Farmacoterapia tulburãrii autiste

Farmacoterapia tulburãrii autiste ªTEFAN MILEA 1 ABSTRACT Having the research in the field and his own experience as a starting point, the author presents some opinions regarding the chemotherapy of the autistic disorder. The modern chemotherapy represents a therapeutic adjuvant which mustn t be minimized. Carefully chosen the medication offers a very useful support for the psycho pedagogical intervention. The etiologic, pathogenic and clinical heterogeneity of the autistic disorder and its symptoms explain why: there is no specific medication, there are so many and so diverse products with an attested positive action, the efficiency of a product differs from one case to another, there are no certain guiding lines in order to direct the choice, we need to probe with patience and understanding the choice of the optimal therapeutic solution. Key Words: Chemotherapy, autism. REZUMAT Pornind de la literatura de specialitate ºi de la experienþa personalã sunt prezentate opiniile privind chimioterpia tulburãrii autiste. Chimioterpia modernã reprezintã un adjuvant terapeutic care nu trebuie minimalizat. Aleasã cu grijã medicaþia oferã un suport foarte util intervenþiei psihopedagogice. Heterogenitatea etiologicã, patogenicã ºi clinicã a tulburãrii autiste ºi a simptomelor care o constituie explicã de ce: nu existã o medicaþie specificã, sunt atât de multe ºi de diverse preparatele cu acþiune pozitivã atestatã, eficienþa unui preparat diferã mult de la un caz la altul, nu sunt repere sigure pentru orientarea alegerii, respectiv de ce trebuie sã tatonãm cu rãbdare ºi înþelegere alegerea soluþiei terapeutice optime. Cuvinte cheie: tulburare autistã, chimioterapie INTRODUCERE Tulburarea autistã este un complex psihopatologic sever care a constituit ºi continuã sã reprezinte o preocupare pe multiple planuri inclusiv în ceea ce priveºte tratamentul. Severitatea ºi lipsa unui rãspuns terapeutic satisfãcãtor au fãcut ca speranþele sã se îndrepte spre aproape fiecare nou mijloc terapeutic descoperit. Interesul pentru farmacoterapie a crescut semnificativ în ultimii 30 de ani ai secolului trecut odatã ce ipoteza naturii organice a tulburãrii autiste a devenit dominantã ºi oferta de noi medicamente psihotrope tot mai bogatã. Atestarea implicãrii geneticii ºi psihotropele moderne au impulsionat ºi diversificat cãutãrile deºi rezultatele spectaculoase sperate s-au lãsat ºi se lasã aºteptate. PREPARATE UTILIZATE ÎN TRATAMENTUL TULBURÃRII AUTISTE Cunoºtiinþele controversate cu privire la natura tulburãrii autiste, severitatea tulburãrilor ºi lipsa unor soluþii terapeutice satisfãcãtoare au fãcut ca în cazul acestei afecþiuni de-a lungul timpului sã fie testate aproape toate preparatele psihotrope. Unele din ele s-au dovedit ineficace, la altele s-a renunþat din cauze efectelor secundare dar mai ales a toleranþei ºi a eficienþei mai bune a celor care le-au luat locul. Eliminând pe cele care s-au dovedit ineficiente le vom menþiona pe cele îndreptãþit utilizate la copii 2 fie ºi numai temporar deoarece, aºa cum susþine ºi Deutsch ºi Campbell (1986) pornind de la structura, mecanismele de acþiune ºi afinitãþile pentru diferitele clase de receptori cerebrali ale diferitelor substanþe active se pot face legãturi ºi argumenta ipoteze cu privire la substratul biochimic al tulburãrii autiste. 1. Haloperidolul butirofenonã cu acþiune antagonistã asupra receptorilor dopaminergici ce se remarcã prin marea afinitate pentru receptorii D 2, D 3 ºi D 4. Se preferã preparatul sub formã de soluþie, 10 picãturi pentru un miligram dozã zilnicã 5-15 picãturi. A fost neurolepticul cel mai larg utilizat în anii 80. Efectele secundare inclusiv sedarea excesivã ºi noile preparate îl fac astãzi indezirabil cel puþin la cazurile la care sedarea este un inconvenient. 2. Trifluoperazina este un derivat piperazinic de fenotiazinã cu afinitate specificã pentru receptorii dopaminegici D 2. Administrarea este oralã în doze de 2-3 mg/zi. Este recomandatã de Fish et al (1966) ºi Wolpert et al (1967) la copiii autiºti cu retard psihic sever ºi de cãtre Werry ºi Aman (1993) în particular la cei hiperactivi. Fãcând parte din neurolepticele numite ºi incisive, utilizarea sa este limitatã din cauza efectelor secundare extrapiramidale foarte adesea deosebit de supãrãtoare. 1 Academician Profesor Consultant Dr. Psihiatria Copilului ºi Adolescentului, Clinica de Psihiatrie a Copilului ºi Adolescentului, UMF "Carol Davila", Spit. "Prof. Dr. Alexandru Obregia", Bucureºti 2 Multe studii au fost efectuate la adultul cu autism. 30

