Učestalost lokalno uznapredovalog karcinoma prostate kod bolesnika sa intermedijarnim vrednostima prostata-specifičnog antigena

Volumen 64, Broj 8 VOJNOSANITETSKI PREGLED Strana 531 ORIGINALNI Č L A N A K UDC: 616.65-006.6-091.8:616-097.3 Učestalost lokalno uznapredovalog karcinoma prostate kod bolesnika sa intermedijarnim vrednostima prostata-specifičnog antigena Incidence of locally invasive prostate cancer in patients with intermediate values of prostate-specific antigen Snežana Cerović*, Nebojša Jeremić, Goran Brajušković*, Novak Milović, Vinka Maletić-Vukotić Vojnomedicinska akademija, *Centar za patologiju i sudsku medicinu, Institut za patologiju, Klinika za urologiju, Beograd; KBC Zvezdara, Centar za urologiju, Beograd; KBC Dragiša Mišović, Centar za urologiju, Beograd Apstrakt Uvod/Cilj. Primena radikalne prostatektomije (RP) kod bolesnika sa klinički lokalizovanim karcinomom prostate (KP) određena je standardnim parametrima kao što su stadijum, serumske vrednosti prostata-specifičnog antigena (PSA) i biopsijski Gleason gradus (GG). Intermedijerne PSA vrednosti predstavljaju važan podatak o ograničenosti tumora, ali se mogu utvrditi i kod više od 30% bolesnika sa lokalno uznapredovalim KP. Cilj rada bio je utvrđivanje zastupljenosti lokalno uznapredovalog KP kod bolesnika sa intermedijarnim vrednostima serumskog PSA i učinjenom RP. Metode. U radu je korišćen biopsijski i materijal dobijen iz retropubičnih RP učinjenih kod 46 bolesnika sa intermedijarnim PSA vrednostima od 2,6 10 ng/ml. Kod svih bolesnika učinjena je klasična regionalna limfadenektomija. U preoperativnoj proceni stadijuma KP primenjene su preporuke Partinovih tabela (PT) iz 2001. godine. Rezultati. Kod 52,17% bolesnika biopsijski GG bio je 6, dok je kod 47,83% bolesnika njegova vrednost iznosila 7. Klinički stadijum lokalizovane bolesti (kt2b) utvrđen je kod 86,96% bolesnika, a stadijum uznapredovalog KP kod 13,04% bolesnika. Nakon RP zastupljenost lokalizovanih KP iznosila je 47,83%, a uznapredovalih 52,17%. Metastaze u jednom ili dva regionalna limfna čvora (N1 status) dijagnostikovane su kod 10,87% bolesnika sa uznapredovalim KP. Prema PT očekujuća zahvaćenost limfnih čvorova trebalo je da iznosi 8% za pt3 stadijum. Statistički značajnu pozitivnu korelaciju (p = 0,012) utvrdili smo između pretpostavljenog N1 statusa iz PT sa N1 statusom u RP. Zaključak. Kod više od 50% bolesnika sa intermedijarnim vrednostima serumskog PSA može se očekivati stadijum lokalno uznapredovalog tumora nakon RP. Primena PT pokazuje značajnu prediktivnu vrednost u proceni ograničenosti KP i zahvaćenosti regionalnih limfnih čvorova u RP. Ključne reči: prostata, neoplazme; prostatektomija; prostataspecifični antigen; dijagnoza; prognoza, tablice; modeli, logistički; dijagnoza, diferencijalna. Abstract Background/Aim. Feasibility of radical prostatectomy (RP) in patients with locally invasive prostate cancer (PC) is assessed by the standard parameters such as the stage of the disease, serum prostate-specific antigen (PSA) and bioptic Gleason grade (GG). Intermediate values of PSA are important in predicting the local confines of the tumor, but can also be detected in more than 30% of patients with locally advanced PC. The aim of this study was to find out the incidence of locally advanced PC in the patients with intermediate serum PSA in whom RP had been performed. Methods. We used the biopsy cores and the tissue obtained after RP from 46 patients who had intermidiate PSA values which were defined as PSA from 2.6 10 ng/ml. In all the patients classical regional lymphadenectomy was performed. In all the patients, preoperative stage was determined according to tha Partin tables (PT) from 2001. Results. In 52,17% of the patients biopsy GG was 6, while it was 7 in 47.83% of the patients. Clinically localized disease (ct2b) was found in 86.96% of patients; other 13.04% of the patients had locally advanced PC. After RP, the incidence of localized PC was 47.83%, while the advanced disease was found in 52.17%. Metastasis in one or two regional lymph nodes (N1) was found in 10.87% of the patients with the advanced PC. According to PT, the expected incidence of positive lymph nodes should have been 8% for pt3 stage. Positive correlation between the assumed N1 stage according to PT and N1 stage in our radical prostatectomies was statistically significant (p = 0.012). Conclusion. In more than 50% of patients with intermediate values of PSA locally advanced disease can be expected after RP. The use of the Partin tables have an important predictive value in assessing the local confines of the cancer and metastasis in regional lymph nodes. Key words: prostatic neoplasms; prostatectomy; prostate-specific antigen; diagnosis; lifetables; logistic models; diagnosis, differential. Correspondence to: Snežana Cerović, Vojnomedicinska akademija, Centar za patologiju i sudsku medicinu, Institut za patologiju, Crnotravska 17, 11 040 Beograd. Srbija. Tel.: +381 11 3608 306. E-mail: profajler@yahoo.com

