HIPERLIPOPROTEINEMIJE E78 Disordines metabolismi lipoproteini et lipidaemiae alii Poremećaji metabolizma masti i drugi poremećaji masti u krvi UVOD Značaj visokih vrijednosti lipida u serumu, a prije svega povišenog holesterola kao faktora rizika za nastanak koronarne bolesti, kao i korist od njegovog smanjenja sve su više prihvaćeni. Opšta usaglašenost o korisnim efektima smanjenja holesterola dovela je do uspostavljanja nacionalnih edukacijskih programa za holesterol i druge lipide. DEFINICIJA Hiperlipoproteinemije se definišu kao povećan sadržaj pojedinih lipoproteina u krvi. U praksi se sreće i pojam dislipoproteinemija koji ukazuje na poremećaj u lipidnom profilu, iako ukupan sadržaj lipida može biti povećan, normalan ili smanjen. METABOLIČKI ASPEKTI Glavne frakcije lipida u krvi su: - holesterol (slobodni i esterifikovani), - trigliceridi, - fosfolipidi i - masne kiseline. Masne kiseline se nalaze najvećim dijelom vezane u sastavu složenih lipida (estara holesterola, triglicerida i fosfolipida), a samo 5% je prisutno u nevezanom obliku u krvi, kao slobodne masne kiseline. Prema prisustvu dvostrukih veza dijele se na: - nezasićene (mono- i polizasićene) - zasićene, Prema dužini lanca na: - kratke, - srednje i - dugačke. Neke od masnih kiselina ljudski organizam nije u stanju da sintetiše pa se moraju unositi hranom (esencijalne masne kiseline). Holesterol se nalazi kao neophodni sastavni dio svih ćelija organizma. - oko 2/3 holesterola nastaje endogenom sintezom (800-900 mg/dan, koja se vrši uglavnom noću), - svega 1/3 se unosi hranom (150-300 mg/dan). - holesterol se isključivo nalazi u namirnicama životinjskog porijekla. Apolipoproteini su polipeptidni lanci ili glikoproteini. Oni nisu samo transportno sredstvo za lipide u krvi već imaju i druge značajne funkcije: - stabilnost transporta u vodi nerastvorljivih lipida, - kofaktori pojedinih enzima i - mogućnost vezivanja za specifične receptore na ćelijskim membranama, čime se obezbjeđuje ulaz čestica lipida u ćeliju i njihov daljnji katabolizam. Fizičke, hemijske i biološke karakteristike pojedinih lipoproteina zavise od prisutnih vrsta apolipoproteina. Postoji 9 vrsta apolipoproteina (apoa, apob, apoc, apod, apoe, apof, apog, apoh i apo a), a neki od njih su zastupljeni sa više podklasa. Struktura i koncentracija apolipoproteina u određenom molekulu lipoproteina nalazi se pod direktnom genetskom kontrolom za razliku od lipida u krvi koji su po uticajem načina ishrane ili stanja metabolizma. To je od najvećeg kliničkog, terapijskog i naučnog značaja. - apo A-I je aktivator enzima lecitin-holesterol aciltransferaze, 1
- apo C-II je aktivator lipoproteinske lipaze. - apo B-100, apo E i apo A-I se mogu vezati za specifične receptore na ćelijskim membranama i omogućiti ulaz ovih čestica u ćeliju. Pojedine čestice lipoproteina imaju jednu vrstu apolipoproteina, dok druge imaju više različitih vrsta apolipoproteina u svom sastavu. Dijagnostički je veoma važno da u pojedinoj lipoproteinskoj čestici može biti samo jedan molekul apo B-100. U plazmi čovjeka postoji više vrsta lipoproteina koji se dijele na osnovu pokretljivosti u električnom polju, na osnovu gustine odnosno specifične težine i prema sastavu proteinskog dijela. Na osnovu elektroforezne pokretljivosti lipoproteini se dijele na 4 grupe: - hilomikroni, - prebeta-lipoproteini, - beta-lipoproteini i - alfa-lipoproteini. Metodom ultracentrifugiranja zasnovanoj na gustini lipoproteinskih čestica izdvajaju se: - hilomikroni, - lipoproteini vrlo male gustine (VLDL), - lipoproteini male gustine (LDL), - lipoproteini velike gustine (HDL) i - lipoproteini vrlo velike gustine (VHDL). Ova podjela se najčešće koristi u kliničkom radu. U metabolizmu lipoproteina ključno mjesto imaju specifični LDL receptori (apo B/E), receptori "čistači", receptori apoe (koji uklanjaju čestice ostataka lipoproteina) i manje proučeni HDL receptori. Od enzima su ključni lipoproteinska lipaza (na površini endotelnih ćelija kapilara), hepatična lipaza i lecitin-holesterol aciltransferaza. Sistem za transport lipida ima egzogeni put za transport holesterola i triglicerida apsorbovanih u crijevima, i endogeni put za prenošenje holesterola i triglicerida iz jetre i drugih tkiva. Najveći značaj za razumijevanje patogeneze i mogućnosti terapije hiperlipidemija ima prisustvo LDL receptora na membrani ćelija jetre i drugih tkiva. Uloge ovih receptora su sledeće: - ograničavanje stvaranja LDL čestica i uklanjanje njihovih prekursora (LDL lipoproteina), - razgradnja LDL čestica povećanim preuzimanjem u ćelije putem endocitoze. Kada se u ćelijam jetre smanji koncentracija holesterola - povećava se sinteza i broj LDL receptora. Kada se u ćelijama jetre nađe višak holesterola - usporava se i smanjuje broj LDL receptora. Kod bolesnika sa visokim holesterolom u krvi broj LDL receptora je smanjen (ili genetski ili zbog ishrane bogate holestrolom). Najvažniji enzim za sintezu endogenog holesterola je HMG CoA reduktaza. Kada se inhibira aktivnost ovog enzima smanjuje se endogena sinteza i nivo holesterola u ćelijama jetre, povećava se broj LDL receptora što dovodi do povećanog uklanjanja LDL holesterola i njegovih prekursora iz krvi i smanjenja ukupnog i LDL holesterola. To je ključni mehanizam djelovanja gotovo svih lijekova za terapiju hipelipidemija, a posebno inhibitora HMG CoA reduktaze. KLASIFIKACIJA HIPERLIPOPROTEINEMIJA Hiperlipoproteinemije dijelimo na primarne i sekundarne. Primarne hiperlipoproteinemije Prema Frederickson-Levy klasifikaciji, u primarne hiperlipoproteinemije ubrajamao: Tip I familijarna hiperhilomikronemija, - visoki trigliceridi; 2
- hipolipemici su neefikasni; - potrebna je striktna dijeta siromašna mastima (<10% masti); - opasnost od pankreatitisa; Tip IIa heterozigotna familijarna hiperholesterolemija - nasljeđuje se autozomno dominantno, prevalenca kod heterozigota 1:500, kod homozigota 1:1 000 000 - povećani LDL sa visokim holesterol estrima; - rana pojava ateroskleroze - karakteristični ksantomi (ahilova tetiva, koljeno; tetive ekstenzora prstiju) Tip IIb familijarna kombinovana hiperlipidemija - pojavljuje se u starijim godinama, - pretjerana proizvodnja apoproteina B (glavni vezujući protein za holesterol i trigliceride) - povećan LDL, VLDL sa visokim estrima holesterola i trigliceridima; - udružena sa ranim koronarnim i perifernim vaskularnim oboljenjima; Tip III disbetalipoproteinemija - rijetka; - povećan LDL sa visokim estrima holesterola i triglicerida, Tip IV familijarna hipertrigliceridemija - nasljeđuje se autozomno dominantno - sreće se kod oko 1% populacije - povećan VLDL sa visokim