FARMACOTERAPIA TULBURÃRII AUTISTE 3. Zuclopentixolul sau Clopixolul are acþiune multiplã interesând sistemele dopaminergic, adrenergic, serotoninergic ºi histaminergic. Are afinitate cu precãdere pentru receptori D 2 ºi α 1 adrenergici. Rezultate bune s-au obþinut mai ales la cazurile care necesitã sedare (Milea, 1998). Pentru noi rãmâne unul din neurolepticele de a doua alegere cu condiþia ca la nevoie sã corectãm semnele extrapiramidale ºi sã nu insistãm în caz cã acestea nu pot fi controlate sau rãspunsul este nesatisfãcãtor. 4. Pimozide sau Orap - acþiune de blocare aproape selectivã asupra receptorilor dopaminegici D 2. Utilizarea sa este susþinutã de datele lui Deutsch ºi Campbell (1986). Ernst et al (1992) atestã eficacitatea pimozidului la copii autiºti hipoactivi. 5. Naltrexone este un antagonist opioid. Datele privind atestarea implicãrii opioidelor în patogenia tulburãrii autiste au generat mari speranþe de la naltrexone. Cu toate cã el pare sã ofere rezultate în cazul manifestãrilor autoagresive din autism (Campbell ºi Overall, 1989, Walters ºi Rouland, 1990) ºi este recomandat de Deutsch (1986) ºi Panksepp ºi Lensing (1991), nu este susþinut de Buitellar ºi Galler (1999), Chabane et al (2000) ºi nici de Willemsen-Swinkels (2002) care fac sinteze ale datelor din literaturã. 6. Clonidina agonist α 2 adrenergic. Are efecte doar pe termen scurt ºi are dezavantajul inducerii toleranþei. 7. Guanfacina - agonist α 2 adrenergic este recomandatã de McDougle ºi Posey (2002) în hiperactivitatea copiilor cu tulburare Asperger. 8. Clomipramina (Anafranilul) antidepresiv triciclic. A fost intens studiatã. Împãrtãºim opinia autorilor care cu doze medii de 50 de mg/zi au obþinut rezultate favorabile asupra stereotipiilor ºi autoagresivitãþii ca de exemplu: Garber et al (1992): 50-90% din cazuri, McDougle et al (1992), Gordon et al (1993) ºi Levis et al (1996) la 50% din cazuri. Viselman (1999) remarcã efectele favorabile ale clomipraminei asupra manifestãrilor compulsive din autism dar ºi riscul apariþiei de crize convulsive. 9. Litium ortotimizant cu bune rezultate (Milea, 1989 ºi 1997, Buitelaar, 1993 ºi 2000). Tratamentul este dezavantajat de necesitatea evaluãrii periodice a litemiei, procedeu care complicã mult colaborarea medic-pacient. 10. Alte ortotimizante ca Valproatul de sodiu, Carbamazepina ºi Gabapentinul nu au confirmat speranþele decât în asociere la cazurile cu comorbiditate epilepticã. 11. Methylphenidate psihostimulant de la care s-a aºteptat un rãspuns favorabil în autismul cu hiperactivitate. În special Quintana et al (1995) ºi mai ales Handen et al (1999, citat de Aman, 2000) au raportat rezultate încurajatoare. Este apreciat ca neconvingãtor de cãtre Botteron ºi Geller (1999) ºi nu numai de ei. Nu a confirmat poate ºi pentru cã nu a beneficiat de o selecþie riguroasã a cazurilor. Aman et al (2000) ºi Nicolson ºi Castellanos (2000) vorbesc de accentul care s-a pus pe hiperactivitatea motorie, inatenþie ºi impulsivitate ca ºi de dificultatea de a le evalua cantitativ. Tot ei subliniazã cã în autism inatenþia are la bazã o focalizare, o restrângere respectiv o hiperselectivitate a atenþiei. Am adãuga faptul cã poate ºi din cauza utilizãrii eronate a denumirii de tulburare hiperchineticã pentru ADHD, hiperactivitatea specificã streotipiilor de miºcare din autism este confundatã uneori cu instabilitatea psihomotorie din ADHD. Este o eroare care din pãcate se constatã ºi astãzi atunci când cu acelaºi scop se administreazã cu prea multã uºurinþã atomoxetinã la copii cu autism ºi hiperactivitate considerându-se cã este vorba de mult discutata asociere dintre cele douã entitãþi clinice, realitate pe care nu o contestãm. Se pierde însã din vedere faptul cã în autism, ca tulburare de atenþie este prezentã o hiperprosexie voluntarã particularã deoarece este marcatã de fixare pe anumite aspecte restrânse ale realitãþii externe pe care uneori le schimbã între ele neîncetat ºi dezinteres evident pentru celelalte, respectiv neatent la ce se petrece în jurul sãu. În ADHD, dimpotrivã, neatenþia este consecinþa unei hiperprosexii involuntare. Ea induce un comportament aparent asemãnãtor hiperactivitãþii din autismul dominat de stereotipii de miºcare. Diferenþierea, sugeratã ºi de cãtre Aman ºi Langworthy (2000) este cu atât mai importantã cu cât unele observaþii, Sporn ºi Pincser (1981), Schmidt (1982), Aman (1996) ºi alþii, remarcã apariþia de fenomene adverse între care amplificarea stereotipiilor ºi a hiperactivitãþii în cazul administrãrii methilphenidatului la copilul cu autism. 