www.cdc.gov/art/reports/2012/national-summary-report-slides.html. 2012 ART Report Graphs and Charts. Accessed May 2015
Buồng trứng: Estradiol và Progesterone Estradiol: nang noãn Progesterone: hoàng thể 6
8 Thời kỳ làm tổ: làm NMTC chế tiết, sẵn sàng cho sự làm tổ.
Giai đoạn thai sớm: tác dụng ức chế miễn dịch chống đào thải phôi. hcg được sản xuất sau làm tổ 10 ngày đóng vai trò kích thích hoàng thể sản xuất progesterone. Quá trình phát triển của thai: giảm co thắt tử cung, ức chế viêm. 13
Hoàng Thể sản xuất progesterone cho đến tuần T7 của thai kỳ Từ tuần T7 của thai kỳ: nhau thai sản xuất progesterone Nồng độ progesterone tăng mạnh trong giai đoạn thai kỳ 14
Tuyến yên bị ức chế do GnRH agonist hoặc antagonist FSH, LH phần lớn là ngoại sinh. Có nhiều nang noãn phát triển, thu được nhiều trứng Nồng độ Estradiol rất cao do nhiều noãn phát triển Hiện tượng đa hoàng thể Pha hoàng thể ngắn hcg ngoại sinh nên có sự sụt giảm hcg (N9 sau khi tiêm). 17
Ngắn hơn so với chu kỳ buồng trứng bình thường Nồng độ Progesterone tăng cao ở đầu pha hoàng thể và giảm rất thấp ở cuối pha. 18 Howard W, Jones Jr. What has happened? Where are we? Human Reproduction Vol.11 (Supplement 1), 1996; 7-24
Nguyên nhân của Thất Bại Làm Tổ trong các chu kỳ HTSS HTSS với KTBT làm cho pha hoàng thể bị ngắn lại KTBT tạo ra nhiều hoàng thể làm tăng nồng độ E2 và Progesterone trong pha đầu hoàng thể. Feedback âm đến tuyến yên làm giảm bài tiết LH làm cho pha hoàng thể ngắn lại. Do đó giảm cơ hội có thai Hỗ trợ giúp duy trì pha hoàng thể trong các chu kỳ HTSS, sẽ gia tăng được tỷ lệ thai tiến triển. 20
Csapo et al, Cắt bỏ hoàng thể trước 7 tuần gây hư thai Cắt bỏ hoàng thể sau 7 tuần gây giảm tạm thời nồng độ progesterone nhưng không hư thai Các thai phụ bị cắt bỏ hoàng thể có thể duy trì được thai kỳ bằng cách bổ sung progesterone Csapo AI et al. Am J Obstet Gynecol 1973:115:759-65; Diagram from: http://www.just.edu.jo/~mafika/733_reproductive%20endocrinology /Implantation_Decidua_Normal_Pregnancy_2_733.htm. 21 Accessed May 2015
Mục đích Bổ sung hormone cần cho hoạt động của hoàng thể như Progesterone, LH, hcg, Estradiol... Tạo sự cân bằng nồng độ Estradiol và Progesterone 22
1. Progesterone đơn thuần: Phác đồ phổ biến nhất 2. Progesterone + hcg: hcg đóng vai trò kích thích hoàng thể hcg giúp kéo dài giai đoạn hoàng thể 3. hcg đơn thuần: hcg đóng vai trò kích thích hoàng thể sản xuất Progesterone và estradiol nội sinh 4. Progesterone + Estradiol: Duy trì pha hoàng thể 5. GnRHa đơn liều hoặc đa liều: GnRH kích thích tuyến yên sản xuất LH LH kích thích hoàng thể SX Progesterone và estradiol 23