Strana 532 VOJNOSANITETSKI PREGLED Volumen 64, Broj 8 Uvod U velikom broju zemalja karcinom prostate (KP) predstavlja oko 29% svih malignih tumora muškaraca i neposredni je uzrok smrti kod 11% bolesnika. Svake godine dijagnostikuje se oko 680 000 bolesnika sa KP 1. U trenutku postavljanja dijagnoze samo kod 55% bolesnika KP je klinički lokalizovana bolest. Rezultati studija na početku ovog veka pokazali su da se kod 30 45% bolesnika sa klinički lokalizovanim KP nakon radikalne prostatektomije (RP) dijagnostikuje stadijum lokalno uznapredovale bolesti. Selekcija bolesnika kod kojih će biti primenjena RP, kao najbolja terapijska opcija, određena je starosnim dobom bolesnika i standardnim parametrima KP kao što su stadijum, serumske vrednosti prostata-specifičnog antigena (PSA) i biopsijski Gleason gradus (GG) 1 4. Poboljšanje procene ograničenosti KP omogućeno je usavršavanjem dijagnostičkih procedura i primenom nomograma-algoritama. Nomogrami predstavljaju grafički prikaz matematičke formule i obuhvataju nekoliko prediktora u formi promenljivih varijabli, dok dobijeni rezultati pretpostavljaju maligni potencijal KP 5. U okviru nomograma za KP objedinjeni su standardni i/ili deskriptivni (nestandardni) parametri kao što su: serumske vrednosti PSA, PSA gustina, klinički stadijum, DNK ploidija, volumen-procenat KP u biopsiji, perineuralna infiltracija, nuklearni gradus, itd. Najširu kliničku primenu ima Partinov nomogram iz kojeg se, poređenjem poznatih preterapijskih serumskih vrednosti PSA, biopsijskog GG i kliničkog stadijuma dobijaju podaci o očekujućoj procentno izraženoj verovatnoći o ograničenostiproširenosti KP, infiltraciji semenih kesica i metastazama u regionalnim limfnim čvorovima 5 7. Intermedijarne vrednosti serumskog PSA dijagnostikuju se kod oko 33% bolesnika sa KP nezavisno od stadijuma maligne bolesti. Vrednosti PSA od 4 10 ng/ml ili od 2,6 10 ng/ml predstavljaju važan podatak o ograničenosti tumora jer se, nakon RP, dijagnostikuju kod 53 81% bolesnika sa lokalizovanim KP. Međutim, nakon RP i u ovom rasponu PSA vrednosti kod više od 30% bolesnika dijagnostikuje se lokalno uznapredovali KP 8, 9. Cilj rada bio je utvrđivanje zastupljenosti lokalno uznapredovalog KP kod bolesnika sa intermedijarnim vrednostima serumskog PSA i učinjenom RP. Dijagnostika KP učinjena je prema uobičajenom kliničkom protokolu koji je obuhvatao: digitalni rektalni pregled, transrektalni pregled ultrazvukom, pregled ultrazvukom abdomena i karlice, radiografiju i scintigrafiju kostiju, serumske vrednosti PSA i biopsiju prostate. Serumske vrednosti PSA određivane su monoklonskim imunoesejom Hybritech metodom. Preoperativno bolesnicima nije ordinirana hormonska i/ili zračna terapija. Ultrazvučno vođena biopsija prostate, iglom od 18 G, primenjena je kao standardnasekstantna biopsija (baza prostate, srednji region i vrh, sa obe strane srednje linije). U okviru RP učinjena je klasična (neproširena) regionalna limfadenektomija kod svih bolesnika. U primeni Partinovih tabela (PT) koristili smo preporuke autora iz 1997. i 2001. godine. Prognostičke informacije analizirane su iz preoperativnih PSA vrednosti podeljenih u pet grupa: I 0 2,5 ng/ml, II 2,6 4,0 ng/ml, III 4,1 6,0, ng/ml, IV 6,1 10,0 ng/ml, i V preko 10,0 ng/ml. Klinički stadijum određivan je prema klasifikaciji American Joint Committee on Cancer tumor, lymph-node and distant metastases staging (AJCC-TNM) iz 1991. godine kao T1c, T2a, T2b i T2c, dok su podgrupe (GG) određene kao rasponi I GG od 2 4, II GG 5 6, III GG 3+4, IV GG 4+3 i V GG 8 10 7. U kalkulaciji standardnih parametara za bolesnike sa T3 kliničkim stadijumom korišćene su PT iz 1997. godine 10. Patohistološkim izveštajem objedinjeni su standardni parametri prema protokolu za prijavljivanje KP nakon RP. U našoj analizi korišćena je modifikovana metoda obrade tkiva, sa topografskim uzimanjem isečaka, koja obuhvata mikroskopski pregled više od 80% volumena prostate i kompletnu analizu limfnih čvorova. Stadijum KP određivan je pomoću tumor-limfni čvorovi-metastaze (TNM) sistema iz 1992. godine. U određivanju stadijuma KP korišćene su brojne preporuke o definisanju statusa margina prostate, kao direktnog pokazatelja distribucije i volumena KP i indirektnog pokazatelja stadijuma KP. Zahvaćenost margina prostate utvrđivana je kao fokalna i široka i uvek bez ekstraprostatičkog širenja. Transkapsularno širenje KP sa zahvatanjem neuralnih, vaskularnih i delova periprostatičnog masnog tkiva dijagnostikovano je kao pt3a stadijum bolesti (slika 1). Infiltracija vezanog ili slobodnog dela semenih kesica predstavljala je Metode U radu je korišćen biopsijski materijal i materijal dobijen iz retropubičnih RP učinjenih kod 100 bolesnika sa klinički lokalizovanim/lokalno uznapredovalim KP. Partinovom analizom obuhvaćeni su dijagnostički parametri iz grupe od 46 (46%) bolesnika sa preoperativno utvrđenim intermedijarnim PSA vrednostima. Kao raspon intermedijarnih PSA vrednosti koristili smo preporuke u okviru vrednosti od 2,6 10 ng/ml 8. Sl. 1 Ekstraprostatično-transkapsularno širenje karcinoma prostate, sa zahvatanjem neuralnih i vaskularnih struktura i periprostatičnog masnog tkiva (HE, 40).

