KRITIČKI OSVRT NA TERAPIJU BOLESTI SREDIŠNJEG ŽIVČANOG SUSTAVA (SŽS)

Paediatr Croat 2001; 45 (Supl 1): 147-57 Pregled Review KRITIČKI OSVRT NA TERAPIJU BOLESTI SREDIŠNJEG ŽIVČANOG SUSTAVA (SŽS) NINA BARIŠIĆ* Antiepileptici i psihofarmaci djeluju na aktivnost neurotransmitera mijenjajući pri tom sinaptički prijenos i ionsku vodljivost. Sedacija je kontrolirano stanje suženja svijesti, koje je ovisno o dozi, za vrijeme kojeg dijete zadržava reflekse dišnih puteva i njihovu prohodnost, odgovara na dobno ovisne naloge i tolerira bolne pretrage. U svrhu sedacije koriste se benzodiazepini, fenobarbiton i morfij pogotovo kod bolnih zahvata te kloralhidrat koji međutim ima brojne nuspojave. U liječenju enureze koriste se triciklički antidepresivi (imipramin) i desmopresin a rijeđe baklofen, oksibutinin te propiverin koji inhibiraju detrusor mjehura. Sindrom hiperaktivnosti (ADHD sindrom) se očituje hiperaktivnošću, smetnjama pažnje, učenja i impulsivnošću. Od lijekova koriste se metilfenidat i pemolin a rijeđe antidepresivi i klonidin. Tikovi se mogu pokušati liječiti osim sa psihoterapijom i sa triheksfenidilom odnosno sa haloperidolom. Cilj antiepileptičke terapije je smanjiti ili potpuno ukinuti napade sa što manje nuspojava uz primjenu monoterapije. Izbor antiepileptika ovisan je o tipu epi napada odnosno o klasifikaciji epileptičkih napada. profilaksa klizmama diazepama se primjenjuje kod djece s jednostavnim febrilnim konvulzijama u febrilitetu uz intenzivne antipiretske mjere. Kod složenih febrilnih konvulzija provodi se kronična kontinuirana profilaksa sa fenobarbitonom u dozi od 4-5 mg/kg/dan u jednoj ili dvije doze odnosno valproatom u slučaju njihovog recidiviranja. Baklofen, botulinus toksin A i trihekfenidil koriste se u liječenju hipertonusa piramidnog odnosno ekstrapiramidnog tipa kao i distonije. Paracetamol je lijek prvog izbora u liječenju glavobolja u djece, zatim aspirin i nesteroidni antireumatici te sumatriptan peroralno ili intranasalno putem spreja ukoliko dijete povraća. Ključne riječi: bolesti središnjeg živčanog sustava, sedacija, djeca, terapija UVOD Antiepileptici, psihofarmaci i neuroleptici djeluju na aktivnost neurotransmitera mijenjajući pri tom sinaptički prijenos i ionsku vodljivost. Lijekovi stimuliraju ili suprimiraju fiziološku aktivnost neurotransmitera. Neurotransmiteri se oslobađaju djelovanjem podražaja akcijskog potencijala (Slika 1.). Ekscitatorni postsinaptički kanali su natrijevi i kalcijevi, a inhibitorni su kloridni i kalijevi. Pojmovi sedativa, hipnotika te anksiolitika su neprecizno definirani i mnoge grupe lijekova ispo- * Klinički bolnički centar Rebro i Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu Klinika za pedijatriju Adresa za dopisivanje: Klinički bolnički centar Rebro Klinika za pedijatriju Doc. dr. Nina Barišić 10000 Zagreb, Kišpatićeva 12 ljavaju te učinke (barbiturati, benzodiazepini, kloralhidrat, neki antihistaminici, fenotijazini). SEDATIVI Sedativi izazivaju o dozi ovisnu depresiju CNS-a. Osim sedativnog učinka ovisno o dozi, induciraju početak spavanja i djeluju na trajanje spavanja smanjujući REM fazu. U višim dozama mogu dovesti do respiratornog aresta o čemu treba voditi računa kod pokušaja samoubojstva a izazivaju toleranciju. Jaki su induktori enzime mikrosomalne frakcije posebice barbiturati i mogu izazvati akutnu porfiriju. Sedacija Sedacija je kontrolirano stanje suženja svijesti za vrijeme kojeg dijete zadržava reflekse dišnih puteva i njihovu prohodnost, odgovara na dobno ovisne naloge i tolerira bolne pretrage. Stanje duboke sedacije ne omogućava održanost refleksa ili prohodnosti dišnih puteva a dijete ne odgovara na upite. Takvo stanje može progredirati do opće anestezije -stanja koje zahtijeva odgovarajuće praćenje i vještine. Vrlo često kod djece mlađe od 5 godina pretrage zahtijevaju stanje duboke sedacije. Potrebno je nadzirati dubinu sedacije praćenjem mogućnosti uspostavljanja verbalnog kontakta kao i srčanu akciju te saturaciju kisikom za što je vrlo pogodna metoda pulsnog oksimetra. Ukoliko bolesnik reagira samo na bolne podražaje treba ga shvatii kao da je u općoj anesteziji za čiji nadzor je odgovoran anesteziolog (1). Sedacija je indicirana u djece: o za slikovne pretrage - MR, UZV, CT; o gastrointestinalnu endoskopiju; o elektromioneurografiju; 147

o kod bolesnika u jedinici za intenzivno liječenje prije intubacije, prilikom monitoringa djece pomoću invazivnih metoda, respiratorne drenaže. Cilj sedacije je: otklanjanje straha i neugode kod bolnih pretraga; omogućavanje suradnje djeteta u tijeku pretrage Prije provođenja sedacije treba poznavati podatke o eventualnim nuspojavama (alergijama) na lijekove te o vremenu zadnjeg obroka. Djeca koja su predviđena za elektivne zahvate mogu piti neograničene količine bistrih napitaka (sok od jabuke, vodu, ali ne mlijeko) do najkasnije 2 sata prije zahvata. Primjena metoklopramida 0,15 mg/kg te smanjivanje kiselosti sadržaja primjenom cimetidina u dozi od 7,5 mg/kg smanjuju incidenciju mogućih komplikacija. Izbor sedacije Opijati. Djelovanje morfija, meperidina i fentanila očituje se primarno značajnom analgezijom. Morfij se koristi kao premedikacija kod kateterizacije, zahvata na srcu itd. Može inducirati respiratornu depresiju sa bradipnejom te oslobađanje histamina i bronhospazam. Također može izazvati povraćanje i mučninu. Relativno je slabo liposolubilan i treba mu 10-30 minuta za početak djelovanja. Kloralhidrat. Opasan je u ozbiljnim oštećenjima jetre ili bubrega, a može loše djelovati na peptički ulkus i izazvati srčane aritmije. Benzodiazepini. Djeluju sedativno, anksiolitički i izazivaju amneziju. Mogu izazvati respiratornu depresiju, hipotenziju i blažu kardijalnu depresiju. Nuspojave su relativno blage i rijetke: mamurluk, ataksija, amnezija te znakovi paradoksalne stimulacije centralnog živčanog sistema, i što nije nevažno, akcidentalna otrovanja lijekovima iz ove grupe u pravilu nisu smrtonosna. Kombinacija benzodiazepina i opijata češće izaziva kardiorespiratornu depresiju iako je učinak sedacije efektniji. Barbiturati. Djelovanje im je slično djelovanju benzodiazepina ali intenzivnije. Ukoliko se primjenjuje sedacija antidoti uvijek moraju biti pri ruci. An- Tablica 1. Indikacije i doze lijekova za sedaciju Table 1 Indication and drug dose for sedation lijek indikacija doza mg/kg tagonist benzodiazepina flumazenil te nalokson za opijate uz opremu za praćenje vitalnih funkcija i intubaciju. Flumazenil se primjenjuje u dozi 0,1 mg i.v.ako nema odgovora tada se ponavlja svake 2 min do maksimalne doze od 1 mg. Može izazvati epileptički napad ako se radi o djetetu koje boluje od epilepsije ili uzima tricikličke antidepresive. Poremećaji spavanja (nesanica, parasomnije) Većina teškoća u vezi sa spavanjem djece ne zahtijeva primjenu hipnotika, a većina