Nghiên cứu của Vaisbuch (RBM 2014) Thực hiện ở 481 trung tâm IVF của 82 quốc gia trên thế giới 52 trung tâm IVF tại Mỹ 46 trung tâm ở Trung và Nam Mỹ 14 trung tâm ở Úc Phân tích 284.600 Chu kỳ IVF Thời điểm HTHT Tỷ lệ chu kỳ - Ngày chọc hút noãn 80,1% - Ngày chuyển phôi 15,4% - Ngày tiêm hcg 3,2% 24 Edi V., Dominique Z., Milton L., Ariel W., Zeev S. Lutal Phase support in assisted reproduction treatment: Real-life practices reported worldwide by an updated website-based survey. RBM Online (2014) 28, 330-335
ASRM: hỗ trợ progesterone cho đến khi nhau thai cung cấp đủ progesterone, khoảng 8-10 tuần 3 26 3 Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine Fertil Steril 2012;98:1112-7
HỖ TRỢ PHA HOÀNG THỂ trong các chu kỳ HTSS bằng progesterone, hcg, và GnRHa 1 Phân tích gộp trên 59 nghiên cứu so sánh giữa các phác đồ 2 Cả progesterone và hcg làm tăng tỷ lệ thai lâm sàng so với không điều trị hoặc sử dụng placebo Tỷ lệ thai tiến triển khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa nhóm progesterone so với placebo hoặc không được HTHT. OR=1,34 (95% CI: 1,01-1,79)* hcg: làm gia tăng 20 lần nguy cơ QKBT đặc biệt trong các chu kỳ sử dụng GnRHa. 27 1 Mesen TB & Young SL. Obstet Gynecol Clin N Am 2015; 42:135-51; 2 Daya S and Gunby J. Cochrane 2004:3:CD004830; 4 Smitz JO Human Reprod 1992:7:168-75; * Trials with and without GnRH agpnists grouped together
Báo cáo trên thư viện Cochrane 2011 về việc sử dụng progesterone, hcg, estrogen và GnRHa trong HTHT trong các CK IVF (n=69 nghiên cứu, n=16,327 BN):* Progesterone đơn thuần: Progesterone đơn thuần cho hiệu quả lâm sàng tốt + estrogen: Bổ sung thêm estradiol không làm thay đổi hiệu quả lâm sàng Tuy nhiên, việc phối hợp progesterone + estradiol có tác dụng tốt trên tỷ lệ thai tiến triển (OR:0.50, CI: 0.31-0.82) + GnRH agonist: Tăng tỷ lệ thai lâm sàng, thai tiến triển và thai sống, tuy nhiên còn cần thêm nhiều nghiên cứu hơn nữa 28 van der Linden et al. Cochrane 2011:10:CD009154; *individual study results may vary according to progesterone formulation
Các đường dùng: Đường âm đạo, đường trực tràng, đường tiêm bắp Đường uống 1 Progesterone đường âm đạo: Đã được sử dụng trên 20 năm trong các chu kỳ HTSS để HTHT 2 29 1 Mesen TB & Young SL. Obstet Gynecol Clin N Am 2015; 42:135-51; 2 Daya S and Gunby J. Cochrane 2004:3:CD004830;
Hoạt tính sinh học kém và không ổn định 1 Phần lớn bị chuyển hóa tại gan Hoạt tính sinh học chỉ bằng 10% so với đường tiêm bắp 2 Đòi hỏi phải sử dụng liều cao và liên tục 1 Đáp ứng kém trên NMTC 3 Tỷ lệ thai làm tổ thấp: So với tiêm bắp (Tỷ lệ thai làm tổ/phôi) = 18,1 vs 40,9%, p=0,004 4 So với progestreone âm đạo 100mg: 10,7% vs 30,7% p<0,01 5 1 31 Mesen TB & Young SL. Obstet Gynecol Clin N Am 2015; 42:135-51; 2 Simon JA et al. Fertil Steril 1993:60:26-33; 3 Devroey Int J Fertil 1989;34:188-93; 4 Licciardi FL et al. Fertil Steril 1999:71:614-8; 5 Friedler S et al. Hum Reprod 1999;14:1944-8;
