Dinh dưỡng qua đường ruột như là một lựa chọn điều trị cho bệnh Crohn: Chỉ có ở trẻ em?

Tương lai của dinh dưỡng trong Bệnh viêm đường ruột IBD Lewis JD, Ruemmele FM, Wu GD (eds): Nutrition, Gut Microbiota and Immunity: Therapeutic Targets for IBD. Nestlé Nutr Inst Workshop Ser, vol 79, pp 115 123, ( DOI: 10.1159/000360716 ) Nestec Ltd., Vevey/S. Karger AG., Basel, 2014 Dinh dưỡng qua đường ruột như là một lựa chọn điều trị cho bệnh Crohn: Chỉ có ở trẻ em? Frank M. Ruemmele Bénédicte Pigneur Hélène Garnier-Lengliné Đại học Sorbonne Paris Cité, Đại học Paris Descartes, INSERM U989, Dịch vụ Tiêu hóa Nhi khoa, Bệnh viện Necker Enfants Malades, Paris, Pháp Tóm tắt Bệnh viêm ruột (In ammatory Bowel Disorders, IBD) được đặc trưng bởi các phản ứng viêm mạn tính và tái phát của niêm mạc ruột dẫn đến những tổn thương loét tiến triển. Nghiên cứu trong thập kỷ qua đã xác định rõ ràng ở những bệnh nhân bị bệnh Crohn (CD - Crohn s disease) có một rối loạn điều hòa đáng kể của hệ vi sinh vật đường ruột (dysbiosis), như là một yếu tố kích hoạt trong các quá trình viêm này, đặc biệt là ở những bệnh nhân có nguy cơ di truyền cao. Khi điều trị bệnh nhân CD, hầu hết các thuốc đều nhằm mục đích kiểm soát quá trình viêm (hoặc bằng cách ức chế con đường viêm hoặc bằng cách giảm hoạt động của các tế bào miễn dịch). Do tầm quan trọng của sự tương tác giữa hệ vi sinh vật và hệ miễn dịch vật chủ bị rối loạn, có thể có một phương pháp trị liệu khác nhằm mục tiêu trực tiếp đến các vi sinh vật đường ruột. Có những dữ liệu tốt để tin rằng việc sử dụng dinh dưỡng qua đường ruột hoàn toàn (EEN - exclusive enteral nutrition) là một lựa chọn. Trong lịch sử, dinh dưỡng qua đường ruột (EN - enteral nutrition) đã được sử dụng như một liệu pháp bổ sung dinh dưỡng ở bệnh nhân CD có kế hoạch phẫu thuật cắt bỏ ruột. Lựa chọn điều trị này đã cho thấy tác dụng kháng viêm bất ngờ và rất mạnh mẽ, và nó đã nhanh chóng được giới thiệu như một liệu pháp gây thuyên giảm cho CD hoạt động. Một số thử nghiệm lâm sàng và hàng loạt trường hợp khẳng định hiệu quả gây thuyên giảm của EN trong khoảng 80% bệnh nhân bằng các tiềm năng của steroid. Người ta cũng thiết lập rằng EN có khả năng kháng viêm mạnh chỉ khi được đưa ra trên cơ sở sử dụng hoàn toàn, không có bất kỳ thực phẩm bổ sung nào. Điều này đặt ra vấn đề tuân thủ lớn, có lẽ là một trong những lý do tại sao nó ít được sử dụng ở bệnh nhân người lớn. Một nghiên cứu gần đây đã chứng minh rằng EEN có tác dụng đặc biệt lên vi sinh vật đường ruột, mà điều này thì khác rõ rệt với thuyên giảm do steroid gây ra, trong khi tất cả các bệnh nhân đều được thuyên giảm lâm sàng hoàn toàn. Những quan sát này cung cấp một cơ sở đầu tiên cho sự hiểu biết về tác động của EEN lên rối loạn vi sinh ở bệnh nhân CD. 2014 Nestec Ltd., Vevey/S. Karger AG, Basel

