Leucemia mieloidă cronică: Ghidurile ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament şi urmărire

Leucemia mieloidă cronică: Ghidurile ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament şi urmărire M. Baccarani 1, S. Pileri 2, J.-L. Steegmann 3, M. Muller 4, S. Soverini 1 şi M. Dreyling 5, din partea Grupului de lucru ESMO pentru Ghidurile Clinice* 1 Hematology; 2 Hematopathology, Department of Hematology-Oncology L. and A. Seràgnoli, University of Bologna, Italia; 3 Department of Hematology, IIS-IP, Hospital Universitario de la Princesa, Madrid, Spania; 4 III: Medizinische Universitatsklinik, Medizinische Fakultat Mannheim der Universitat Heidelberg, Mannheim; 5 Department of Medicine III, University of Munich, Germania Incidenţă şi epidemiologie Incidenţa leucemiei mieloide cronice (LMC) este cuprinsă între 10 şi 15 cazuri/106/an (ajustată în funcţie de vârstă) fără diferenţe geografice sau etnice majore [1]. Vârsta mediană la momentul stabilirii diagnosticului este situată între 60 şi 65 de ani în Europa, dar este semnificativ mai mică în ţările în care populaţia este mai tânără. Prevalenţa LMC este într-o creştere continuă datorită prelungirii semnificative a supravieţuirii obţinute în urma terapiei ţintite [2]. Biologie moleculară şi anatomo-patologie Translocaţia genei ABL de pe cromozomul 9 pe 22 t (9;22) (q3.4;q1.1) duce la formarea unei gene noi, hibride, de fuziune (BCR-ABL) care codifică o oncoproteină (P210, mai rar P190 sau P230) localizată în citoplasmă şi are o activitate tirozin kinazică puternică, activată constitutiv, determinând stimularea mai multor semnale descendente care transformă celulele stem hematopoietice [3]. Celulele cu status pozitiv BCR-ABL sunt instabile genetic şi sunt predispuse la dezvoltarea unor anomalii genomice multiple *Adresă de corespondenţă: Grupul de Lucru ESMO pentru întocmirea ghidurilor terapeutice, Sediul Central ESMO, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Elveţia; E-mail: clinicalguidelines@esmo.org Aprobat de Grupul de Lucru pentru Ghidurile ESMO: august 2003, ultima actualizare - iunie 2012. Această publicaţie înlocuieşte versiunea publicată anterior Ann Oncol 2010; 21 (Suppl 5): v165 v167. şi heterogene, care duc la transformarea fenotipului leucemiei din cronic în acut şi, astfel, la progresia din faza cronică (FC) în fazele accelerată şi blastică (FA, FB) [1]. Un eveniment important asociat cu progresia bolii este dezvoltarea unor mutaţii punctiforme la nivelul domeniului kinazic (DK) al genei BCR-ABL, care determină rezistenţă la inhibitorii tirozin kinazei (ITK) [4,5]. Biopsiile medulare (BM) prelevate de la pacienţi netrataţi la momentul stabilirii diagnosticului [6] prezintă o celularitate crescută din cauza proliferării seriei granulocitare care se transformă în diferite stadii de maturare, cu predominanţa mielocitelor şi a formelor segmentate. Nu au fost identificate trăsături semnificative de displazie. Conţinutul de eozinofile poate fi important. Blaştii trebuie să reprezinte <5% din întreaga populaţie celulară examinată. Megacariocitele sunt mai mici decât cele normale, cu nuclei hipolobulaţi ( megacariocite pitic ). Deşi acestea pot fi în număr normal sau uşor scăzut, în ~50% din cazuri există o proliferare moderată până la extinsă a megacariocitelor. Fibroza reticulinică moderată până la severă apare în ~30% din cazuri [6]. De obicei, se observă celule pseudo-gaucher şi histiocite albastre ca marea. Este important de precizat faptul că aspectul BM suferă modificări importante, în special după tratamentul pe termen lung. Acestea sunt reprezentate de reducerea celularităţii granulocitare, normalizarea megacariopoiezei, regresia fibrozei şi creşterea apoptozei asociate cu reducerea activităţii proliferative. Recunoaşterea progresiei bolii de la M. Baccarani 2012. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology. Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, vă rugăm să trimiteţi email la: journals.permissions@oup.com. Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014. Acest articol este o traducere a articolului Chronic myeloid leukemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Publicat în Annals of Oncology 23 (Supplement 7): vii72 vii77, 2012. doi:10.1093/annonc/mds228