zahtijeva potječe od roditelja normalne ali budne djece. Kronično propisivanje hipnotika povezano je s razvojem tolerancije, mogućeg razvoja ovisnosti i poremećajem prirodnog obrasca spavanja. Postoji nekoliko tipova poremećaja spavanja. Uz spavanje povezujemo i parasomnije odnosno prigodne cerebralne napade u vidu noćnog straha, somnabulizam kao i noćnu enurezu a koji se javljaju u fazi sporih valova u EEG-u odnosno dubokog spavanja. Apneje također nastaju u spavanju i mogu biti uzrokom čestim buđenjima tijekom noći. Obstruktivne apneje nastaju zbog poremećaja prohodnosti u gornjim dijelovima dišnih puteva odnosno zbog smanjenog tonusa mekog nepca. Noćni strah refrakteran na psihoterapiju je jedna od indikacija za primjenu sedativa-na prvom mjestu benzodiazepina koji primarno reduciraju fazu dubokog spavanja (2). Nitrazepam je hipnotik iz grupe benzodiazepina koji je odobren i za primjenu kod djece samo za kratkotrajno liječenje nesanice. Preporučene doze su 2,5 mg za djecu od 1 do 6 godina, te 5 mg za stariju djecu. Koristi se još i kao način primjena vrijeme do maks. efekta trajanje efekta kloralhidrat radiološke 20-100 p.o. - klizma 60-90 min 4-6 h diazepam dulji zahvati 0,1-0,2 p.o. - i.v. 60-90 min 45 min-18 h midazolam 0,1-0,2 0,3-0,5 i.v. - i.m. p.o. 10-35 min 45 min-18 h fenobarbiton 5-10 p.o. - i.m. 60-90 min 4-6h pomoćni lijek u terapiji maligne epilepsije malog djeteta. Ostale indikacije za primjenu sedativa Primjena sedativa i hipnotika u djece u domeni je specijalista pedopsihijatra i vrlo je rijetko indicirana dugotrajnija terapija. Djeci s organskim bolestima ili kao potpora terapiji u Slika 1. Mjesta dijelovanja lijekova u SŽS: 1 - akcijski potencijal i presinaptičkom vlaknu; 2 - sinteza transmitera; 3 - pohrana; 4 - metabolizam; 5 - otpuštanje; 6 - ponovno preuzimanje; 7 - razgradnja; 8 - receptor za transmiter; 9 - receptor izazvano povećanje ili smanjenje ionske vodljivosti. Figure 1 Sites of drugs action in CNS: 1 - action potential in presynaptic fiber; 2 - synthesis of transmitter; 3 - storage; 4 - metabolism; 5 - release; 6 - reuptake; 7 - degradation; 8 - receptor for the transmitter; 9 - receptor-induced increase or decrease in ionic conductance 148

poremećaju ponašanja mentalno zaostale djece mogu koristiti sedativi za kraće razdoblje, a i djeci sa svrbežom zbog atopijskog egzema može se olakšati san propisivanjem blagog sedativa (često koristan samo antihistaminik). Anksioznost u djece nije indikacija za upotrebu anksiolitika obzirom da su rezultati njihovog učinka u djece potpuno neistraženi i nesigurni. PSIHOTROPNI LIJEKOVI Karakteristike djelovanja antipsihotika obuhvaćaju: o uvođenje u stanje psihomotorne indiferentnosti različite od sedacije s barbituratima; o djelotvornost u suprimiranju agitiranosti, ekscitiranosti i agresivnosti; o djelotvornost u akutnim i kroničnim psihičkim poremećajima; o određeni oblik nuspojava - vegetativne, kardiovaskularne, gastrointestinalne, endokrinološke (hiperprolaktinemija); o neurološke, ekstrapiramidne, akatizija, parkinsonizam, okulugirne krize, tardivna diskinezija, maligni neuroleptički sindrom; o subkortikalno djelovanje-preko hipotalamusa. Endogene psihoze i depresije u djece su iznimno rijetke, češće su u adolescenata (3). Liječenje u svakom slučaju mora voditi psihijatar jer se radi o vrlo diferentnim bolestima i skupinama lijekova s brojnim nuspojavama, čije se doziranje i praćenje efekta mora vrlo pažljivo titrirati. Prisutnost tih lijekova u kućanstvu izlaže djecu riziku potencijalno smrtonosnih akcidentalnih otrovanja, čak i kad su propisani odraslima te bi trebalo zakonski odrediti njihovo izadavanje u kućanstva s djecom u sigurnosnim pakovanjima. Iz istih razloga, tablete su za djecu sigurnije od tekućih pripravaka. Osnovne indikacije za primjenu antipsihotika u djece su psihoze, distonički tikovi jakog intenziteta, odnosno Gilles de la Tourette's sindrom te izraziti psihomotorni nemir i teški poremećaji ponašanja. Antipsihotici djeluju interferirajući s dopaminergičnom transmisijom blokirajući dopaminske receptore i mogu uzrokovati ekstrapiramidne nuspojave i hiperprolaktinemiju. Trebaju se s oprezom primjenjivati ako dijete boluje od srčanih ili plućnih bolesti, zatim kod feokromocitoma, epilepsije, oštećenja jetre i hipotireoze. Treba se uvijek započeti s niskom dozom i vrlo postepeno. Nuspojave uključuju razvoj ekstrapiramidnog sindroma, tardivne disknezije koja se očituje horeoatetoidnimpokretima usana i obraza. Promazin se primjenjuje u dozi od 1 mg/kg kao terapija za akutno napito stanje, te kod intenzivnog štucanja. Haloperidol (0,05-0,075 mg/kg/dan) se može primjeniti kod tikova koji su refrakterni na terapiju, međutim vrlo oprezno jer je izrazito sklon opasnosti od razvoja ekstrapiramidnog sindroma. Indiciran je i kod jakog psihomotornog nemira u oligofreniji. Litium karbonat koristi se kod manično depresivne psihoze u dječjoj dobi vrlo uspješno. Tioridazin (Melleril) u maksimalnoj dozi od 30 mg/dan se može dati kod hiperaktivne djece kod koje smanjuje motorički nemir. Sulpirid (Eglonyl) djeluje u nekim psihosomatskim bolestima a primjenjuje se kod funkcionalnih smetnji u gastrointestinalnom i urogenitalnom traktu, te kod enureze. Antidepresivi Depresivna stanja u djece povezana su s kortikalnom disfunkcijom desne hemisfere i često se manifestiraju teškoćama u učenju. Farmakoterapija depresije usmjerena je na poboljšanje neurotransmisije biogenih amina. Prava je endogena depresija vrlo rijetka u djece, stoga svako propisivanje antidepresiva treba biti isključivo u nadležnosti specijaliste psihijatra. Enureza i neurogeni mjehur Za pedijatra primarne zaštite najčešći razlozi primjene psihotropnih lijekova su enureza i sindrom deficita pažnje. Enureza je nevoljno pražnjenje mokraćnog mjehura (dnevno ili češće noćno) u dobi kad bi kontrola sfinktera trebala biti stečena. Noćno mokrenje prisutno je u 10% inače normalne i zdrave djece u dobi 5 godina i u oko 1% normalnih petnaestogodišnjaka. Postoji naglašena obiteljska sklonost. Primarna noćna enureza u pravilu nema organske podloge, posljedica je zakašnjele maturacije sfinktera mokraćnog mjehura ili emocionalnog stresa u ranom razvojnom razdoblju. Enureza zahtjeva nefrološku obradu. Nakon isključivanja infekcija odnosno anomalija urotrakta, potrebno je učiniti urodinamsko ispitivanje, čime se mogu izdiferencirati razni tipovi neurogenog mjehura, što zahtjeva i dodatnu neurološku i neuroradiološku obradu. Svakako treba učiniti rtg kralješnice posebno lumbosakralnog segmenta. Ukoliko postoje i urodinamski znakovi neurogenog mjehura uz prisutnost rascjepa koštanog dijela neuralne cijevi potrebno je učiniti pregled magnetskom rezonancijom radi isključivanja ili potvrde postojanja neurogenog mjehura (2). Neurogeni mjehur može se očitovati smanjenim ili