Giới thiệu Viêm ruột (IBD) là bệnh viêm mạn tính tái phát ảnh hưởng đến niêm mạc ruột. Phản ứng viêm đặc trưng bởi một sự thâm nhập đa dạng gây biến đổi chu kỳ tế bào biểu mô và tạo rào chắn bằng những xói lở tiếp theo và những vết loét niêm mạc ruột. Các tổn thương viêm này gây ra các triệu chứng như tiêu chảy, chảy máu đường ruột và đau bụng, cũng như triệu chứng toàn thân như sốt ở một số bệnh nhân. Các nguyên nhân chính xác gây ra phản ứng viêm mạn tính này thì chưa hoàn toàn hiểu rõ; nghiên cứu trong thập kỷ qua đã xác định rõ ràng ở những bệnh nhân bị bệnh Crohn (CD) một rối loạn điều hòa của các vi sinh vật đường ruột (dysbiosis) là một yếu tố kích hoạt quan trọng [1-3]. Tuy nhiên cho đến nay, điều không rõ ràng là, liệu rối loạn vi sinh này là nguyên phát và do đó gây phản ứng viêm, hoặc liệu nó xảy ra sau tình trạng viêm. Những nghiên cứu đoàn hệ tiền cứu lớn ở Bắc Mỹ và châu Âu đang được tiến hành để giải quyết vấn đề này. Sự tương tác giữa vi sinh và miễn dịch bị xáo trộn dẫn đến viêm ruột mạn tính thì có nhiều khả năng xảy ra ở người có nguy cơ di truyền đặc biệt. Cho đến nay, hơn 150 gien nhạy cảm đã được xác định mang lại một nguy cơ đặc biệt để phát triển CD hoặc viêm loét đại tràng [4-7]. Vì vậy, chúng ta xem xét các kiểu hình khác biệt của IBD như là các rối loạn đa yếu tố với một nền tảng di truyền phức tạp, và chúng ta chưa xác định được các yếu tố kích thích môi trường có ảnh hưởng đến sự tương tác cân bằng nội môi giữa vi sinh vật đường ruột và hệ miễn dịch của vật chủ. Chiến lược điều trị cho bệnh nhân CD được dựa trên cơ sở hợp lý nhằm kiểm soát quá trình viêm (hoặc bằng cách ức chế những con đường viêm hoặc bằng cách giảm hoạt động của các tế bào miễn dịch). Trong thập kỷ qua, một số thuốc mới, chủ yếu là sinh học đã được thử nghiệm và sau đó được giới thiệu trong chiến lược điều trị [8-10]. Các thuốc này có hiệu quả cao trong việc ngăn chặn hệ thống miễn dịch và do đó gây thuyên giảm ở bệnh nhân. Hồ sơ an toàn của các thuốc thì tốt, nhưng vẫn có những tác dụng phụ nghiêm trọng có thể xảy ra, ngay cả khi chúng rất hiếm xãy ra. Chủ yếu là các phản ứng miễn dịch truyền nhiễm và khác thường đã được báo cáo; Tuy nhiên, một số trường hợp khối u và ung thư cũng đã được quy cho việc (kéo dài) sử dụng thuốc ức chế miễn dịch [11, 12]. Do tầm quan trọng của sự tương tác giữa hệ vi sinh vật và hệ miễn dịch vật chủ bị rối loạn, có thể có một phương pháp trị liệu khác nhằm mục tiêu trực tiếp đến các vi sinh vật đường ruột. Có những tranh luận tốt để tin rằng việc sử dụng dinh dưỡng cho đường ruột hoàn toàn (EEN) là một lựa chọn. Tính an toàn hoàn hảo của phương pháp điều trị này là một lợi thế bổ sung để sử dụng nó, đặc biệt ở những bệnh nhân dễ bị tổn thương, chẳng hạn như trẻ em. 116 Ruemmele Pigneur Garnier-Lengliné

Sử dụng dinh dưỡng trị liệu cho bệnh Crohn Trong lịch sử, dinh dưỡng qua đường ruột (EN) đã được sử dụng như một liệu pháp dinh dưỡng bổ sung ở bệnh nhân người lớn với CD phức tạp do suy dinh dưỡng đáng kể, cũng như dùng ở trẻ em CD bị suy dinh dưỡng và chậm tăng trưởng nghiêm trọng. Ý tưởng là để cải thiện tình trạng dinh dưỡng của bệnh nhân trước khi phẫu thuật cắt bỏ. Lựa chọn điều trị này đã cho thấy tác dụng chống viêm bất ngờ và rất mạnh mẽ, và một số bệnh nhân không cần phải phẫu thuật cắt bỏ nữa. Như vậy, EN đã nhanh chóng được giới thiệu như một liệu pháp gây thuyên giảm cho CD hoạt động. Điều quan trọng là sử dụng EN một cách thích hợp để có được tác dụng chống viêm của nó [13]. Có bằng chứng cho rằng bổ sung EN thì không đủ hiệu quả để gây thuyên giảm ở CD trong khi, khi đưa ra trên cơ sở dùng hoàn toàn không có bất kỳ thực phẩm bổ sung nào thì một tác dụng chống viêm cao có thể thu được [14] (xem bên dưới). Hiệu quả của dinh dưỡng qua đường ruột hoàn toàn như một lựa chọn điều trị cho bệnh Crohn Hiện giờ người ta đã thiết lập tốt việc cho rằng EEN có một tác dụng chống viêm mạnh với giảm các thông số viêm niêm mạc và viêm hệ thống trong vòng vài ngày [15]. Cho đến nay, không có nghiên cứu có kiểm soát RCT nào so sánh EEN với giả dược ở trẻ em CD. Nhưng có một số nghiên cứu đã so sánh EEN với steroid dẫn đến hai nghiên cứu tổng hợp nhi khoa cũng như một tổng quan đánh giá của Cochrane kết hợp dữ liệu nhi khoa và người lớn, và phân tích hiệu quả của EEN như một liệu pháp gây thuyên giảm cho CD [16-18]. Trong các nghiên cứu RCT mà so sánh EEN với steroid và sử dụng tỷ lệ thuyên giảm như một thông số kết quả, một tỷ lệ thuyên giảm kết hợp vào khoảng 75% cho EEN vào lúc kết thúc điều trị hoàn toàn đã được hiển thị. Không có sự khác biệt đáng kể ở tỷ lệ thuyên giảm thu được với thuốc (Hình 1) trong hai phân tích tổng hợp này dựa trên tổng số gồm 11 RCT nhi khoa [19-28]. Một nghiên cứu RCT nhi khoa tiếp theo mới công bố gần đây [29], và một số nghiên cứu nhỏ đánh dấu mở (open-labelled) nhìn về tiềm năng chống viêm của EEN. Có phần nào thử thách để tóm tắt hiệu quả của EEN dựa trên những nghiên cứu mở nhã đánh dấu mở n này bởi vì có những khác biệt lớn trong cách EEN được thực hiện liên quan đến thời gian hoàn toàn dùng EN, loại thức ăn, cũng như cách đo lường hiệu quả [30, 31]. Hai nghiên cứu lớn đơn trung tâm gần đây, mỗi nghiên cứu dựa trên hơn 100 bệnh nhi CD, hỗ trợ thêm cho kết quả của các nghiên cứu RCT, và cả hai cho thấy một tỷ lệ thuyên giảm khoảng 80% [32, 33]. Điều thú vị để chú ý là, trong kinh nghiệm nhi khoa EEN có tiềm năng tương tự để gây thuyên giảm như steroid, tương phản với dữ liệu người lớn. Những kết quả tuyệt vời này cho EEN xảy ra tại các trung tâm IBD sử dụng thường xuyên EEN như là một lựa chọn điều trị; tuy nhiên, tại các trung tâm mà hiếm khi hoặc hầu như không bao giờ sử dụng Dinh dưỡng qua đường ruột như là một lựa chọn điều trị cho bệnh Crohn: Chỉ có ở trẻ em? 117

Sanderson, 1987 Seidman, 1991 Seidman, 1993 Thomas, 1994 Ruuska, 1994 Combined EN Corticosteroids 0.2 0.5 1 5 Relative risk (95% CI) Hình 1. Phân tích tổng hợp các thử nghiệm lâm sàng so sánh EN với thuyên giảm gây ra bởi glucocorticosteroid ở trẻ em với bệnh Crohn. Được thay đổi từ. Heuschkel và cộng sự [16]. EEN, tỷ lệ thuyên giảm thì khác biệt đáng kể, cho thấy rằng việc sử dụng thành công đòi hỏi một số kinh nghiệm. Nhiều sản phẩm dinh dưỡng chất lỏng khác nhau đã được thử nghiệm trong điều trị CD, và được minh chứng bằng các thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát ở trẻ em và người lớn, nguồn protein trong thức ăn không ảnh hưởng đến hiệu quả của nó [27-29, 34]. Hiệu quả không phụ thuộc vào bản chất protein; thức ăn đa phân tử cũng như thức ăn nguyên tố có khả năng gây thuyên giảm như nhau ở những bệnh nhân CD. Tuy nhiên, khả năng chấp nhận và chi phí của EN thì khác nhau đáng kể giữa thức ăn nguyên tố và thức ăn đa phân tử. ức ăn nguyên tố ít khi dung nạp đường miệng, và bệnh nhân thường đòi hỏi có một ống thông mũi dạ dày để điều trị mà điều này ít được chấp nhận bởi bệnh nhân. Ngược lại, ở những bệnh nhân nhận thức ăn đa phân tử [32], sử dụng theo đường ăn uống