Gliomul malign de grad înalt: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament şi urmărire

Gliomul malign de grad înalt: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament şi urmărire R. Stupp 1, J.-C. Tonn 2, M. Brada 3 şi G. Pentheroudakis 4 Din partea Grupului de lucru pentru ghidurile ESMO* 1 Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV) şi University of Lausanne, Lausanne, şi Department of Oncology-Hematology Riveria-Chablais, Vevey, Elveţia; 2 Department of Neurosurgery, Universitätsklinikum Grosshadern, Ludwig-Maximilians-University Munich, Munchen, Germania; 3 Institute of Cancer Research şi Royal Marsden NHS Foundation Trust, Sutton, Marea Britanie; 4 Department of Medical Oncology, Ioannina University Hospital, Ioannina, Grecia Incidenţă Incidenţa gliomului malign este de aproximativ 5/100 000. Acest tip de tumoră poate apărea la orice vârstă, incidenţa maximă fiind în decadele a cincea şi a şasea de viaţă. Diagnostic Grupul glioamelor maligne este alcătuit din glioblastom [gradul IV OMS (Organizaţia Mondială a Sănătăţii)], astrocitomul anaplazic (gradul III OMS), oligoastrocitomul mixt anaplazic (gradul III OMS) şi oligodendrogliomul anaplazic (gradul III OMS). Diagnosticul se stabileşte după biopsie sau rezecţie tumorală, în conformitate cu sistemul revizit de clasificare elaborat de OMS. Prognosticul depinde de subtipul histologic şi de gradul de diferenţiere. *Adresă de corespondenţă: Grupul de Lucru ESMO pentru întocmirea ghidurilor terapeutice, Sediul Central ESMO, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Elveţia; E-mail: clinicalrecommendations@esmo.org Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru întocmirea ghidurilor terapeutice: decembrie 2004, ultima actualizare decembrie 2009. Această publicaţie înlocuieşte versiunea publicată anterior Ann Oncol 2009; 20 (Suppl 4): iv126 iv128. Conflicte de interese. Dr Stupp a raportat că a fost consultant şi a primit onorarii din partea Schering-Plough, Merck KgaA, Bristol-Myers-Squibb, Roche şi OncoMethylome Sciences. De asemenea, a raportat că deţine acţiuni la Pfizer; Profesorul Tonn a raportat că a primit cheltuieli de călătorie şi onorarii în calitate de purtător de cuvânt din partea Essex (Temozolomidă), Roche (Avastin) şi Merck Serono (Cilengitide); Profesorul Brada şi Dr Pentheroudakis au raportat lipsa conflictelor de interese. Glioblastomul are cel mai rezervat prognostic, în timp ce oligodendrogliomul pur are prognosticul cel mai bun şi răspunde mai bine la chimioterapie şi radioterapie. Oligoastrocitomul mixt anaplazic şi astrocitomul anaplazic au prognostic intermediar, situându-se în această privinţă între glioblastom şi oligodendrogliomul pur anaplazic. Concordanţa dintre diagnosticul stabilit la nivel local şi analiza neuro-anatomopatologică efectuată într-un laborator central poate fi de numai 50%; de aceea, se recomandă o analiză atentă a rezultatelor histologice. Tumorile cerebrale primare diseminează foarte rar în afara sistemului nervos central; de aceea, nu este necesară stadializarea sistemică, în afara diagnosticului diferenţial al unor metastaze cerebrale. Markeri moleculari Se pare că pierderea de material genetic de la nivelul cromozomului 1p/19q [pierderea stării de heterozigot (LOH = loss of heterozygosity) 1p/19q], descoperită recent a fi cauzată de o translocaţie cromozomială, este un factor predictiv pentru obţinerea răspunsului la chimioterapie. Această mutaţie corespunde însă unui tip tumoral cu evoluţie naturală prelungită indiferent de tratamentului administrat. Se recomandă identificarea LOH 1p/19q pentru susţinerea diagnosticului de oligodendrogliom. Inactivarea epigenetică prin metilare a promotorului genei MGMT (metil-guanin metil transferaza) indică incapacitatea parţială a celulelor tumorale de a repara leziunile ADN produse de chimioterapie. Studii retrospective au indicat o corelaţie strânsă între această R. Stupp 2010. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology. Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, vă rugăm să trimiteţi email la: journals.permissions@oup.com. Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014. Acest articol este o traducere a articolului High-grade malignant glioma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up Publicat în Annals of Oncology 21 (Supplement 5): v190-v193, 2010. doi:10.1093/annonc/mdq187

Stupp et al. 2 modificare şi răspunsul la tratamentul cu agenţi alchilanţi [II, B]. Ca alternativă, a fost propusă evaluarea expresiei MGMT prin imunohistochimie, dar această metodă nu este standardizată şi reproductibilă, iar rezultatul determinării nu se corelează cu răspunsul la tratament [III, C]. În absenţa unor tratamente alternative şi a repercusiunilor clinice, determinarea de rutină a MGMT nu face parte (încă) din strategia de management al pacienţilor în afara studiilor clinice [V, D]. Stadializare şi evaluarea riscului Stadializarea se realizează prin evaluare imagistică a creierului, în mod ideal folosind imagistica prin rezonanţă magnetică nucleară (RMN). Evaluarea extensiei rezecţiei şi identificarea bolii reziduale ar trebui realizate în primele 24-48 ore după tratamentul chirurgical [III, B]. În general, nu este necesară efectuarea unei puncţii lombare şi nici evaluarea altor organe în vederea stadializării. Factorii de prognostic favorabil care au fost identificaţi sunt reprezentaţi de gradul redus al tumorii, caracterul radical al rezecţiei tumorale, vârsta mai tânără (< 50 de ani), statusul bun de performanţă şi funcţia neurologică intactă. Strategie terapeutică Pacienţii ar trebui evaluaţi de către o echipă multidisciplinară. Se acordă o atenţie deosebită statusului de performanţă şi funcţiilor neurologice. Administrarea de corticosteroizi în doză mare (de obicei dexametazonă 8-16 mg/zi) conduce la ameliorarea rapidă a edemului peritumoral şi a simptomelor clinice; ulterior, dozele de corticosteroizi trebuie reduse rapid, în funcţie de necesităţile individuale. Este necesară monitorizarea glicemiei. Tratamentul cu corticosteroizi nu este necesar la pacienţii fără hipertensiune intracraniană şi în lipsa deficitelor neurologice. Corticoterapia nu trebuie să fie prelungită după rezecţia chirurgicală şi nu se administrează profilactic în cursul radioterapiei. La pacienţii care au prezentat o criză convulsivă iniţială este indicată administrarea de antiepileptice; totuşi, nu este necesară terapia anticonvulsivantă profilactică înainte sau după intervenţia chirurgicală [III, C]. Necesitatea tratamentului anticonvulsivant ar trebui reevaluată după rezecţia tumorii. Medicamentele antiepileptice din generaţia întâi (fenitoină, carbamazepină, fenobarbital şi derivate ale acestora) sunt inductoare puternice ale metabolismului hepatic şi pot interacţiona cu mulţi alţi agenţi chimioterapici utilizaţi frecvent (însă nu cu temozolomidă). Sunt preferaţi agenţii din generaţia a treia, de exemplu lamotrigină, levetiracetam sau pregabalină. Pacienţii nou diagnosticaţi Intervenţia chirurgicală. De obicei, intervenţia chirurgicală este