Volumen 64, Broj 8 VOJNOSANITETSKI PREGLED Strana 533 pt3c stadijum KP. Fokalna zahvaćenost margina u pt2 stadijumu određivana je kao dijagnostika KP u jednom polju velikog mikroskopskog uvećanja, i do dva uzastopna preseka. Zahvaćenost apeksa prostate tumačena je kao hirurška margina, ali u okviru pt2 stadijuma. Redefinisanim stadijumom ograničenog KP obuhvaćeni su bolesnici u postoperativnom, tzv. pt2+ stadijumu, odnosno bolesnici sa ograničenim KP uz zahvaćenost margina prostate 8. Iz parafinskih kalupa obrađenog tkiva prostate, na standardnom hematoksilin eozin (H&E) bojenju određivan je histološki tip, gradus tumora, GG (zbirnim vrednostima od 2 do 10) i patohistološki-postoperativni stadijum KP. U statističkoj obradi podataka primenjen je ANOVA test za komparaciju parametara: preoperativnog PSA, GG, postoperativnog stadijuma i zahvaćenosti pelvičkih limfnih čvorova, uz određivanje statističke značajnosti rezultata za p < 0,05. Multivarijantna analiza (multipla logistička regresiona analiza) sa N1 statusom (metastaze u reginalnim limfinim čvorovima zbirnog prečnika ispod 20 mm), kao zavisnom varijabilom, izvedena je prema parametrima verovatnoće iz Partinovog nomograma za pretpostavljeni procenat ograničenih KP (pokp%), pretpostavljeni procenat uznapredovalih KP (pukp%), pretpostavljeni procenat zahvaćenosti semenih kesica (psk%) i pretpostavljeni procenat zahvaćenosti pelvičkih limfnih čvorova (PLČ%), uz postoperativni stadijum (pt). Rezultati Starost bolesnika u ispitivanoj grupi kretala se od 53 do 76 godina, prosečno 69 godina. Intermedijarne preoperativne vrednosti PSA, u analiziranoj grupi od 46 bolesnika, iznosile su od 3 10 ng/ml, prosečno oko 7,64 ng/ml. Prosečne PSA vrednosti kod bolesnika sa pt2 stadijumom iznosile su 7,27±2,27 ng/ml, dok su u grupi bolesnika sa uznapredovalim KP bile niže sa vrednostima 6,88±1,98 ng/ml. Prosečan broj odstranjenih limfnih čvorova (LČ) u RP iznosio je 10,28. Broj odstranjenih LČ u grupi bolesnika sa pt2 stadijumom kretao se od 4 do 20, prosečno 10,9. Od 5 do 24 LČ odstranjeno je pri RP u grupi bolesnika sa uznapredovalim KP, prosečno 9,63. Prosečne PSA vrednosti, kao i broj odstranjenih LČ nisu pokazivali statistički značajnu razliku u analiziranim grupama bolesnika. U tabelama broj 1 i 2 nalaze se standardni parametri i Partinove tabele za bolesnike sa intermedijarnim PSA vrednostima i učinjenom RP. Vrednosti GG u biopsijama dijagnostikovane su od gradusa 4 7. Prosečne vrednosti biopsijskog Gleason gradusa (bgg) u celoj grupi iznosile su 6,13, dok je postoperativni GG (pgg) imao više vrednosti i iznosio je 6,35. Kod 24 (52,17%) bolesnika biopsijski GG bio je 6 (GG od 4 do 6), dok je kod 22 (47,83%) bolesnika njegova vrednost iznosila 7. Kod bolesnika sa pt2 stadijumom KP, prosečni bgg iznosio je 5,86±1,08, a kod bolesnika sa pt3 4 stadijumom 6,33 ± 0,82. Ova razlika nije bila statistički značajna (p = 0,10). Razlika postoperativnog pgg po grupama bolesnika pokazivala je pozitivnu korelaciju samo sa pt3 stadijumom sa visokom statističkom značajnošću (p = 0,008), dok u celoj analiziranoj grupi nije bila statistički značajna. Dijagnostika višeg GG u RP učinjena je kod 10/24 (41,67%) bolesnika sa pt3 T4 stadijumom. U ovoj grupi bolesnika prosečni pgg iznosio je 5,86±1,08, dok je za pt3 4 stadijum bio viši i iznosio je 6,79±1,18. Vrednosti bgg i pgg u grupi bolesnika sa pt2b stadijumom bile su identične. Razliku između bgg i pgg u celoj analiziranoj grupi utvrdili smo u uzorcima KP kod 10 (21,74%) bolesnika. U proceni kliničkog stadijuma karcinoma prostate (kt) nije bilo bolesnika u T1 stadijumu. Palpacijom i ultrazvukom određeni stepen lokalne proširenosti KP određen je kao T2b stadijum. Klinički stadijum lokalizovane bolesti (kt2b) utvrdili smo kod 40 (86,96%) bolesnika, a stadijum uznapredovalog karcinoma (kt3a) kod šest (13,04%) bolesnika. Nakon RP zastupljenost lokalizovanih KP (pt2) bila je niža i iznosila je 22 (47,83%), dok je broj uznapredovalih KP (pt3 i pt4) povećan na 24 (52,17%). Razlika između preoperativnog-kliničkog i postoperativnog-patološkog stadijuma KP bila je statistički značajna (p < 0,05). Kod 3/24 (12,5%) bolesnika dijagnostikovano je transkapsularno širenje bez zahvatanja semenih kesica (pt3a stadijum) (slika 1). Najveću grupu činili su bolesnici sa uznapredovalim KP i infiltracijom semenih kesica (pt3c stadijum) kojih je bilo 19/24 (79,2%). Metastaze u jednom ili dva regionalna limfna čvora (N1 status) dijagnostikovane su kod pet (10,87%) bolesnika sa uznapredovalim KP. Prema PT očekujuća zahvaćenost LČ u celoj grupi trebalo je da iznosi 6,3%, a pojedinačno za bolesnike u pt2 stadijumu 4,44% i 8% za pt3 stadijum. U grupi bolesnika sa lokalizovanim KP nisu detektovane metastaze u regionalnim LČ. Očekujuća zastupljenost pt2 stadijuma u analiziranoj grupi iznosila je oko 33% prema Partinovoj tabeli (PT), dok je pretpostavljeni uznapredovali KP trebalo da bude dijagnostikovan kod oko 61% bolesnika (tabele 1 i 2). Partinovom analizom ne postiže se apsolutna procentna celina od 100%, jer ona ne pretpostavlja dijagnostiku KP kod bolesnika sa klinički uznapredovalim (kt3 i T4) stadijumom. Infiltracija vrata mokraćne bešike (pt4a stadijum KP) dijagnostikovano je kod dva bolesnika. Visoka statistička značajnost (p = 0,0039) utvrđena je u PT proceni zastupljenosti pt2 stadijuma, dok razlika između pretpostavljenog uznapredovalog KP u obe grupe bolesnika nije bila značajna (p = 0,27). Pretpostavljena zahvaćenost semenih kesica (pt3c stadijum KP), u okviru PT procene pokazivala je pozitivnu korelaciju sa pt3 stadijumom i bila je visoko statistički značajna (p = 0,0034). Statistički značajna pozitivna korelacija (p = 0,012) utvrđena je između pretpostavljenog N1 statusa iz PT za obe grupe bolesnika. Pozitivna korelacija između pt3 stadijuma i N1 statusa bila je visoko statistički značajna (p = 0,0027). Multivarijantna analiza (multipla logistička regresiona analiza) sa N1 statusom, kao zavisnom varijabilom, primenjena je u celoj grupi i u obe grupe pojedinačno, prema parametrima verovatnoće iz Partinovog nomograma za PSA vrednosti, bgg, pukp%, psk% i pretpostavljeni procenat zahvaćenosti pelvičkih limfnih čvorova (plč%). Iz ove analize nije se izdvojio statistički značajan parametar za N1 status kod bolesnika sa učinjenom RP.

Strana 534 VOJNOSANITETSKI PREGLED Volumen 64, Broj 8 Tabela 1 Procena stadijuma karcinoma prostate kod 22 bolesnika sa intermedijarnim vrednostima PSA u pt2 stadijumu bolesti nakon radikalne prostatektomije, bez prisustva metastaza u regionalnim limfnim čvorovima sa NO statusom, primenom Partinovog nomograma N PSA bgg pgg kt pokp% pukp% psk% pn1% 1 6 4 4 2b 61 35 4 1 2 8 4 4 2b 61 35 4 1 3 10 5 5 2b 43 50 5 2 4 10 5 5 2b 43 50 5 2 5 6 5 5 2b 43 50 5 2 6 9 6 6 2b 38 52 5 4 7 7 6 6 2b 38 52 5 4 8 9 7 7 2b 22 54 15 9 9 6 6 6 2b 38 52 5 4 10 9 7 7 2b 22 54 15 9 11 10 7 7 2b 22 54 15 9 12 6 6 6 2b 38 52 5 4 13 5 7 7 2b 22 54 15 9 14 5 7 7 2b 38 52 5 4 15 7 6 6 2b 38 52 5 4 16 5 6 6 2b 38 52 5 4 17 10 7 7 2b 22 54 15 9 18 10 7 7 2b 22 54 15 9 19 10 4 4 2b 62 36 5 1 20 4 5 5 2b 57 40 3 1 21 4 5 5 2b 57 40 3 1 22 4 7 7 2b 34 51 10 5 39,04% 48,85% 7,67% 4,44% N bolesnici; PSA prostata-specifični antigen; bgg biopsijski Gleason gradus; pgg postoperativni Gleason gradus; pokp pretpostavljeni ograničeni KP; kt klinički stadijum karcinoma prostate; pukp pretpostavljeni uznapredovali KP; psk pretpostavljena zahvaćenost semenih kesica; pn1 pretpostavljena zahvaćenost limfnim čvorova; N1 metastaze u jednom ili više limfnih čvorova prečnika ispod 20 mm; pt postoperativni stadijum bolesti. Tabela 2 Procena stadijuma karcinoma prostate kod 24 bolesnika sa intermedijarnim vrednostima PSA u pt3 pt4 stadijumu bolesti nakon radikalne prostatektomije i N1 statusom regionalnih limfnih čvorova primenom Partinovog nomograma N PSA bgg pgg kt pokp% pukp% psk% pn1% pt N1 1 5 6 6 2b 39 52 5 4 3c 0 2 9 7 9 2b 22 54 15 9 3c 0 3 8 6 7 2b 39 52 5 4 3c 1 4 8 7 8 3a 11 48 26 15 3c 0 5 10 5 5 2b 28 57 12 3 3c 0 6 8 5 5 2b 27 58 12 3 3c 0 7 8 6 6 2b 23 57 11 9 3c 0 8 8 5 5 2b 28 57 12 3 3c 0 9 10 6 6 2b 23 57 11 9 3c 0 10 7 7 8 2b 22 54 15 9 3c 0 11 7 5 5 2b 43 50 5 2 3a 0 12 8 7 7 2b 22 54 15 9 3c 0 13 8 7 7 2b 22 54 15 9 3c 0 14 6 6 7 2b 39 52 5 4 3c 0 15 7 7 9 3a 21 50 20 9 3a 0 16 9 7 7 3a 7 34 35 24 3a 0 17 5 7 7 2b 22 54 15 9 3c 1 18 5 7 7 3c 11 48 26 15 3c 0 19 6 7 8 3a 11 48 26 15 4a 1 20 8 7 7 3a 11 48 26 15 4a 0 21 4 7 8 2b 34 51 10 5 3c 0 22 4 5 6 2b 57 39 3 1 3c 1 23 3 7 7 2b 34 51 10 5 3c 1 24 4 6 6 2b 52 43 3 2 3c 0 27% 50,92% 14,08% 8% N bolesnici; PSA prostata-specifični antigen; bgg biopsijski Gleason gradus; pgg postoperativni Gleason gradus; pokp pretpostavljeni ograničeni KP; kt klinički stadijum karcinoma prostate; pukp pretpostavljeni uznapredovali KP; psk pretpostavljena zahvaćenost semenih kesica; pn1 pretpostavljena zahvaćenost limfnim čvorova; N1 metastaze u jednom ili više limfnih čvorova prečnika ispod 20 mm; pt postoperativni stadijum bolesti.