thì có thể làm cho nó trở thành sự lựa chọn đầu tiên cho bệnh nhân. Chúng tôi đã chứng minh được rằng không có sự khác biệt đáng kể trong khả năng gây thuyên giảm giữa 8 tuần nuôi ăn bằng miệng với 8 tuần nuôi ăn qua ống thông mũi dạ dày liên tục [32]. Điều này thì phù hợp với các nghiên cứu đã cho nuôi bằng thức ăn đa phân tử chỉ bằng ống thông mũi dạ dày: kết quả thì tương tự giữa trẻ em được điều trị bằng đường ăn uống với sự kết hợp của ăn đường miệng và mũi dạ dày. Vì vậy, ở trung tâm của chúng tôi, chúng tôi luôn cung cấp cho bệnh nhân thức ăn đường miệng với một công thức đa phân tử, trong khi EEN qua ống thông mũi dạ dày vẫn còn dành riêng cho bệnh nhân không thể đạt được lượng calo mong muốn hoặc từ chối ăn uống do vị nếm hoặc cấu trúc. ức ăn nguyên tố chỉ nên dành cho bệnh nhân không dung nạp với protein sữa bò. Điều quan trọng là cung cấp một con số năng lượng phù hợp. Vì hầu hết các bệnh nhân có giảm cân và thường chậm tăng trưởng, cho nên nhu cầu năng lượng ước tính thì trên 118 Ruemmele Pigneur Garnier-Lengliné

mức khuyến nghị; chúng tôi phần lớn thường sử dụng ít nhất 120% nhu cầu calo bình thường phù hợp với lứa tuổi và các ước tính bắt kịp tăng trưởng. Chi tiết quan trọng nhất trong việc sử dụng EN như một liệu pháp gây thuyên giảm là thực tế sử dụng nó trên cơ sở hoàn toàn, không có bất kỳ loại thực phẩm bổ sung nào. Trong các nghiên cứu RCT (EN hoàn toàn so với EN một phần với chế độ ăn uống bình thường hơn 6 tuần, sử dụng công thức nguyên tố), Johnson và cộng sự [14] đã cho thấy tính ưu việt rõ ràng của EEN toàn phần so với EN một phần trong tỷ lệ thuyên giảm lúc 6 tuần [10/24 (42%) so với 4/26 (15%)]. Điều quan trọng vạch ra là, trong nghiên cứu này sự gây ra thuyên giảm bằng EEN thì thấp hơn đáng kể so với hầu hết các nghiên cứu đã công bố khác, và có một tỷ lệ bỏ dở cao ở cả hai nhóm [14]. Như đã nhấn mạnh trong nghiên cứu này, tuân thủ là một vấn đề lớn, và có lẽ là một trong những lý do tại sao EN ít được sử dụng ở bệnh nhân người lớn. Tuân thủ là một nguyên tắc không tốt hơn ở trẻ em, nhưng vì phần lớn chúng đã được ghi nhận chậm tăng trưởng và EEN cho phép bắt kịp tốc độ tăng trưởng một cách hiệu quả, cho nên động lực của chúng tuân theo một chu trình hoàn toàn của EEN trong hầu hết các nghiên cứu thì tuyệt vời. eo kinh nghiệm cá nhân của chúng tôi, sự tham gia của EEN thì gần với 90%, có lẽ do bởi cách chúng tôi giám sát bệnh nhân dùng EEN. Họ có một chuyến thăm nhà thường xuyên bởi một chuyên gia dinh dưỡng hoặc y tá và bệnh nhân luôn được xem xét trong vòng 4 tuần kể từ khi bắt đầu EEN. ời gian điều trị EEN trong các nghiên cứu lâm sàng thì khác nhau đáng kể (2-12 tuần), nhưng phần lớn các trung tâm lâm sàng thường xuyên sử dụng các chu kỳ 6-8 tuần. Như đã đề cập, các thông số viêm giảm trong những ngày bắt đầu EEN [15, 35, 36], nhưng tăng cân và bắt kịp tăng trưởng đòi hỏi một thời gian điều trị lâu hơn. Ngoài ra, có một số bằng chứng cho thấy sử dụng ENN ít nhất 8 tuần cho phép kích thích lành niêm mạc. Sáu nghiên cứu khác nhau đã phân tích những tiềm năng của EEN để chữa lành niêm mạc, với tỷ lệ lành bệnh từ 19 đến 75% [15, 26, 32, 36-38]. Có sự khác biệt rõ ràng giữa các nghiên cứu này về định nghĩa chữa lành niêm mạc mà làm cho chúng rất khó để so