Baccarani et al. 2 FC la FB este relevantă pentru prognostic şi tratament. Totuşi, graniţele clinice şi morfologice dintre aceste stadii sunt vagi uneori. Imunohistochimia cu o gamă largă de anticorpi îndreptaţi împotriva CD34, TdT, markerilor celulelor mieloide, monocitare, eritroide, limfoide B şi T oferă un suport obiectiv interpretării morfologice, permiţând şi diferenţierea dintre criza blastică mieloidă (70% 80%) şi limfoidă (20% 30%) [6]. Diagnostic/evaluarea prognosticului Simptomele sunt nespecifice şi includ scădere ponderală, astenie, subfebrilitate, transpiraţii şi stare generală de rău, nefiind frecvente, deoarece în ~40% din cazuri diagnosticul este stabilit întâmplător şi se bazează pe rezultatele anormale ale hemoleucogramei şi formulei leucocitare. Semnele identificate la examenul fizic sunt reprezentate în principal sau exclusiv de splenomegalie, Tabelul 1. Riscul relativ al unui pacient cu LMC poate fi calculat cu ajutorul unor date simple clinice şi hematologice cu condiţia ca acestea să fi fost colectate înaintea oricărui tratament Sokal et al. [7] EURO [8] EUTOS [9] Vârsta (ani) 0,116 (vârsta 43,4) 0,666 la vârste >50 de ani NA Diametrul splenic (cm) 0,345 (splina 7,51) 0,042 splina 4 splina Număr de trombocite ( 109/l) 0,188 [(trombocite/700) 2 0,563] 1,0956 când numărul de trombocite este 1500 NA Celule blastice în sângele periferic (%) 0,887 (celule blastice 2,10) 0,0584 celule blastice NA Bazofile în sângele periferic (%) NA 0,20399 la bazofile >3% 7 bazofile Eozinofile în sângele periferic (%) NA 0,0413 eozinofile NA Risc relativ Exponenţial faţă de total total 1000 Total Scăzut <0,8 780 87 Intermediar 0,8 1,2 781 1480 NA Înalt >1,2 >1480 >87 Există trei sisteme: Sokal et al. [7], care a fost dezvoltat în anul 1984, în perioada chimioterapiei convenţionale; EURO [8], care a fost derivat în anul 1998 pe baza pacienţilor trataţi cu IFNα şi EUTOS [9], care a fost derivat mai recent (2011) pe baza pacienţilor trataţi cu imatinib. Scorul de risc EUTOS este mai simplu, iar la pacienţii trataţi cu imatinib are o valoare prognostică mai mare decât Sokal şi EURO. Diametrul splenic este măsurat prin palpare manuală şi este exprimat ca distanţa maximă de sub rebordul costal. NA: nu se aplică; LMC: leucemie mieloidă cronică; IFNα: interferon-α. Tabelul 2. Criteriile clinice şi hematologice pentru definiţia FA şi FB conform OMS [6] şi ELN [11] Faza accelerată Faza blastică OMS [6] ELN [11] OMS [6] ELN [11] Diametrul splenic Splenomegalie persistentă sau progresivă care nu răspunde la tratament / / / Număr de leucocite Leucocitoză persistentă sau progresivă (>10 10 9 /l) care nu răspunde la tratament / / / Celule blastice a 10% 19% 15% 29% 20% 30% Bazofile a >20% >20% / / Număr de trombocite >1000 10 9 /l care nu este controlat prin tratament / / / <100 10 9 /l fără legătură cu tratamentul Da CCA/Ph+ Prezent Prezent / / Implicare extramedulară b / / Prezentă Prezentă Criteriile FA sunt diferite şi reflectă dificultatea stabilirii diagnosticului acestei faze tranzitorii. Criteriile FB diferă numai în privinţa proporţiei de celule blastice. Pentru stabilirea diagnosticului de FA sau FB este suficient numai unul dintre criteriile enumerate. CCA/Ph+ = anomalii cromozomiale clonale ale celulelor Ph+. a În sângele periferic sau în măduva osoasă. b Cu excepţia ficatului şi a splinei, inclusiv implicarea ganglionilor limfatici, a pielii, a SNC, a sistemului osos şi a plămânilor. FA: faza accelerată; FB: faza blastică; OMS: Organizaţia Mondială a Sănătăţii; ELN: European LeukemiaNet.

