Importanṭa Biomarkerilor ȋn Manangementul Pacienṭilor cu Insuficienṭǎ Cardiacǎ cu Fracṭie de Ejecṭie Preservatǎ

Importanṭa Biomarkerilor ȋn Manangementul Pacienṭilor cu Insuficienṭǎ Cardiacǎ cu Fracṭie de Ejecṭie Preservatǎ Cristina Mihaela Chircu¹, Ioan Maniṭiu², Minodora Teodoru³, Nicoleta Cǎluṭiu, Paul Nicolae Suceveanu ¹PhD candidate Lucian Blaga University of Sibiu, ²ˉ³ Lucian Blaga University of Sibiu Rezumat: Pacienții cu insuficiență cardiacă (IC) sunt divizaṭi ȋn cei cu insuficiență cardiacă cu o fracție de ejecție redusă (ICFEr) și ȋn cei insuficiență cardiacă și o fracție de ejecție păstrată (ICFEp). În prezența unei funcții sistolice compromise, semnele și simptomele corespunzătoare prezente ȋn aceastǎ patologie vor face relativ ușor diagnosticul de insuficienṭǎ cardiacǎ. Cu toate acestea, din cauza naturii nespecifice a semnelor clinice, în special a simptomelor de insuficiență cardiacă, diagnosticul devine mai dificil atunci când funcṭia sistolicǎ este normală, iar diagnosticul eficient și terapia optimă rămâne ȋncǎ o provocare în această populație. Electrocardiografia, biomarkerii circulanṭi, precum ṣi farmacogenetica, pot contribui la diagnosticul IC, stratificarea riscului și la individualizarea terapiei. Biomarkerii reflectă stresul miocitelor, leziunea miocitelor, funcția renală, inflamația sistemică, fibroza și au contribuit la o mai bună înțelegere a mecanismelor fiziopatologice relevante pentru ICFEp. Aceștia pot facilita o gestionare mai eficientă și mai personalizată a acestui sindrom. Biomarkerii includ proteine, peptide și micro ARNs, care pot fi măsurate în plasmă și pot demonstra că reprezintă modificări structurale sau funcționale miocardice ce reflectă procesele fiziopatologice ce stau la bazǎ[1]. În acest articol, vom prezenta biomarkerii ce determinǎ schimbări hemodinamice și a fibrozei la pacienții cu ICFEp : peptidele natriuretice, markerii turnoverului matricei extracelulare, galectina-3, markerii funcṭiei renale, troponinele cardiace, ST2, GDF-15, micrornas. Cuvinte cheie: Insuficienṭǎ cardiacǎ. Biomarkeri. ICFEp - Insuficiență cardiacă cu fracție de ejecție păstrată. ICFEr- Insuficiență cardiacă cu fracție de ejecție redusǎ Introducere Aproximativ 40% până la 50% dintre pacienții cu insuficiență cardiacă (IC) au o fracție de ejecṭie ventriculară stângă (FEVS) normală sau aproape normală [2]. IC cu FE redusă (ICFEr) și IC cu FE prezervată (ICFEp) sunt entități distincte sau pǎrṭi dintr-un singur spectru rămânând încă o chestiune în dezbatere [3-4].