manevra terapeutică iniţială, în acest fel realizându-se citoreducţia tumorală şi obţinându-se material în vederea stabilirii diagnosticului histologic. Rezecţia tumorală are valoare prognostică; obţinerea unei rezecţii tumorale maxime ar putea fi benefică, cu condiţia ca amploarea intervenţiei să nu afecteze funcţiile neurologice [II, C]. În cazurile în care rezecţia microchirurgicală nu poate fi practicată în siguranţă (de exemplu din cauza localizării tumorii sau a stării clinice a pacientului), se recomandă efectuarea unor biopsii stereotactice seriate. Procentul rezultatelor diagnostice pozitive este > 95% dacă evaluarea este efectuată de un specialist cu experienţă, iar în plus pot fi efectuate analize genetice moleculare (LOH 1p/19q, metilarea promoterului MGMT) pe eşantioane proaspete congelate. S-a dovedit că implantarea unor polimeri impregnaţi cu chimioterapice (ex. carmustină) la nivelul cavităţii de rezecţie înainte de administrarea radioterapiei conduce la creşterea uşoară a supravieţuirii mediane comparativ cu radioterapia singură la pacienţii trataţi prin rezecţie tumorală radicală [II, B]. Totuşi, analiza de subgrup nu a demonstrat un beneficiu semnificativ pentru pacienţii cu glioblastom. Nu există date de comparaţie între această abordare şi tratamentul standard cu temozolomidă/ radioterapie (TMZ/RT, vezi mai jos) şi nu există informaţii despre posibila valoare adăugată a acesteia. Radioterapia. Tratamentul standard după rezecţie sau biopsie este reprezentat de radioterapia focală fracţionată (60 Gy, 30-33 fracţii de 1,8-2 Gy, sau doze/fracţii echivalente) [I, A]. Creşterea dozei peste 60 Gy nu şi-a dovedit utilitatea. La pacienţii vârstnici şi la cei cu status de performanţă alterat se folosesc de obicei regimuri hipofracţionate cu durată mai scurtă (ex. 40 Gy în 15 fracţii) [II, B]. Un studiu clinic randomizat de fază III în care au fost incluşi pacienţi cu vârste > 70 ani a arătat că radioterapia (28 x 1,8 Gy, 50 Gy) este superioară celui mai bun tratament suportiv [II, B]. Chimioterapia. Pentru pacienţii vârstnici a fost propusă utilizarea exclusivă a chimioterapiei (de obicei TMZ), iar date randomizate vor fi prezentate la întrunirea anuală a American Society of Clinical Oncology în iunie 2010. În cazul glioblastomului, terapia standard este reprezentată de chimioradioterapie concomitentă. TMZ (în doză redusă de 75 mg/m2) se administrează zilnic (7 zile/săptămână) la aproximativ 1 1,5 ore înainte de radioterapie, din prima până în ultima zi de radioterapie (de regulă timp de 40-49 zile). Administrarea zilnică continuă de TMZ va induce o limfoccitopenie profundă, cu un număr de celule CD4 < 200/ mm3, iar aceasta se asociază cu un risc crescut de pneumonie cu agentul oportunist Pneumocystis. În mod asemănător, steroizii vor reduce şi ei numărul de limfocite. Trebuie să se ia în considerare administrarea profilactică a pentamidinei pe cale inhalatorie sau a trimetoprim/sulfametoxazol în timpul chimioradioterapiei concomitente, dar acest tratament profilactic nu este necesar în timpul tratamentului adjuvant zilnic (X 5) cu TMZ. Hemoleucograma trebuie să fie monitorizată