3 Leucemia mieloidă cronică: Ghidurile ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament şi urmărire Tabelul 3. Recomandări pentru investigaţiile în scop diagnostic şi pentru evaluarea şi monitorizarea răspunsului la tratament Momentul iniţial (investigaţii Pentru evaluarea răspunsului Pentru monitorizarea răspunsului şi a tratamentului în scop diagnostic) Hemoleucogramă şi Da La fiecare 15 zile până la obţinerea La fiecare 3 luni formulă leucocitară RHC Măduva osoasă, citologie Da Nu Nu Măduva osoasă, cariotip Da La 3 şi la 6 luni, apoi la fiecare 6 luni, La fiecare 12 luni după obţinerea RCgC, numai dacă (CBA) până la obţinerea unui RCgC nu poate fi asigurat răspunsul molecular Sânge periferic, I-FISH Nu Nu Numai dacă nu poate fi efectuată CBA a celulelor medulare în metafază şi dacă nu poate fi evaluat răspunsul molecular Sânge periferic, RT-PCR Da Nu Nu (calitativă) Sânge periferic, RT-Q-PCR Nu La fiecare 3 luni până la obţinerea La fiecare 6 luni după obţinerea unui RMM (cantitativă, BCR-ABL %) unui răspuns molecular major Analiza mutaţiilor Numai în FA sau FB Nu Numai în caz de eşec (vezi Tabelul 6) Nu există studii prospective care să ofere dovezi în favoarea acestor recomandări, însă ele sunt puternic susţinute de opinia experţilor şi de desgn-ul tuturor studiilor principale [1, 6, 10, 11, 14, 15, 16, 19 32, 36 39]. CBA: analiza prin bandare cromozomială; I-FISH: hibridizare fluorescentă in situ asupra celulelor aflate în interfază; CCgR: răspuns citogenetic complet; CHR: răspuns hematologic complet; FA: faza accelerată; FB: faza blastică; RT-PCR: reacţia de polimerizare în lanţ cu revers transcripţie; RT-Q-PCR: reacţia cantitativă de polimerizare în lanţ cu revers transcripţie; RMM: răspuns molecular major. Tabelul 4. Recomandări terapeutice Faza cronică Linia întâi Linia a doua Linia a treia Faza accelerată/ blastică Netrataţi anterior cu ITK Trataţi anterior cu ITK Imatinib 400 mg sau nilotinib 300 mg 2 sau dasatinib100 mg În caz de intoleranţă, se schimbă cu un alt ITK, ţinând cont de reacţiile adverse ale primului ITK şi de comorbidităţi În cazul eşecului imatinib, se schimbă cu nilotinib sau cu dasatinib, ţinând cont de prezenţa şi de tipul mutaţiei DK BCR-ABL În cazul eşecului nilotinib sau dasatinib, se schimbă cu dasatinib sau nilotinib, ţinând cont de prezenţa şi de tipul mutaţiilor DK BCR-ABL. Se ia în considerare allotcsh În cazul eşecului cu doi sau trei ITK, se ia în considerare allotcsh Imatinib 600 sau 800 mg sau nilotinib 400 mg 2 sau dasatinib 140 mg şi se ia în considerare allotcsh Se schimbă cu un alt ITK, se iau în considerare chimioterapia şi allotcsh Pentru toate recomandările din FC, nivelul de evidenţe este I (dovezi din cel puţin un studiu de mari dimensiuni, randomizat, controlat, cu o calitate metodologică bună), iar gradul este A (dovezi puternice ale eficacităţii cu beneficii clinice semnificative, recomandare puternică). Totuşi, alegerea unuia dintre cei trei inhibitori de tirozin kinază (ITK) disponibili în prezent se bazează pe evidenţe de un nivel scăzut, care nu permit o recomandare puternică. Pentru toate recomandările din FA şi FB, nivelul de evidenţe este III/IV (studii de cohortă prospective şi retrospective), iar gradul este B (dovezi puternice sau moderate ale eficacităţii, dar beneficii clinice limitate, în general recomandat). Tratamentele experimentale sunt investigate activ în liniile întâi, a doua şi a treia. ITK: inhibitori de tirozin kinază; allotcsh: transplant alogenic de celule stem hematopoietice; DK: domeniul kinazei Tabelul 5. Evaluarea răspunsului RHC WBC <10 10 9 /l, fără granulocite imature, bazofile <5%, număr de trombocite <450 10 9 /l, splina nepalpabilă RCg RCg complet, fără metafaze Ph+ la CBA sau <1% nuclei BCR- ABL+ la I-FISH RCg parţial, 1% 35% metafaze Ph+ la CBA RCg minor, 36% 65% metafaze Ph+ la CBA RCg minim, 66% 95% metafaze Ph+ la CBA Fără RCg, >95% metafaze Ph+ la CBA RM RM major când nivelul transcripţiei BCR-ABL este 0,1% pe Scala Internaţională RM complet, când BCR-ABL este nedetectabil la RT-Q-PCR. Nivelul transcripţiei poate fi sub 0,01% sau 0,0032% sau 0,001%, în funcţie de sensibilitatea testului. RCg este evaluat la nivelul celulelor medulare prin CBA standard. Răspunsul molecular este evaluat la nivelul celulelor din supernatantul leuco-trombocitar prin RT-Q-PCR şi este exprimat prin BCR-ABLIS % conform Scalei Internaţionale. Definiţia acestor răspunsuri este bazată pe consensul experţilor [1, 6, 10, 11]. RHC: răspuns hematologic complet; WBC: leucocite; RCg: răspuns citogenetic; CBA: analiza prin bandare cromozomială; I-FISH: hibridizare fluorescentă in situ asupra celulelor în interfază; RM: răspuns molecular; RMM: răspuns molecular major. la puţin peste 50% dintre pacienţi. Elementul central al stabilirii diagnosticului este leucocitoza cu bazofilie şi cu granulocite imature, în principal metamielocite, mielocite şi promielocite şi cu mieloblaşti, prezenţi în număr mic sau ocazional. Anemia severă apare rareori. Trombocitoza este frecventă. Hemoleucograma cu formulă leucocitară este foarte importantă pentru calculul riscului prognostic (Tabelul 1) [7 9] şi pentru diferenţierea fazelor cronică, accelerată şi blastică (Tabelul 2) [6, 10, 11].