povećanim kapacitetom (spastički ili paralitički oblik), nemogućnošću pražnjenja odnosno sfinkter detrusor disinergijom. Kod djeteta s noćnom enurezom koje je mlađe od 6 godina treba izbjegavati farmakoterapiju. Brojne forme nefarmakološkog liječenja (bihevioralni tretman, uključujući savjetovanje za podizanje motivacije djeteta, vježbe za kondicioniranje mjehura i enuresis alarm) se pokušavaju s različitom uspješnošću. Od lijekova se koriste triciklički antidepresivi (imipramin, amitriptilin, nortriptilin) te desmopresin sprej (sintetski analog prirodnog antidiuretskog hormona vazopresina). Jedina indikacija koja je dosta česta u dječjoj dobi za primjenu antidepresiva je noćno mokrenje. Povoljno djelovanje antidepresiva (amitriptilin i imipramin) u tom slučaju je primarno antiholinergično i alfa-adrenergično. Tolerancija na uvedenu dozu je često prisutna, te se stoga uvode postupnim povećanjem doze što usporava nastup poželjnog djelovanja, ali s povećavanjem doze raste rizik nuspojava. Nastup terapijskog efekta često zahtijeva 2-3 tjedna uvođenja lijeka za koje se vrijeme mogu pokazati neželjeni učinci. Nakon početnog uspjeha zbog tolerancije često dolazi do recidiva, a po ukidanju terapije 149

do potpunog relapsa enureze. Trajanje liječenja ne bi trebalo biti dugo, uz obaveznu pauzu i provjeru uspjeha svaka 3 mjeseca, budući enureza može i sponatno nestati u 15% djece starije od 6 godina. Uobičajeni i najučestaliji neželjeni učinci su posljedica njihova antimuskarinskog efekta (suha usta, opstipacija koja ponekad može dovesti do paralitičkog ileusa, retencija urina, smetnje vida, hiperpireksija). Pospanost je prilično česta nuspojava. Opće poznata je kardiotoksičnost kod visokih doza i predoziranja (sklonost aritmijama) zatim hipotenzija i tahikardija. Ne preporučuju se nikako djeci s aritmijama srca niti onoj koja imaju konvulzije (4). Preporučena doza za imipramin: 6-7 god. (20-25 kg) 25 mg 8-11 god. (25-35 kg) 25-50 mg > 11 god. (35-54 kg) 50-75 mg Dezmopresin (Minirin) je sintetski analog arginin-vazopresina, prirodnog antidiuretskog hormona (ADH). Ima jači i dulji antidiuretski učinak od vazopresina, ali za razliku od njega, malo ili nikako ne utječe na krvni tlak. Ima relativno malo nuspojava, ali ipak: može dovesti do otrovanja vodom ili hiponatremije. Dugotrajna nazalna primjena može izazvati iritaciju i kongestiju nosne sluznice. Za terapiju enureze koristi se samo u formi spreja. Najprikladnija za terapiju su djeca starija od 9 godina, djeca koja nakon tretmana s desmopresinom imaju specifičnu težinu noćnog urina >1000 mosm/kg i djeca u koje postoji abnormalan dnevni ritam ADH. Kod evaluacije rezultata mora se uzeti u obzir spontani prestanak enureze kod djece starije od 6 godina za oko 15% godišnje. Da bi izbjegli neželjene učinke, djecu treba prethodno provjeriti da imaju normalan tlak, negativnu anamnezu za kronično bubrežno oštećenje, i nemaju uroinfekt. Tijekom terapije treba izbjegavati prekomjerno uzimanje tekućine danju, te potpuno suzdržavanje tijekom noći. Desmopresin je relativno manje opasan od tricikličkih antidepresiva. Nakon ukidanja se češće javljaju relapsi nego nakon ukidanja imipramina. Danas se smatra prikladnom i sigurnom terapijom enureze za kratko vrijeme kad je to poželjno, napr. tijekom posebnih događaja ili praznika jer olakašava djetetu socijalni život. Preporučene doze su 10-40 ug (mikrograma) intranazalno u vrijeme odlaska na spavanje. Za sada je indiciran samo za prigodne kratkotrajne terapije kroz par tjedana. Kod spastičnog neurogenog mjehura primjenjuje se baklofen koji je miorelaksator te antiholirengički lijekovi koji inhibiraju kontrakcije detrusora: oksibutinin (Ditropan), propiverin (Detrunorm) te propantelin (ProBanthine). Kod paralitičkog oblika neurogenog mjehura primjenjuju se holinergični agonisti kao betanehol (Urecholin). Disinergiju sfinktera-detrusora mokraćnog mjehura je teško liječiti i zahtijeva uz primjenu antiholinergika i česte kateterizacije. Povećanje aciditeta urina kod djece sa neurogenim mjehurom uzimanjem vitamina C i voćnim sokovima korisno je u profilaksi recidivnih mokraćnih infekcija uz primjenu nitrofurantoina. Propiverin hidroklorid (Detrunorm) ima antiholinergično djelovanje i inhibira utok kalcija, djelujući tako da inhibira detrusor te povećava kapacitet mokraćnog mjehura. Koristi se u liječenju inkontinencije zatim kod neurogenog mjehura nastalog kao posljedica ozljeda leđne moždine. Nuspojave su suha usta, zamućen vid, pospanost. Ne smije se koristiti kod atonije crijeva ili opstrukcije u mokraćnim putevima. Doza je za djecu stariju od 4 g 0,4 mg/kg u 2 doze. Sindrom hiperaktivnog djeteta Sindrom hiperaktivnosti (ADHD sindrom-attention deficit/hyperactivity disorder) ili bolest deficita pažnje označava centralne smetnje djece koji je do sada zvan hiperkinetski sindrom ili sindrom hiperaktivnog djeteta ili minimalnog cerebralnog oštećenja ili disfunkcije (MCD). Klinički se očituje hiperaktivnošću, koja međutim ne mora uvijek biti prisutna, smetnjama pažnje, impulsivnošću u trajanju od 6 mj. ili dulje. Početak bolesti je obično prije 7. godine, a javljaju se u najmanje dvije sredine u kojima dijete živi: napr. vlastiti dom i u školi. ADD se pojavljuje u 3-5% predpubertetske djece i zahvaća ćešće dječake nego djevojčice (omjer 4-8:1). Etiologija ovog poremećaja za sada je nepoznata, ali postoje mnogi mogući predisponirajući činioci: genetska predispozicija, organski faktori kao trauma, infekcija, izloženost olovu, značajna perinatalna hipoksija; predisponirajući psihosocijalni faktori kao anksioznost, neprimjereni roditeljski i ostali stresovi. Mogući uzrok je poremećaj na nivou dopaminske i adrenergične transmisije frontalnog režnja. Češće se manifestira u prijevremeno rođene djece, kod djece alkoholičara ili ovisnika o kokainu ili u sklopu sindroma Gilles de la Tourette odnosno kod djece koja boluju od neurokutanih bolesti. Psihijatrijske bolesti, bolesti štitnjače, autistički sindromi odnosno neke progresivne degenerativne bolesti mogu se manifestirati u početku kao ADHD, odnosno klinički simptomi navedenih bolesti mogu biti udruženi sa simptomima ADHD. Mentalna retardacija nije kriterij za isključenje sindroma ADHD. Predškolska djeca mogu biti hiperaktivna, a kasnije mogu imati smetnje pažnje, koncentracije, učenja, što se može protegnuti i do odrasle dobi. Adolescenti imaju problema u planiranju ili organizaciji svog posla, dovršavanju projekata, u interakciji sa kolegama u braku obitelji i na poslu. Vrlo su često povezani emotivni poremećaji sa teškoćama učenja i ponašanja. Tradicionalna terapija ADD uključuje preinaku ponašanja edukacijskim tehnikama u kojima sudjeluju roditelji i nastavnici uz psihoterapiju i farmakoterapiju (primarno stimulanse CNS-a). Premda stimulansi mogu proizvesti dramatičnije rezultate nego bihevioralne modifikacijske tehnike, većina danas preporuča kao najbolju, kombinaciju farmakoterapije i bihevioralne terapije. Terapiju lijekovima nije uvijek nužno provoditi Stimulansi značajnije djeluju na ponašanje iako kratkoročno poboljšavaju učenje, produžuju trajanje pažnje i ciljano usmjerenu aktivnost. Vjerojatno djelovanje stimulacija uključuje povećanje adrenergične neurotransmisije, inhibiciju njihovog ponovnog preuzimanja kao i inhibiciju MAO. Time se povećava dopaminergična i manje noradrenergična stimulacija receptora (1). Stimulanse ne treba davati djeci mlađoj od 5 godina. Od lijekova koriste se dekstroamfetamin, metilfenidat-ritalin (prednost zbog manje učestalosti kardiovaskularnih nuspojava) i pemolin (prednost u jednoj dozi dnev- 150