sánh. Tỷ lệ của làm lành niêm mạc thì cao hơn đáng kể ở những bệnh nhân dùng EEN so với thuyên giảm gây ra bởi steroid [26, 37]. Một nghiên cứu RCT gồm có lành niêm mạc như một thông số kết quả, đã chỉ ra một ưu thế rõ ràng của 10 tuần EEN so với steroid, với tỷ lệ lành niêm mạc là 74% so với 33% cho EEN và steroid, tương ứng [26]. Các nghiên cứu gần đây đo lường calprotectin trong phân trong thời gian dùng EEN đã ghi nhận giảm giá trị liên tục lên đến 8 tuần. Vào lúc kết thúc, nhiều bệnh nhân vẫn chưa đạt được giá trị bình thường, mặc dù là thuyên giảm lâm sàng với sự bình thường hóa của CRP, cung cấp bằng chứng đại diện cho rằng các khóa điều trị kéo dài hơn có thể có lợi hơn [29, 39]. Ai là ứng cử viên tối ưu cho dinh dưỡng qua đường ruột hoàn toàn? Ban đầu, EEN được cho là chỉ hoạt động trên bệnh nhân CD với bệnh lý ruột non, với một số nghiên cứu cho thấy tỷ lệ lành bệnh khác biệt giữa tổn thương hồi tràng và tổn thương đại tràng [15, 40]. Tuy nhiên, khi tích lũy tất cả các nghiên cứu có sẵn, Dinh dưỡng qua đường ruột như là một lựa chọn điều trị cho bệnh Crohn: Chỉ có ở trẻ em? 119

có bằng chứng hỗ trợ cho EEN như là một liệu pháp gây thuyên giảm cho tất cả các bệnh nhân CD với bệnh lý ở ruột bất kể vùng nào, mà điều này tiếp tục được hỗ trợ bởi phân tích tổng hợp Cochrane. ực vậy, một số nghiên cứu gần đây đặc biệt nhìn vào những bệnh nhân bị bệnh đại tràng cô lập đã xác nhận rằng tỷ lệ thuyên giảm thì không khác nhau giữa phân nhóm bệnh nhân này với trẻ em có bệnh lý ở ruột non [17, 32, 33]. Không có dữ liệu rõ ràng về tổn thương bị cô lập quanh hậu môn (và cũng ở miệng); ở một số bệnh nhân, các tổn thương này có xu hướng cải thiện, nhưng chưa có nghiên cứu nào phân tích điều này một cách đầy đủ. Điều quan trọng phải đề cập là cho đến nay không có nghiên cứu nào cho thấy sự cải thiện của lỗ dò với EEN. Dường như là ở CD những tổn thương viêm trong lòng ruột đáp ứng với EEN, trong khi những tổn thương thâm nhập thì không. Không có dữ liệu để hỗ trợ việc sử dụng EEN ở bệnh nhân viêm loét đại tràng. Phương thức hoạt động Trong khi không có nghi ngờ về tính hiệu quả và tiềm năng của EEN để điều trị CD, nhiều câu hỏi phát sinh liên quan đến phương thức hoạt động của nó. Nó đã được thảo luận rằng sự giảm tải gây dị ứng, chế độ ăn uống không có nucleotide, không có thêm các phụ gia thực phẩm, và thành phần chống viêm lipid đã giải thích cho hiệu quả của nó. Đó có thể là tất cả những yếu tố thích hợp trong phản ứng chống viêm của hệ thống miễn dịch thể hiện trong vòng vài ngày. Một giả thuyết mới được phát triển gần đây trong đó, EEN có tác dụng đặc biệt trên hệ vi sinh vật đường ruột có khả năng sửa chữa các rối loạn vi sinh quan sát được ở những bệnh nhân CD. Nghiên cứu đầu tiên phân tích những thay đổi trong hệ vi sinh vật trong và sau sử dụng EEN [41-43]. Một nghiên cứu gần đây đã so sánh thành phần vi sinh vật đường ruột của một bệnh nhân CD thuyên giảm do EEN đưa đến, với một bệnh nhân CD thuyên giảm do steroid đưa đến [43]. Nghiên cứu này đã cho thấy hệ vi sinh vật thì khác nhau có ý nghĩa ở những bệnh nhân thuyên giảm do EEN đưa đến so với những bệnh nhân thuyên giảm do steroid đưa đến, trong khi tất cả các bệnh nhân đều trong tình trạng thuyên giảm lâm sàng hoàn toàn. Những quan