Phân tích gộp (9 nghiên cứu): Progesterone đường ÂĐ và tiêm bắp có hiệu quả LS và tỷ lệ thai tiến triển tương đương 1 Phân tích % BN (progesterone ÂĐ) (n) % BN (progesterone I.M.) (n) Tỷ lệ (95% CI) Thai lâm sàng 34.2% (276) 36.3% (295) 0.91 (0.74-1.13) Thai tiến triển 25.3% (129) 26.5% (135) 0.94 (0.71-1.26) Đường tiêm bắp có nhược điểm sau: Đau, khó chịu, áp xe vô khuẩn, dị ứng, phục hồi lâu 2,3 Cần có người hỗ trợ và dụng cụ tiêm 4 33 1 Zarutskie et al. Fertil Steril 2009;92:163-9; 2 Propst AM, et al. Fertil Steril 2001:76:1144-9 3 Tavaniotou A, et al. Hum Reprod Update. 2000:139-48 ; 4 Bouckaert Hum Reprod 2004;19:1806-10; *as bioadhesive gel
Đường dùng phổ biến nhất: Cyclogest (vi hạt dạng viên đạn) Crinone gel 8% (dạng gel) Endometrin/Utrogestan/Progendo (vi hạt viên nang) 34 Dễ sử dụng và dung nạp tốt 1 An toàn và ít tác dụng phụ hơn đường tiêm bắp 2 Phân tích Meta-analysis cho thấy hiệu quả lâm sàng và tỷ lệ thai tiến triển tương đương với đường tiêm bắp 3 Nồng độ thuốc tập trung cao tại NMTC 4
Khảo sát trên 20 bệnh nhân nữ, độ tuổi 25-54 1, chia làm 2 nhóm 1 Nhóm 1: progesterone đặt ÂĐ liều 200mg x 6 giờ/lần Nhóm 2: sử dụng progesterone tiêm bắp 50mg Nồng độ Progesterone / máu cao hơn ở đường tiêm bắp 1 nhưng nồng độ Progesterone/NMTC cao hơn ở đường đặt ÂĐ 2 35 1 Miles RA et al. Fertil Steril 1994;63:485-90; 2 Mesen TB & Young SL. Obstet Gynecol Clin N Am 2015; 42:135-51; Diagram from Miles et al.
Nồng độ Progesterone trong máu (mean ± SE), *p<0.05 Nồng độ progesterone tại NMTC (mean ± SE), *p<0.05 so với nhóm chứng P (I.M.)(n=5) P (ÂĐ)(n=15) 36 Adapted from: Miles RA et al. Fertil Steril 1994;63:485-90
Vaisbuch, 2012: n=284,600 chu kỳ IVF/năm 77% CK IVF sử dụng progesterone đơn thuần để HTHT 37 Viasbuch E et al. Reprod Biomed Online 2014:28:330-5
Thay đổi về dạng bào chế cho phép sử dụng cả đường đặt âm đạo và đường trực tràng Cyclogest (progesterone vi hạt dạng viên đạn) Ưu điểm: Thuận tiện và dễ chấp nhận Hiệu quả tương đương với đường đặt âm đạo Tác dụng trực tiếp lên tử cung Dễ đặt và ít gây kích ứng Thích hợp cho bệnh nhân có xuất huyết ÂĐ Phù hợp với tâm lý người sử dụng 38
Sự chấp nhận: 2 khảo sát được tiến hành tại các trung tâm IVF Anh (2008 = 50 trung tâm; 2013 = 74 trung tâm): Cyclogest được ưa chuộng 2008: % CK IVF dùng Cyclogest 2013: % CK IVF dùng Cyclogest Cyclogest đặt trực tràng 82% 85.1% 40 Russell R et al. Human Fertility 2014; 1-5
Progesterone là hormone cần thiết cho thai kỳ Hỗ Trợ pha hoàng thể góp phần thành công cho HTSS Progesterone: lựa chọn số 1 trong hỗ trợ pha hoàng thể Đường đặt âm đạo với progesterone là phác đồ phổ biến, ít tác dụng phụ và hiệu quả cao Đường đặt trực tràng: lựa chọn mới cho CT HTSS Hiệu quả tương đương với đường đặt âm đạo Với ưu thế ít gây kích ứng, hấp thu nhanh và đạt đỉnh cao Phù hợp cho BN có dấu hiệu xuất huyết âm đạo 41
42