Diastola reprezintă perioada ciclului cardiac cuprinsǎ ȋntre ȋnchiderea valvei aortice ṣi ȋnchiderea valvei mitrale ṣi se ȋmparte ȋn patru faze: relaxare izovolumică, umplere ventriculară rapidǎ, umplere ventricularǎ lentǎ (diastazis) ṣi umplerea diastolicǎ tardivǎ datoratǎ contracṭiei atriale.progresele înregistrate în managementul ICFEp au fost mici datoritǎ înțelegerii limitate a mecanismelor fiziopatologice relevante. Majoritatea pacientilor cu ICFEp prezintă anomalii de relaxare miocardicǎ activǎ și rigiditate ventricularǎ pasivǎ, care contribuie la umplerea ventriculară anormalǎ în diastolă [4]. Disfuncția diastolică izolată este deprecierea relaxǎrii ventriculare izovolumicǎ și scǎderea complianṭei VS. Cu disfuncția diastolică, cordul este capabil să îndeplinească necesitǎṭiile metabolice, fie în repaus sau în timpul efortului, dar cu creṣterea presiunii de umplere VS. Transmiterea unei presiuni telediastolice crescute în circulația pulmonară poate cauza congestie pulmonară, ceea ce duce la dispnee și ulterior la IC dreaptǎ. În cazurile severe, ventriculul devine atât de rigid ȋncât muṣchiul atrial cedeazǎ și volumul telediastolic nu poate fi normalizat prin creṣterea presiunii de umplere. Acest proces reduce volumul bǎtaie și debitul cardiac, cauzând intoleranță de efort [5]. Hipertensiunea arterială și ischemia cardiacǎ sunt cele mai frecvente cauze de ICFEp [7]. Remodelarea concentrică și hipertrofia ventriculului precum fibroza miocardică progresivă, în special la pacienții cu hipertensiune îndelungată sunt un semn distinctiv al bolii și poate fi substratul cheie pentru disfuncția miocardică în sistolǎ și diastolǎ [8]. În contextul anomaliilor fenotipice și fiziopatologice care au fost observate, biomarkerii circulanṭi pot fi relevanṭi pentru diagnostic, stratificarea riscului și tratamentul ICFEp, inclusiv neurohormonii circulanṭi, markerii de fibrozǎ, turnoverul colagenului și markerii de inflamaṭie. Peptidele natriuretice Cei mai caracteristici biomarkeri la pacienții cu ICFEp sunt peptidele natriuretice: peptidul natriuretic de tip B (BNP) și N-terminal pro-bnp (NT-proBNP) [8-9]. Nivelurile circulante ale acestor proteine sunt crescute la pacienții cu ICFEp, comparativ cu subiecții fără IC, dar sunt mai mici decât nivelurile observate la pacienṭii cu ICFEr. La pacienții cu ICFEp, creṣterea BNP ului este direct legată de creṣterea presiunii de umplere diastolicǎ ȋn VS și cu stresul telediastolic al peretelui [10]. Deoarece pacienții cu ICFEp au o cavitate a VS mică și pereți groși, stresul telediastolic al peretelui este mult mai scăzut decât în ICFEr, chiar și în siuația unor presiuni diastolice a VS ridicate, astfel, producând un stimul mai mic pentru producția de BNP. În plus, alți factori, independent de presiunea diastolicǎ și stressul diastolic pot de asemenea sǎinfluenṭeze nivelurile de BNP la pacienții ICFEp. Pentru orice presiune diastolicǎ a VS la pacienții cu ICFEp, nivelurile de BNP sunt mai mici la pacienții obezi și mai mari la femei, vârstnici ṣi la pacienṭii cu boli concomitente pulmonare (boala cronicǎ obstructivǎ, hipertensiune pulmonarǎ, embolia pulmonară) și disfuncție renală. În plus, studiile folosind monitoare hemodinamice implantabile (IHM) la pacienții cu ICFEp au demonstrat că presiunea este crescutǎ chiar și atunci când pacienții sunt consideraṭi compensaṭi [11]. BNP și NT-proBNP au devenit componente importante ale criteriilor de diagnostic ȋn ICFEp propuse pentru ghidurile de IC[12].