sát này cung cấp một cơ sở đầu tiên cho sự hiểu biết về tác động của EEN lên rối loạn vi sinh ở bệnh nhân CD. Kết luận, EEN là một chiến lược rất an toàn và mạnh để gây thuyên giảm ở bệnh nhân CD hoạt động tại ruột. Các thử nghiệm lâm sàng đã cho thấy rằng EEN có hiệu quả ở bệnh nhân CD trẻ em và người lớn, nhưng không hiệu quả trong viêm loét đại tràng. Khả năng chấp nhận và tuân thủ với nguyên tắc hoàn toàn của EN là trở ngại lớn của chiến lược này. Khi nó trở nên rõ ràng rằng việc sử dụng đường ăn uống thì hiệu quả như đường ruột qua ống mũi dạ dày, thì việc sử dụng EEN có thể tăng trong tương lai. Chậm tăng trưởng là một chỉ định lớn cho việc sử dụng EEN; do đó, sử dụng EEN thì phổ biến hơn ở trung tâm IBD trẻ em, nhưng không có lý do để không 120 Ruemmele Pigneur Garnier-Lengliné

sử dụng EEN cho điều trị bệnh nhân người lớn có CD ở ruột. Nó đóng góp vào sự thay đổi thực sự đối với liệu pháp ức chế miễn dịch trong điều trị CD do bởi tính an toàn tuyệt vời của nó, và có lẽ cũng do kiểu hoạt động của nó trên đỉnh của đợt viêm. Tuyên bố công khai F.M. Ruemmele has received research grants or honoraria from Schering-Plough, Shire, MeadJohnson, Ferring, MSD, AbbVie, Janssen, Johnson & Johnson, Centocor, Nestlé Nutrition Institute, Nestlé Health Science, Danone, MeadJohnson, and Biocodex. B. Pigneur and H. Garnier-Lengliné have no con icts of interest to disclose. Tài liệu tham khảo 1 Xavier R, Podolsky D: Unravelling the pathogenesis of in ammatory bowel disease. Nature 2007; 448: 427 434. 2 Knights D, Lassen KG, Xavier RJ: Advances in in ammatory bowel disease pathogenesis: linking host genetics and the microbiome. Gut 2013; 62: 1505 1510. 3 Achkar JP, Fiocchi C: Gene-gene interactions in in ammatory bowel disease: biological and clinical implications. Am J Gastroenterol 2009; 104: 1734 1736. 4 Franke A, McGovern DP, Barrett JC, et al: Genome-wide meta-analysis increases to 71 the number of con rmed Crohn s disease susceptibility loci. Nat Genet 2010; 42: 1118 1125. 5 Jostins L, Ripke S, Weersma RK, et al: Hostmicrobe interactions have shaped the genetic architecture of in ammatory bowel disease. Nature 2012; 491: 119 124. 6 Abraham C, Cho JH: In ammatory bowel disease. N Engl J Med 2009; 361: 2066 2078. 7 Rivas MA, Beaudoin M, Gardet A, et al: Deep resequencing of GWAS loci identi es independent rare variants associated with in ammatory bowel disease. Nat Genet 2011; 43: 1066 1073. 8 Sandborn WJ, Feagan BG, Rutgeerts P, et al: Vedolizumab as induction and maintenance therapy for Crohn s disease. N Engl J Med 2013; 369: 711 721. 9 Sandborn WJ, Colombel JF, Sands BE, et al: Abatacept for Crohn s disease and ulcerative colitis. Gastroenterology 2012; 14: 62 69. 10 Colombel JF, Sandborn WJ, Reinisch W, et al: In iximab, azathioprine, or combination therapy for Crohn s disease. N Engl J Med 2010; 362: 1383 1395. 11 Lichtenstein GR, Feagan BG, Cohen RD, et al: Serious infection and mortality in patients with Crohn s disease: more than 5 years of follow-up in the TREAT TM registry. Am J Gastroenterol 2012; 107: 1409 1422. 12 Beaugerie L, Brousse N, Bouvier AM, et al: Lymphoproliferative disorders in patients receiving thiopurines for in ammatory bowel disease: a prospective observational cohort study. Lancet 2009; 374: 1617 1625. 