trigliceridima, Tip V familijarna hiperhilomikronemija - povećani hilomikroni i VLDL sa visokim trigliceridima i estrima holesterola; - opasnost od pankreatitisa. Sekundarne hiperlipoproteinemije Sekundarne hiperlipoproteinemije su daleko češće od primarnih. Među brojnim uzrocima mogu se izdvojiti: - metabolički poremećaji (dijabetes, gojaznost, giht, glikogenoze), - bolesti bubrega (nefrotski sindrom, hronična bubrežna insuficijencija, stanja poslije transplantacije bubrega), - bolesti jetre (holestaza, primarna bilijarna ciroza, akutni i hronični hepatitis), - endokrine bolesti (hipertiroidizam, hipopituitarizam, akromegalija, Cushingov sindrom), - egzogeni uzroci (neadekvatna ishrana, alkohol, lijekovi: oralni kontraceptivi, tiazidni diuretici, beta blokatori, kortikosteroidi, imunosupresivi), - disproteinemije (plazmocitom, makroglobulinemija, sistemski eritemski lupus, amiloidoza), - prolazne stresom indukovane situacije i drugi uzroci: trudnoća, anoreksija neuroza, analbuminemija, akutna intermitentna porfirija, idiopatska hiperkalcemija, hiperparatireodizam, feohromocitom). Ovo treba imati u vidu prije nego što se počne sa liječenjem hiperlipidemija, dakle treba utvrditi razloge za povećane lipide u krvi. DIJAGNOZA U kliničkoj dijagnostici hiperlipidemija treba tragati za subjektivnim simptomima i objektivnim znacima koji će dovesti do otkrića primarnih ili sekundarnih hiperlipemija. Primarna prevencija treba biti usmjerena na osobe sa najvećim rizikom (radno-sposobni odrasli sa više rizičnih faktora kao što su povišen krvni pritisak, pušenje, debljina, metabolički sindrom i dijabetes): - ciljani pregled lipidemije značajan je u prevenciji ateroskleroze i kardiovaskularnih bolesti, - u Studiji praćenja koronarnih bolesnika RS (ROSCOPS) povišen nivo holesterola imalo je 28,4% koronarnih bolesnika. ISTORIJA BOLESTI Anamneza se uzima sa obraćanjem posebne pažnje na: - kardiovaskularna oboljenja, - kardiovaskularne faktore rizika 3
- moguće uzroke sekundarne hipertenzije Porodična anamneza sa posebnim osvrtom na kardiovaskularna oboljenja i hiperlipidemiju FIZIKALNI PREGLED - težina, indeks mase tijela (BMI), - krvni pritisak (srednja vrijednost od tri uzastopna mjerenja), - auskultacija srca - periferne pulsacije - lipidni depoziti ksantomi (u Ahilovim tetivama) i ksantelazme (oko očiju). PRETRAGE Laboratorijski testovi - lipidni i lipoproteinski status (LDL i HDL holesterol, ukupni holesterol, trigliceridi), - obavezno naglasiti da kod određivanja triglicerida bolesnici ne treba da uzimaju hranu 12 časova prije pregleda, - početnoj dijagnozi moraju da prethode 2 do 3 mjerenja lipidnog statusa u periodu od 4 do 6 mjeseci, - na osnovu dobijenih vrijednosti se izračunava indeks ateroskleroze (odnos LDL/HDL holesterol) ili neki drugi odnosi koji ukazuju na aterogeni potencijal sastava lipoproteina neke osobe. npr.: LDL holesterol = uklupni holesterol - HDL holesterol - 0,45 x trigliceridi Ciljna vrijednost serumskog LDL holesterola je 3 mmol/l (idealno ispod 2,5 mmol/l) Ostale pretrage - ultrazvučni pregled abdomena (hepatosplenomegalija) - funduskopija (lipemija retinalis, retinopatija), LIJEČENJE Cilj liječenja Smanjiti rizik od kardiovaskularnih oboljenja Prevenirati nastanak pankreatitisa kod bolesnika sa ozbiljnom hipertrigliceridemijom Hiperlipidemija