantilni fibrosarkom mekih tkiva predstavqaju jedan tumor, budući da pokazuju istu hromozomsku translokaciju t(12;15)(p13,q25) i gensku fuziju ETV6-NTRK3 [42]. Stoga je predloženo da se promeni ime celularnog mezoblastnog nefroma u infantilni sarkom bubrega, dok je za klasični mezoblastni nefrom predloženo da se zove infantilna fibromatoza bubrega, međutim, to još nije opšteprihvaćeno. Svetloćelijski sarkom bubrega je poseban tip tumora koji nije ni u kakvoj vezi s Vilmsovim tumorom, a čini oko 5% tumora bubrega kod dece. Izuzetno retko se javqa u prvih šest meseci po rođewu, uglavnom nastaje između druge i treće godine, a veoma je redak posle desete godine [43]. Mnogo je češći kod dečaka (2:1), ne javqa se kao familijarna bolest i nikada nije opisan kao obostrani tumor. Još nije pronađen specifični poremećaj hromozoma ili molekularni pokazateq za ovaj tumor, mada je u nekoliko slučajeva utvrđena translokacija t(10;17&(q22;p13), za koju se smatra da možda igra neku ulogu u nastanku tumora [44]. Histološki, svetloćelijski sarkom bubrega ima veliki broj podtipova. Najčešći je tzv. klasični tip, u kojem su tumorske ćelije uniformne, imaju prazna jedra i neuočqiva jedarca i vakuolisanu citoplazmu koja im daje izgled praznih ćelija (engl. cle ar cells). Ćelije su poređane u trabekule ili grupe koje su razdvojene tankim fibrovaskularnim septama, koje se smatraju tipičnom odlikom tumora (Slika 6). Pored klasičnog, postoje i miksoidni, sklerozirajući, celularni, epitelioidni, palisadni, vretenastoćelijski i anaplastični tipovi, a mnogi tumori sadrže poqa mnogih od wih. Svi svetloćelijski sarkomi bubrega su pozitivni na vimentin, a negativni na epitelne pokazateqe. Većina tumora se klinički ispoqava u stadijumu II (37%) ili III (34%), ali retko u stadijumu IV (4%). Međutim, tokom bolesti često se razviju udaqene metastaze (kod oko 45% bolesnika), od kojih su najčešće metastaze u regionalnim limfnim čvorovima, kostima i plućima [43]. U oko 20% slučajeva metastaze se javqaju posle najmawe tri godine, za razliku od Vilmsovog tumora, gde se kod više od 90% bolesnika metastaze jave u prve dve godine od postavqawa dijagnoze [43]. U diferencijalnoj dijagnozi treba razmišqati o drugim tumorima, kao što su blastemski Vilmsov tu SLIKA 6. Svetloćelijski sarkom bubrega. FIGURE 6. Clear cell sarcoma of the kidney. 147

mor, rabdoidni tumor bubrega, primitivni neuroektodermni tumor bubrega, mezoblasni nefrom i metanefrični stromalni tumor. Precizna dijagnoza je izuzetno značajna jer se svetloćelijski sarkom bubrega danas leči doksorubicinom, budući da je značajno poboqšao preživqavawe dece obolele od ove vrste tumora, koje je oko 80% za sve stadijume (98% za stadijum I, oko 50% za stadijum IV) [43, 45]. Međutim, doksorubicin je veoma kardiotoksičan i mora se pažqivo dozirati, kako bi se izbegle nežeqene posledice. RABDOIDNI TUMOR BUBREGA Rabdoidni tumor bubrega je redak tumor koji čini 2% svih tumora bubrega kod dece. Kod oko 80% bolesnika javqa se u prve dve godine po rođewu i, praktično, nikada posle pete godine [46, 47]. Kod oko 15% bolesnika udružen je s tumorima mozga, a često i s hiperkalcemijom, ali nikada nije opisano da se javqa sa sindromima koji su udruženi s Vilmsovim tumorom [46, 47]. Rabdoidni tumor bubrega se kod vrlo malog broja bolesnika može javiti kao obostrani tumor, ali se smatra da je reč o metastazama primarnog tumora u suprotni bubreg, a ne o stvarno obostranom tumoru. Pored primarne tumorske mase, često se vide mali satelitski čvorovi u tkivu bubrega, što svedoči o agresivnom rastu tumora. Histološki, najčešće se nalazi tzv. klasični tip, kod kojeg se uočava difuzni rast ćelija s obilnom citoplazmom i velikim vezikularnim jedrima, u kojima