13 Ruemmele FM, Roy CC, Levy E, Seidman EG: Nutrition as primary therapy in pediatric Crohn s disease: fact or fantasy? J Pediatr 2000; 136: 285 291. 14 Johnson T, Macdonald S, Hill SM, et al: Treatment of active Crohn s disease in children using partial enteral nutrition with liquid formula: a randomised controlled trial. Gut 2006; 55: 356 361. 15 Fell JM, Paintin M, Arnaud-Battandier F, et al: Mucosal healing and a fall in mucosal proin ammatory cytokine mrna induced by a speci c oral polymeric diet in pediatric Crohn s disease. Aliment Pharmacol er 2011; 33: 1332 1339. 16 Heuschkel RB, Menache CC, Megerian JT, et al: Enteral nutrition and corticosteroids in the treatment of acute Crohn s disease in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000; 31: 8 15. Dinh dưỡng qua đường ruột như là một lựa chọn điều trị cho bệnh Crohn: Chỉ có ở trẻ em? 121

17 Zachos M, Tondeur M, Griffiths AM: Enteral nutritional therapy for induction of remission in Crohn s disease. Cochrane Database Syst Rev 2007;1:CD000542. 18 Dziechciarz P, Horvath A, Shamir R, et al: Meta-analysis: enteral nutrition in active Crohn s disease in children. Aliment Pharmacol er 2007; 26: 795 806. 19 Seidman EG, Griffiths AM, Jones A, et al: Semi-elemental (S-E) diet versus prednisone in pediatric Crohn s disease. Gastroenterology 1994; 104:A778. 20 Seidman EG, Lohoues MJ, Turgeon L, et al: Elemental diet versus prednisone as initial therapy in Crohn s disease: early and long term results. Gastroenterology 1991; 100: A250. 21 Sanderson IR, Udeen S, Davies PS, et al: Remission induced by an elemental diet in small bowel Crohn s disease. Arch Dis Childhood 1987; 62: 123 127. 22 omas AG, Taylor F, Miller V: Dietary intake and nutritional treatment in childhood Crohn s disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1993; 17: 75 81. 23 Ruuska T, Savilahti E, Maki M, et al: Exclusive whole protein enteral diet versus prednisolone in the treatment of acute Crohn s disease in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1994; 19: 175 180. 24 Griffiths AM, Pendley FC, Issenman RM: Elemental versus polymeric enteral nutrition as primary therapy for active Crohn s disease: a multi-centre pediatric randomized controlled trial. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000; 31:S75. 25 Terrin G, Canani RB, Ambrosini A: A semielemental diet (Pregomin) as primary therapy for inducing remission in children with active Crohn s disease. Ital J Pediatr 2000; 28: 401 405. 26 Borrelli O, Cordischi L, Cirulli M, et al: Polymeric diet alone versus corticosteroids in the treatment of active pediatric Crohn s disease: a randomized controlled open-label trial. Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4: 744 753. 27 Akobeng AK, Miller V, Stanton J, et al: Double-blind randomized controlled trial of glutamine-enriched polymeric diet in the treatment of active Crohn s disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000; 30: 78 84. 28 Ludvigsson JF, Krantz M, Bodin L, et al: Elemental versus polymeric enteral nutrition in paediatric Crohn s disease: a multicentre randomized controlled trial. Acta Paediatr 2004; 93: 327 335. 