Baccarani et al. 4 Tabelul 6. Definiţia răspunsului la terapia de linia întâi cu ITK (imatinib, nilotinib şi dasatinib) Optim = se continuă tratamentul Prudenţă = monitorizare mai atentă, unii pacienţi pot Eşec = schimbarea tratamentului obţine beneficii în urma schimbării tratamentului 3 luni Ph+ 95% sau BCR-ABL <10% Ph+ >95% sau BCR-ABL >10% 6 luni Ph+ 35% sau BCR-ABL <10% Ph+ 35% 65% Ph+ >65% sau BCR-ABL >10% 12 luni Ph+ 0 sau BCR-ABL 1% Ph+ 1% sau BCR-ABL >1% În orice moment Pierderea RMM Pierderea RHC, pierderea RCgC, mutaţii Aceste definiţii reprezintă o adaptare provizorie a definiţiilor iniţiale ELN ale răspunsului la terapia de linia întâi cu imatinib [11]. Din punct de vedere operaţional, optim indică continuarea tratamentului, eşec indică schimbarea tratamentului, iar prudenţă indică monitorizarea mai atentă şi pregătirea pentru a lua în considerare schimbarea tratamentului. ITK: inhibitori de tirozin kinază; RMM: răspuns molecular major; RHC: răspuns hematologic complet; RCgC: răspuns citogenetic complet; ELN: European LeukemiaNet. Diagnosticul trebuie să fie confirmat prin analiza citogenetică, la care este identificată t (9; 22) (q3.4;q1.1), şi prin reacţia de polimerizare în lanţ cu revers transcripţie (RT-PCR) care identifică transcripţii ale genei BCR-ABL. Analiza citogenetică trebuie să fie efectuată prin analiza prin bandare cromozomială (CBA, chromosome banding analysis) a metafazelor celulelor medulare [12, 13]. În cazul în care nu se pot obţine celule medulare, CBA poate fi înlocuită cu hibridizarea fluorescentă in situ a celulelor din sânge aflate în interfază (I-FISH), cu ajutorul unor sonde cu dublă culoare şi dublă fuziune care permit detectarea nucleilor BCRABL+. CBA este necesară deoarece trebuie detectate anomaliile cromozomiale suplimentare. Nu se impune efectuarea FISH, însă aceasta poate deveni necesară pentru detectarea unor translocaţii diferite [14]. Se efectuează RT-PCR calitativă asupra ARN extras din celulele proaspăt recoltate din măduva osoasă sau din sângele periferic. Aceasta identifică tipul transcripţiei, e14a2 sau 13a2 (cunoscute şi ca b3a2 şi b2a2) sau, mult mai rar, e19a2 sau e1a2, care indică greutatea proteinei BCR-ABL (P210, rareori P230 sau P190). La momentul iniţial, nu este necesară efectuarea PCR cantitative în timp real (RT-Q-PCR care măsoară nivelul transcripţiilor BCR- ABL ca %BCR-ABL pe Scala Internaţională). Aceasta va fi necesară ulterior, pentru monitorizarea răspunsului la tratament [15 17]. Aceste recomandări legate de investigaţiile în scop diagnostic de la momentul iniţial sunt rezumate în Tabelul 3. Management, tratament şi monitorizare În trecut, tratamentul LMC s-a bazat pe busulfan, a cărui utilizare nu mai este recomandată, apoi pe hidroxiuree, care încă este utilizată pentru o fază scurtă şi rapidă de pretratament în cazul existenţei leucocitozei sau trombocitozei severe [1]. Interferonul-α (IFNα) a devenit standardul de aur în anii 90 şi timp de un deceniu, înainte de introducerea inhibitorilor tirozin kinazei (ITK) [18]. Imatinib a fost primul ITK utilizat şi încă reprezintă standardul de aur pentru tratamentul de linia întâi în lumea întreagă [19 24]. Mai recent, au fost testaţi ITK de generaţia a doua, nilotinib şi dasatinib, şi au fost aprobaţi ca tratament de linia a doua [25, 26], iar apoi şi de linia întâi [27 31]. Recomandările terapeutice actuale sunt raportate în Tabelul 4. Aceste recomandări sunt bazate pe evaluarea răspunsului (Tabelul 5) şi pe definiţia răspunsului (Tabelul 6). Răspunsul la ITK poate fi clasificat ca optim, care înseamnă că, în cazul continuării tratamentului, este preconizată o supravieţuire normală sau aproape normală; sau ca eşec, care înseamnă că tratamentul trebuie schimbat cu un ITK de generaţia a doua sau cu transplantul alogenic de celule stem hematopoietice (allotcsh). Între răspuns optim şi eşec există o zonă intermediară denumită răspuns suboptimal [10, 11]. În prezent, termenul suboptimal poate fi înlocuit mai bine de termenul prudenţă, ceea ce înseamnă că răspunsul trebuie să fie monitorizat mai atent şi că pacientul poate fi eligibil pentru tratamente potenţial mai bune. Alegerea tratamentului, în special decizia de schimbare de la un tratament la altul, depinde puternic de răspunsul la tratament, mai ales de gradul răspunsului citogenetic (RCg) şi de detecţia mutaţiilor punctiforme ale DK BCR- ABL [32]. Monitorizarea citogenetică Monitorizarea citogenetică (Tabelul 3) trebuie să fie efectuată prin CBA la nivelul metafazelor celulare din măduva osoasă, cu raportarea numărului de metafaze Ph+ faţă de numărul metafazelor analizate, care trebuie să fie de minimum 20 [10, 11, 32]. RCg este definit ca fiind complet (RCgC) cu 0% metafaze Ph+, parţial (RCgP) cu 1% 35% metafaze Ph+, minor cu 36% 65% metafaze Ph+, minim cu 66% 95% metafaze Ph+ şi absent dacă >95% dintre metafaze sunt Ph+ [10, 11]. I-FISH poate înlocui CBA dacă nu poate fi obţinut un eşantion din celulele medulare sau