Van Veldhuisen ṣi colab.sǎi (5) au examinat impactul FEVS asupra prognosticului dat de BNP în studiul COACH(Coordinating Study Evaluating Outcomes of Advising and Counseling in Heart Failure). Cercetǎtorii au descoperitcǎ nivelurile BNP au fost mai mici în ICFEp, dar pentru o concentrație dată BNP, prognosticul celor cu ICFEp în COACH a fost la fel de slab ca ṣi a celor cu ICFEr, astfel o creṣtere a BNP- ului la cei cu ICFEp are un prognostic similar cu acelor cu ICFEr [8].În acest moment, cercetătorii consideră pe bună dreptate cǎ rezultatele acestui studiuṣi a altor studii care urmaresc prognosticul dat de BNP sau NT-proBNP în ICFEp ar putea fi valorificatǎ pentru o ȋngrijire mai bunǎ pacientului. Aceasta sunt de mare importanță, pentru cǎ din pǎcate nu existǎ terapii clare la cei cu ICFEp, deoarece IC ȋn sine este un sindrom, nu un diagnostic specific și pacienții cu ICFEp reprezintǎun bagaj de mixturi clinice ṣi particularitǎṭi fenotipice, adesea mult mai heterogen decât ȋn ICFEr.[8 ]. În studiul PEP-CHF, numai pacienṭii cu ICFEp cu concentrații crescute de NT-proBNP au arǎtat un beneficiu potențial alinhibitorilor enzimei de conversiei a angiotensinei [13]. Pe de altă parte, Anand și colab. sǎi (7) au raportat că printre cei tratați în studiuli-preserve, doar cei cu valori mai mici a BNP-ului au avut un beneficiu demonstrat de blocanṭii receptorilor de angiotensinǎ. În ambele studii, peptidele natriuretice reprezintǎ un puternic predictor de risc [13].Este greu de conciliat aceste constatǎri divergente și estefoarte clar cǎ sunt necesare mai multe date pentru definirea acestui sindrom, iar abordarea va fi mult mai complexǎ decât folosirea un singur biomarker cum arfi BNP-ul. Pentru aceasta măsură, cel mai probabil trebuie o individualizare fenotipicǎ,care va implica un spectru de date mai larg, inclusiv variabilele clinice, teste de sânge, imagistica ṣi factori hemodinamici, toate integrate ȋn informarea aspectelor specifice legate de individ ce vor conduce la o mai bunǎ ingrijire[13]. Biomarkerii sunt doar o parte din acest spectru de examinǎri care contribuie la înṭelegerea acestei patologii. Markerii turnoverului matricei extracelulare Matricea extracelulară miocardică (ECM) joacă un rol critic în structura și funcția cardiacă [14].ECM este formată din mai multe componente, inclusiv colagen. Colagenul de tip I și III constituie majoritatea colagenului miocardic. Echilibrul ECM este reglat de interacțiuni complexe între metaloproteinazele (MMPs) care degradează colagenul și alte componente ale ECM și inhibitori specifici de țesut ai MMPs (TIMP) [14]. Mai mult decât atât, echilibrul normal al sintezei de colagen și degradarea este alterată de mai mulți factori, printre care presiunile din VS, ischemia miocardică și activarea neurohormonală [15-16]. Acumularea colagenului cardiac ca urmare a dereglării turnover-lui poate fi un mecanism important implicat în anomaliile progresive ale funcției diastolice care duc la ICFEp [17-18].Astfel, determinarea biomarkerilor de sintezǎ de colagen (de exemplu, procolagenului tip I carboxi-terminal peptida - PICP și procolagenului tip III amino-terminal propeptidă- PIIINP) [19,20,21] și de degradare (de exemplu, telopeptidă carboxi-terminal al colagen tip I CITP ) [22, 23, 24], MMPs și TIMPs poate fi o metodă pentru cuantificarea a turnoverului colagenului în ICFEp cu implicații pentru evaluarea severității bolii, prognosticului și răspunsul la tratament. Multe studii mici au demonstrat concentrații mai mari de PICP, PIIINP și CITP la pacienți cu ICFEp în comparație cu martorii. Concentrațiile acestora au fost corelate cu gradul de disfuncție diastolică, sprijinind