3 Gliomul malign de grad înalt: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament şi urmărire săptămânal, iar chimioterapia trebuie să fie întreruptă temporar dacă numărul de trombocite scade < 75 000/mm3 sau dacă numărul de neutrofile scade < 1500/mm3. În faza de menţinere, TMZ (150-200 mg/m2) se administrează zilnic timp de 5 zile, o dată la 28 de zile; hemoleucograma trebuie să fie verificată în zilele 21 şi 28. Glioblastomul (grad IV OMS). Un studiu clinic randomizat de mari dimensiuni a arătat că administrarea de temozolomidă (TMZ) concomitent cu radioterapia şi ca tratament adjuvant conduce la creşterea semnificativă a supravieţuirii mediane şi a supravieţuirii la 2 şi 5 ani, astfel încât această abordare reprezintă tratamentul standard actual pentru glioblastom la pacienţii < 70 ani [I, A]. Pentru pacienţii > 70 ani cu status de performanţă bun nu există date provenite din studii clinice randomizate. Temozolomida se administrează zilnic în cursul radioterapiei şi timp de 5 zile consecutiv o dată la patru săptămâni, pentru 6 cicluri, ca tratament de menţinere (adjuvant) după finalizarea radioterapiei. A fost propusă determinarea metilării promotorului genei MGMT pentru a selecta pacienţii cu probabilitatea cea mai mare de a răspunde la tratament [II, B], fiind deja finalizată înrolarea în studiile prospective care evaluează acest aspect. Studii prospective randomizate au arătat că administrarea de chimioterapie adjuvantă cu procarbazină, lomustină şi vincristină (regimul PCV) nu creşte supravieţuirea în cazul tumorilor de gradul III sau IV [I, A]. Cu toate acestea, o meta-analiză amplă [I, A] a demonstrat că tratamentul chimioterapic pe bază de nitrozouree creşte marginal supravieţuirea. Astrocitomul anaplazic, oligoastrocitomul şi oligodendrogliomul (gradul III OMS). Evoluţia naturală a astrocitomului anaplazic şi a oligoastrocitomului este mai lentă. Tratamentul standard constă în intervenţie chirurgicală urmată de radioterapie adjuvantă în doză totală de până la 60 Gy. Încă nu a fost evaluată prospectiv eficacitatea chimioterapiei concomitente şi/sau de întreţinere cu temozolomidă [V, D]. Studii clinice randomizate nu au arătat o creştere a supravieţuirii în cazurile nou-diagnosticate de oligoastrocitom anaplazic şi oligodendrogliom tratate neoadjuvant/adjuvant cu regimul PCV [procarbazină, lomustină (CCNU)] [I, B], cu toate că supravieţuirea fără progresia bolii a fost mai mare. Evoluţia naturală a oligodendroglioamelor care prezintă LOH 1p/19q este mai favorabilă. Iniţierea precoce a chimioterapiei adjuvante înainte sau după radioterapie nu influenţează supravieţuirea generală, în ciuda responsivităţii înalte la chimioterapie a acestor tumori [II, B]. Un studiu clinic randomizat a arătat că timpul până la eşecul chimioterapiei şi radioterapiei este similar indiferent dacă pacienţii primesc iniţial chimioterapie (şi RT la progresia bolii), sau sunt trataţi iniţial cu RT (şi chimioterapie la progresia bolii) [II, B]. Nu au existat diferenţe de eficacitate între tratamentul cu PCV şi cel cu temozolomidă [III, B]. Tratamentul bolii recidivate S-a dovedit că la pacienţii cu status de performanţă adecvat cărora nu li s-a administrat anterior tratament citotoxic adjuvant pot fi obţinute beneficii limitate în urma tratamentului chimioterapic. Astrocitomul anaplazic răspunde mai bine decât glioblastomul la administrarea de temozolomidă [III, B]. Pentru pacienţii care suferă progresia bolii după administrarea anterioară a chimioterapiei nu există un regim standard de chimioterapie, fiind recomandată înrolarea acestora în studii clinice care evaluează protocoale terapeutice noi. La unii pacienţi, controlul bolii poate fi ameliorat prin monochimioterapie cu nitrozouree, dar studiile clinice randomizate care au inclus populaţii neselectate de pacienţi nu au reuşit să evidenţieze un efect antitumoral cuantificabil obţinut prin blocarea cu erlotinib a