5 Leucemia mieloidă cronică: Ghidurile ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament şi urmărire dacă nu poate fi evaluat un număr suficient (20) de celule medulare în metafază [11, 14]. Totuşi, pe baza I-FISH, nu se poate evalua gradul RCg (minim, minor, parţial), ci se poate stabili numai dacă RCg este complet (<1% nuclei BCR-ABL+ din cel puţin 200 de nuclei) [14]. RCg trebuie să fie evaluat la 3 şi la 6 luni, apoi cel puţin la fiecare 6 luni până la obţinerea RCgC, apoi la cel puţin fiecare 12 luni dacă nu poate fi asigurată monitorizarea moleculară regulată [11]. Monitorizarea moleculară Este recomandată cuantificarea ARNm BCR-ABL, prin RT-Q-PCR din 20 ml de sânge periferic anticoagulat cu EDTA la fiecare 3 luni (Tabelul 3). Această metodă reprezintă cel mai sensibil instrument pentru evaluarea statusului bolii, în special a bolii minime reziduale [11]. Nivelurile transcripţiei BCR-ABL trebuie să fie exprimate conform Scalei Internaţionale (BCR-ABLIS %) [15] pentru a garanta caracterul comparabil al rezultatelor între diferite laboratoare. Prin urmare, metodele locale trebuie optimizate şi armonizate cu laboratoarele de referinţă [16, 17]. Intervalele pot fi prelungite de la 3 luni la 6 luni după rezultate repetate de răspuns molecular major (BCR-ABLIS 0,1%, reducere 3 log faţă de valoarea standardizată de la momentul iniţial). Creşterile semnificative ale nivelului de transcript BCR- ABL (de 5 10 ori după răspunsul molecular major, RMM) pe parcursul terapiei pe termen lung reprezintă indicatori precoce ai eşecului sau ai lipsei de aderenţă la tratament. Obţinerea unor răspunsuri moleculare foarte profunde (reducere de 4 5 log) pe parcursul tratamentului cu ITK reprezintă premisa întreruperilor tratamentului în studiile clinice controlate [33]. La pacienţii care dezvoltă rezistenţă la imatinib au fost raportate peste 90 de mutaţii punctiforme diferite la nivelul DK al BCR-ABL care afectează legarea ITK [4, 5, 34]. Este important de menţionat că numai un subset mic, definit al acestora îşi menţin şi lipsa de sensibilitate la dasatinib şi/ sau nilotinib. În particular, V299L, T315A şi F317L/V/ I/C prezintă rezistenţă la dasatinib. Y253H, E255K/V şi F359V/C/I prezintă rezistenţă la nilotinib [34 36]. T315I prezintă rezistenţă la nilotinib şi dasatinib. Deşi mutaţiile sunt responsabile pentru <50% dintre eşecuri, cunoaşterea statusului mutaţiilor BCR-ABL este o informaţie care trebuie să fie integrată în algoritmul decizional care are scopul de a stabili cea mai bună strategie terapeutică pentru fiecare pacient cu rezistenţă la ITK. Recent, au fost elaborate recomandările European LeukemiaNet (ELN) cu privire la momentul în care trebuie efectuată analiza mutaţiilor [34], care sunt prezentate mai jos: Pe parcursul terapiei de linia întâi cu imatinib, analiza trebuie efectuată în caz de eşec şi în cazul unei creşteri a nivelurilor transcriptului BCR-ABL care duce la pierderea răspunsului molecular major. Pe parcursul terapiei de linia a doua cu dasatinib sau nilotinib, analiza trebuie să fie efectuată în caz de eşec hematologic sau citogenetic. În cazul FA sau FB, analiza mutaţiilor este întotdeauna recomandată. În toate cazurile, analiza mutaţiilor trebuie să fie efectuată prin secvenţiere directă. Strategiile mai sensibile trebuie să fie limitate la domeniul cercetării. Discuţii şi concluzii Aceste ghiduri sunt bazate pe mai multe raportări de calitate superioară ale studiilor de faza 2 şi de faza 3, cu braţ unic, randomizate, care au fost publicate în reviste recenzate în ultimii 10 ani [19 31, 36 39] şi pe recomandările stabilite de un comitet de experţi desemnat de către ELN [10, 11]. Definiţia acestor răspunsuri şi ghidurile pentru monitorizarea răspunsului la tratament nu sunt bazate pe studii care să fi avut un design specific pentru acest scop, dar reflectă opiniile experţilor [1, 10, 11, 14 17, 32, 34] şi designul utilizat pentru aproape