conceptul că, cresterea sintezei colagenului și turnoverului contribuie la dezvoltarea de ICFEp[19,20]. În ceea ce privește valoarea de prognostic dat de biomarkerii ECM în ICFEp datele sunt extrem de limitate și vor necesita investigaṭii pe loturi mai mari. Într-un substudiu de I-PRESERVE (n = 334) [25], nivelurile de referință ale PIIINP au fost asociate cu riscul de mortalitate de toate cauzele, cât și cu decesul datorat IC sau spitalizare pe analiza univariată. În cadrul Studiului RALES, care a investigat impactul spironolactonei la pacienṭii cu ICFEp severǎ, s-a observat la pacienṭii cu concentraṭii mai mari de PIIINP cel mai mare beneficiu dupǎ terapia cu spironolactonǎ. Aceste rezultate sugerează că nivelurile PIIINP ar putea fi integrate în aplicareacercetǎrii personalizate pentru utilizarea antagoniștilor mineraloreceptorului în IC [26]. Galectina-3 Pe lângǎ markerii turnover-ului colagenului, alṭi biomarkeri pot fi implicaṭi ȋn mecanismul biologic de fibrozǎ miocardicǎ ṣi progresia ICFEp. Galectina- 3 este o lectină de 31kD ce se leagǎ de beta-galactozidază, fiind implicatǎ în numeroase procese patologice, incluzând inflamația, creșterea tumorală și fibroza. Creșterea de galectinǎ-3 este o expresie a proliferǎrii fibroblaṣtilor din cord, care contribuie la fibroza cardiacă și remodelare adversǎ [27]. Prin urmare, nivelurile de galectinǎ- 3 pot anticipa dezvoltarea IC [28] și cresc proporțional cu severitatea bolii la pacienții cu IC stabilitǎ. Date recente sugereazǎ cǎ aldosteronul contribiuie la fibroza vascularǎ, iar aceastǎ situaṭie poate fi mediatǎ prin intermediul galectinei-3, sugerând potențialul său ȋn determinarea ṭintei terapeutice [29]. Printre pacienṭii cu ICFEr, nivelurile de galectinǎ-3 par a fi corelate cu riscul pentru evenimente cardiovasculare, dar nu pot determina valoarea de prognostic, ca ṣi ȋn cazul peptidelor natriuretice [30]. Cu toate acestea, ȋntr-un grup de 592 de pacienṭi recent internaṭi ȋn spital pentru IC, nivele degalectinǎ-3 par să ofere informații elementare cu privire la prognosticul pentru populația cu ICFEp (mai mult decât în ICFEr), sugerând o relevanță particularǎ a acestui biomarker în această populație [31]. Markerii funcṭiei renale Insuficienṭa renalǎ cronicǎ (IRC) este frecventǎ la pacienṭii cu IC și este un factor de risc independent pentru morbiditatea și mortalitatea cardiovasculară [32-35]. Gradul funcṭiei renale este determinatǎ prin măsurarea creatininei serice și evaluarea ratei de filtrare glomerulare (egfr) (în ml / min / 1.73 m2), dar ṣi alṭi markeri, cum ar fi cystatin C ṣi proteine urinare pot furniza informații elementare cu privire la severitatea bolii renale și prognostic.chiar în cazul unui grad de disfuncție renalǎ moderatǎ poate prezice mortalitatea independent de IC, chiar dacă FE este redusă sau prezervatǎ [32, 34, 35].Cystatin C și nivelurile de proteine urinare, pot furniza informații despre prognosticul pacienṭilor cu ICFEp. Ambii markeri au corelaṭii importante ȋn prezicerea riscului de a dezvolta ICFEp în cohortele epidemiologice ale studiului PREVEND [36] și în Cardiovascular Health Study [37]. In IC acutǎ decompensatǎ, un studiu [38] a arătat că nivelurile de Cystatin C au fost crescute peste segmentul de referintǎ ȋn ambele ICFEp și ICFEr. Într-un studiu observaṭional de 218 de pacienṭi cu ICFEp [39], nivelurile de cystatin C> 2,06 mg

/ l au fost asociate cu o incidență mai mare a mortalității de toate cauzele, acest biomarker renal depǎṣind alții, inclusiv EGFR și creatinina, în ceea ce privește prezicerea riscului. În studiul CHARM a fost urmarit raportul dintre albumina urinarǎ si creatinină (RUAC) la 2310 de pacienți [40]; aproape o treime din pacienṭi fǎrǎ diabet sau hipertensiune arterialǎ au avut microalbuminurie sau macroalbuminurie, iar o prevalență similară s-a remarcat si la cei cu ICFEp și ICFEr. Valorile crescute ale raportului s-au asociat cu un risc crescut de deces din cauze cardiovasculare sau respitalizǎri frecvente datorate agravǎrii insuficienței cardiace, chiar ṣi dupǎ ajustarea altor variabile de prognostic, inclusiv funcția renală, diabetul zaharat și hemoglobina A1C.Mecanismul care determinǎ creṣterea excreṭiei albuminei poate implica combinaṭia congestiei venoase renale ṣi reducerea fluxului sangvin renal.