je faktor rizika za ubrzanu aterosklerozu krvnih sudova. To je glavni faktor rizika za koronarnu bolest, cerebrovaskularnu bolest i oboljenja perifernih arterija. Istovremeno je i glavni faktor rizika koji se može modifikovati. Preporuke praćenja opšte populacije pacijenata za povećane vrijednosti lipida u krvi su sledeće: - svakih pet godina za muškarce od 35 do 64 godine - svakih pet godina za žene između 45 i 65 godina Praćenje vrijednosti lipida za osobe ispod 35 godina i preko 65 godina treba vršiti za onu populaciju koja ima i druge faktore rizika za krvne sudove i to: - dokumentovana istorija preranih oboljenja krvnih sudova (ispod 50 godina kod muškaraca i ispod 65 godina kod žena) - pušački status - hipertenzija - dijabetes Pored osoba sa visokim rizikom, indikovano je i kod bliskih rođaka osoba sa značajno povišenim nivoom serumskog holesterola Ne preporučuje se kod asimptomatskih starijih i djece. Vrijednosti lipida se klasifikuju na sledeći način: poželjne vrijednosti: TG<1.7 mmol/l, HDL>1 mmol/l, LDL<3.4 mmol/ granične vrijednosti: TG = 1.7-2.3 mmol/l, HDL= 1 mmol/l, LDL = 3.4-4.1 mmol/l 4
i manje od dva faktora rizika povećane vrijednosti: TG>2.3 mmol/l, HDL<1 mmol/l LDL>4.1 mmol/l, uz prisutna oboljenja krvnih sudova ili dva i više faktora rizika dopunski faktori predstavljaju odnos između ukupnog holesterola i HDL. Cilj je da se ovaj odnos održi ispod 5:1; optimalni odnos je 3,5:1. Prioriteti za prevenciju koronarnih oboljenja Među prioritetima za prevenciju koronarnih oboljenja u prvom redu se nalaze: 1. Pacijenti sa utvrđenim koronarnim ili nekim drugim aterosklerotičnim oboljenjem, 2. Zdravi pojedinci kod kojih postoji visok rizik (>5%) za nastanak koronarne bolesti ili nekog drugog aterosklerotičnog oboljenja određen SCORE tablicama za utvrđivanje ukupnog fatalnog kardiovaskularnog rizika, te zbog kombinacije faktora rizika uključujući pušenje, visok krvni pritisak, lipide (povećan ukupan holesterol i lipoproteini niske gustoće (LDL)- holesterol, nizak nivo lipoproteina visoke gustoće (HDL)-holesterol i povećani trigliceridi), povišen nivo šećera u krvi, porodična istorija ranih koronarnih oboljenja, ili slučajevi sa ozbiljnom hiperholesterolemijom ili drugim oblicima dislipidemije, hipertenzije ili dijabetesa. Ciljevi prevencije koronarnih oboljenja smanjiti rizik pojave glavnog koronarnog ili nekog drugog aterosklerotičnog oboljenja, te time smanjiti pojavu rane nesposobnosti i mortaliteta i produžiti život. Najintenzivniji tretman povećanih masnoća rezervisan je za pacijente sa najvećim rizikom za oboljenja krvnih sudova: 1. pacijenti sa dokumentovanom istorijom koronarne bolesti, cerebrovaskularnog oboljenja ili perifernog vaskularnog oboljenja, 2. pacijenti sa dokumentovanom istorijom dijabetesa ili hipertenzije, 3. pacijenti sa dva ili više faktora rizika za vaskularna oboljenja, 4. pacijenti sa LDL holesterolom iznad 4,1 mmol/l, 5. pacijenti sa povećanim vrijednostima triglicerida, niskim vrijednostima HDL holesterola, 6. pušači. TERAPIJA Terapija povećanih lipida bazira se na takozvanom "stepenastom" modelu. Ovo uključuje ispravnu klasifikaciju povećanih lipida i faktora rizika kod pacijenata, zatim započinje tretman odgovarajućom dijetom i prelazak na agresivniji tretman pojedinačnim ili kombinovanim lijekovima ako je to