12. Inhibitorii specifici ai recaptãrii serotoninei (SSRI) au fost ºi ei asiduu studiaþi: a) Fluoxetina (Prozac), în doze medii de 20-40 mg/zi. Este considerat ca preparat de primã alegere de cãtre Botteron ºi Gheller (1999) iar Cook et al (1992) raporteazã o ameliorare a stereotipiilor ºi a iritabilitãþii în 65% din cazuri. Marcowitz (1992) îl recomandã pentru comportamentul autoagresiv. b) Fluvoxamina (Fevarin) este recomandat în doze medii de 200-300 de mg/zi. Dupã McDougle et al (1996) amelioreazã semnificativ tulburãrile de gândire, comportamentul, agresivitatea ºi tulburãrile de limbaj. De asemenea este de preferat la cazurile cu autoagresivitate ºi manifestãri obsesiv-compulsive (Milea, 2004). c) Sertralina (Zoloft) se recomandã în doze de 100-150 mg/zi. Susþinem afirmaþia lui Steingard et al (1997) privind ameliorarea discontactului, a flexibilitãþii gândirii, a agresivitãþii ºi a stereotipiilor. 13. Neurolepticele numite atipice a) Clozapina (Leponex) este primul neuroleptic atipic. El acþioneazã complex prin blocarea mai ales a 31

ªTEFAN MILEA receptorilor: serotininici 5-HT 2A ºi 2C, dopaminergici D 1 ºi D 4, adrenergici α 1 ºi α 2, muscarinici ºi histaminici H 1. Este apreciatã ca eficientã în autism de Zuddas ºi col (1996) ºi Chen et al (2001). Necesitã tratament de lungã duratã cu doze de 200-300 mg/zi. Atragem atenþia asupra riscurilor de agranulocitozã ºi de convulsii ceea ce constituie o piedicã importantã în autism în general ºi în cel cu epilepsie în special. b) Risperidona (Rispolept). Acþioneazã complex având puternice afinitãþi pentru receptorii dopaminergici D 2, D 3, D 4, serotoninergici 5-HT 2A, adrenergici α 1 ºi α 2 ºi muscarinici. În plus are afinitãþi moderate pentru receptorii dopaminergici D 1, serotoninergici 5-HT 2C ºi histaminici H 1. La copilul autist se pot folosi doze de 0,5-2 mg/zi. Este cea mai bine studiatã substanþã dintre neurolepticele numite atipice ºi dupã noi reprezintã prima opþiune. Rezultate bune sunt consemnate între mulþi alþii de: Purdon et al (1994), McDougle et al (1995, 1997), Fisman ºi Steele (1996), Findling et al (1997), Perz ºi col (1998), Milea (1998, 1999), Nicholson ºi col (1998). Arnold et al (2000) pe 101 cazuri constatã o eficienþã semnificativã la 70% din cazuri. Amelioreazã semnificativ agresivitatea, instabilitatea, auto- ºi heteroagresivitatea, discontactul social ºi stereotipiile. Ca efecte secundare se menþioneazã creºterea apetitului ºi a greutãþii corporale. Van Wattum (2001) raporteazã o posibilã interacþiune negativã cu valproatul de sodiu deºi observaþiile constatate în bolile afective unde asocierea lor în doze mai mari nu confirmã o astfel de afirmaþie, ca de altfel ºi datele lui Sund et al (2003), Good et al (2003). c) Olanzapina (Zyprexa). În autism se foloseºte în doze medii de 10 mg/zi. Are afinitate mare pentru receptorii serotoninergici 5HT 2A, muscarinici ºi histaminici H 1. La acestea se adaugã o afinitate moderatã pentru receptorii dopaminergi D 1, D 2, D 3 ºi D 4, serotoninergici 5HT 2C ºi adrenergici α 1. Are efecte favorabile asupra principalelor simptome þintã atestate între alþii de: Potenza et al (1999), McDougle et al (2000), Malone et al (2001). Efectele secundare se limiteazã la creºterea în greutate (Malone et al, 2001). d) Ziprasidona (Zeldox), în doze medii de 60 mg/zi. Este considerat cel mai potent 5HT antagonist având o preferinþã deosebitã pentru receptorii 5HT 2 ºi 5HT 2C ºi mai redusã pentru 5HT 1A ºi 1DA. Are proprietãþi de inhibiþie a captãrii norepinefrinei (Tandon ºi col, 1997). Acþiunea de blocare a receptorilor 5HT/DA îi conferã eficienþã asupra defectului de interacþiune socialã caracteristica principalã a autismului. Acþiunea favorabilã este atestatã de McDougle et al (2002) în timp ce Weiden (2001) adaugã ºi acþiunea antidepresivã ºi anxioliticã. COMENTARII Este evident cã cele de mai sus atestã faptul cã nici unul din preparatele enumerate nu s-a impus cu autoritate. Graham et al afirmã în 1999 cã nu existã un tratament medical în autism, idee susþinutã ºi de Nicolson ºi Castellanos (2000). De fapt sunt rare studiile care noteazã rezultate la un procent mai mare de 50% din cazuri ºi noi nu le-am menþionat ºi pe cele, nu puþine, care nu au confirmat aºteptãrile. Durata lungã a tratamentului, efectele secundare, procentul mare de eºecuri, lipsa unor criterii predictive ferme care sã orienteze o alegere sigurã ºi rezerva fireascã de a utiliza preparate atât de complexe la copil, ca ºi problemele de eticã care impun restricþii tot mai severe experimentãrii noilor medicamente la copiii au creat un curent de opinie defavorabilã farmacoterapiei în autism ºi au oferit o procurã în alb mijloacelor psihopedagogice 3 de tratament. Pentru a rãspunde de la început scepticismului unor orientãri care atribuie metodelor psihopedagogice dreptul la exclusivitate voi sublinia faptul cã sunt adeptul complementaritãþii. Desigur cã