no, mana u zakašnjelom učinku), dok se klonidin koristi u slučaju kada su izraženi tikovi u okviru kliničke slike ili nuspojava. Terapija je navodno efikasna u 70% djece. Terapija se započinje s najmanjim dozama, koje se povećavaju u tjednim razmacima zbog dugog poluživota, uz obavezne pauze tijekom školskih praznika zbog umanjenja nuspojava ali i razvoja tolerancije. Najčešće nuspojave su nesanica, anoreksija, gubitak težine i zastoj rasta uslijed poremećaja cirkadijalnog ritma i inhibicije osovine hormon rasta-somatomedin, zatim iritabilnost i abdominalne kolike. Rjeđe su hiper/hipotenzija, palpitacije, suha usta, vrtoglavica, nauzeja, euforija i noćne more. Zastoj rasta i napredovanja na težini nije doživotna posljedica i ne mora se odraziti na visinu i težinu u odrasloj dobi. Obzirom da se radi o lijekovima koji se zloupotrebljavaju kao sredstva abususa, njihova upotreba je danas strogo ograničena u vrlo rijetkim indikacijama kao ADHD i pod strogom kontrolom specijalista. Kod nas trenutno nije ni jedan odobren. Ostali manje djelotvorni lijekovi koji se koriste u liječenju djece s ADHD, prvenstveno onih koji nisu reagirali na stimulanse uključuju antidepresive, antipsihotike, levodopu i kofein. Tikovi se mogu pokušati liječiti osim sa psihoterapijom i sa triheksfenidilom (Artane) odnosno u Gilles dela Tourette sindromu sa haloperidolom odnosno antidepresivima i lijekovima koji stimuliraju serotoninsku transmisiju. Neuroleptici se primjenjuju u djece sa ADHD i mentalnom retardacijom (klorpromazin, tiodrazine) (2). TERAPIJA EPILEPSIJE Epilepsija je kronična bolest koju karakterizira recidiviranje epileptičkih napada. Epileptički napad je naglo nekontrolirano pražnjenje skupine prepodražljivih cerebralnih neurona koje se očituje različitim kliničkim manifestacijama. Učestalost u populaciji djece je 1-2%. Postoji više podjela epilepsije, a od praktične važnosti je podjela koja se temelji na kliničkoj slici napada i patogenezi koja je udružena s odgovarajućim EEG-abnormalnostima. Cilj antiepileptičke terapije je smanjiti ili potpuno ukinuti napade uz što manje nuspojava Tablica 2. Lijekovi za liječenje ADHD sindroma Table 2 Drugs in treatment of ADHD syndrome Lijek Doza-inicijalna (mg/kg) doza-održavanja metilfenidat (Ritalin) 3 0,3-5 mg/kg/dozi 10-40 mg/dan dextroamfetamin (Dexedrin) 1-2 2,5 mg 0,1-1 mg/kg/dan; max 40 mg pemolin (Cyclert) 1 18,75/dan povećati svaka 2-3 tjedna za istu dozu do max efekta 1,0-2,5 mg/kg/dan klonidin (catapresan) 0,05 mg/dan/navečer povećati za istu dozu svaka 2-3 tjedna do max efekta 8 µg/kg/dan max 0,5 mg/dan terapije. Potrebno je postaviti čvrstu dijagnozu epilepsije i time jasnu indikaciju za uvođenje antiepileptičke terapije, obzirom na dugotrajnu primjenu terapije. Ukoliko dijagnoza nije sasvim sigurna nije opravdano niti započeti terapiju. Klinička slika napada odnosno procjena tipa napada je osnovni princip za izbor antiepileptika. Međutim, prvi epileptički napad bez uvjerljivih EEG abnormalnosti ne predstavlja apsolutnu indikaciju za uvođenje antiepileptičke terapije. Odluka o uvođenju terapije poslije jednog jedinog napada treba biti isključivo individualna - bazirana s jedne strane na mogućim nuspojavama terapije odnosno šansi da se napad ponovi. Kod prvog epi napada u okviru benigne parcijalne epilepsije školske dobi, iako postoji jasna žarišna abnormalnost u EEG-u, danas se ne preporuča uvođenje antiepileptika već se savjetuje primjena diazepam klizmi ukoliko se napad ponovi, radi prekidanja napada. Terapija se uvodi tek nakon drugog epi napada. Antiepileptici sprečavaju izbijanje neurona i njihovo širenje, a točan mehanizam njihova djelovanja nije u potpunosti poznat. Antiepileptici prvoga reda imaju širok spektar djelovanja djelujući kortiko-subkortikalno i tu se ubrajaju fenobarbiton, Na-valproat, primidon, hidantoinati, te karbamazepin. Antiepileptici drugog reda imaju specifično djelovanje - sukcinimid i diazepam. Izbor antiepileptika u prvom redu ovisan je o tipu epi napada odnosno o klasifikaciji epileptičkih napada (Tablica 2.). Antiepileptici uglavnom djeluju na natrijeve kanale blokirajući visoko frekventno izbijanje neurona. Tako djeluju karbamazepine, fenitoin, valproat lamotrigin topiramat. Manji broj antiepileptika djeluju preko kalcijevih kanala koji su posebno izraženi u talamusu. Tako djeluje etosukcimid. Barbiturati i benzodiazepini djeluju tako da povećavaju GABA receptorni tijek kloridnih iona. Slično djeluju tiagabin i vigabatrin povećavajući koncentraciju GABE dok topiramat blokira glutamatne receptore (5). Uvijek treba nastojati primjeniti monoterapiju, dok se drugi antiepileptik treba dati samo u slučaju izostanka povoljnog terapijskog odgovora na monoterapiju uz nastojanje da se prvi antiepileptik postepeno ukine. U slučaju istovremene primjene više antiepileptika nije moguće sa sigurnošću procjeniti koji je od njih djelotvoran za kontrolu napada a koji uzrokuje toksičnost. Postoji vrlo malo podataka o sinergističkom djelovanju više antiepileptika u kombinaciji. Politerapija uspostavlja kontrolu napada u samo 10% bolesnika kod kojih se monoterapija antiepileptikom prvog izbora pokazala nedjelotvornom. Doza lijekova se treba vrlo oprezno povisivati do željenog efekta kontrole napada. Određivanje koncentracije antiepileptika (monitoring) treba se provoditi uvijek: o pri pojavi nuspojava odnosno toksičnosti pojedinog antiepileptika; o kod recidiviranja napada unatoč redovitom uzimanju terapije u terapijskim dozama, kao i kod sumnje na neredovitost uzimanja (non complience) kao uzroka recidiviranju napada; o kada se očekuju interakcije dva antiepileptika; 151