potrebno. Pacijenti koji do tada nisu pokušavali da promjene način ishrane ili koji nemaju veliki rizik za oboljenja krvnih sudova započinju fazom I dijete i savjetuje se da pređu na fazu II dijete samo onda ako njihove vrijednosti lipida u krvi ne dostignu željeni cilj. Pacijenti koji se klasifikuju kao osobe sa velikim rizikom direktno se usmjeravaju u fazu II dijete. Nemedikamentna terapija Dijeta Pacijentu treba pružiti informacije o modifikaciji ishrane, fizičkoj aktivnosti i redukciji faktora rizika. Faza I dijete: - masti treba da čine <30% ukupne energetske vrijednosti, od toga <8-10% zasićene masti, a 20% nezasićene i biljne masnoće - 350 mg holesterola dnevno. - puno rastvorljivih vlakana; >20g / 1000 kcal Faza II dijete: - dijeta se obično sastoji od <30% masti, sa <7% zasićenih masti 5
- manje od od 200 mg holesterola dnevno. Praktični savjeti pacijentu: - smanjiti mliječne masnoće, preporučiti upotrebu nemasnog ili kiselog mlijeka; - upotrebljavati biljni i dijetni margarin; - preporučuje se upotreba nemasnog mesa, ribe, piletine bez kožice, nemasnih kobasica; - izbjegavati hranu bogatu holesterolom, kao što su masni mesni i mliječni proizvodi, unutrašnji organi, žumance jajeta; - povećati unos biljnih vlakana i to: povrće, korjenaste biljke, mahunarke, voće i integralne žitarice; - hranu treba pripremati bez dodavanja masnoće ili upotrebljavati biljno ulju ili biljni margarin; - prihvatljivo je maslinovo, suncokretovo, sojino i kukuruzno ulje; - izbjegavati kuvanu kafu, upotrebljavati filter-kafu; - pošto je smanjen energetski unos putem masnoća, zamijeniti ga ugljenim hidratima (krompir, žitarice, riža, tjestenina, voće, povrće). - ukoliko je potrebno, smanjiti težinu niskokaloričnom dijetom i vježbanjem. Fizička aktivnost Fizička aktivnost se primjenjuje uz dijetu u smislu nemedikamentnog liječenja hiperlipidemija. Ona podrazumijeva da postoji prag fizičke aktivnosti i da se povoljni efekti (snižavanje vrijednosti TG, i VLDL, povećanje vrijednosti HDL, povećanje apo A-I) postižu tek kad se ovaj prag premaši. Treba znati da fizička aktivnost obično neće smanjiti LDL holesterol ukoliko se istovremeno ne primijeni i odgovarajuća dijeta. - fizička aktivnost mora biti stalna, intenzivna, i dugotrajna - preporučuje se aerobno vježbanje (brzo pješačenje, vožnja bicikla, plivanje i drugo), a ne tip anaerobnog vježbanja - kratkotrajni intenzivni napor (dizanje tegova, sprint i slično). - vježbanje treba početi kratkim zagrijavanjem 5-10 min, treningom 30-40 min i na kraju hlađenjem u trajanju od 5-10 minuta. - treba vježbati najmanje 3-4 puta nedeljno sa povećanjem aktivnosti aerobnog vježbanja do maksimalne vrijednosti od 40-45 min intenzivnog vježbanja i to tokom više mjeseci. Kod osoba sa oboljenjem kardiovaskularnog sistema i starijih osoba vježbanje se prilagođava stanju kardiovaskularnog sistema, pa se prije vježbanja testom fizičkog opterećenja utvrđuje stanje ovog sistema. - preporučna, bezbjedna srčana frekvencija za vrijeme fizičkog vježbanja iznosi maksimalno 75% srčane frekvencije bezbjedno dostignute na kraju testa fizičkog opterećenja. Medikamentna terapija Ukoliko maksimalna terapija dijetom ne vrati vrijednosti lipida na željene vrijednosti, pacijenti postaju kandidati za terapiju lijekovima. Preporuke za primjenu lijekova se