receptorului pentru factorul de creştere epidermică (EGFR, epidermal growth factor receptor) sau prin blocarea cu imatinib a receptorului pentru factorul de creştere derivat din plachete (PDGFR, plateletderived growth factor receptor) [II, C]. După tratament cu bevacizumab (± irinotecan) s-a observat o rată înaltă de răspuns şi diminuarea necesarului de corticosteroizi, însă acest efect este de scurtă durată şi ar putea fi datorat numai modificărilor de permeabilitate vasculară. Efectul asupra speranţei de viaţă rămâne necunoscut [III, C]. Pe baza dovezilor existente, bevacizumab nu este aprobat în prezent de către Agenţia Europeană a Medicamentului pentru glioblastomul recidivat. Se recomandă să fie evaluată oportunitatea reintervenţiei chirurgicale [IV, C]; implantarea polimerilor impregnaţi cu agenţi citotoxici după repetarea intervenţiei chirurgicale radicale determină o prelungire minimă a supravieţuirii la pacienţi selecţionaţi [II, B]. Evaluarea răspunsului la tratament Metoda imagistica preferată este rezonanţa magnetică nucleară (RMN). Captarea substanţei de contrast şi presupusa progresie tumorală observate pe imaginile obţinute la 4-8 săptămâni după finalul radioterapiei pot fi cauzate de un proces reactiv post-radioterapie (pseudoprogresie) sau pot reprezenta o progresie reală, iar în aceste situaţii se recomandă repetarea examinării RMN după 4-8 săptămâni. Creşterea aparentă a dimensiunilor tumorale după finalul radioterapiei nu trebuie să ducă la întreruperea chimioterapiei. Răspunsul la chimioterapie este evaluat în conformitate cu criteriile OMS, dar trebuie să includă în plus evaluarea funcţiilor neurologice şi a necesarului de corticosteroizi (criteriile Macdonald). Introducerea recentă a agenţilor antiangiogenici şi de modificare a vascularizaţiei impune re-evaluarea criteriilor de răspuns. Pe lângă captarea substanţei de contrast, este necesară evaluarea extensiei tumorale pe imaginile RMN ponderate T2 şi FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery). În cazul în care este dificilă realizarea diagnosticului diferenţial dintre recidiva tumorală şi modificările induse de tratament (în special după terapie multimodală), poate fi utilă tomografia cu emisie de pozitroni (PET, positronemission tomography) cu un aminoacid în calitate de trasor (de exemplu metionină, fluoro-etiltirozină) [III, B].

Stupp et al. 4 Urmărire Monitorizarea constă în evaluare clinică, o atenţie deosebită fiind acordată funcţiilor neurologice, crizelor convulsive, precum şi utilizării corticosteroizilor. Reducerea dozelor de corticosteroizi trebuie iniţiată cât mai devreme posibil. La pacienţii cu tumori nerezecate sau recidivate sunt frecvente episoadele de tromboză venoasă. Analizele de laborator sunt indicate numai la pacienţii care primesc chimioterapie (hemoleucogramă), corticosteroizi (glicemie) sau antiepileptice (hemoleucogramă şi teste funcţionale hepatice). Efectuarea unei examinări RMN la intervale de 3-4 luni reprezintă practica standard în afara studiilor clinice, cu excepţia situaţiilor în care este indicată monitorizarea mai frecventă. Notă În parantezele pătrate sunt prezentate nivelurile de evidenţă [I V] şi gradele de recomandare [A D] utilizate de American Society of Clinical Oncology. Afirmaţiile fără grade alocate au fost considerate practica clinică standard de către experţii şi comitetul ESMO. Bibliografie 1. Wen PY, Kesari S. Malignant gliomas in adults. N Engl J Med 2008; 359: 492 507. 