o u djece s hipoalbuminemijom, odnosno sa znacima renalne odnosno hepatalne insuficijencije. Relativna indikacija je određivanje koncentracije pri započimanju terapije u stanju dinamičke ravnoteže. Koncentracija se određuje neposredno prije davanja slijedeće doze ("trough" koncentracija), odnosno 1-2 sata nakon primjenjene doze ("peak" koncentracija). Koncentracija se treba redovito određivati u tijeku terapije fenitoinom. Klinički odgovor gotovo u pravilu bolje korelira s koncentracijom nego li s dozom antiepileptika. Kod nekontroliranih se epilepsija preporučaju veće doze antiepileptika i više optimalne koncentracije lijeka, dok se kod dobro kontroliranih epilepsija preporučaju niže doze odnosno koncentracije koje su niže od donjih granica optimalnih terapijskih koncentracija antiepileptika, i koje su u praksi individualne. Ukidanje antiepileptičke terapije treba se provoditi postepeno obzirom na mogućnost indukcije epileptičkog napada naglim ukidanjem terapije i 2 godine nakon zadnjeg napada. Kod nekih tipova epilepsije mogućnost recidiva napada je znatno veća napr kod juvenilne mioklone epilepsije odnosno simptomatske epilepsije. Prilikom ukidanja rukovodimo se i prisustvom EEG abnormalnosti koje povećavaju šansu recidiva epi napada. Preporuča se postepeno smanjivanje doze kroz minimum 3-6 mjeseci do potpunog ukidanja. Ukidanje terapije ovisi o težini napada, broju napada, tipu epilepsije, dobi kada su registrirani prvi napadi, promjenama u EEG, nalazu MRI/CT mozga te zaostajanju odnosno poremećajima neurorazvoja. Doktrinarni stavovi nisu prihvaćeni. Ukidanje terapije kod benigne epilpsije školske dobi rijetko uzrokuje recidiv poslije 14. godine dok kod juvenilne mioklone epilepsije recidivi su daleko češći bez obzir na trajanje razdoblja bez napada. Općenito rizik pojave ponovnog napada nakon ukidanja terapije iznosi 30-40% (2). TERAPIJA EPILEPTIČKOG NAPADA Svaki epileptički napad treba se prekinuti i.v. primjenom diazepama u dozi od 0,2-0,3 mg/kg/tt po dozi, koja se može ponoviti. Potrebno je oprezno davanje diazepama i.v. obzirom da je moguća nuspojava kardiorespiratorni a- rest. U slučaju da je nemoguće postavljanje venskog puta za prekidanje napada potrebno je primjeniti diazepam u obliku rektalne klizme 0,5-1 mg/kg/tt ili u šprici za primjenu inzulina od 2 ml. U terapiji epileptičkih napada u novorođenačkoj dobi osim diazepama u dozi od 0,1-0,5 mg/kg/tt po dozi, koristi se i fenobarbiton 20 mg/kg i.v. Uzroci novorođenačkih konvulzija su brojni, a najčešće se radi o metaboličkim poremećajima. Hipoglikemijske se konvulzije liječe primjenom 10% glukoze u dozi 0,25-0,5 g/kg. Hipokalcemičke se konvulzije prekidaju primjenom 10% kalcijeva glukonata u dozi 2 ml/kg i.v. Ukoliko su konvulzije refrakterne na primjenjenu terapiju daje se piridoksin u dozi 50-100 mg i.v. po dozi. Epileptiki status je predstavlja svaki epi napad koji traje dulje od 20 minuta ili dugo trajanje učestalih kratkih napada (dulje od 20 min). Epileptički status može biti konvulzivni i nekonvulzivni. Nekonvulzivni status može trajati satima, danima, ili rjeđe tjednima. Epileptički status prekida se također i.v. primjenom diazepama, ali je obzirom na nastanak cerebralnog edema u tijeku epileptičkog statusa potrebno primjeniti i antiedematoznu terapiju. Daju se hipertonične otopine i to Manitola 20% u dozi 0,5-1 g/kg/tt u brzoj infuziji, odnosno 50% glukoza u dozi 2 ml/kg/tt u brzoj infuziji od 20-30 minuta. Uz hipertoničnu otopinu primjenjuje se kortikosteroid deksametazon 0,2 mg/kg/tt pro dosis ili metilprednisolon 1-2 mg/kg/tt. Furosemid se također primjenjuje u dozi od 1 mg/kg/tt. FEBRILNE KONVULZIJE - PROFILAKSA Febrilne su konvulzije prigodni cerebralni napadi koji su po patogenezi epileptički napadi provocirani febrilitetom. Prekidaju se stoga u tijeku trajanja kao i svi drugi epileptički napadi davanjem diazepama i.v. ili rektalnom primjenom diazepama u obliku klizme. Ako je napad spontano prestao, neposredno nakon prestanka napada primjenjuje se tzv. akutna intermedijerna profilaksa fenobarbitonom u dozi 7-10 mg/kg, a ne s diazepamom i.m. kako je to vrlo često običaj. Febrilne konvulzije recidiviraju i to u 25% djece tijekom prve godine i u 35% djece u trogodišnjem razdoblju od napada. Stoga se primjenjuje kronična profilaksa febrilnih konvulzija. Kronična intermitentna profilaksa se primjenjuje kod djece s jednostavnim febrilnim konvulzijama u febrilitetu. Jednostavne febrilne konvulzije trebaju zadovoljiti slijedeće parametre: o javljaju se u dobi od 12 mjeseci do 4 godine, najviše 2 napada; o javljaju se uz visoku temperaturu; o klinički odgovaraju grand-mal napadu; o napad traje do 20 minuta, a neurološki status prije i poslije napada je uredan, kao i EEG; o neurološka anamneza u djeteta prije napada je normalna a drugi članovi u obitelji imaju u anamnezi febrilne konvulzije. Intermitentna profilaksa jednostavnih febrilnih konvulzija provodi se do kraja 4. godine života s diazepam klizmama za rektalnu primjenu u dozi od 0,5mg/kg/TT (odnosno za dijete do 3 godine starosti daje se 5 mg, a starijem djetetu se daje diazepam klizma od 10 mg). Klizma diazepama primjenjuje se u febrilitetu 38,5 C i više uz intenzivne antipiretske mjere (antipiretici, oblozi, tuširanje mlakom vodom) i može se primjeniti do 2 dnevno s razmakom od 12 sati ako je dijete febrilno 38,5 C i više. Ukoliko se ne mogu nabaviti diazepamske klizme, potrebno je primjeniti fenobarbiton u intramuskularnoj injekciji 8 mg/kg/tt u febrilitetu 38, C ili više Roditeljima je potrebno uvijek i ponovno naglasiti da intermitentna profilaksa nije antipiretik i da je potrebno vrlo savjesno provođenje antipiretskih mjera kao i primjena antipiretika (paracetamol u dozi od 10-15 mg/kg ili acetilsalicilna kiselina). Prognoza jednostavnih febrilnih konvulzija je dobra, naime samo u oko 5% djece s jednostavnim febrilnim konvulzijama kasnije se javlja epilepsija. Složene febrilne konvulzije su febrilne konvulzije koje imaju barem jedan od slijedećih kriterija: 152

o javljaju se prije dobi od 12 mjeseci ili poslije 4 godine; o javljaju se uz manje povišenje temperature od 38 C; o recidiviraju, klinički se mogu manifestirati drugim oblicima epileptičkih napada a ne grand-mal napadima; o traju dulje od 20 minuta; o neurološki status prije ili poslije napada pokazuje abnormalnosti kao i EEG, a u drugih članova obitelji postoji epilepsija. Kod složenih febrilnih konvulzija provodi se kronična kontinuirana profilaksa sa fenobarbitonom u dozi od 4-5 mg/kg/dan u jednoj ili dvije doze. Roditeljima treba naglasiti da iako dijete kontinuirano uzima terapiju potrebno je intenzivno provođenje antipiretskih mjera u febrilitetu. Ukoliko napadi složenih febrilnih konvulzija recidiviraju unatoč redovitom uzimanju fenobarbitona tada je potrebno postepeno zamijeniti terapiju fenobarbitonom sa valproatom u dozi od 30 mg/kg/tt a također i u slučaju alergije na fenobarbiton. Ako su recidivi febrilnih konvulzija česti postoji sumnja da se radi o epilepsiji, osim toga vjerojatnost pojave epilepsije u djece sa složenim febrilnim konvulzijama iznosi 20-30%. INDIKACIJE ZA PRIJEM U BOLNICU o svaki epileptički napad koji traje dulje od 20 minuta, odnosno epileptički status; o konvulzije u temperaturi