farmacoterapia singurã nu este suficientã ºi cã se poate ºi fãrã ea, nu ºi fãrã terapia psihopedagogicã pe care o considerãm indispensabilã. Mai mult, sedarea excesivã uneori ºi sindromul extrapiramidal sunt obstacole în calea valorificãrii optime a resurselor cognitive ºi motorii disponibile ale copilului cu tulburare autistã în timp ce creºterea ponderalã poate constitui ºi ea un reproº. Subliniem însã cã sedarea ºi creºterea ponderalã sunt uneori necesare, sindromul extrapiramidal este corectabil ºi tot mai discret cu noile preparate neuroleptice dar mai ales faptul cã medicaþia bine aleasã, prin atenuarea unora din tulburãrile care blocheazã interacþiunea copilului cu autism cu cei din jurul sãu (stereotipiile, manifestãrile compulsive, hetero- ºi autoagresivitatea etc.) ºi chiar cu terapeutul faciliteazã substanþial efectul mijloacelor psihopedagogice. Consider de aceea cã asocierea judicioasã a celor douã mijloace terapeutice constituie o formulã optimã ce oferã premisa unei eficienþe crescute grãbind recuperarea. Afirm aceasta nu doar ca urmare a unui tur de orizont asupra literaturii de specialitate ci ºi ca rezultat al unei îndelungate experienþe proprii. Desigur cã reproºurile privind lipsa unui formule medicamentoase sigure sunt întemeiate ºi le voi întãri afirmând cã nici nu ne putem aºtepta la un panaceu chimic unic ºi sigur în autism. Fac însã precizarea cã doar ignorarea principiilor farmacoterapiei moderne a tulburãrilor psihice, a naturii psihopatologiei în general ºi a tulburãrii autiste, în special, respectiv simplificarea forþatã a unor 3 Termen sub care grupam tehnicile ne medicamentoase de tratament 32

FARMACOTERAPIA TULBURÃRII AUTISTE realitãþi deosebit de complexe pot oferi astãzi suport opiniilor exclusiviste. Într-adevãr: 1) În psihiatrie, ºi tulburarea autistã nu face excepþie, farmacoterapia nu vizeazã boli ci numai un anumit substrat biochimic al unor anumite simptome þintã. Acestea înseamnã, pe de o parte cã fiecare substanþã chimicã are în vedere corectarea unor anume disfuncþii la nivelul mediatorilor ºi receptorilor cerebrali, respectiv ale simptomelor pe care aceste disfuncþii le determinã ºi nu a unor entitãþi clinice care, se ºtie, cumuleazã disfuncþii multiple ºi complexe. Pe de altã parte, nu trebuie omis faptul cã, atât natura interacþiunilor multiple dintre diferitele sisteme de neurotransmiþãtori cerebrali vizate de mijlocul terapeutic ca ºi caracterul de instrument biochimic care inundã creierul fac din efectele clinice colaterale, unele indezirabile, o realitate. Ele devin însã tot mai reduse, mai tranzitorii ºi mai inofensive, mai bine cunoscute ºi mai uºor de controlat ca urmare a faptului cã psihofarmacologia modernã tinde sã devinã tot mai selectivã, fiind capabilã sã acþioneze asupra unor sisteme funcþionale cerebrale tot mai bine cunoscute ºi deci mai uºor de þintit. 2) La rândul lor, funcþiile psihice fie ºi elementare, baza lor biologicã ca ºi disfuncþiile lor sunt ºi ele fenomene extrem de complexe expresie a unui lung lanþ de procese intermediare interne interdependente încã insuficient cunoscute. Mai mult: a) cunoºtiinþele de neuro-psiho-fiziologie actuale relevã cã aceleaºi structuri morfo-funcþionale ºi sisteme de neurotransmisie ºi neurorecepþie sunt comune mai multor tipuri de procese psihice normale sau patologice, tot aºa cum o activitate sau o tulburare psihicã, fie ºi elementarã, este rezultatul unui cumul de disfuncþii biochimice; b) afectarea la oricare nivel ºi de orice fel a lanþului proceselor care stau la baza unei funcþii psihice poate produce manifestãri psihopatologice care nici clinic ºi din pãcate nici paraclinic nu pot fi totdeauna riguros diferenþiate. Toate cele menþionate mai sus ne obligã sã acceptãm cã: manifestãri psihopatologice care clinic par similare pot avea la bazã disfuncþii biochimice diferite tot aºa cum aceeaºi anomalie biochimicã poate determina simptoame diferite. Aceasta înseamnã cã: un simptom ºi cu atât mai mult o afecþiune psihicã are la bazã un complex de disfuncþii biochimice; aceiaºi disfuncþie biochimicã poate participa la geneza mai multor tipuri de tulburãri psihice tot aºa cum manifestãri psihice anormale care clinic par asemãnãtoare pot fi determinate de dereglãri biochimice diferite. Pentru exemplificare este suficient sã amintim cã depresia poate fi cauzatã de dezechilibre ale sistemelor serotoninergic, adrenergic, dopaminergic sau acetilcolinic în timp ce practica demonstreazã cã medicamente care acþioneazã asupra unui singur sistem de mediatori au efecte benefice asupra unor entitãþi clinice diferite. 