baziraju na prisustvu faktora rizika i vrijednostima holesterola: - za identifikaciju rizičnih grupa treba koristiti tablice za određivanje apsolutnog fatalnog rizika za KVB (SCORE) APSOLUTNI FATALNI RIZIK UKUPNI HOLESTEROL < 5 % >5 mmol/l - > 5 % 5 mmol/l - LDL - C < 5 mmol/l <3 mmol/l > 5 % < 5 mmol/l <3 mmol/l MJERE - nemedikamentozne mjere - praćenje minimum 5 godina - mjeriti HDL, trigliceride, LDL - nemedikamentozne mjere 3 mjeseca, pa ponoviti mjerenja - nemedikamentozni tretman - praćenje jednom godišnje - medikamentni tretman, - cilj: - ukupni hol. < 4,5 mmol/l - LDL-C < 2.5 mmol/l 6
APSOLUTNI FATALNI RIZIK UKUPNI HOLESTEROL LDL - C > 5 % 5 mmol/l 3 mmol/l MJERE - nemediakmentozni tretman - uvesti medikamentozni - Osobe sa arteriosklerotskim promjenama i dijabetičari čine najznačajniju ciljnu grupu - Pacijenti sa dijabetesom cilj: - totalni holesterol < 4,5 mmol/l - LDL-C < 2,5 mmol/l, - Pacijenti sa koronarnom bolešću - ako LDL ostaje 3.0 mmol/l nakon maksimalne dijete, razmišljati o terapiji lijekovima - Ukoliko se radi o sekundarnoj hiperholesterolemiji, liječiti primarnu bolest. Ako to nije moguće, liječenju se pristupa kao da pacijent ima primarnu hiperholesterolemiju. Farmakoterapijski izbor za liječenje hiperlipemije 1. Derivati žučnih kiselina (holestiramin, holestipol) i nikotinska kiselina (niacin) su lijekovi prvog izbora za povećane vrijednosti LDL holesterola. - ovi lijekovi su efektivni i nemaju ozbiljnije neželjene efekte. - edukacija pacijenata značajno poboljšava efekte ovih lijekova. - Niacin se daje za liječenje povećanih triglicerida (>2.9 mmol/l); - derivati žučnih kiselina se ne mogu upotrebljavati kao pojedinačni lijekovi u liječenju povišenih triglicerida. 2. Inhibitori HMG CoA reduktaze (simvastatin, lovastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin) su veoma efektivni za smanjivanje povišenih vrijednosti LDL kod pacijenata koji su osjetljivi ili ne odgovaraju najbolje na lijekove prve linije izbora. 3. Fibrati (gemfibrozil, klofibrat) - imaju umjerene efekte na vrijednosti LDL, - mnogo su efektivniji u smanjivanju povećanih triglicerida. 4. Kombinovana terapija sa više lijekova dolazi u obzir samo kod pacijenata sa visokim rizikom koji ne odgovaraju dobro na dijetu ili na terapiju pojedinačnim lijekovima. - kombinacija derivata žučnih kiselina sa nikotinskom kiselinom ili inhibitorima HMG CoA reduktaze značajno smanjuje povećane vriejdnosti LDL holesterola. LIJEKOVI ZA LIJEČENJE HIPERLIPEMIJA Derivati žučnih kiselina (rezini, anjonske smole) - predstvnici ove grupe lijekova, holestiramin i holestipol, smanjuju povišene vrijednosti LDL holesterola i umjereno povećavaju HDL holesterol. - Djeluju tako da adsorbuju žučne kiseline u tankom crijevu,sprečavaju njihovu reapsorpciju i povećavaju izlučivanje putem fecesa - spadaju u veoma sigurne lijekove i jedini su hipolipemici koji se sa sigurnošću mogu davati dijeci (> 2 godine), trudnicama i dojiljama. - Mogu uticati na resorpciju nekih lijekova (digoxin, thyroxin, varfarin. tiazidni diuretici), tako da ih treba uzimati najmanje jedan sat prije ili 4 sata poslije rezina Doze: 10-30 g/dan. Kod nas su u prometu dva lijeka: holestipol (Colestid) i holestiramin (Sevit). Nikotinska kiselina - Niacin je vitamin B, koji u visokim dozama smanjuje trigliceride i LDL, a podiže HDL. - takođe smanjuje i hepatičku sintezu i sekreciju VLDL. 7