Volumen 64, Broj 8 VOJNOSANITETSKI PREGLED Strana 535 Diskusija Klinički i patološki ili postoperativni stadijum KP vodeći su prognostički parametri KP. Klinički stadijum KP definiše se kao lokalna proširenost bolesti na osnovu nalaza pri digitorektalnom pregledu prostate. Kompletiranje kliničkog stadijuma KP omogućuju dijagnostičke informacije iz biopsije ili transuretralne resekcije tkiva, vrednosti serumskog PSA, nalazi radioloških i radioizotopskih pregleda 1. Patološki stadijum KP određuje se nakon patohistološkog pregleda, hirurški odstranjenih karličnih limfnih čvorova i prostate sa semenim kesicama. On prezentuje pravu proširenost i volumen KP, zahvaćenost hirurških i anatomskih margina, ekstrakapsularno širenje kao i zahvaćenost semenih kesica i limfnih čvorova karcinomom 3, 4. Serumske vrednosti PSA predstavljaju jedan od najznačajnijih parametara u otkrivanju i praćenju progresije KP. Normalne vrednosti PSA u serumu, determinisane Hybritech enzimskom imunoanalizom (Hybritech Tandem R assay) do 1995. godine kretale su se u rasponu 0,1 4 ng/ml, dok su intermedijarne vrednosti PSA iznosile 4,1 10 ng/ml 11. Intermedijarne vrednosti PSA prema staroj podeli 4,1 10 ng/ml utvrđivale su se kod 18 43% bolesnika sa benignim uvećanjem prostate, dok se kod 12% bolesnika bez KP još uvek registruju i PSA vrednosti iznad 10 ng/ml 12 14. Početkom 90-ih godina prošlog veka uvedene su PSA metode kao što su: referentne vrednosti PSA za starosne kategorije, gustina PSA, dinamika PSA i molekulske forme PSA. Ove metode omogućile su ranu dijagnostiku KP kod 8 17% uvođenjem niže granične vrednosti serumskog PSA ispod 4 ng/ml. U okviru tzv. nove PSAere, siva ili intermedijarna PSA zona određena je u rasponu 2,6 10 ng/ml 8, 15, 16. Rezultati naše analize u skladu su sa rezultatima brojnih studija, jer je u rasponu PSA vrednosti 2,6 4 ng/ml kod sedam (15,22%) naših bolesnika dijagnostikovan KP. Poseban rezultat predstavlja visoka zastupljenost metastaza u regionalnim LČ koja je dijagnostikovana kod 2/7 (28,57%) bolesnika sa PSA vrednostima do 4 ng/ml. U ovoj grupi bolesnika postojala je značajna razlika između pretpostavljene zastupljenosti N1 statusa koja je u okviru Partinove tabele bila vrlo niska i kretala se 1 5% verovatnoće. Niža zastupljenost uznapredovalih KP od 19% kod bolesnika sa vrednostima PSA 2,6 4 ng/ml prisutna je u studiji Catalona i sar. 8. U okviru ovih PSA vrednosti KP je dijagnostikovan kod 22% bolesnika. Nakon RP kod 81% bolesnika Catalona i sar. 8 dijagnostikovali su organ-ograničeni KP. Kod 17% bolesnika utvrdili su mali volumen tumora i srednji stepen diferencijacije KP. Zaključak velikog broja studija je pozitivna korelacija između preoperativnih vrednosti PSA, stadijuma bolesti, gradusa i volumena KP, ali i podatak o nedostacima vrednosti serumskog PSA kao jedinog pokazatelja stadijuma KP 12 17. Visoke vrednosti serumskog PSA najčešće ukazuju na lokalno uznapredovali KP, ali se kod određenog broja bolesnika sa normalnim ili intermedijarnim vrednostima serumskog PSA postoperativno može dijagnostikovati viši klinički stadijum 13 20. Nedostatak intermedijarnih PSA vrednosti kao pokazatelja ograničenosti KP može biti posledica niske senzitivnosti PSA eseja u ovom rasponu. Kod bolesnika sa KP i serumskim vrednostima od 2,5 ng/ml senzitivnost PSA metode iznosi oko 94%, dok je njena specifičnost oko 44%. U vrednostima PSA do 4 ng/ml, njegova senzitivnost se smanjuje na 68% do 75%, dok specifičnost raste do 80%. Najniža senzitivnost PSA održava se u intermedijarnom spektru 4,1 10 ng/ml, kada iznosi samo 36 57%, dok je specifičnost viša i kreće se od 88 do 96% 11 13. Godina 1995. uzima se kao početak nove PSA ere. Iste godine, snižavanju graničnih PSA vrednosti počela je da se prilagođava i tehnika izvođenja iglenih biopsija prostate uzimanjem uzoraka tkiva sa šest ili više od šest topografskih zona suspektnih na malignitet. Rezultati malog broja kliničkih studija koje su analizirale izmene u dijagnostici stadijuma KP prema starim i novim PSA vrednostima pokazale su uvećanje broja organ-ograničenih KP. Broj bolesnika u kliničkom T1 stadijumu, naročito u