3) Tulburarea autistã este la rândul sãu o manifestare clinicã heterogenã pe multiple planuri: a) Heterogenã din punct de vedere etiologic. Se afirmã, cu argumente convingãtoare, asupra cãrora nu insistãm cã tulburarea autistã are o origine multifactorialã în cadrul cãreia se împletesc în diferite proporþii de la un caz la altul factori genetici (10 sau mai multe gene majore sunt la baza susceptibilitãþi pentru autism, Sutcliffe ºi Nurmy, 2003), organici ºi psihogeni. b) Heterogenã din punct de vedere patogenic. Sunt identificate disfuncþii majore ºi complexe ale sistemelor serotoninergic, dopaminergic, noradrenergic, acetilcolinic ºi al endorfinelor cerebrale, la nivelul mediatorilor, receptorilor ºi al raportului dintre aceºtia din urmã. Or disfuncþiile de la nivelul acestor structuri constituie þinta principalã a farmacoterapiei. c) Heterogenã din punct de vedere clinic. Caracterul heterogen al etiologiei ºi patogeniei sunt la baza neomogenitãþii clinice a tulburãrii autiste. Aceastã neomogenitate clinicã explicã pe de o parte diversitatea formelor clinice (DSM-IV-TR - 2000, ICD-10-1990), ca ºi denumiri ca: autism tipic ºi atipic, autistic-like, spectul autist, subtipuri de autism, tulburãri de învãþare nonverbalã (Rourke, 1989), autism înalt funcþional ºi enumerarea poate continua. Pe de altã parte, heterogenitatea clinicã explicã ºi diversitatea simptomelor constitutive ale tulburãrii autiste. Este un aspect deosebit de important din perspectiva farmacoterapiei centratã astãzi pe simptome þintã. Lorna Wing (1969) enumãrã câteva zeci de simptome fiecare cu importanþa sa terapeuticã. Nu trebuie uitat faptul cã de regulã ele nu sunt nici toate prezente ºi nici nu au grade similare de intensitate ceea ce conferã fiecãrui caz o identitate proprie ºi obligã la individualizarea opþiunii terapeutice. Ele se pot împãrþi în: - simptome caracteristice, definitorii sau primare obiºnuit limitate la: autism, comportament stereotip ºi tulburãrile particulare de comunicare. Este de preferat ca ele sã fie þinta principalã a psihofarmacologiei; - simptome secundare. Dintre ele pentru contribuþia deosebitã la dezadaptarea comportamentalã ºi deci prin importanþa lor din perspectiva tratamentului reþinem: crizele de agitaþie ºi mânie, hetero- ºi mai ales autoagresivitatea ºi manifestãrile obsesiv-compulsive; - tulburãri comorbide ºi asociate, unde pot fi incluse crizele epileptice ºi tulburarea de atenþie cu sau fãrã hiperactivitate, deficitul cognitiv sever, sindroame piramidale, endocrine ºi senzoriale etc. Toate acestea explicã de ce în cazul tulburãrii autiste: nu existã o medicaþie specificã; sunt atât de multe ºi de diverse preparatele cu acþiune pozitivã atestatã; eficienþa unui preparat diferã mult de la un caz la altul; sunt aºa de 33

ªTEFAN MILEA puþine repere în orientarea alegerii; simptome þintã cum sunt de exemplu agitaþia, agresivitatea, discontactul, manifestãrile obsesiv-compulsive nu constituie repere sigure în orientarea alegerii, respectiv de ce trebuie sã tatonãm cu rãbdare ºi înþelegere o alegere. Experienþa personalã mã face sã afirm cã: a) medicaþia trebuie acceptatã dacã efectele pozitive sunt prezente ºi manifestãrile sale secundare (astãzi tot reduse ºi tot mai bine controlate ca urmare a acþiunii þintite ºi a selectãrii individualizate) nu afecteazã calitatea vieþii pacientului ºi procesul terapeutic. Mai mult, subliniez cã, dupã formula eficientã-ineficienþã, toleranþã-intoleranþã, alegere adecvatã, respectiv inadecvatã deoarece s-a vizat ºi s-a corectat sau nu defectele biochimice reale, o bunã cunoaºtere a acþiunii preparatului administrat la nivelul receptorilor ºi o evaluare riguroasã a efectelor favorabile sau indezirabile care pot apare pot fi de mare folos atât din punct de vedere teoretic cât ºi practic. Pe de o parte, se poate realiza o mai bunã cunoaºtere a particularitãþilor substratului biochimic al fiecãrui caz în parte în funcþie de care se pot identifica criterii care ajutã la alegerea unui alt preparat, diferit ca acþiune, în caz de rãspuns terapeutic nesatisfãcãtor. Pe de altã parte, se pot delimita ºi evalua comparativ grupe de copii cu autism cu profile de defecte biochimice asemãnãtoare, respectiv de categorii responsive sau nonresponsive la anumite medicamente sau grupe de medicamente sau caracterizate prin fenomene secundare exagerate similare. b) de regulã, rãspunsul favorabil, dacã existã, este relativ prompt, una maximum douã sãptãmâni de tatonare fiind suficiente pentru a decide dacã este cazul sã continuãm sau sã testãm un alt preparat. Desigur cã sunt ºi situaþii în care efectele secundare (dispar prompt la întreruperea tratamentului) impun renunþarea dupã primele zile de tratament. c) este de preferat ca tratamentul sã fie început pe cât posibil înaintea intervenþiei