se nalaze veoma uočqiva jedarca (1-2), dok se u citoplazmi često nalaze inkluzije (Slika 7). Pored klasičnog, postoje i drugi podtipovi, kao što su sklerozirajući, svetloćelijski, epitelioidni, limfomatoidni, vaskularni, pseudopapilarni i cistični, koji mogu da se jave u istom tumoru i mogu dovesti do problema prilikom dijagnostikovawa [46, 47]. U diferencijalnoj dijagnozi treba razmotriti i druge tumore bubrega, kao što su blastemski Vilmsov SLIKA 7. Rabdoidni tumor bubrega. FIGURE 7. Rhabdoid tumour of the kidney. tumor, svetloćelijski sarkom bubrega, celularni mezoblastni nefrom, primitivni neuroektodermni tumor bubrega i medularni karcinom bubrega [48]. Imunohistohemijska obeležja su od velike pomoći u postavqawu dijagnoze jer tumor ispoqava pozitivnost na razne pokazateqe, kao što su vimentin, epitelni, mišićni i neurogeni pokazateqi [46, 47], a nedavno je pronađen i specifični pokazateq INI1 (koji je negativan u rabdoidnom tumoru), na osnovu kojeg se sa sigurnošću može postaviti dijagnoza oboqewa [49]. Rabdoidni tumor bubrega je veoma agresivan i rano metastazira, tako da se retko dijagnostikuje u stadijumu I. Metastaze se razvijaju kod oko 80% bolesnika, javqaju se u vreme postavqawa dijagnoze ili se razvijaju u roku od nekoliko meseci od početka bolesti [47]. Najčešće su zahvaćeni pluća, abdomen, limfni čvorovi, jetra, mozak i kosti. Prognoza je veoma loša i oko 80% bolesnika umre veoma brzo posle postavqawa dijagnoze [46, 47]. Uzrast dece ima značajan uticaj na prognozu: u velikoj studiji urađenoj u SAD samo 8,8% dece mlađe od šest meseci, odnosno oko 40% dece starije od dve godine je preživelo [50]. Molekularnobiološke studije su pokazale da u rabdoidnom tumoru bubrega postoji delecija 22q11 na osnovu koje je prepoznat nsnf5/ini1 tumor-supresorni gen [51], koji se smatra specifičnim za rabdoidni tumor bubrega. Isti gen je prepoznat i u vanbubrežnim rabdoidnim tumorima mekih tkiva, mozga i drugih organa, pa je sada jasno da je reč o istom tumoru koji se javqa u raznim lokalizacijama [51]. METANEFRIČNI TUMORI Metanefrični tumori su grupa tumora koja je nedavno otkrivena i u kojoj se razlikuju tri entiteta: metanefrični stromalni tumor, metanefrični adenofibrom i metanefrični adenom. Metanefrični stromalni tumor je čist stromalni tumor koji ima neke osobine mezoblastnog nefroma, ali i specifična obeležja, kao što su čvornovati izgled na malom uveličawu (posledica mešawa hipocelularnih i celularnih poqa tumorskih ćelija), koncentrični raspored tumorskih ćelija oko tzv. zarobqenih bubrežnih kanalića i angiodisplazija arterijskih sudova. Imunohistohemijski, većina tumora pokazuje pozitivnost na CD34 pokazateq. Javqa se u uzrastu od dva dana do 13 godina (medijana 13 meseci), a leči hirurški, bez dodatne hemioterapije. Prognoza je odlična [10]. Metanefrični adenofibrom se javqa kod dece i mladih osoba [11]. Histološki, sastoji se od stromalnih elemenata identičnih onima koji se nalaze u metanefričnom stromalnom tumoru i dobro diferentovanih epitelnih struktura (kanalića i papila). Takođe ima izvrsnu prognozu i leči se hirurškim putem [11]. 148

Metanefrični adenom se češće javqa kod odraslih osoba nego kod dece, u obliku malih čvorova u centru bubrega. Histološki, građen je iskqučivo od veoma dobro diferentovanih tubula i papila, bez ikakve strome, s retkim mitozama, brojnim psamoznim telašcima i bez kapsule između tumora i bubrega. I on ima izuzetno dobru prognozu [52]. CISTIČNI TUMORI BUBREGA Cistični nefrom i cistični delimično diferentovani Vilmsov tumor (engl. cystic par ti ally dif feren ti a ted Wilms tu mo ur) su retki cistični tumori bubrega koji imaju ista histološka obeležja (potpuno su cistični, jedina solidna poqa su septa) s