2. Louis D, Ohgaki H, Wiestler O, Cavenee WK. WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System. Lyon: International Agency for Research on Cancer 2007. 3. Yan H, Parsons DW, Jin G et al. IDH1 and IDH2 mutations in gliomas. N Engl J Med 2009; 360: 765 773. 4. Stupp R, Hegi ME, Gilbert MR, Chakravarti A. Chemoradiotherapy in malignant glioma: standard of care and future directions. J Clin Oncol 2007; 25: 4127 4136. 5. Stupp R, Hottinger AF, van den Bent MJ et al. Frequently asked questions in the medical management of high-grade glioma: a short guide with practical answers. ESMO Educational Book. Ann Oncol 2008; 19 (Suppl 7): vii209 vii216. 6. Albert FK, Forsting M, Sartor K et al. Early postoperative magnetic resonance imaging after resection of malignant glioma: objective evaluation of residual tumor and its influence on regrowth and prognosis. Neurosurgery 1994; 34: 45 60. 7.0 Stummer W, Pichlmeier U, Meinel T et al. Fluorescence-guided surgery with 5aminolevulinic acid for resection of malignant glioma: a randomised controlled multicentre phase III trial. Lancet Oncol 2006; 7: 392 401. 8. Lacroix M, Abi-Said D, Fourney DR et al. A multivariate analysis of 416 patients with glioblastoma multiforme: prognosis, extent of resection, and survival. J Neurosurg 2001; 95: 190 198. 9. Westphal M, Ram Z, Riddle V et al. Gliadel wafer in initial surgery for malignant glioma: longterm follow-up of a multicenter controlled trial. Acta Neurochir (Wien) 2006; 148: 269 275. 10. Stewart LA. Chemotherapy in adult high-grade glioma: a systematic review and meta-analysis of individual patient data from 12 randomised trials. Lancet 2002; 359: 1011 1018. 11. Medical Research Council Brain Tumor Working Party. Randomized trial of procarbazine, lomustine and vincristine in the adjuvant treatment of high-grade astrocytoma. Medical Research Council trial. J Clin Oncol 2001; 19: 509 518. 12. Roa W, Brasher PM, Bauman G et al. Abbreviated course of radiation therapy in older patients with glioblastoma multiforme: a prospective randomized clinical trial. J Clin Oncol 2004; 22: 1583 1588. 13. Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ et al. Concomitant and adjuvant temozolomide and radiotherapy for newly diagnosed glioblastoma multiforme. N Engl J Med 2005; 352: 987 996. 14. Stupp R, Hegi ME, Mason WP et al. on behalf of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Brain Tumour and Radiation Oncology Groups and the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial. Lancet Oncol 2009; 10: 459 66. 15. Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T et al. MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. N Engl J Med 2005; 352: 997 1003. 16. Weller M, Stupp R, Reifenberger G et al. MGMT promoter methylation in malignant gliomas: ready for personalized medicine? Nat Rev Neurol 2010; 6: 39 51. 17. Keime-Guibert F, Chinot O, Taillandier L et al. Radiotherapy for glioblastoma in the elderly. N Engl J Med 2007; 356: 1527 1535. 18. Brandes AA, Franceschi E, Tosoni A et al. MGMT promoter methylation status can predict the incidence and outcome of pseudoprogression after concomitant radiochemotherapy in newly diagnosed glioblastoma patients. J Clin Oncol 2008; 26: 2192 2197. 19. Brandsma D, Stalpers L, Taal W et al. Clinical features, mechanisms, and management of pseudoprogression in malignant gliomas. Lancet Oncol 2008; 9: 453 461. 20. van den Bent MJ, Vogelbaum MA, Wen PY et al. End point assessment in gliomas: novel treatments limit usefulness of classical Macdonald s Criteria. J Clin Oncol 2009; 27: 2905 2908. 