psihopedagogice propriu zise ºi dupã evaluarea clinicã atentã a copilului de cãtre toþi cei implicaþi (familie, psihiatru, psiholog) pentru a da posibilitatea aprecierii corecte a efectelor medicaþie. Se începe întotdeauna cu dozele mici crescând progresiv de la o zi la alta în funcþie de rãspuns. Se pot apoi tatona efectul unor doze mai mici sau mai mari ºi adopta formula optimã în vederea individualizãrii riguroase a fiecãrui caz. Informaþi judicios, pãrinþii pot adapta singuri dozele în funcþie de caz ºi evoluþie. Dacã copilul doarme bine, este de preferat administrarea doar a una (dimineaþa sau înaintea terapiei psihopedagogice) sau douã doze pe zi, nu neapãrat egale deoarece pentru noapte medicaþia nu este indispensabilã. Mai mult, din timp în timp se poate recurge la modificãri de probã ale dozelor ºi chiar la întreruperi temporare a administrãrii medicaþiei în vederea evaluãrii cuantumului beneficiului care variazã în timp sau de la un context existenþial la altul. Nu trebuie plecat de la ideea cã medicaþia vindecã autismul. Ea doar diminuã o serie de manifestãri psihopatologice indezirabile fãcândul pe copil mai accesibil mijloacelor psihopedagogice de tratament. De aceea nu trebuie administrate nici doze mai mari decât cele optime în speranþa grãbirii evoluþiei favorabile ºi nici mai mici de teama efectelor secundare. În final trebuie subliniat ºi faptul cã mijloacele psihopedagogice de tratament nu sunt nici ele nici radicale ºi nici lipsite de riscuri. Am în vedere: nevoia unei stricte individualizãri; sublinierea cã terapeutul, colectivul de copii ºi locul în care se desfãºoarã recuperarea trebuie mai întâi acceptate de cãtre copilul cu autism (recunoscut pentru rezistenþa ºi caracterul imprevizibil al alegerii sale); insistenþa pe efortul de integrare în grup ºi de socializare ºi nu pe lucrul individual ca ºi pe faptul cã grupul de copii, indispensabil socializãrii, nu poate fi reprezentat de parteneri cu probleme similare aºa cum se procedeazã mai ales în serviciile organizate de asociaþiile de pãrinþi ºi destinate exclusiv acestora. Copilul cu autism are nevoie de modele de comportament dacã nu normale cel puþin diferite de cele ale spectrului autist. CONCLUZII 1. Terapia tulburãrii autiste constituie o problemã majorã nesatisfãcãtor rezolvatã. 2. Farmacoterapia modernã reprezintã un adjuvant terapeutic care nu trebuie minimalizat. Aleasã cu grijã medicaþia oferã un suport foarte util intervenþiei psihopedagogice. Cu ea trebuie început. 3. Deºi fiecare preparat chimic se adreseazã unor anumite mecanisme patogene ºi unor simptome þintã în bunã parte cunoscute, iar alegerea lor preliminarã se face în funcþie de tot ce se ºtie în acest domeniu nu existã preparate cu rãspuns sigur anticipat. Medicamentele trebuiesc tatonate cu prudenþã ºi rãbdare. 4. Tulburarea autistã ºi fiecare din simptomele sale vizate de medicaþie sunt heterogene din punct de vedere etiologic, patogenic ºi clinic ceea ce înseamnã cã au o bazã neurobiologicã care diferã de la un simptom la altul ºi în cadrul aceluiaºi tip de simptome de la un caz la altul. 5. Heterogenitatea etiologicã, patogenicã ºi clinicã a tulburãrii autiste ºi a simptomelor care o constituie explicã de ce: nu existã o medicaþie specificã; sunt atât de multe ºi de diverse preparatele cu acþiune pozitivã atestatã; eficienþa unui preparat diferã mult de la un caz la altul; nu sunt repere sigure pentru orientarea alegerii, respectiv de ce trebuie sã tatonãm cu rãbdare ºi înþelegere alegerea soluþiei terapeutice optime. 34

FARMACOTERAPIA TULBURÃRII AUTISTE 6. Rãspunsul terapeutic dacã existã ºi meritã luat în seamã apare din primele douã sãptãmâni de tratament. 7. Din punctul de vedere al farmacoterapiei fiecare caz este un unicat. REFERINÞE Aman, M., Langworthy, K. (2000) Pharmacotherapy for Hyperactivity in Children with Autism and Other Pervasive Developmental Disorders. Journal of Autism and Developmental Disorders, 30(5): 461-462. American Psychiatric Association (1994) Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. Fourth Edition. Washington DC. Arnold, L.E., Aman, M.G., Martin, A. (2000) Assessment in multisite randomized clinical trials of patients with autistic disorder: the Autism RUPP network. Journal of Autism and Developmental Disorders, 30: 99-111. Botteron, K., Geller, B., (1999) Disorders, Symptoms and their Pharmacotherapy. În: Practitioner`s Guide to Psychoactive Drugs for Children and Adolescents. (Second Edition), Werry, J.S., Aman. M. eds.; Plenum Publishing Corporation, New York. Buitelaar, J.K. (1993) Self-injurious behavior in retarded children, clinical phenomena and biological mechanism. Acta Paedopsyihiatrica, 56:105-111. Buitlaar, J.K., Willemsen-Swinkels, S.H.N. (2000) Medication treatment in subjects with autistic spectrum disorders. European Child and Adolescent Psychiatry. 