izuzetkom da cistični nefrom ne sadrži nezrele elemente, kao što su fokusi blastema [53]. Oba tumora se leče hirurškim otklawawem, bez dodatne terapije, a 100% bolesnika preživi [54]. I drugi tumori bubrega mogu imati veoma cističan izgled (Vilmsov tumor, svetloćelijski sarkom bubrega, rabdoidni tumor bubrega i mezoblastni nefrom), pa je zato veoma važno da se postavi precizna dijagnoza jer su wihovo lečewe i prognoza bitno drugačiji. OSTALI TUMORI BUBREGA Zahvaqujući proučavawu velikih serija tumora bubrega kod dece i primeni molekularnobioloških tehnika u wihovom dijagnostikovawu, u posledwe vreme su otkriveni mnogi drugi tumori u bubregu. Za neke od wih je odranije poznato da se javqaju u drugim lokalizacijama, međutim, sada su otkriveni i u bubregu [12-14]. S druge strane, za neke tumore za koje se verovalo da su specifični za bubreg pokazalo se da su istovetni s tumorima koji se javqaju na drugim lokalizacijama [42, 51]. Konačno, prepoznati su i novi tumorski entiteti koji su specifični za bubreg (Slika 8) [10, 11, 55]. SLIKA 8. Anaplastični sarkom bubrega. FIGURE 8. Anaplastic sarcoma of the kidney. I pored toga što su kliničke, histološke i imunohistohemijske odlike mnogih tumora bubrega dobro poznate, oni i daqe predstavqaju dijagnostički problem, tako da je čak 25-35% tumora pogrešno dijagnostikovano [25, 56]. Mnogi od ovih tumora se mogu profilisati na osnovu wihove genske ekspresije kada se ispitaju na više od deset gena, jer se tako može postaviti veoma precizna dijagnoza koja za neke od wih nije moguća na osnovu drugih ispitivawa [56]. ZAKQUČAK Tumori bubrega kod dece predstavqaju veoma zanimqivu grupu tumora čijim se višedecenijskim proučavawem došlo do veoma važnih saznawa o raznim entitetima, wihovim kliničkim i patološkim obeležjima, wihovoj genetici i wihovom nastanku. Oni predstavqaju i dijagnostički izazov jer su, izuzimajući Vilmsov tumor, veoma retki, pa čak i pedijatri patolozi dijagnostikuju svega nekoliko ne-vilmsovih tumora u svojoj praksi. Pošto su wihovo lečewe i prognoza veoma različiti, precizna dijagnoza je izuzetno značajna. U mnogim zemqama je uveden sistem prema kojem se takvi tumori moraju poslati stručwacima na analizu, kako bi se potvrdila dijagnoza i odredio pravi način lečewa. Vrlo je verovatno da će u skoroj budućnosti molekularnobiološke osobine tumora, kao što je gensko profilisawe tumora, biti značajnije za wihovo dijagnostikovawe i predviđawe toka bolesti, dok će patološko ispitivawe biti više usmereno ka određivawu stadijuma bolesti. LITERATURA 1. Beckwith JB. Wilms tumor and other renal tumors of childhood: An update. J Urol 1986; 136:320-4. 2. Zantinga AR, Coppes MJ. Historical aspects of the identification of the entity Wilms tumor, and its management. Hematol Oncol Clin North Amer 1995; 9:1145-55. 3. Clouse JW, Thomas RM, Griffith RC, Perez CA, Vietti TJ, Fineberg B. The changing management of Wilms tumor over a 30-year period, 1949-1978. Cancer 1985; 56:1484-9. 4. Grundy P, Green DM, Coppes MJ, et al. Renal tumors. In: Pizzo PA, Poplack DG, editors. Principles and practice of pediatric pathology. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2002. p.865-893. 5. Neville HL, Ritchey ML. Wilms tumor. Overview of National Wilms Tumor Study Group results. Urol Clin N Amer 2000; 27:435-42. 6. Graf N, Tournade M-F, de Kraker J. The role of preoperative chemotherapy in the management of Wilms tumor. Urol Clin N Amer 2000; 27:443-54. 7. Mitchell C, Pritchard Jones K, Shannon R, et al. Immediate nephrectomy versus pre-operative chemotherapy in the management of non-metastatic Wilms tumor: Results of a randomized trial (UKWT3) by the UK Children s Cancer Study Group. Eur J Cancer 2006; 42:2554-62. 8. Bolande RP, Brough AJ, Izant RJ Jr. Congenital mesoblastic nephroma of infancy. A report of eight cases and the relationship to Wilms tumor. Pediatrics 1967; 40:272-8. 9. Beckwith JB, Palmer NF. Histopathology and prognosis of Wilms tumor. Results from the First National Wilms Tumor Study. Cancer 1978; 41:1937-48. 149