toate studiile clinice importante [19 31, 36 39]. În cazul tratamentului şi al recomandărilor elaborate pentru FC, dovezile sunt bazate întotdeauna pe cel puţin un studiu randomizat, controlat, de mari dimensiuni sau pe un studiu de faza 2 cu un singur braţ cu o calitate metodologică bună, care oferă dovezi puternice ale eficacităţii cu un beneficiu clinic semnificativ (nivel de evidenţă I, gradul A). Totuşi, încă nu există dovezi suficiente pentru a stabili recomandări specifice despre ITK care trebuie să fie utilizat de linia întâi. Pentru recomandările terapeutice din FA şi FB [1, 10, 11, 35], nivelul de evidenţe este mai mic, III/ IV, fiind bazat în principal pe studii de faza 2 cu braţ unic şi pe analiza retrospectivă, astfel încât gradul B este mai mic (dovezi moderate ale eficacităţii, cu beneficii clinice limitate, în general recomandat). În total, pe baza celor trei ITK disponibili în prezent, se estimează că supravieţuirea fără progresia bolii este de 80% 90%, iar supravieţuirea globală - de 85% 95%, după >5 ani, cu tendinţa de a înregistra un platou real. Utilizarea ITK de a doua generaţie ca tratament de linia întâi are potenţialul de a reduce rata progresiei către FA şi FB. AlloTCSH are potenţialul de a oferi vindecarea bolii, însă în prezent este limitat la pacienţii care prezintă rezistenţă la ITK [35]. Combinaţia dintre ITK şi IFNα [24, 36 38], precum şi utilizarea altor ITK de a doua sau a treia generaţie, cum este bosutinib [39], care are un profil al eficacităţii similar cu cel al nilotinib şi dasatinib, sau ponatinib [40], care este activ şi în cazul mutaţiilor T315I, se află în curs de investigare. Standardul de aur pentru tratamentul de linia întâi rămâne imatinib în doză de 400 mg pe zi (Tabelul 5). În acest context, trebuie să fie puse în balanţă argumentele pro (potenţă mai mare, răspuns mai rapid, răspuns molecular mai profund) şi contra (perioadă mai scurtă de observaţie, costuri mai mari) cu privire la alegerea unei

Baccarani et al. 6 doze mai mari de imatinib (600 sau 800 mg pe zi) sau a unui ITK de generaţia a doua. Pentru tratamentul de linia a doua, alegerea poate fi ghidată de tipul evenimentelor adverse care au determinat schimbarea şi de rezultatele analizei mutaţiilor. Totuşi, aceste alegeri sunt bazate pe un nivel de evidenţe scăzut. Tratamentul fazei accelerate şi blastice necesită dezvoltare ulterioară. Schimbarea la un alt ITK, utilizarea chimioterapiei sau testarea unor tratamente în curs de cercetare oferă beneficii limitate. AlloTCSH rămâne opţiunea cu cea mai mare validitate, însă trebuie să fie efectuat înainte ca boala să devină blastică [1]. Scopul tratamentului este acela de a preveni progresia bolii şi, astfel, de a asigura o supravieţuire normală. În acest scop, tratamentul cu ITK trebuie să fie continuat pe o perioadă de timp nedefinită. Totuşi, există date care sugerează că, la pacienţii la care boala nu mai este detectabilă molecular (aşa-numita remisiune moleculară completă), tratamentul poate fi întrerupt în siguranţă [33]. Numărul acestor pacienţi este mic, dar se estimează că va creşte odată cu utilizarea ITK de a doua generaţie. Întreruperea tratamentului, care prezintă o importanţă specială pentru calitatea vieţii [41], reprezintă o realizare importantă şi, probabil, va deveni un obiectiv major şi mai important al următoarelor studii clinice. Progresele înregistrate în tratamentul LMC au făcut ca boala să nu mai fie considerată letală şi incurabilă, aşa cum a fost considerată timp de peste un secol. În prezent, poate fi pusă sub semnul întrebării chiar şi denumirea de leucemie, deoarece în opinia publică termenul de leucemie rămâne sinonim cu evoluţia letală. Acest mare succes are preţul său, care este reprezentat nu numai de costurile tratamentului şi ale monitorizării, ci şi de disponibilitatea unui personal bine instruit, complet dedicat, cu capacitatea de a înţelege şi de a rezolva problemele acestei boli rare, de a interpreta rezultatele unor tehnici de laborator sofisticate, de a gestiona nişte medicamente foarte costisitoare şi de a interacţiona cu pacienţii, care trebuie să fie conştienţi de toate aspectele bolii şi de tratamentul acesteia, de la potenţialul unei evoluţii letale până la potenţialul vindecării, şi care trebuie să fie susţinuţi în toate aspectele vieţii familiale şi sociale. Conflicte de interes Prof. Baccarani a raportat că a primit onorarii din partea Novartis, Bristol-Myers Squibb, Pfizer