- u svijetu se nikotinska kiselina veoma rijetko koristi kao monoterapija, već uglavnom kao kombinovana terapija zato što je neželjena dejstva izazvana vazodilatacijom, gastrointestinalnim smetnjama, čine neprihvatljivom u monoterapiji za više od 50% pacijenata. Kod nas, ali i u bivšoj Jugoslaviji, ovaj lijek nije bio registrovan za liječenje hiperlipoproteinemije iz više razloga: slaba podnošljivost, niska cijena, i nerazvijena svijest o potrebi liječenja hiprlipoproteinemija. Fibrati Fibrati su lijekovi izbora u pacijenata sa naglašenom trigliceridemijom, koja može nastati u stanjima izražene insulinske rezistencije u gojaznih osoba ili u dijabetesu tip 2. - osnovni efekti fibrata se smanjenje stvaranja triglicerida u jetri i pojačan klirens triglicerida u perifernim tkivima što dovodi do značajne redukcije nivoa serumskih triglicerida, kako natašte tako i postprandijalno. - istovremeno, fibrati dovode do umjerenog povišenja nivoa HDL holesterola kao i djelomičnog sniženja LDL holesterola (do 20%). Neželjena dejstva fibrata su rijetka; pored glavobolje, blagih gastointestinalnih smetnji i ospe, postoji povećana sklonost ka holelitijazi. - oprez je potreban i kod istovremene primjene varfarina i sličnih antikoagulanasa zbog interakcije. Prototip ove grupe lijekova je bio klofibrat koji je zbog nedovoljne efikasnosti i neželjenih dejstava povučen iz upotrebe, - na njegovo mjesto su uvedeni novi i efikasniji lijekovi kao što su: gemfibrozil, a u poslednje vrijeme i noviji fenofibrat, bezafibrat i ciprofibrat. Gemfibrozil ima bolju resorpciju kad se uzima skupa sa obrokom. - smanjuje TG i VLDL za 40-60%, i umjereno LDL (10-20%), - povisuje HDL (10%). Dozira se 2x dnevno po 600 mg uz obroke. Kod nas su registrovani: Sinelip, Boluzin, Elmogan. Fenofibrat, bezafibrat i ciprofibrat su predstavnici III generacije derivata fibričke kiseline. - prednosti fenofibrata nad gemfibrozilom su: veća jačina, pa su potrebne manje doze; veća sniženja LDL holesterola. Doze: fenofibrat 100 mg 3xdnevno uz obroke, bezafibrat 200 mg 3x dnevno, kasnije smanjiti na 400mg 1x dnevno uz ručak Kod nas su registrovani: fenofibrat (Fenofibrat, Katalip), bezafibrat (Bezamidin), ciprofibrat (Lipanor). Statini (Inhibitori HMG CoA reduktaze) - najvažnija grupa antihiperlipemičkih lijekova - lijek izbora osim kad je glavni popremećaj hipertrigliceridemija u kombinaciji sa niskim HDLholesterolom. - osnovno dejstvo ovih lijekova je inhibicija HMG-CoA reduktaze što rezultira inhibicijom sinteze holesterola (LDL-H) kao i smanjenjem broja LDL partikula, (30-40%); - umjereno povisuju HDL-H, (5-15%); - dovode do sniženja nivoa triglicerida, (10-30%). - mijenjajući odnos holesterola i holesterol estara unutar hepatocita, statini povećavaju uklanjanje LDL i LDL čestica i smanjuju produkciju VLDL i LDL-a. Uticaj na sniženje LDL-H je sa kliničkog stanovišta najznačajniji efekat ovih lijekova, ali su pokazani i drugi, nelipidski efekti statina, kao što su: - antiinflamatorno dejstvo, - modulacija proliferacije glatkih mišićnih ćelija arterijskog zida, - smanjenje agregabilnosti trombocita i - podsticaj fibrinolize. 8