10. Argani P, Beckwith JB. Metanephric stromal tumor. Report of 31 cases of a distinctive pediatric renal neoplasm. Am J Surg Pathol 2000; 24:917-26. 11. Arroyo MR, Green DM, Perlman EJ, Beckwith JB, Argani P. The spectrum of metanephric adenofibroma and related lesions. Clinicopathologic study of 25 cases from the National Wilms Tumor Strudy Group Pathology Centre. Am J Surg Pathol 2001; 25:433-44. 12. Argani P, Faria PA, Epstein JI, et al. Primary renal synovial sarcoma. Molecular and morphologic delineation of an entity previously included among embryonal sarcomas of the kidney. Am J Surg Pathol 2000; 24:1087-96. 13. Parham DM, Roloson GJ, Feely M, Green DM, Bridge JA, Beckwith JB. Primary malignant neuroepithelial tumors of the kidney: a clinicopathologic analysis of 146 adult and pediatric cases from the National Wilms Tumor Group Pathology Center. Am J Surg Pathol 2001; 25:133-46. 14. Wang LL, Perlman EJ, Vujanic GM, et al. Desmoplastic small round cell tumor of the kidney in childhood. Am J Surg Pathol 2007; 31:576-84. 15. Vujanic GM, Sandstedt B, Harms D, Kelsey A, Leuschner I, de Kraker J. Revised International Society of Paediatric Oncology (SIOP) working classification of renal tumors of childhood. Med Pediatr Oncol 2001; 38:79-82. 16. Vujanic GM, Kelsey A, Mitchell C, Shannon R, Gornall P. The role of biopsy in the diagnosis of renal tumors of childhood: Results of the UKCCSG Wilms Tumor Study 3. Med Pediatr Oncol 2003; 40:18-22. 17. Birch JM, Breslow N. Epidemiologic features of Wilms tumor. Hematol Oncol Clin North Am 1995; 9:1157-78. 18. Coppes MJ, de Kraker J, Van Dijken PJ, et al. Bilateral Wilms tumor: long-terme survival and some epidemiological features. J Clin Oncol 1989; 7:310-5. 19. Coppes MJ, Wilson PC, Weitzman S. Extrarenal Wilms tumor: staging, treatment, and prognosis. J Clin Oncol 1991; 9:167-74. 20. Ruteshouser EC, Huff V. Familial Wilms tumor. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2004; 129:29-34. 21. Scott RH, Stiller CA, Walker L, Rahman N. Syndromes and constitutional chromosomal abnormalities associated with Wilms syndrome. J Med Genet 2006; 43:705-15. 22. Murphy WM, Grignon DJ, Perlman EJ. Kidney tumors in children. In: Tumors of the Kidney, Bladder, and Urinary Structures. In: Atlas of Tumor Pathology. 4 th Series, Fascicle 1, Armed Forces Institute of Pathology, Washington DC; 2004. p.47-9. 23. Weirich A, Leuschner I, Harms D, et al. Clinical impact of histologic subtypes in localized non-anaplastic nephroblastoma treated according to the trial and study SIOP-9/GPOH. Ann Oncol 2001; 12:311-9. 24. Beckwith JB, Zuppan CE, Browning NG, Moksness J, Breslow NE. Histologic analysis of aggressiveness and responsiveness in Wilms tumor. Med Pediatr Oncol 1996; 27:422-8. 25. Dome JS, Cotton CA, Perlman EJ, et al. Treatment of anaplastic histology Wilms tumor: results from the fifth National Wilms Tumor Study. J Clin Oncol 2006; 24:2352-8. 26. Beckwith JB. Precursor lesions of Wilms tumor: clinical and biological implications. Med Pediatr Oncol 1993; 21:158-68. 27. Coppes MJ, Arnold M, Beckwith JB, et al. Factors affecting the risk of contralateral Wilms tumor development: a report from the National Wilms Tumor Study Group. Cancer 1999; 85:1616-25. 28. Grundy P, Coppes M. An overview of the clinical and molecular genetics of Wilms tumor. Med Pediatr Oncol 1996; 27:394-97. 