şi Ariad, pentru participarea în comitetele consultative şi ca purtător de cuvânt la întrunirile ştiinţifice şi educaţionale. Dr. Pileri a raportat: Takeda-Millennium (membru al Comitetului Ştiinţific); Celgene (recenzor în studiile histopatologice); TopoTarget (recenzor în studiile histopatologice). Prof. Müller a raportat: Novartis (sprijin pentru cercetare, onorarii), Bristol-Myers Squibb (sprijin pentru cercetare, onorarii); Ariad (onorarii). Dr. Soverini a raportat: onorarii pentru consultanţă şi ca purtător de cuvânt: Novartis, Bristol-Myers Squibb şi Ariad. Prof. Dreyling a raportat: consultanţă/onorarii: Celgene, Janssen, Mundipharma, Pfizer, Roche; Fonduri de cercetare pentru instituţie: Celgene, Janssen, Pfizer, Mundipharma, Roche. Dr. Steegmann a raportat: cercetări sponsorizate de Bristol- Myers Squibb şi Novartis; purtător de cuvânt pentru Novartis, Bristol-Myers Squibb şi Pfizer. Bibliografie 1. Hehlmann R, Hochhaus A, Baccarani M. European LeukemiaNet. Chronic myeloid leukaemia. Lancet 2007; 370: 342 350. 2. Björkholm M, Ohm L, Eloranta S et al. Success story of targeted therapy in chronic myeloid leukemia: a population-based study of patients diagnosed in Sweden from 1973 to 2008. J Clin Oncol 2011; 29: 2514 2520. 3. Quintás-Cardama A, Cortes J. Molecular biology of bcr-abl1-positive chronic myeloid leukemia. Blood 2009; 113: 1619 1630. 4. Apperley JF. Part I: mechanisms of resistance to imatinib in chronic myeloid leukaemia. Lancet Oncol 2007; 8: 1018 1029. 5. Apperley JF. Part II: management of resistance to imatinib in chronic myeloid leukaemia. Lancet Oncol 2007; 8: 1116 1128. 6. Vardiman JW, Melo JV, Baccarani M, Thiele J. Chronic myelogenous leukemia, BCR-ABL1 positive. In Swerdlowsh. et al (eds), WHO Classification of Tumours of Hematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon: IARC 2008; 32 37. 7. Sokal JE, Cox EB, Baccarani M et al. Prognostic discrimination in good-risk chronic granulocytic leukemia. Blood 1984; 63: 789 799. 8. 8. Hasford J, Pfirrmann M, Hehlmann R et al. A new prognostic score for survival of patients with chronic myeloid leukemia treated with interferon alfa. J Natl Cancer Inst 1998; 90: 850 858. 9. Hasford J, Baccarani M, Hoffmann V et al. Predicting complete cytogenetic response and subsequent progression-free survival in 2060 patients with CML on imatinib treatment: the EUTOS score. Blood 2011; 118: 686 692. 10. Baccarani M, Saglio G, Goldman J et al. Evolving concepts in the management of chronic myeloid leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 2006; 108: 1809 1820. 11. Baccarani M, Cortes J, Pane F et al. Chronic myeloid leukemia: an update of concepts and management recommendations of European LeukemiaNet. J Clin Oncol 2009; 27: 6041 6051. 12. Hook EB. Exclusion of chromosomal mosaicism: tables of 90%, 95% and 99% confidence limits and comments on use. Am J Hum Genet 1977; 29: 94 97. 13. Shaffer L, Slovak M, Campbell L. ISCN 2009. An International System for Human Cytogenetic. Basel: Karger 2009. 14. Testoni N, Marzocchi G, Luatti S et al. Chronic myeloid leukemia: a prospective comparison of interphase fluorescence in situ hybridization and chromosome banding analysis for the definition of complete cytogenetic response: a study of the GIMEMA CML WP. Blood 2009; 114: 4939 4943. 15. Hughes T, Deininger M, Hochhaus A et al. Monitoring CML patients responding to treatment with tyrosine kinase inhibitors: review and recommendations for harmonizing current methodology for detecting BCR- ABL transcripts and kinase domain mutations and for expressing results. Blood 2006; 108: 28 37. 16. Branford S, Fletcher L, Cross NC et al. Desirable performance characteristics for BCR-ABL measurement on an international reporting scale to allow consistent interpretation of individual patient response and comparison of response rates between clinical trials. Blood 2008; 112: 3330 3338. 17. Müller MC, Cross NC, Erben P et al. Harmonization of molecular monitoring of CML therapy in Europe. Leukemia 2009; 23: 1957 1963. 18. Baccarani M, Russo D, Rosti G, Martinelli G. Interferon-alfa for chronic myeloid leukemia. Semin Hematol 2003; 40: 22 33. 19. O Brien SG, Guilhot F, Larson RA et al. Imatinib compared with inter-