[40] Cystatin C și nivelurile de proteine sau de albumină urinare ar putea fi folosite pentru a preveni dezvoltarea de ICFEp ṣi funcționează mai bine decât markerii utilizaṭi în prezent, cum ar fi egfr și creatinina [41]. Troponinele cardiace Cu actualele teste de mare sensibilitate, troponinele cardiac circulante sunt din ce în ce mai detectabile la pacienṭii cu ICFEr, în proporție cu severitatea IC. În Trialul Valsartan ȋn IC (Val- HeFT), 10,4% dintre subiecți au avut detectabilǎ troponina T cu un test clinic de a patra generație (limita de detecție 0,01 ng / ml); cu toate acestea, acest procent a crescut la 92%, atunci când a fost utilizat un test de mare sensibilitate (limita de detecție 0.001 ng / ml) [42]. Deși fiziopatologia eliberǎrii troponinei ȋn IC rămâne neclară,au fost sunt implicaṭi factori multipli, inclusiv ischemia subendocardicǎ și necroza miocitelor, deteriorarea cardiomiocitelor de citokinele inflamatorii sau stressul oxidativ, apoptoza,eliberarea troponinei din citosol ducând la creșterea permeabilității membranei [43]. Oricare ar fi mecanismul, creṣterea troponinei pare a fi un predictor puternic de mortalitate și de evenimente cardiovasculare atât la pacienții din ambulatoriu cât ṣi la cei cu ICFEr cronicǎ decompensatǎ, chiar ṣi dupǎ ajustarea biomarkerilor tradiționali, inclusiv peptide natriuretice [42, 44, 45]. Date limitate sunt disponibile în ceea ce privește semnificația prognostică a creṣterii troponinei T ȋn rândul populaṭiei din ambulator cu ICFEp, deși nivelurile par a fi crescute într-o măsură comparabilă cu cea observată înicfer [46]. ST2 ST2 este un receptor trans-membrană care aparține familiei receptorului IL-1, ce reglează inflamația și imunitatea [41]. Receptorul are două izoforme: o formă transmembranarǎ legată și o formă solubilă circulantǎ sst2, care lipseṣte intracelular și transmembranar. Izoforma solubilǎ liberǎ se leagă și elimină IL-33 din circulație, promovând astfel potențialul de remodelare adversǎ ṣi fibroza. sst2 este un receptor capcanǎ secretat, care perturbǎ legarea IL-33 cu receptorul ST2 complet, promovând hipertrofie cardiacă, fibrozǎ și disfuncție ventriculară [41] În ambele situaṭii atât la pacienții cu infarct postmiocardiac [41] cât și la cei cu IC cu FE scǎzutǎ[41], nivelurile serice ale sst2 sunt asociate în mod independent cu mortalitatea și progresia bolii și prezintǎ o valoare incrementalǎ deprognostic peste NT-proBNP [41]. Datele disponibile sunt limitate în ceea ce privește importanța de prognostic sst2 în populația cu ICFEp. Printre pacienți cu IC decompensatǎ, nivelurile de ST2 par a fi mai mici la cei cu ICFEp decât la cei cu ICFEr, dar se asociazǎ similar cu riscul de mortalitate la un an, chiar si dupǎ

ajustarea nivelurilor de peptide natriuretice [41], iar sst2 poate fi un marker special relevant de progresie a bolii. GDF-15 Factorul de diferențiere a creșterii 15 (GDF-15) este o proteină de transformare ce aparține superfamiliei factorului de creṣtere β citokina, iar aceasta creṣte ca răspuns la inflamație, creṣterea cronicǎ a postsarcinii și leziuni tisulare, la fel ca nivelurile de peptide natriuretice [41]. Date sugerează că GDF-15 este un marker puternic de risc cardiometabolic la pacienții cu boală coronariană stabilă și instabilă [41]. Creșterea nivelului circulant de GDF-15 se asociazǎ cu un risc crescut de a dezvolta IC la persoanele vârstnice aparent sǎnǎtoase din comunitate [41]. Întrun grup de 455 de pacienṭi cu ICFEr cronicǎ, nivelurile de GDF-15 au fost crescute în raport cu gravitatea bolii, mǎsuratǎ prin clasa funcțională NYHA și nivelurile de NT-proBNP, fiind asociate în mod independent cu prognosticul [41]. Nivelurile de GDF-15 par să crească în timp, în ICFEr cronicǎ și nu sunt atenuate prin tratamentul cu valsartan [41]. Nivelurile crescute de GDF-15 se asociazǎcu vârsta, diabetul ṣi boala renalǎ, precum și diferențele GDF-15 și BNP la pacienții cu ICFEr comparativ cu ICFEp, sugerează că GDF-15 poate să aiba o importanṭǎdeosebită în diagnosticul și pronosticul pentru ICFEp [46]. MicroRNAs În plus faṭǎ de biomarkerii proteinici și peptidici, un număr de micro ARN plasmatice (mirs) au fost examinate la aceste grupuri de pacienți cu IC. mirs sunt produse de gene noncodate, care duc la reprimarea translaṭiei de proteine. Aceste mirs au fost asociate cu inhibarea fibrozei miocardice și