obzirom da se mora isključiti postojanje infekcije CNSa; o dugotrajni postiktalni poremećaj svijesti ili postiktalni motorički deficit (hemipareza). ANTIEPILEPTICI Fenobarbiton ima dugo poluvrijeme eliminacije (t1/2 = 37-73 sata) koje je kod novorođenčeta gotovo dvostruko dulje. Brzina apsorpcije je veća kod i.m. primjene u odnosu na peroralnu samo u prvih 30-60 minuta. Optimalna koncentracija iznosi 65-172 µmol/l. Terapijska doza održavanja iznosi 3-5 mg/kg/dan. Njegova primjena dovodi do slijedećih nuspojava: letargije, teškoća u učenju i Tablica 3. Antiepileptici i njihova primjena Table 3 Atiepileptics first and second choice tip napada ili epileptički sindromi antiepileptik prvog izbora promjena u ponašanju i pamćenju. Primjena fenobarbitona uzrokuje promjenu ponašanja u čak 50% djece koja postaju izrazito hiperaktivna, razdražljiva, a uz to manifestiraju smetnje uspavljivanja. Fenobrabiton izaziva ovisnost. Nagli prekid terapije može izazvati teške psihijatrijske poremećaje i povećanu incidenciju napada. Njegova primjena je kontraindicirana u porfiriji. U kombinaciji s drugim antiepilepticima, inducira njihov metabolizam i uzrokuje smanjivanje njihove koncentracije. U 1-3% uzrokuje pojavu alergijskog osipa, koji može biti udružen uz febrilitet i limfadenopatiju i tada se svakako treba prekinuti s njegovom primjenom. Rijetko dovodi do depresije koštane srži, hepatitisa ili sistemskog lupus eritematodesa. Novorođenčad majki koje boluju od epilepsije i liječe se fenobarbitonom mogu razviti kliničku sliku apstinencijskog sindroma uz izražen nemir, hiperaktivnost, hiperrefleksiju i proljev. Osim toga mogu razviti kliničku sliku hemoraške bolesti zbog sniženih vrijednosti faktora koagulacije ovisnih o vitaminu K, zbog indukcije enzima primjenom antiepileptika u majki. Profilaktička primjena vitamina K može spriječiti razvoj hemoraške bolesti. Valproat, valproična kiselina (Apilepsin, Diprozin) se metabolizira u jetri beta-oksidacijom, a stanje dinamičke ravnoteže se postiže za 2-3 dana. Optimalna koncentracija iznosi 350-690 µmol/l. Terapijska doza iznosi 20-60 mg/kg/dan podijeljena u 2-3 doze. Prije svake primjene valproata potrebno je određivanje amonijaka u plazmi zbog toga što može uzrokovati sekundarnu hiperamoniemiju sa različitim stupnjevima poremećaja svijesti i povraćanjem, antiepileptici drugog izbora parcijalni karabamazepin, sultiam valproat, fenitoin, primidon generalizirani grand mal valproat, fenobarbiton, karbamazepin fenitoin, fenobarbiton, primidon absans valproat, etosukcimid klonazepam, lamotrigin mioklona epilepsija, West valproat klonazepam, lamotrigin, fenobarbiton novorođenačke konvulzije fenobarbiton fenitoin a u slučaju deficita ornitin-transkarbamilaze (enzima iz ciklusa uree) može uzrokovati fatalnu kliničku sliku Reyevog sindroma odnosno akutne hepatalne encefalopatije. Primjena valproata može uzrokovati deficijenciju karnitina. Uz primjenu valproata treba redovito kontrolirati jetrene transaminaze i amilaze, a u slučaju akutnih poremećaja svijesti u tijeku njegove primjene nužno je određivanje amonijaka u plazmi. Primjena valproata uz druge antiepileptike snizuje njegovu koncentraciju u plazmi. Primjena valproata i klonazepama može uzrokovati apsans status. Mučnina i povraćanje relativno su česti u tijeku uvođenja terapije, a tremor korelira sa koncentracijom u plazmi. Opadanje kose kao nuzpojava, neovisna je o dozi i rijetko je tako izraženo da treba prekidati terapiju. Smetnje učenja nisu registrirane u tijeku primjene valproata, ali zato se opisuju poremećaji ponašanja u smislu hiperaktivnosti i agresivnosti. Karbamazepin (Tegretol) ne utječe na ponašanje niti na kognitivne funkcije. Djeluje kao i feintoini blokirajući natrijevih kanala. Karbamazepin se vrlo dobro resorbira nakon peroralne primjene, s maksimalnim koncentracijama nakon 3-6 sati. Njegov je metabolit epoksid koji ima antiepileptičko djelovanje. Terapijska doza iznosi 20-30 mg/kg/dan, podijeljeno u 3 doze. Optimalna terapijska koncentracija iznosi 36-60 µmol/l, dok se stanje dinamičke ravnoteže postiže za 7-10 dana. Lijek je potrebno postepeno uvoditi kroz 2-3 tjedna i započeti terapiju s vrlo niskom dozom radi veće incidencije nuspojava kod brzog uvođenja. Korelacija doze i koncentracije karbamazepina u plazmi je izrazito varijabilna i ovisna je o indi- 153

154 vidualnim varijacijama u metabolizmu. Nakon 4-6 tj terapije može doći do autoindukcije metabolizma karbamazepina kaada je potrebno dozu lijeka povećati. Po strukturi je sličan imunostilbenu (antidepresivu) i fenotiazinu (antipsihotiku). Ima antidiuretsko djelovanje, te inducira vlastiti metabolizam kao i metabolizam drugih antiepileptika u kombinaciji. Epoksid (10-11) je metabolit karbamazepina koji je najčešće odgovoran za nastanak nuspojava. Uz primjenu karbamazepina registrira se kao nuspojava urtikarija, Stewens-Johnsonov sindrom, eritema multiforme. Opisane su okulogirne krize, nistagmus, dvoslike, ataksija, horeoatetoza, distonija, potpuna eksterna oftalmoplegija, te hepatitis i osteomalacija. Kod upotrebe karbamazepina potrebno je redovito kontrolirati kompletnu krvnu sliku i trombocite obzirom na mogućnost razvoja trombocitopenije, te supresiju koštane srži. Smanjenjem doze lijeka doći će u slučaju leukopenije do povećanja broja leukocita, međutim ukoliko broj leukocita padne ispod 2000 potrebno je prekinuti s primjenom lijeka. U slučaju pojave osipa nije indicirano potpuno ukidanje lijeka, već samo smanjivanje doze. I u slučaju trombocitopenije primarno se treba smanjiti doza karbamazepina, a tek kod vrlo niskih vrijednosti uz znakove hemoragijske dijateze potrebno je prekinuti s njegovom primjenom. Kod primjene karbamazepina moguća je nuspojava i hiponatrijemija a opisan je i toksični hepatitis. Karbamazepin se koristi i kod manično-depresivnih stanja i poremećaja ponašanja. Rijetko utječe na kognitivne sposobnosti. Okskarbamazepin (Trileptal, Geigy) ima sličan spektar djelovanja kao karbamazepin, ali rijeđe izaziva osipe i slabije inducira enzime mikrosomske frakcije od karbamazepina. Koristi se u liječenju parcijalnih epilepsija. Stoga se kod pojave osipa na karbamazepin može primjeniti okskarbamazepin. Terapijska doza fenitoina je 5-10 mg/kg/dan, a optimalna koncentracija 40-80 µmol/l. Fenitoin pokazuje u terapijskim dozama nelinearnu kinetiku - naime, enzim koji razgrađuje fenitoin se saturira unutar terapijskih granica i svako malo povećanje u dozi uzrokuje veliko povećanje u serumskoj koncentraciji i toksičnost. Stoga je određivanje koncentracije odnosno monitoring od velike važnosti. Često se opisuju nuspojave ovisne o dozi kao: letargija, ataksija, tremor i nistagmus. Idiosinkrastičke reakcije koje se javljaju u tijeku primjene difetoina su rijetke ali vrlo teške, kao: epidermalna nekroliza, multiformni eritem, Stewens-Johnson-ov