29. Charles AK, Brown KW, Berry PJ. Microdissecting the genetic events in nephrogenic rests and Wilms tumor development. Am J Pathol 1998; 153:991-1000. 30. Dome JS, Coppes MJ. Recent advances in Wilms tumor genetics. Curr Opin Pediatr 2002; 14:5-11. 31. Rivera MN, Kim WJ, Wells J, et al. An X chromosome gene, WTX, is commonly inactivated in Wilms tumor. Science 2007; 315:642-5. 32. Huff V. Wilms tumor genetics: a new, UnX-pected twist to the story. Cancer Cell 2007; 11:105-7. 33. Grundy PE, Breslow NE, Li S, et al. Loss of heterozygosity for chromosome 1p and 16q is an adverse prognostic factor in favourablehistology Wilms tumor: a report from the National Wilms Tumor Study Group. J Clin Oncol 2005; 23:7312-21. 34. Bown N, Cotterill SJ, Roberts P, et al. Cytogenetic abnormalities and clinical outcome in Wilms tumor: A study by the U.K. Cancer Cytogenetics Group and the UK Children s Cancer Study Group. Med Pediatr Oncol 2002; 38:11-21. 35. Perlman EJ. Pediatric renal tumors: practical updates for the pathologist. Pediatr Develop Pathol 2005; 8:320-38. 36. Bardeesy N, Falkoff D, Petruzzi MJ, et al. Anaplastic Wilms tumour, a subtype displaying poor prognosis, harbours p53 gene mutations. Nat Genet 1994; 7:91-7. 37. Pritchard-Jones K, Vujanic G. Multiple pathways to Wilms tumor: how much is genetic? Pediatr Blood Cancer 2006; 47:232-4. 38. Vujanic GM, Sandstedt B, Dijoud F, Harms D, Delemarre JFM. Nephrogenic rest associated with a mesoblastic nephroma what does it tell us? Pediatr Pathol Lab Med 1995; 15:469-75. 39. Sutherland RW, Weiner JS, Hicks MJ, Hawkins EP, Chintagumpala M. Congenital mesoblastic nephroma in a child with the Beckwith- Wiedemann syndrome. J Urol 1997; 158:1532-3. 40. Shao L, Hill DA, Perlman EJ. Expression of WT-1, Bcl-2, and CD34 by primary renal spindle cell tumors in children. Pediatr Dev Pathol 2004; 7:577-82. 41. Beckwith JB. Letter to editor. Pediatr Pathol 1993; 13:885-7. 42. Knezevich SR, Garnett MJ, Pysher TJ, et al. ETV6-NTRK3 gene fusion and trisomy 11 establish a histogenetic link between mesoblastic nephroma and congenital fibrosarcoma. Cancer Res 1998; 58:5046-8. 43. Argani P, Perlman EJ, Breslow NE, et al. Clear cell sarcoma of the kidney: a review of 351 cases from the National Wilms Tumor Study Group Pathology Center. Am J Surg Pathol 2000; 24:4-18. 44. Rakheja D, Weinberg AG, Tomlinson GE, Partridge K, Schneider NR. Translocation (10;17)(q22;p13): a recurrent translocation in clear cell sarcoma of kidney. Cancer Genet Cytogenet 2004; 154:175-9. 45. Siebel NL, Li S, Breslow NE, et al. Effects of duration of treatment on treatment outcome for patients with clear-cell sarcoma of the kidney: a report from the National Wilms Tumor Study Group. J Clin Oncol 2004; 22:468-73. 46. Weeks DA, Beckwith JB, Mierau GW, Luckey CW. Rhabdoid tumor of kidney. A report of 111 cases from the National Wilms Tumor Study Pathology Center. Am J Surg Pathol 1989; 13:439-58. 47. Vujanic GM, Sandstedt B, Harms D, Bocon-Gibod L, Delemarre JF. Rhabdoid tumour of the kidney: a clinicopathological study of 22 patients from the International Society of Paediatric Oncology (SIOP) nephroblastoma file. Histopathology 1996; 28:333-40. 48. Weeks DA, Beckwith JB, Mierau GW, Zuppan CW. Renal neoplasms mimicking rhabdoid tumor of kidney. A report from the National Wilms Tumor Study Pathology Center. Am J Surg Pathol 1991; 15:1042-54. 49. Hoot AC, Rus P, Judkins AR, Perlman EJ, Biegel JA. Immuno histochemical analysis of hsnf5/ini1 distinguishes renal and extrarenal malignant rhabdoid tumors from other pediatric soft tissue tumors. Am J Surg Pathol 2004; 28:1485-91. 50. Tomplison GE, Breslow NE, Dome J, et al. Rhabdoid tumor of the kidney in the National Wilms Tumor Group: age at diagnosis as a prognostic factor. J Clin Oncol 2005; 23:7641-45. 