nu au fost încă studiate ca biomarkeri de diagnostic sau de prognostic la pacienții cu ICFEp [7]. Concluzii Biomarkerii au ajutat la ȋmbunǎtǎṭirea cunoṣtinṭelor actuale a mecanismelor fiziopatologice implicate în ICFEp și la creșterea datelorcare sprijinǎ rolul biomarkerilor selectaṭi pentru predicṭia riscului ȋn aceastǎ populaṭie. Dintre biomarkerii disponibili pentru utilizarea clinicǎ de rutinǎ, peptidele natriuretice sunt cele mai intens studiate și pot facilita nu numai susṭinerea diagnosticului, ci și stratificarea riscului în populația cu ICFEp. Markerii funcției renale, inclusiv EGFR, Cystatin C și proteinele urinare furnizeazǎ informații elementare cu privire la risc și pot identifica o contribuție a bolii renale la progresia ICFEp. Markerii emergenṭi ai turnoverului de colagen (în special PIIINP și CITP), fibrozei (galectin-3), inflamației (GDF-15), stresului cardiomiocitelor (ST2) și de leziune (troponine) pot furniza informații elementare despre factorii fiziopatologici specifici care contribuie la progresia bolii. Rǎmâne sa fie stabilit dacǎ aceṣti biomarkeri suplimentari izolaṭi sau încombinație cu markeri recunoscuṭi, cum ar fi peptidele natriuretice aratǎ un beneficiu cost-eficient sau oferă îndrumări cu privire la tratamentele specifice pentru ICFEp. Studii suplimentare de măsurare a acestora și a altor

biomarkeri noi poate vor ajuta ȋn viitor la ȋmbunǎtǎṭirea diagnosticului clinic și la o terapie eficientǎ [41]. ReferinṭeReferences: 1. Braunwald, E. Biomarkers in heart failure. The New England Journal of Medicine 2008; 358: 2148 2159. 2. Senni M, Redfield MM. Heart failure with preserved systolic function. A different natural history? J Am Coll Cardiol. 2001;38:1277 82 3. Borlaug BA, Redfield MM. Diastolic and systolic heart failure are distinct phenotypes within the heart failure spectrum. Circulation. 2011;123:2006 13. discussion 14. 4. De Keulenaer GW, Brutsaert DL. Systolic and diastolic heart failure are overlapping phenotypes within the heart failure spectrum. Circulation. 2011;123:1996 2004. discussion 5. 5. Kovacs SJ, Meisner JS, Yellin EL. Modeling of diastole [published correctionappears in Cardiol Clin 2000;18:following table of contents]. Cardiol Clin 2000;18:459-87. 6. Ahmed A, Nanda NC, Weaver MT, Allman RM, DeLong JF. Clinical correlatesof isolated left ventricular diastolic dysfunction among hospitalizedolder heart failure patients. Am J Geriatr Cardiol 2003;12:82-9. 7. Zile,M.R., Baicu, C.F. Biomarkers of Diastolic Dysfunction and MyocardialFibrosis: Application to Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction J. of Cardiovasc. Trans. Res. (2013) 6:501 515. 8. van Veldhuisen, D. J., Linssen, G. C., Jaarsma, T., van Gilst,W. H., Hoes, A. W., Tijssen, J. G., et al. (2013). B-type natriuretic peptide and prognosis in heart failure patients with preserved and reduced ejection fraction. Journal of the American College of Cardiology, 61, 1498 1506. 9. Jhund PS, Anand IS, Komajda M, McKelvie RS, Zile MR, Massie B, Carson PE, McMurray JJV. (2013). Change in N-terminal pro-b-type natriuretic peptide levels and outcomes in heart failure with preserved ejection fraction: an analysis of the I- PRESERVE study.eur Heart J (in press). 10. Iwanaga, Y., Nishi, I., Furuichi, S., Noguchi, T., Sase, K., Kihara, Y., et al. B- type natriuretic peptide strongly reflects diastolic wall stress in patients with chronic heart failure: comparisonbetween systolic and diastolic heart failure. Journal of the American College of Cardiology (2006), 47(4), 742 748. 11. Zile, M. R., Bennett, T. D., St. John Sutton, M., Cho, Y. K., Adamson, P. B., Aaron, M. F., et al. Transition fromchronic compensated to acute decompensated heart failure: pathophysiologic insights obtained from continuous monitoring of intracardiac pressures. Circulation 2008, 118(14), 1433 1441. 12. McMurray, J. J., Adamopoulos, S., Anker, S. D., Auricchio, A., Bohm, M., Dickstein, K., et al. (2012). ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012:The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. European Heart Journal, 33, 1787 1847.