sindrom. Također se opisuje hepatitis s hepatomegalijom, limfadenopatijom, splenomegalijom, artralgijom, bubrežnom disfunkcijom i eozinofilijom. Hiperplazija gingiva nastaje kod velikog broja djece na terapiji s fenitoinom. Redovita higijena usne šupljine smanjuje gingivalnu hiperplaziju, a postepeno ukidanje dovodi do vrlo sporog smanjivanja nastalih promjena. Također su mogući razvoj hirzutizma i akni. U tijeku primjene fenitoina registrira se poremećaj pažnje i pamćenja i osjećaj umora. U tijeku primjene fenitoina opisana je encefalopatija udružena s demencijom, intelektualnom regresijom, depresijom, smanjenom motivacijom, promjenama u ponašanju, usporenjem u EEGu, te povećanim brojem napada, a cijela simptomatologija regredira nakon ukidanja terapije. Brojni radovi upozoravaju da visoke koncentracije fenitoina u plazmi, kao i primidona a možda i valproata mogu biti povezane sa značajnim padom uradka na testovima za ispitivanje IQ u kroničnoj terapiji epilepsije. Bolesnici koji se dugi niz godina liječe fenitoinom razvijaju cerebelarni sindrom. Međutim, razvoj takve kliničke slike može se povezati s učestalim epileptičkim napadima koji uzrokuju oštećenje Purkinjeovih stanica. Uočena je redukcija serumskog kalcija i vitamina D, što može imati za posljedicu osteomalaciju ili rahitis. Hematološke abnormalnosti se povezuju s deficitom folne kiseline. Nuspojava neovisna o dozi je i megaloblastična anemija. Primidon se minimalno veže za proteine plazme, a metabolizira se u fenobarbiton i PEMU (feniletilmalonamid). Terapijska koncentracija 15-40 µmol/l. Obzirom da ima sedativni učinak potrebno ga je postepeno uvoditi. Od nuspojava registrirane su: ataksija, pospanost, osjećaj nestvarnosti, te poremećaji ponašanja, učenja i hiperaktivnost. Klonazepam (Rivotril) se koristi u terapiji mioklono-atoničkih napada. Doza je 0,1-0,2 mg/kg/dan. Lijek uzrokuje promjene ponašanja, pospanost, ataksiju, hipersalivaciju. Najčešći problem koji se javlja u upotrebi benzodiazepina je razvoj tolerancije. Pri naglom ukidanju terapije benzodiazepinima može doći do indukcije epileptičkih napada. Diazepam se koristi za prekidanje epileptičkog napada. Vezan je 86% za proteine plazme. Brzo se raspodjeljuje u masno tkivo brzo prelazeći krvno moždanu barijeru, što uzrokuje pad serumske koncentracije. Nitrazepam (Mogadon, Cerson) se koristi u liječenju Westova sindroma. Klobazam (Frisium) je djelotvoran u liječenju nekontroliranih parcijalnih i mioklonih epilepsija. Djeluje povećavajući gabaergičnu transmisiju. Sukcinimidi (Asamid) imaju uzak spektar djelovanja. Djelotvorni su u liječenju apsansa. Doza je 15-40 mg/kg/dan, a terapijska koncentracija iznosi 40-100 mg/l. Od nuspojava se opisuju mučnine, povraćanje, glavobolja, bradikardija. Leukopenija i pancitopenija su tako er opisani, stoga je potrebno redovito kontrolirati krvnu sliku. Antiepileptici drugog odnosno trećeg reda sve se češće primjenjuju. Sultiam je derivat sulfonamida, a djeluje i kao inhibitor karboanhidraze. Ubraja se u antiepiletike trećeg reda. Ima dobru podnošljivost i veliku efikasnost, a djeluje i na uklanjanje EEG abnormalnsoti. Primjenjuje se u liječenju parcijalnih epilepsija. Njegova primjena kao monoterapija u dozi 3-10 mg/kg/ na dan, pokazala se efikasnom u liječenju benigne parcijalne epilepsije školske dobi sa centrotemporalnim žarištem u EEG. Osim navedenih antiepileptika u liječenju epilepsija koriste se i drugi lijekovi koji nisu antiepileptici kao što je acetazolamid i piracetam. Acetazolamid (Diamox) je inhibitor karboanhidraze. Primjenjuje u liječenju glaukoma, zatim nekih naslijednih ataksija i distonija te hipokalijemijske periodičke paralize. Smanjuje navodno produkciju cerebrospinalne tekućine. Pri-

mjenjuje se također i u liječenju nekih refrakternih epilepsija. Piracetam (oikamid) se koristi u liječenju mioklonih epilepsija. ACTH i prednisolon se koriste u liječenju Westova sindroma. ACTH se primjenjuje u dozi 20-40 j 1-6 mjeseci, odnosno prednisolon 1 mg/kg dnevno. Iako uz ACTH nastupa dramatična redukcija broja napada čak u 70% djece i normalizacija EEG nalaza u 40% djece, utjecaj na dugoročnu prognozu pogotovo u slučaju simptomatskog Westovog sindroma nije značajan. U liječenju teško kontroliranih odnosno nekontroliranih epilepsija koriste se novi antiepileptici uz antiepileptike prvog i/ili drugog reda. Prema većini rezultata kontroliranih kliničkih ispitivanja novi antiepileptici smanjuju frekvenciju napada od 25-50% u bolesnika s nekontroliranim epilepsijama. Vigabatrin (Sabril) je ireverzibilni inhibitor enzima za razgradnju gama aminomaslačne kiseline koja predstavlja snažni inhibitorni transmiter u središnjem živčanom sustavu. Primjenjuje se u dozi 20-150 mg/kg/dan. Djelotovoran je u liječenju Westova sindroma u djece odnosno kod nekih parcijalnih epilepsija. Potreban je oprez u primjeni tog lijeka kod mioklonih epilepsija obzirom da mogu izazvati pogoršanje odnosno veći broj napada. Nuspojave su rijeđe u odnosu na druge anitepiletike, a najčešće se opisuje pojačana pospanost te prirast na težini. Lamotrigin (Lamictal) djeluje kao inhibitor receptora glutamata i djelotovoran je u liječenju parcijalnih epilepsija, apsansa te u Lennox-Gastautovu sindromu. Primjenjuje se u dozi 3-15 mg/kg/dan. Ukoliko se kombinira u terapiji s valproičnom kiselinom mora se smanjiti doza lamotrigina. Nuspojave su ataksija, mučnine, dvoslike. Treba ga vrlo sporo uvoditi u teraoiju po principu počni s niskom dozom idi polako na višu dozu što značajno smanjuje incidinciju nuspojava. Topiramat (Topamax) djeluje slično karbamazepinu odnosno difetoinu blokirajući natrijeve kanale, no točan mehanizam djelovanja nije poznat. Većina dobro tolerira topiramat ali oko 15% razvijaju kognitivni deficit, a osim toga Tablica 4. Lijekovi odobreni u Hrvatskoj Table 4 Drugs approved in Croatia N 03 A Antiepileptici: metilfenobarbiton: Phemiton fenobarbiton: Phenobarbiton primidon: Primidon fenitoin. Difetoin etosuksimid: Asamid klonazepam: Rivotril karbamazepin: Tegretol Na-valproat: Apilepsin valpromid: Diprozin. lamotrigin-lamictal vigabatrin-sabril topiramat-topamax N 05 A Antipsihotici: levomepromazin: Nozinan promazin: Prazine flufenazin: Moditen perazin: Taxilan periciazin: Neuleptil tioridazin: Melleril haloperidol: Haldol pimozid: Orap forte klozapin: Leponex sulpirid: Eglonyl N 05 B A Anksiolitici - derivati benzodiazepina: alprazolam: Xanax bromazepam:lekotam, Lexaurin, Lexilium. diazepam: Apaurin, Normabel lorazepam: Loram, Lorsilan medazepam: Ansilan oksazepam: Oksazepam, Praxiten prazepam: Demetrin. N 05 C D Hipnotici i sedativi - derivati benzodiazepina: flurazepam: Fluzepam midazolam: Dormicum nitrazepam: Cerson triazolam: Halcion. N 06 A A Antidepresivi - triciklički: amitriptilin: Amyzol klomipramin: Anafranil N 06 B X Psihostimulansi - ostali: piracetam: Oikamid. povećavaju incidenciju formacije bubrežnih kamenaca te gubitak na težini. Topiramat djeluje sinergistički sa fenobrabitonom i karbamazepinom. Treba ga davati s oprezom u bolesnika s oštećenjem jetre ili bubrega. Terapiju treba postepeno početi tako da se doza od 25-50 mg povisuje svakih 7 dana, a isto tako treba postepeno ukidati smanjujući dozu svakih 7 dana za 25-50 mg. Tiagabin (Gabitril) je vrijedan u liječenju parcijalnih epilepsija sa sekundarnom generalizacijom. Može izavati sedaciju kao nuspojavu, konfuziju, ataksiju i mišićnu slabost. Gabapentin je također noviji antiepileptik, rijetko se primjenjuje, oponaša strukturu inhibitornog neurotransmitera GABE. ma rijetke nuspojave tremor, dvoslike, ataksiju. Tiagabin inhibira preuzimanje GA- BE i koristi se u liječenju parcijalnih epilepsija uz druge antiepileptike (add on), ali u nas još nije registriran. 155