tzv. elevatornom T1c stadijumu, značajno je smanjen, dok je kod oko 15% bolesnika sa nesignifikantnim KP postoperativni stadijum pokazivao proširenu bolest 20 22. Rezultati naše analize pokazali su statistički značajnu razliku između kliničkog i postoperativnog stadijuma KP. Kod 47,83% bolesnika dijagnostikovan je pt2, a kod 52,17% pt3 T4 stadijum KP. Zastupljenost lokalno uznapredovalih KP nakon RP u našoj analizi znatno je veća u odnosu na rezultate nekih kliničkih studija u kojima je ova grupa KP dijagnostikovana kod 25 30% bolesnika sa KP 8, 20, 23. Međutim, rezultati drugih studija pokazali su da se viši postoperativni stadijum KP utvrđuje i kod 50% bolesnika sa učinjenom RP 9, 17, 24. Očekujuća zastupljenost pt2 stadijuma u našoj analiziranoj grupi iznosila je 32,76% prema PT, dok je pretpostavljeni uznapredovali KP trebalo da bude dijagnostikovan kod 60,94% bolesnika. Visoka statistička značajnost (p = 0,0039) utvrđena je u PT proceni zastupljenosti pt2 stadijuma, dok razlika između pretpostavljenog uznapredovalog KP u obe grupe bolesnika nije bila značajna (p = 0,27). Statistički značajna pozitivna korelacija (p = 0,012) utvrđena je između pretpostavljenog N1 statusa iz PT za obe grupe bolesnika. Ova značajnost ispoljila se uprkos razlici između 10,87% bolesnika kod kojih smo dijagnostikovali N1 status. Prema PT očekujuća zahvaćenost LČ u celoj grupi trebalo je da iznosi 6,3%, a pojedinačno za bolesnike u pt2 stadijumu 4,44% i 8% za pt3 stadijum. Validnost Partinovog nomograma u proceni zahvaćenosti plč kod bolesnika sa učinjenom RP pokazala je značajnu primenljivost u našoj analiziranoj grupi. Rezultati velike studije sa Mayo klinike, u grupi od 2 475 bolesnika sa KP i učinjenom RP, pokazali su da su pojedinačne procentne razlike između Partinove procene i postoperativnih nalaza iznosile i do 20%. Razlike su naročito bile prisutne u odnosu na veći broj bolesnika sa pt2 stadijumom u Mayo studiji i nižoj zastupljenosti ekstraprostatičnog širenja KP. Zahvaćenost regionalnih LČ u Mayo studiji iznosila je 5%, dok je očekujuća bila nešto veća i iznosila je 6% 6. Širokoj primeni Partinovog nomograma prethodila je izrada linearne regresione analize na velikom broju bolesnika sa KP, ukupno 4133 u okviru tri

Strana 536 VOJNOSANITETSKI PREGLED Volumen 64, Broj 8 velike institucije u Sjedinjenim američkim državama (Johns Hopkins Hospital, Baylor College of Medicine, University of Michigan) 6, 25. Jedan od razloga za utvrđivanje višeg postoperativnog stadijuma u okviru Partinovih procena predstavlja i dijagnostika nižeg Gleason gradusa u biopsijama. Rezultati kliničkopatoloških studija poslednjih godina uslovili su tzv. migraciju pojedinačnih i zbirnog GG. Prijavljivanje višeg gradusa u iglenim biopsijama tkiva postalo je sastavni deo evolucije GG nakon brojnih rezultata koji su pokazali da se GG u iglenim biopsijama prostate značajno razlikuje od postoperativno utvrđenog GG. Rezultati nekih studija pokazuju da je ova razlika prisutna kod 10 58% KP i da se najčešće određuje kao niži (preoperativni) gradus. U eri široke primene Internet edukativnih programa, koji obezbeđuju kontinuiranu proveru reproducibilnosti GG, najniži stepen dijagnostičke uniformnosti utvrđuje se kod GG 5 7 koji iznosi 31% 26, 27. Razlike između bgg i pgg u našoj analizi nalaze se u okviru ovih rezultata jer je niži bgg dijagnostikovan kod 21,74% bolesnika. Najznačajnija razlika između preoperativnog GG do 7 i postoperativnog GG 7 utvrđena je kod 25% bolesnika sa uznapredovalim KP. Niža reproducibilnost GG 7 može biti uslovljena dijagnostikom iz malog broja uzoraka i/ili njihovom nepodobnošču (volumen uzorka od 1 do 2 mm, oštećenje pri biopsiji ili njenoj obradi), heterogenom slikom tumorskog rasta i iskustvom patologa u interpretaciji supstrata u prostati. Savladavanje ovih ograničenja, kao i povećanje broja dijagnostičkih biopsija (više od 9 uzoraka sa određenih topografskih polja) značajno doprinose poboljšanju prognostičke vrednosti GG i njegovih pozitivnih korelacija sa drugim standardnim parametrima KP 28, 29. Uprkos individualnim razlikama u određivanju bgg i pgg u našoj analizi, ona nije