21. van den Bent MJ, Carpentier AF, Brandes AA et al. Adjuvant procarbazine, lomustine, and vincristine improves progressionfree survival but not overall survival in newly diagnosed anaplastic oligodendrogliomas and oligoastrocytomas: A randomized European Organization for Research and Treatment of Cancer phase III trial. J Clin Oncol 2006; 24: 2715 2722. 22. Cairncross G, Berkey B, Shaw E et al. Phase III trial of chemotherapy plus radiotherapy compared with radiotherapy alone for pure and mixed anaplastic oligodendroglioma: Intergroup Radiation Therapy Oncology Group Trial 9402. J Clin Oncol 2006; 24: 2707 2714. 23. Wick W, Hartmann C, Engel C et al. NOA-04 randomized phase III trial of sequential radiochemotherapy of anaplastic glioma with procarbazine, lomustine, and vincristine or temozolomide. J Clin Oncol 2009; 27: 5874 5880. 24. van den Bent MJ, Dubbink HJ, Sanson M. MGMT promoter methylation is prognostic but not predictive for outcome to adjuvant PCV chemotherapy in anaplastic oligodendroglial tumors: a report from EORTC Brain Tumor Group Study 26951. J Clin Oncol 2009; 27: 5881 5886. 25. Jaeckle KA, Ballman KV, Rao RD et al. Current strategies in treatment of oligodendroglioma: evolution of molecular signatures of response. J Clin Oncol 2006; 24: 1246 1252. 26. van den Bent MJ, Taphoorn MJ, Brandes AA et al. Phase II study of firstline chemotherapy with temozolomide in recurrent oligodendroglial tumors: the European Organization for Research and Treatment of Cancer Brain Tumor Group Study 26971. J Clin Oncol 2003; 21: 2525 2528. 27. van den Bent MJ, Brandes AA, Rampling R et al. Randomized phase II trial of erlotinib versus temozolomide or carmustine in recurrent glioblastoma: EORTC brain tumor group study 26034. J Clin Oncol 2009; 27: 1268 1274. 28. Raymond E, Brandes AA, Dittrich C et al. Phase II study of imatinib in patients with recurrent gliomas of various histologies: a European Organisation for Research and Treatment of Cancer Brain Tumor Group Study. J Clin Oncol 2008; 26: 4659 4665. 29. Kreisl TN, Kim L, Moore K et al. Phase II trial of single-agent bevacizumab followed by bevacizumab plus irinotecan at tumor progression in recurrent glioblastoma. J Clin Oncol 2009; 27: 740 745. 30. Friedman HS, Prados MD, Wen PY et al. Bevacizumab alone and in combination with irinotecan in recurrent glioblastoma. J Clin Oncol

5 Gliomul malign de grad înalt: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament şi urmărire 2009; 27: 4733 4740. 31. Norden AD, Young GS, Setayesh K et al. Bevacizumab for recurrent malignant gliomas: efficacy, toxicity, and patterns of recurrence. Neurology 2008; 70: 779 787. 32. Wick W, Weller M, van den Bent MJ, Stupp R. Avastin and recurrent glioma. A European perspective. J Clin Oncol 2010; 28: e188 e189. 33. Macdonald DR, Cascino TL, Schold SC Jr, Cairncross JG. Response criteria for phase II studies of supratentorial malignant glioma. J Clin Oncol 1990; 8: 1277 1280. 34. Wong ET, Hess KR, Gleason MJ et al. Outcomes and prognostic factors in recurrent glioma patients enrolled onto phase II clinical trials. J Clin Oncol 1999; 17: 2572 2578. 35. Wood JR, Green SB, Shapiro WR. The prognostic importance of tumor size in malignant gliomas: a computed tomographic scan study by the Brain Tumor Cooperative Group. J Clin Oncol 1988; 6: 338 343. 36. Rachinger W, Goetz C, Po pperl G et al. Positron emission tomography with O-(2- [18F]fluoroethyl)-l-tyrosine versus magnetic resonance imaging in the diagnosis of recurrent gliomas. Neurosurgery 2005; 57: 505 511.