29 Grogan JL, Casson DH, Terry A, et al: Enteral feeding therapy for newly diagnosed pediatric Crohn s disease: a double-blind randomized controlled trial with two years follow-up. Inamm Bowel Dis 2012; 18: 246 253. 30 Day AS, Whitten KE, Sidler M, et al: Systematic review: nutritional therapy in paediatric Crohns disease. Aliment Pharmacol er 2008; 27: 293 307. 31 Wilson D, omas A, Cro N, et al: Systematic review of the evidence base for the medical treatment of paediatric in ammatory bowel disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2010; 50(suppl 1):S14 S34. 32 Rubio A, Pigneur B, Garnier-Lenglin H, et al: e efficacy of exclusive nutritional therapy in paediatric Crohn s disease, comparing fractionated oral vs continuous enteral feeding. Aliment Pharmacol er 2011; 33: 1322 1331. 33 Buchanan E, Gaunt W, Cardigan T, et al: e use of exclusive enteral nutrition (EEN) for induction of remission in children with Crohn s disease (CD) demonstrates that disease phenotype does not in uence clinical remission. Aliment Pharmacol er 2009; 30: 501 507. 34 Verma S, Brown S, Kirkwood B, et al: Polymeric versus elemental diet as primary treatment in active Crohn s disease: a randomized, double-blind trial. Am J Gastroenterol 2000; 95: 735 739. 35 Bannerjee K, Camacho-Hubner C, Babinska K, et al: Anti-in ammatory and growth-stimulating effects precede nutritional restitution during enteral feeding in Crohn disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2004; 38: 270 275. 36 Afzal NA, Van Der Zaag-Loonen HJ, Arnaud-Battandier F, et al: Improvement in quality of life of children with acute Crohn s disease does not parallel mucosal healing a er treatment with exclusive enteral nutrition. Aliment Pharmacol er 2004; 20: 167 172. 37 Berni CR, Terrin G, Borrelli O, et al: Shortand long-term therapeutic efficacy of nutritional therapy and corticosteroids in paediatric Crohn s disease. Dig Liver Dis 2006; 38: 381 387. 122 Ruemmele Pigneur Garnier-Lengliné

38 Beattie RM, Schiffrin EJ, Donnet-Hughes A, et al: Polymeric nutrition as the primary therapy in children with small bowel Crohn s disease. Aliment Pharmacol er 1994; 8: 609 615. 39 Gerasimidis K, Nikolaou CK, Edwards CA, et al: Serial fecal calprotectin changes in children with Crohn s disease on treatment with exclusive enteral nutrition: associations with disease activity, treatment response, and prediction of a clinical relapse. J Clin Gastroenterol 2011; 45: 234 239. 40 Afzal NA, Davies S, Paintin M, et al: Colonic Crohn s disease in children does not respond well to treatment with enteral nutrition if the ileum is not involved. Dig Dis Sci 2005; 50: 1471 1475. 41 Lionetti P, Callegari ML, Ferrari S, et al: Enteral nutrition and micro ora in pediatric Crohn s disease. J Parenter Enteral Nutr 2005; 29:S173 S175. 42 Shiga H, Kajiura T, Shinozaki J, et al: Changes of faecal microbiota in patients with Crohn s disease treated with an elemental diet and total parenteral nutrition. Dig Liver Dis 2012; 44: 736 742. 43 Pigneur B, Lepage P, Schmitz J, et al: Effect of exclusive enteral nutrition on the course of Crohn s disease and intestinal microbiota. JPGN 2013;56(suppl 2):PA-G-0046. Dinh dưỡng qua đường ruột như là một lựa chọn điều trị cho bệnh Crohn: Chỉ có ở trẻ em? 123