bila statistički značajna (p = 0,10). U našem radu primenjene su nove preporuke za reviziju Gleason gradusa prema zaključcima International Society of Urological Pathology (ISUP) iz 2005. godine 30. Korišćenjem ISUP preporuka za gradiranje kribriformnih formi tumorskog rasta i u našoj analizi dijagnostikovan je veći broj KP sa GG 7, ukupno 15/46 (32,61%), pri čemu je u grupi bolesnika sa pt3 stadijumom njihova zastupljenost bila značajna i iznosila je 13/15 (86,67%). Zastupljenost GG 7 u hirurškom materijalu bila je viša i dijagnostikovana je kod 17/46 (36,96%) bolesnika. Reproducibilnost GG 7 u našoj analizi bila je visoka, sa razlikom od samo 6% u preoperativnoj i postoperativnoj proceni stepena diferencijacije KP. Rezultati brojnih studija pokazali su da je senzitivnost dijagnostike GG niska naročito u rasponu vrednosti GG 5 7 koja se dijagnostikuje kod 70% bolesnika. Reproducibilnost GG 7 u biopsijama u materijalu iz RP najčešće se razlikuje do 30%, dok zastupljenost postoperativnog GG 7 iznosi 40 50% 31. Kod 3/46 (6,52%) bolesnika dijagnostikovali smo GG 4 u biopsijama prostate jednako kao i u RP. U ovoj grupi prosečne PSA vrednosti iznosile su 6 10 ng/ml, prosečno 8 ng/ml, a kod svih bolesnika dijagnostikovan je pt2b stadijum. Lokalizacija ovih KP odgovarala je tranzicionoj zoni prostate u kojoj se, prema rezultatima kliničkopatoloških studija KP dijagnostikuje kod 9 22% bolesnika 32. U proceni prave proširenosti KP pri RP značajan je i broj odstranjenih limfnih čvorova. Na odstranjivanje manjeg broja pelvičkih LČ mogu uticati razni faktori kao što su: hirurška tehnika, različiti sadržaj fibroznog i masnog tkiva na ivicama anatomski određenih linija resekcije tkiva, kao i patohistološka obrada i interpretacija uzoraka tkiva. U rezultatima nekih analiza iz 1999. i 2000. godine prosečan broj odstranjenih LČ iznosio je oko 5, dok je, kao validna, danas prihvaćena limfadenektomija sa prosečno 10 LČ 33, 34. Ovaj prosečan broj LČ predstavlja i rezultat naše analize. Rezultati naše analize pokazali su veću zahvaćenost LČ u odnosu na rezultate drugih studija u kojima se u okviru intermedijarnih PSA vrednosti registruje kod 4 9% bolesnika 35. Zaključak Kod više od 50% bolesnika sa intermedijarnim vrednostima serumskog PSA može se očekivati stadijum lokalno uznapredovalog KP nakon RP. Primena Partinovih tabela pokazuje značajnu prediktivnu vrednost u proceni ograničenosti KP i zahvaćenosti regionalnih limfnih čvorova u RP. L I T E R A T U R A 1. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2005; 55(2): 74 108. 2. Noldus J, Graefen M, Haese A, Henke RP, Hammerer P, Huland H. Stage migration in clinically localized prostate cancer. Eur Urol 2000; 38(1): 74 8. 3. Amling CL, Blute ML, Bergstralh EJ, Seay TM, Slezak J, Zincke H. Long-term hazard of progression after radical prostatectomy for clinically localized prostate cancer: continued risk of biochemical failure after 5 years. J Urol 2000; 164(1): 101 5. 4. Pisansky TM, Zincke H, Suman VJ, Bostwick DG, Earle JD, Oesterling JE. Correlation of pretherapy prostate cancer characteristics with histologic findings from pelvic lymphadenectomy specimens. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996; 34(1): 33 9. 5. Stephenson AJ, Kattan MW. Nomograms for prostate cancer. BJU Int 2006; 98(1): 39 46. 6. Blute ML, Bergstralh EJ, Partin AW, Walsh PC, Kattan MW, Scardino PT, et al. Validation of Partin tables for predicting pathological stage of clinically localized prostate cancer. J Urol 2000; 164(5): 1591 5. 7. Partin AW, Mangold LA, Lamm DM, Walsh PC, Epstein JI, Pearson JD. Contemporary update of prostate cancer staging nomograms (Partin Tables) for the new millennium. Urology 2001; 58(6): 843 8. 8. Catalona WJ, Ramos CG, Carvalhal GF, Yan Y. Lowering PSA cutoffs to enhance detection of curable prostate cancer. Urology 2000; 55(6): 791 5. 9. Perrotti M, Pantuck A, Rabbani F, Israeli RS, Weiss RE. Review of staging modalities in clinically localized prostate cancer. Urology 1999; 54(2): 208 14. 10. Bostwick DG. Staging prostate cancer 1997: current methods and limitations. Eur Urol 1997; 32 Suppl 3: 2 14.