51. Vertsteege I, Sevenet N, Lange J, et al. Truncating mutation of hsnf5/ INI1 in aggressive paediatric cancer. Nature 1998; 394:203-6. 52. Argani P. Metanephric neoplasms: the hyperdifferentiated, benign end of the Wilms tumor spectrum? Clin Lab Med 2005; 25:379-92. 53. Joshi VV, Beckwith JB. Multilocular cyst of the kidney (cystic nephroma) and cystic, partially differentiated nephroblastoma. Terminology and criteria for diagnosis. Cancer 1989; 64:466-79. 54. Luithle T, Szavay P, Furtwangler R, Graf N, Fuchs J. Treatment of cystic nephroma and cystic, partially cystic nephroblastoma a report from the SIOP/GPOH study group. J Urol 2007; 177:294-6. 55. Vujanic GM, Kelsey A, Perlman EJ, Sandstedt B, Beckwith JB. Anaplastic sarcoma of the kidney: a clinico-pathologic study of 20 cases of a new entity with polyphenotypic features. Am J Surg Pathol 2007; [in press]. 56. Huang CC, Cutcliffe C, Coffin C, Sorensen PH, Beckwith JB, Perlman EJ. Classification of malignant pediatric tumors by gene expression. Pediatr Blood Cancer 2006; 46:728-38. 150

RENAL TUMOURS OF CHILDHOOD: THE LAST 100 YEARS AND WHERE TO FROM HERE Gordan M. VUJANIĆ Department of Histopathology, School of Medicine, Cardiff University, Cardiff, Great Britain ABSTRACT Renal tumours of childhood represent a fascinating group of tumours in which very significant discoveries have been made in the last 100 years, leading to better understanding of these not only tumours but also tumour in general. By studying a large series of renal tumours of childhood collected through international multicentre trials, their clinico-pathological features have been better recognised resulting in more appropriate treatment and better prognosis, numerous new tumour entities have been identified, and thank to new molecular biology studies and techniques, many tumour genes and genetic abnormalities which are important in tumorigenesis have been found. The most common renal tumour of childhood is Wilms tumour, which is now regarded as the most treatable tumour in children with overall survival of 90%. New multicentre trials are focused on reduction of treatment in order to avoid longterm sequalae of treatment, but without jeopardising these excellent survival results. Histopathological studies are searching for subtypes of Wilms tumour, which could be treated with milder therapy, and in a recently launched trial patients will be stratified in different treatment groups on the basis of molecular features of their tumours. Molecular biology studies have helped us recognising that some renal tumours are identical to tumours of other sites (such as cellular mesoblastic nephroma and infantile fibrosarcoma of soft tissue, renal and extra-renal rhabdoid tumour), as well as that some tumours of other sites may also occur in the kidney (primitive neuroectodermal tumour, desmoplastic small round cell tumour, synovial sarcoma). Finally, some new, kidney-specific entities have been recognised too (metanephric stromal tumour, metanephric adenofibroma, anaplastic sarcoma of the kidney). It is very likely that new advances in molecular biology will result in identification of features, which are going to be even more important in predicting tumour behaviour, response to treatment and prognosis. Key words: renal tumours; childhood; Wilms tumour; molecular biology; Wilms tumour genes Gordan M. VUJANIĆ Department of Histopathology School of Medicine, Cardiff University Heath Park Cardiff, CF14 4XN Great Britain Tel.: +4429 20744649 Fax: +4429 20748490 E-mail: vujanic@cf.ac.uk * Pristupno predavawe je održano 11. aprila 2007. godine. 151