9(1): 85-97. Campbel, M. (1996) Treatment of autistic disorders. J. Amer. Acad. Child. Adolesc. Psychiatry, 35:134-143. Campbell, M., Overall, J.E. (1989) Naltrexona in autistic children: an acute open dose range tolerance trial. J. Amer. Acad. Child. Adolesc. Psychiatry 28: 200-206. Chabane, N., Leboier, M., Mouren-Simeoni, M.C. (2000) Opiate antagonist in children and adolescent. European Child and Adolescent Psychiatry 9 (1): 44-50. Chen, N.C., Bedair, H.S., McKay, B., Bowers, Mb. Jr, Mazure, C. (2001) Clozapine in the treatment of aggression in an adolescent with autistic disorder. J. Clin. Psychiatry 62: 479-480. Cook, E.H., Rowlett, R., Jaselskis, C., Levanthal, B.L. (1992) Fluoxetine treatment of children and adult with autistic disorder and mental retardation. J. Am. Acad, 31: 739-745. Deutsch, S.I. (1986) Rationale for the administration of opiate antagonist in treating infantile autism. Am. J. Ment. Defic., 90: 631-635. Deutsch, S.I., Campbell, M. (1986) Relative affinities for different classes of neurotransmitter receptors predict neuroleptic efficacy in infantile autism. Neuropsychobiology, 15: 160-164. Ernst, M., Magee, H.J., Gonzales, N.M., Locascio, J.L., Campbell, M. (1992) Pimozide in autistic children. Psychopharmacology Bulletin, 28: 187-191. Findling, R.L., Maxwell, K., Wiznirzer, M. (1997) An open clinical trial of risperidone monotherapy in young children with autistic disorder. Psychopharmacology Bulletin, 33: 55-159. Fisman, S., Steele, M. (1996) Use of risperidone in pervasive developmental disorders: a case series. J. Child Adolesc. Psychopharmacol, 6: 177-190. Garber, H.J., McGonigle, J.J., Slomka, G.T., Monteverde, E. (1992) Clomipramine treatment of stereotypic behaviours and selfinjury in patient with developmental disabilities. J. Amer. Acad. Child. Adolesc. Psychiatry, 31:1157-1160. Good, C.R., Peterson, C.A., Krecko, V.E. (2003) Valproic acid and Risperidone (commentary). J. Amer. Acad. Child. Adolesc. Psychiatry, 1, (42): 2. Goodman, W.K., Kozak, M.J., Liebowitz, M., White, K.L. (1996) Treatment of obsessive-compulsive disorder with fluvoxamine: a multicentre double blind, placebo-controled trial. International Clinical Psychopharmacology, 11:21-29. Goodman, W.K., Price, L.H., Delgado, P.L. et al. (1990) Specificity of serotonin reuptake inhibitors in the treatment of obsessivecompulsive disorder. Comparison of fluvoxamine and desipramine. Archives of General Psychiatry, 47: 577-585. Goodman, W.K., Price, L.H., Rasmussen, S.A. (1989) Efficacy of fluvoxamine in obsessive-compulsive disorder. Archives of General Psychiatry, 46: 36-44. Gordon, C.T., State, R.C., Nelson, J.E., Hamburger, S.D., Rappaport, J.L. (1993) A double-blind comparison of clomipramine, desipramine and placebo in the treatment of autistic children. Arch. Gen. Psychiatry, 50: 441-447. Graham, Ph., Turk, J., Verhulst, F. (1999) Child Psychiatry. A developmental approach. University Press, Oxford. Horrigan, J.P., Barnehill, L.J. (1997) Risperidone and Explosive Aggressive Autism. J. Autism. Dev. Disord, 27: 313-323. Lwwis, M.H., Bodfish, J.W., Powell, S.B., Parker, D.E., Golden, R.N. (1996) Clomipramine treatment for self-injurious behavior of individual with mental retardation. A double-blind comparison with placebo. Am J Ment Retard. 100: 654-665. Malone, R.P., Cater, J., Sheich, R.M., Choudhury, M.S., Delaney, M.A. (2001) Olanzapine versus haloperidol in children with autistic disorder: an open pilot study). J. Amer. Acad. Child. Adolesc. Psychiatry, 40: 887-894. Malone, R.P., Maislin, G., Choudhury, M.S., Gifford, C., Delaney, M.A. (2002) Risperidone treatment in Children and Adolescent With Autism: Short and Long-Therm Safety and Effectiveness. J. Amer. Acad. Child. Adolesc. Psychiatry, 41(2): 140-147. Markowitz, P. (1992) Effect of Fluoxetine on Self-injurious Behaviour in the Developmentaly Disabeled: A preliminary Study. J. Clin. Psychopharmacol, 12 (1): 27-31. Masi, G., Cosensa, A., Mucci, M., Brovedani, P. (2001) Open trial of Risperidone in 24 Zoung Children with Pervasive Developmental Disorders. J. Amer. Acad. Child. Adolesc. Psychiatry, 40(10): 1206-1214. McDougle, C.J., Deborah, L.K., Kem, B.A., Posey, D.J. (2002) Case series: Use of Ziprazidone for Maladaptive Symptoms in Youth With Autism. J. Amer. Child. Adolesc. Psychiatry, 41(8): 921-927. McDougle, C.J., Holmes, J.P., Bronson, M.R. (1997) Risperidone treatment of children and adolescent with pervasive developmental disorders: a prospective open-label