Felbamat se koristi također u liječenju nekontroliranih epilepsija. Strukturom je sličan meprobamatu. Povećava koncentraciju svih ostalih antiepileptika u kombinaciji. Međutim zbog opasnosti od razvoja aplastične anemije potreban je veliki oprez u njegovoj primjeni i redovite tjedne kontrole kompletne krvne slike. Zonisamid ima relativno širok spektar djelovanja i do sada je korišten u Japanu, a od 2000. godine u Americi. Nuspojave su somnolencija, ataksija, gubitak apetita i gastrointestinalni simptomi su poznate nuspojave, uz rijetko bubrežne kamence, leukopeniju ili porast jetrenih enzima. Levetiracetam još nije odobren u Americi, a nuspojave su mu slabost vrtoglavice i somnolencija. Ketogena dijeta se koristi u liječenju nekontroliranih epilepsija povećanjem količine ketonskih tijela u organizmu uz restrikciju unosa ugljikohidarta. Djeluje u bolesnika se Lenox Gastaut sindromom odnosno kod nekontroliranih napada miješanog tipa. U oko 10% djece nastaju teške nuspojave. Nuspojave su redukcija koštane gustoće, hipoproteinemija, hiperlipidemija, hiperuricemija, povraćanje, hemolitička anemija. Ukoliko se, međutim epileptički napadi ne mogu kontrolirati niti uz kombinaciju sa novijim antiepilepticima tada treba razmotriti potrebu neurokirurškog liječenja epilepsija. Stimulacija vagusa može značajno smanjiti broj napada Liječenje spasticiteta Baklofen, botulinus toksin A i antiholinergici-trihekfenidil (Artane) koriste se u liječenju hipertonusa piramidnog odnosno ekstrapiramidnog tipa kao i distonije (6). Botulinus toksin primjenjuje se u dječjoj cerebralnoj kljenuti gdje su rezultati vrlo dobri, naročito kod liječenja monopareze ili hemipareza. Učinak se bazira na kemodenervaciji koja traje 3-6 mj i zatim se primjena ponavlja. Primjeni botulinus toksina treba prethoditi pomna procjena mišićne snage te video zapis, kao i redovite procjene mišićne snage svaka 1-2 mj od primjene. Jedina kontraindikacija je neosjetljivost odnosno razvoj antitijela na toksin te antikoagulantna terapija. Levodopa se koristi kod ekstrapiramidnog sindroma odnosu u liječenju parokinsonizma a posebice je izraženo djelovanje na bradikineziju. Učinak je flukturirajući i pri tome je izražen "onoff" fenomen tj uključivanja i prekida terapije. Nuspojave su kardiovaskularne u smislu aritmije i hipotenzije, uzokuje diskinezije poremećaj ponašanja te gastrointestinalne simptome u smislu povraćanja i anoreksije. Lijekovi u liječenju glavobolje Najčešći oblik glavobolja u djece su tenzione odnosno psihogene glavobolje. Čak 45-88% djece boluje od glavobolja. Dječaci češće boluju od tenzionih glavobolja. To su glavobolje bez mučnina ili povraćanja. Incidencija migrene raste sa dobi djeteta i češća je u djevojčica. U ranoj dobi pa čak i u dojenčadi prvi i jedini simptom može biti vanjska oftalmoplegija. U dojenčadi se može manifestirati kao bolovi u trbuhu ili povraćanje, dijete je blijedo i ima osjećaj slabosti. Tek u dobi od 5-6 g dijete se počne žaliti na glavobolju kao vodeći simptom ali udruženu s bolovima u trbuhu i povraćanjem. Uz to se mogu javljati i drugi vegetativni simptomi kao blijedoća, povraćanje ili proljev. Adolescenti s migrenom opisuju vizuelne aure ili ispade u vidnom polju. Mlađa djeca manifestiraju bol plačem, ili skrivanjem, a kronična bol može dovesti do depresije, straha ili poremećaja hranjenja odnosno igre. Važno je razmotriti interakciju s roditeljima. EEG abnormalnosti u djece s migrenom su vrlo česte. Sindrom migrena i epilepsija nije rijedak. Spora aktivnost u stražnjim regijama u EEG u djece s migrenom je česta. Podatak o lokalizaciji i učestalost glavobolja je vrlo važan. Treba pregledati očnu pozadinu i visus. CT mozga indiciran je uvijek ako postoji i neurološki deficit. Većina djece razvije epi napad za vrijeme aure, ali i neovisno o napadu migrene. Gubici odnosno različiti poremećaji svijesti prate basilarnu migrenu, sa prodromima u smislu poremećaja ili gubitka vida. Glavobolja nije rijetka kao postiktalni fenomen dok je glavobolja nakon visualne aure rijetko epi ekvivalent. Liječenje akutnog napada treba započeti što prije. Liječenje se sastoji od analgezije. Prvenstveno djetetu treba omogućiti da legne u zamračenu, mirnu i ugodnu prostoriju. Paracetamol je lijek prvog izbora. Treba ga dati u dozama naznačenim za analgeziju: 15-20 mg/kg, koje se mogu ponoviti za 4 sata. Kao lijekovi drugog izbora dolaze u obzir aspirin i drugi nesteroidni antireumatici u analgetskim dozama. Selektivni serotonin 5-HT1 agonist sumatriptan se može također primjeniti i u djece i to peroralno ili intranasalno putem spreja ukoliko dijete povraća. Lijek je kontraindiciran kod bolesnika s hipertenzijom, te koronarnom bolešću. Ergotaminski preparati se ne preporučaju u dječjoj dobi. Za profilaksu glavobolja u djece koriste se β- adrenergični blokatori: propranolol djeluje u 60% odraslih, ali postotak djelotvornosti u djece ne mora biti sličan. Peroralna doza koja se preporučuje u djece od 5-12 godina je 1 mg/kg na dan u podijeljenim dozama. Antidepresivi su također djelotvorni u liječenju migrena te psihogenih odnosno tenzionih glavobolja. Koriste se triciklički antidepresivi u dozi 10-25 mg navečer. Antikonvulzivi i to valproat i karbamazepin su također djelotvorni pogotovo kod migrena sa EEG abnormalnostima. LITERATURA 1. Loebstein R. Drug therapy in pediatric patients. u: Carruthers SG, ur. Melmon Morelli's Clinical Pharmacology, IV. izd. McGrew-Hill, New York, 2000, 1143-9. 2. Racionalna farmakoterapija u pedijatriji, UNI- CEF, Zagreb, 1995. 3. Barišić N. Farmakologija. U: Pedijatrija II, Medicinska biblioteka, Naprijed, 1994;1955-86. 4. Harriet Lane Book of Pediatrics, Johns Hopkins Hospital, Baltimore, 1999. 5. Antiepiletic Drugs. IV izd. Ur. Levy RH, Mattson RH, Meldrum BS. Raven press, New York, 1995. 6. Management of Common Neurologic problems. Eds Stern MB. University of Pensilvania, Health System, Neurology, 2000. 156