13. James L. Januzzi, JR, MD Natriuretic Peptides, Ejection Fraction, and Prognosis Parsing the Phenotypes of Heart Failure Journal of the American College of Cardiology, 2013;61(14):1507-1509. 14. Jugdutt BI. Ventricular remodeling after infarction and the extracellularcollagen matrix: when is enough enough? Circulation.2003;108:1395 403. 15. Kuster GM, Kotlyar E, Rude MK, et al. Mineralocorticoid receptorinhibition ameliorates the transition to myocardial failure and decreasesoxidative stress and inflammation in mice with chronicpressure overload. Circulation. 2005;111:420 7. 16. Robert V, Silvestre JS, Charlemagne D, et al. Biological determinants of aldosteroneinduced cardiac fibrosis in rats. Hypertension.1995;26:971 8. 17. Lopez B, Gonzalez A, Diez J. Circulating biomarkers of collagen metabolism in cardiac diseases. Circulation. 2010;121:1645 54. 18. Querejeta R, Varo N, Lopez B, et al. Serum carboxy-terminal propeptide of procollagen type I is a marker of myocardial fibrosis in hypertensive heart disease. Circulation. 2000;101:1729 35. 19. Gonzalez A, Lopez B, Querejeta R, Zubillaga E, Echeverria T, Diez J. Filling pressures and collagen metabolism in hypertensive patients with heart failure and normal ejection fraction. Hypertension. 2010;55:1418 24. 20. Zile MR, Desantis SM, Baicu CF, et al. Plasma biomarkers that reflect determinants of matrix composition identify the presence of left ventricular hypertrophy and diastolic heart failure. Circ Heart Fail. 2011;4:246 256. 21.. Martos R, Baugh J, Ledwidge M, et al. Diastolic heart failure: evidence of increased myocardial collagen turnover linked to diastolic dysfunction. Circulation. 2007;115:888 95. 22. Querejeta R, Lopez B, Gonzalez A, et al. Increased collagen type I synthesis in patients with heart failure of hypertensive origin: relation to myocardial fibrosis. Circulation. 2004;110:1263 8. 23. Barasch E, Gottdiener JS, Aurigemma G, et al. Association between elevated fibrosis markers and heart failure in the elderly: the cardiovascular health study. Circ Heart Fail. 2009;2:303 10. 24. Lopez B, Gonzalez A, Querejeta R, Larman M, Diez J. Alterations in the pattern of collagen deposition may contribute to the deterioration of systolic function in hypertensive patients with heart failure. J Am Coll Cardiol. 2006;48:89 96. 25.Krum H, Elsik M, Schneider HG, et al. Relation of peripheral collagen markers to death and hospitalization in patients with heart failure and preserved ejection fraction: results of the I-PRESERVE collagen substudy. Circ Heart Fail. 2011;4:561 8. 26. Zannad F, Alla F, Dousset B, Perez A, Pitt B. Limitation of excessive extracellular matrix turnover may contribute to survival benefit of spironolactone therapy in patients with congestive heart failure: insights from the randomized aldactone evaluation study (RALES). Rales Investigators.Circulation. 2000;102:2700 6. 27. McCullough PA, Olobatoke A, Vanhecke TE. Galectin-3: a novel blood test for the evaluation and management of patients with heartfailure. Rev Cardiovasc Med. 2011;12:200 10. 28. Ho JE, Liu C, LyassA, et al.galectin-3, amarker of cardiac fibrosis,predicts incident heart failure in the community. J Am Coll Cardiol.2012;60:1249 56.