study. J. Amer. Acad. Child. Adolesc. Psychiatry, 36: 685-693. McDougle, C.J., Naylor, S.T., Cohen, D.J. et. al. (1996) A double-blind, placebo-controlled study of fluvoxamine in adult with autistic disorder. Archives of General Psychiatry, 53: 1001-1008. McDougle, C.J., Price, L.H., Volkmar, F.R. (1992) Clomipramine in autism: Preliminary evidence of efficacy. J. Amer. Acad. Child. Adolesc. Psychiatry, 31: 746-750. Milea, S. (1983) Autistic Syndrome in Clildren Ethiopathogenic Forms. VIII World Congress of Psychiatry, Vienna, Poster prezentation. Milea, S. (1988) Sindromul autist. În: Tratat de Pediatrie vol 6, sub red. Meilã, P., Milea, S., Ed. Medicalã, Bucureºti, 341-346. Milea, S. (1989) Lithium carbonate in the treatment of infantile autism. In Psychiatry today. Accomplishments and promises VIII World Congress of Psychiatry, Excerpta Medica International Congress Series 899, 432. Milea, S. (1992) Carences relationnelle et autism - Abstracts - Jornees Montpellieraines de Psychiatrie. Enfant de Meres Psychologiquement Vulnerables, 15. Milea, S. (1995) Autism with epilepsy - epilepsy with autism. Book of abstract, 10 International Congress ESCAP, Utrecht, The Netherlands, 28. Milea, S. (1997) Tratamentul cu clopixol în tulburarea autista. Primul Simpozion al Colegiului de Psihofarmacologie din România cu tema: Noi strategii în psihoze, Bucureºti. 35

ªTEFAN MILEA Milea, S. (1997) Tratamentul tulburãrii autiste cu carbonat de litiu. Revista Românã de Psihiatrie, Pedopsihiatrie, Psihologie Medicala, 2-3: 59-60. Milea, S. (1998) Chimioterapia tulburãrii autiste. Vol. A 21-a Consfãtuire Naþionalã de Neurologie ºi Psihiatrie Infanto-Juvenilã, Tg. Mureº: 325. Nicolson, R., Award, G., Sloman, L. (1998) An Open Trial of Risperidone in Young Autistic Children. J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry 37(4): 372-376. Nicolson, R., Castellanos, X. (2000) Commentary: Considerations on the Pharmacotherapy of Attention Deficit and Hyperactivity in Children with Autism and Other Pervasive Developmental Disorders. Journal of Autism and Developmental Disorders, 30 (5): 447-459. Panksepp, J., Lensing, P. (1991) Naltrexone treatment of autism: a synopsis of a trial with four children. Journal of Autism and Development Disorders 21: 135-141. Potenza, M.N., Holmes, J.P., Kanes, S.J., McDougle, C.J. (1999) Olanzapine treatment of children adolescent and adult with pervasive developmental disorders: an open-label pilot study. J Clin. Psychopharmacology, 19: 37-44. Quintana, H., Birmaher, B., Stedge, D., Lenon, S., Freed, J., Bridge, J., Greenhill, L. (1995) Use of methylphenidate in the treatment of children with autistic disorder. Journal of Autism and Developmental Disorders, 25: 283-294. Rothenberger A. (1993) Psychopharmacological treatment of self-injurious behaviour in individuals with autism. Acta Paedopsychiatrica, 56: 99-104. Schmidt, K. (1982) The effect of stimulant medication in childhood onset pervasive developmental disorder: A case report. Journal of developmental and Behavioral Pediatrics, 3: 244-246. Sporn, A., Pinsker, H. (1981) Use of stimulant medication in treating pervasive developmental. American Journal of Psychiatry, 138: 997-1003. Steingard, R.J., Zimnitzky, B., DeMaso, D.R. et al. (1997) Sertraline treatment of transition-associated anxiety and agitation in children with autistic disorder. J. Child and Adolescent Psychopharmacology, 7: 9-15. Sund, J.K., Aamo, T., Spigset, O. (2003) Valproic acid and Risperidone: A drug interaction?(commentary). J. Amer. Acad. Child. Adolesc. Psychiatry, 1 (42): 1-2. Tandon, R., Harrigan, E., Zorn, S.H. (1997) Ziprazidone: a novel antipsychotic with unique pharmacology and therapeutic potential. J Serotinin Res, 4: 159-177. Van Wattum, P. (2001) Valproic acid and Risperidone (letter). J. Amer. Child. Adolesc. Psychiatry, 40: 866-867. Walters, A.S., Rowland, P. (1990) A case report of naltrexone treatment of self-injury and social withdrawal in autism. Journal of Autism and Development Disorders, 20: 169-176. Weiden, P. (2001) Ziprazidone: a new atypical antipsyhotic. J Psyhatr. Pract., 145-153. Werry, J., Aman, M.G. (1993) Practitioner`s Guide to Psychoactive Drugs for Children and Adolescents. Plenum Press, New York. Wing, L. (1969) The handicaps of autistic children. J. Child Psychol. Psychiatr., 10: 1-40. Zuddas, A., Di Martino, A., Mugluia, P., Cianchetti, C. (2000) Long term risperidone for pevasive developmental disorder: efficacy, tolerability and discontinuation. J. Child Adolesc. Pharmachology, 10: 79-90. Zuddas, A., Ledda, M.G., Fratta, A., Muglia, P., Cianchetti, C. (1996) Clinical effects of clozapine on autistic disorders. Am. J. Psychiatry, 153: 738. *** 36