Volumen 64, Broj 8 VOJNOSANITETSKI PREGLED Strana 537 11. Armbruster DA. Prostate-specific antigen: biochemistry, analytical methods, and clinical application. Clin Chem 1993; 39(2): 181 95. 12. Kattan MW, Wheeler TM, Scardino PT. Postoperative nomogram for disease recurrence after radical prostatectomy for prostate cancer. J Clin Oncol 1999; 17(5): 1499 507. 13. Stamey TA. Preoperative serum prostate-specific antigen (PSA) below 10 microg/l predicts neither the presence of prostate cancer nor the rate of postoperative PSA failure. Clin Chem 2001; 47(4): 631 4. 14. Pruthi RS. The dynamics of prostate-specific antigen in benign and malignant diseases of the prostate. BJU Int 2000; 86(6): 652 8. 15. Pepe P, Panella P, D'Arrigo L, Savoca F, Pennisi M, Aragona F. Should men with serum prostate-specific antigen < or =4 ng/ml and normal digital rectal examination undergo a prostate biopsy? A literature review. Oncology 2006; 70(2): 81 9. 16. Carroll P, Coley C, McLeod D, Schellhammer P, Sweat G, Wasson J, et al. Prostate-specific antigen best practice policy part I: early detection and diagnosis of prostate cancer. Urology 2001; 57(2): 217 24. 17. Cerović S, Tatić V, Dimitrijević J, Ilić S, Milović N, Aleksić P, et al. Advanced prostatic carcinoma with low levels of serum prostate-specific antigen. Vojnosanit Pregl 2002; 59(2): 137 40. (Serbian) 18. Thompson IM, Pauler DK, Goodman PJ, Tangen CM, Lucia MS, Parnes HL, et al. Prevalence of prostate cancer among men with a prostate-specific antigen level < or =4.0 ng per milliliter. N Engl J Med 2004; 350(22): 2239 46. 19. Makarov DV, Carter HB. The discovery of prostate specific antigen as a biomarker for the early detection of adenocarcinoma of the prostate. J Urol 2006; 176(6 Pt 1): 2383 5. 20. Jang TL, Han M, Roehl KA, Hawkins SA, Catalona WJ. More favorable tumor features and progression-free survival rates in a longitudinal prostate cancer screening study: PSA era and threshold-specific effects. Urology 2006; 67(2): 343 8. 21. Han M, Partin AW, Piantadosi S, Epstein JI, Walsh PC. Era specific biochemical recurrence-free survival following radical prostatectomy for clinically localized prostate cancer. J Urol 2001; 166(2): 416 9. 22. Gosselaar C, Roobol MJ, Roemeling S, van der Kwast TH, Schroder FH. Screening for prostate cancer at low PSA range: the impact of digital rectal examination on tumor incidence and tumor characteristics. Prostate 2007; 67(2): 154 61. 23. Antenor JA, Roehl KA, Eggener SE, Kundu SD, Han M, Catalona WJ. Preoperative PSA and progression-free survival after radical prostatectomy for Stage T1c disease. Urology 2005; 66(1): 156 60. 24. Blute ML, Bostwick DG, Seay TM, Martin SK, Slezak JM, Bergstralh EJ, et al. Pathologic classification of prostate carcinoma: the impact of margin status. Cancer 1998; 82(5): 902 8. 25. Partin AW, Kattan MW, Subong EN, Walsh PC, Wojno KJ, Oesterling JE, et al. Combination of prostate-specific antigen, clinical stage, and Gleason score to predict pathological stage of localized prostate cancer. A multi-institutional update. JAMA 1997; 277(18): 1445 51. 26. The Johns Hopkins University. Baltimore: The Johns Hopkins University; 2006. Available from: http://pathology2.jhu.edu/gleason/index.cfm 27. Chun FK, Steuber T, Erbersdobler A, Currlin E, Walz J, Schlomm T, et al. Development and internal validation of a nomogram predicting the probability of prostate cancer Gleason sum upgrading between biopsy and radical prostatectomy pathology. Eur Urol 2006; 49(5): 820 6. 28. Egevad L, Allsbrook WC Jr, Epstein JI. Current practice of diagnosis and reporting of prostate cancer on needle biopsy among genitourinary pathologists. Hum Pathol 2006; 37(3): 292 7. 29. San Francisco IF, DeWolf WC, Rosen S, Upton M, Olumi AF. Extended prostate needle biopsy improves concordance of Gleason grading between prostate needle biopsy and radical prostatectomy. J Urol 2003; 169(1): 136 40. 30. Epstein JI, Allsbrook WC Jr, Amin MB, Egevad LL; ISUP Grading Committee. The 2005 International Society of Urological Pathology (ISUP) Consensus Conference on Gleason Grading of Prostatic Carcinoma. Am J Surg Pathol 2005; 29(9): 1228 42. 31. Sved PD, Gomez P, Manoharan M, Kim SS, Soloway MS. Limitations of biopsy Gleason grade: implications for counseling patients with biopsy Gleason score 6 prostate cancer. J Urol 2004; 172(1): 98 102. 32. Ghani KR, Grigor K, Tulloch DN, Bollina PR, McNeill SA. Trends in reporting Gleason score 1991 to 2001: changes in the pathologist's practice. Eur Urol 2005; 47(2): 196 201. 33. Briganti A, Chun FK, Salonia A, Zanni G, Scattoni V, Valiquette L, et al. Validation of a nomogram predicting the probability of lymph node invasion among patients undergoing radical prostatectomy and an extended pelvic lymphadenectomy. Eur Urol 2006; 49(6): 1019 7. 34. DiMarco DS, Zincke H, Sebo TJ, Slezak J, Bergstralh EJ, Blute ML. The extent of lymphadenectomy for ptxno prostate cancer does not affect prostate cancer outcome in the prostate specific antigen era. J Urol 2005; 173(4): 1121 5. 35. Aus G, Abbou CC, Bolla M, Heidenreich A, Schmid HP, van Poppel H, et al. EAU guidelines on prostate cancer. Eur Urol 2005; 48(4): 546 51. Rad je primljen 28. III 2007.