Neželjena dejstva statina su rijetka, a najznačajnija su pojava rabdomiolize i još rjeđa pojava miozitisa u slučaju interakcije sa npr. eritromicinom. - ove pojave su izuzetno rijetka, ali treba imati u vidu da bol u mišićima ramena i vrata prilikom primjene ovih lijekova zahtjeva istovremen prekid terapije. - takođe, u toku terapije statinima može doći do prolaznog povišenja jetrenih enzima i kreatin kinaze. - kontrola ovih enzima se obavlja 6-12 nedelja od početka terapije, a najkasnije nakon 6 mjeseci. - kontinuirani porast hepatičnih enzima i kreatin kinaze preko 3 puta u odnosu na normalne vrijednosti predstavlja indikaciju za prekid terapije. Najčešće se koriste kao monoterapija. - na osnovu rezultata velikih kliničkih studija pokazalo se da bi ovi lijekovi trebalo da budu prva terapijska linija u liječenju pacijenata sa ateroskleroznim promjenama na krvnim sudovima. - u slučaju vrlo visokih vrijednosti LDL-H statini se mogu kombinovati sa holestiraminom i holestipolom (derivati žučnih kiselina), ali ovu kombinovanu terapiju ne treba primjenjivati u uslovima povišenih triglicerida jer može nastati pogoršanje hipertrigliceridemije. - u tom smislu kombinovana terapija statinima sa fibratima može biti korisna, ali treba biti oprezan kod moguće češćih neželjenih dejstava kao što je rabdomioliza, pa je većina autora i ne preporučuje. Doze: simvastatin (Lipex,Vasilip) 10-40 mg/dan; lovastatin (Holetar) 20 mg/dan; pravastatin (Lipostat) 10-40 mg/dan; fluvastatin (Lescol) 20 mg/dan; atorvastatin (Sortis) 10-40 mg/dan. Praćenje pacijenata koji uzimaju hipolipemike: - kontrolu koncentracije lipida treba raditi nakon 1-2 mjeseca, zatim nakon 3-6 mjeseci i jednom godišnje, - prije promjene lijeka treba sačekati efekte najmanje 3-6 mjeseci Indikacije za upućivanje specijalisti: - ako postoji potreba za kombinovanom terapijom; - ako je poremećaj lipida udružen sa drugom komplikovanom bolešću; - ako je koncentracija triglicerida primarno >10mmol/l ili >5 mmol/l uprkos tretmanu; - ako je koncentracija holesterola veoma visoka, >15 mmol/l - ako se ishemijsko oboljenje srca ili ksantomi jave u djetinjstvu ili kod mlađih odraslih. 9
LITERATURA 1. Đurić D, Ostojić M, Lepšanović L. Hiperlipoproteinemije i protokol za liječenje bolesnika. Bilten jugoslovenskog udruženja za borbu protiv ateroskleroze. 2001, 2. 2. Evidence based medicine guidelines: Classification of hyperlipidaemias, Finnish Medical Society Duodecim, 04.05.1998. p.1-2 3. Evidence based medicine guidelines: Lipid measurements and their sources of error: LDL cholesterol, Finnish Medical Society Duodecim, 01.03.2001. p.1-2 4. Evidence based medicine guidelines: Strategies and priorities in screening for hyperlipidaemia, Finnish Medical Society Duodecim, 01.08.2001. p.1-2 [4 references] 5. Evidence based medicine guidelines: Diet therapy for high cholesterol levels, Finnish Medical Society Duodecim, 04.12.2001. p.1-3 [15 references] 6. Evidence based medicine guidelines: Drug treatment for hyperlipidaemias, Finnish Medical Society Duodecim, 30.12.2001. p.1-6 [20 references] 7. Gray J. Therapeutic Choices, Candaian Pharmacists Association, 1998. 8. Vulić,D. Kerić, Lj. Vulić, B. Krneta, M. Pavić, Ž: Trend risk factors of Coronary prevention in RS (ROSCOPS), Atherosclerosis: Risk factors, diagnosis and treatment, july 2002. 9. Škrbić R i sar. Registar lijekova Republike Srpske 2002. Banja Luka, Medicinski fakultet, 2002. 10