29.Calvier L, Miana M, Reboul P, et al. Galectin-3 mediatesaldosterone-induced vascular fibrosis. Arterioscler Thromb VascBiol. 2013;33:67 75. 30. Felker GM, Fiuzat M, Shaw LK, et al. Galectin-3 in ambulatorypatients with heart failure: results from the HF-ACTION study. CircHeart Fail. 2012;5:72 8. 31. de Boer RA, Lok DJ, Jaarsma T, et al. Predictive value of plasmagalectin-3 levels in heart failure with reduced and preserved ejectionfraction. Ann Med. 2011;43:60 8. 32. Al-Ahmad A, Rand WM, Manjunath G, et al. Reduced kidney function and anemia as risk factors for mortality in patients withleft ventricular dysfunction. J Am Coll Cardiol. 2001;38:955 62. 33. Jones RC, Francis GS, Lauer MS. Predictors of mortality in patients with heart failure and preserved systolic function in the Digitalis Investigation Group trial. J Am Coll Cardiol. 2004;44:1025 9. 34. Hillege HL, Nitsch D, Pfeffer MA, et al. Renal function as a predictor of outcome in a broad spectrum of patients with heartfailure. Circulation. 2006;113:671 8. 35. Dries DL, Exner DV, Domanski MJ, Greenberg B, Stevenson LW. The prognostic implications of renal insufficiency in asymptomatic and symptomatic patients with left ventricular systolic dysfunction. J Am Coll Cardiol. 2000;35:681 9. 36.Brouwers FP, de Boer RA, van der Harst P, et al. Incidence and epidemiology of new onset heart failure with preserved vs. reduced ejection fraction in a community-based cohort: 11-year follow-up of PREVEND. Eur Heart J. 2013;34:1424 31. 37. Moran A, Katz R, Smith NL, et al. Cystatin C concentration as a predictor of systolic and diastolic heart failure. J Card Fail. 2008;14: 19 26. 38. Bishu K, Deswal A, Chen HH, et al. Biomarkers in acutely decompensated heart failure with preserved or reduced ejectionfraction. Am Heart J. 2012;164:763 70 e3 39. Carrasco-Sanchez FJ, Galisteo-Almeda L, Paez-Rubio I, et al. Prognostic value of cystatin C on admission in heart failure with preserved ejection fraction. J Card Fail. 2011;17:31 8. 40. Jackson CE, Solomon SD, Gerstein HC, et al. Albuminuria in chronic heart failure: prevalence and prognostic importance. Lancet. 2009;374:543 50. 41. O Meara E., de Denus S., Rouleau J.L., Desai A. Circulating Biomarkers in Patients with HeartFailure and Preserved Ejection Fraction. Curr Heart Fail Rep (2013) 10:350 358. 42. Latini R, Masson S, Anand IS, et al. Prognostic value of very low plasma concentrations of troponin T in patients with stable chronicheart failure. Circulation. 2007;116:1242 9. 43. Kociol RD, Pang PS, Gheorghiade M, Fonarow GC, O'Connor CM, Felker GM. Troponin elevation in heart failure prevalence, mechanisms, and clinical implications. J Am Coll Cardiol. 2010;56:1071 8. 44. Pascual-Figal DA,Manzano-Fernandez S, BoronatM, et al. Soluble ST2, high-sensitivity troponin T- and N-terminal pro-b-type natriuretic peptide: complementary role for risk stratification in acutely decompensated heart failure. Eur J Heart Fail. 2011;13:718 25. 45. Masson S, Anand I, Favero C, et al. Serial measurement of cardiac troponin T using a highly sensitive assay in patients with chronic heart failure: data from 2 large randomized clinical trials. Circulation. 2012;125:280 8. 46. Santhanakrishnan R, Chong JP, Ng TP, et al. Growth differentiation factor 15, ST2, highsensitivity troponin T, and N-terminal pro brain natriuretic peptide in heart failure with preserved vs. reduced ejection fraction. Eur J Heart Fail. 2012;14:1338 47.