7 Leucemia mieloidă cronică: Ghidurile ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament şi urmărire feron and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2003; 348: 994 1004. 20. Hughes TP, Kaeda J, Branford S et al. Frequency of major molecular responses to imatinib or interferon alfa plus cytarabine in newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2003; 349: 1423 1432. 21. Druker BJ, Guilhot F, O Brien SG et al. Five-year follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2006; 355: 2408 2417. 22. Hochhaus A, O Brien SG, Guilhot F et al. Six-year follow-up of patients receiving imatinib for the first-line treatment of chronic myeloid leukemia. Leukemia 2009; 23: 1054 1061. 23. Baccarani M, Rosti G, Castagnetti F et al. Comparison of imatinib 400 mg and 800 mg daily in the front-line treatment of high-risk, Philadelphia-positive chronic myeloid leukemia: a European LeukemiaNet Study. Blood 2009; 113: 4497 4504. 24. Hehlmann R, Lauseker M, Jung-Munkwitz S et al. Tolerability-adapted imatinib 800 mg/d versus 400 mg/d versus 400 mg/d plus interferon-α in newly diagnosed chronic myeloid leukemia. J Clin Oncol 2011; 29: 1634 1642. 25. Hochhaus A, Kantarjian HM, Baccarani M et al. Dasatinib induces notable hematologic and cytogenetic responses in chronic-phase chronic myeloid leukemia after failure of imatinib therapy. Blood 2007; 109: 2303 2309. 26. Kantarjian HM, Giles FJ, Bhalla KN et al. Nilotinib is effective in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase after imatinib resistance or intolerance: 24-month follow-up results. Blood 2011; 117: 1141 1145. 27. Rosti G, Palandri F, Castagnetti F et al. Nilotinib for the frontline treatment of Ph (+) chronic myeloid leukemia. Blood 2009; 114: 4933 4938. 28. Saglio G, Kim DW, Issaragrisil S et al. Nilotinib versus imatinib for newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2010; 362: 2251 2259. 29. Kantarjian H, Shah NP, Hochhaus A et al. Dasatinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2010; 362: 2260 2270. 30. Kantarjian HM, Shah NP, Cortes JE et al. Dasatinib or imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia: 2-year follow-up from a randomized phase 3 trial (DASISION). Blood 2012; 119: 1123 1129. 31. Kantarijan H, Hochhaus A, Saglio G et al. Superiority of nilotinib versus imatinib for the treatment of patients newly diagnosed chronich phase Ph+ chronic myeloid leukemia: 24-month minimum follow-up of the phase 3 randomized ENESTnd study. Lancet Oncol 2011; 12: 841 851. 32. Baccarani M, Pane F, Saglio G. Monitoring treatment of chronic myeloid leukemia. Haematologica 2008; 93: 161 169. 33. Mahon FX, Réa D, Guilhot J et al. Discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained complete molecular remission for at least 2 years: the prospective, multicentre Stop Imatinib (STIM) trial. Lancet Oncol 2010; 11: 1029 1035. 34. Soverini S, Hochhaus A, Nicolini FE et al. BCR-ABL kinase domain mutation analysis in chronic myeloid leukemia patients treated with tyrosine kinase inhibitors: recommendations from an expert panel on behalf of European LeukemiaNet. Blood 2011; 118: 1208 1215. 35. Pavlu J, Szydlo RM, Goldman JM, Apperley JF. Three decades of transplantation for chronic myeloid leukemia: what have we learned? Blood 2011; 117: 755 763. 36. Baccarani M, Martinelli G, Rosti G et al. Imatinib and pegylated human recombinant interferon-alpha2b in early chronic-phase chronic myeloid leukemia. Blood 2004; 104: 4245 4251. 37. Preudhomme C, Guilhot J, Nicolini FE et al. Imatinib plus peginterferon alfa-2a in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2010; 363: 2511 2521. 38. Simonsson B, Gedde-Dahl T, Markevärn B et al. Combination of pegylated IFN-α2b with imatinib increases molecular response rates in patients with low-or intermediate-risk chronic myeloid leukemia. Blood 2011; 118: 3228 3235. 39. Cortes JE, Maru A, De Souza CA et al. Bosutinib versus imatinib in newly diagnosed chronic phase chronic myeloid leukemia BELA trial: 24-month follow-up. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2011; 118: Abstract 455: 210. 40. Cortes J, Kim DW, Pinilla J et al. Initial findings from the PACE trial: a pivotal phase 2 study of ponatinib in patients with CML and Ph+ ALL resistant or intolerant to dasatinib or nilotinib, or with the T315I mutation. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2011; 118: Abstract 109: 52. 41. Efficace F, Baccarani M, Breccia M et al. Health-related quality of life in chronic myeloid leukemia patients receiving long-term therapy with imatinib compared with the general population. Blood 2011; 118: 4554 4560.