CẬP NHẬT ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN VIRUS C MẠN 2015 BSCK2 NGUYỄN HỮU CHÍ PGS.TS.BS BÙI HỮU HOÀNG

CẬP NHẬT ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN VIRUS C MẠN 2015 BSCK2 NGUYỄN HỮU CHÍ PGS.TS.BS BÙI HỮU HOÀNG

Đặc tính của HCV Được phát hiện từ 1989 Lây truyền chủ yếu qua đường máu Thường diễn tiến mạn tính, không có triệu chứng Liên tục bị đột biến nên không chế tạo được vaccin phòng ngừa Có 6 kiểu gien với tiên lượng đáp ứng điều trị khác nhau Có thể chữa khỏi với tiến bộ hiện nay (>90%) Không tạo miễn dịch sau nhiễm nên BN vẫn có thể tái nhiễm sau khi điều trị

Tần suất nhiễm HCV và phân bố genotype ở châu Á HCV GT 6 phân bố chủ yếu ở Việt nam, Thái lan và Nam Trung quốc Sievert et al. Liver International 2011:61-80

(Nhanh ) Tỉ lệ diễn biến (chậm) Không điều trị, VGVC có thể diễn tiến sang các biến chứng và nguy cơ tử vong! 30 năm sau nhiễm trùng Nữ, trẻ tuổi Mất bù (~20%) HCC (1 4% /năm) Gan bình thường Nhiễm trùng cấp Khỏi tự nhiên (20%) Nhiễm trùng mạn tính (80%) VG mạn Xơ gan (20%) Diễn biến chậm (~75%) Hôn mê gan (0.4%/năm) XHTH do vỡ giãntmtq (1.1%/năm) Báng bụng (2.5%/năm) 20năm sau nhiễm trùng Uống nhiều rượu, béo phì, đồng nhiễm với HBV, HIV HCC = hepatocellular carcinoma Buti M, et al. J Hepatol 2000; 33: 651 Lauer G & Walker B. N Engl J Med 2001; 345: 41

Viêm gan virus C là bệnh có thể chữa khỏi! Điều trị sớm có thể ngăn ngừa tiến triển bệnh gan (xơ gan và ung thư gan) và hạn chế nguồn lây trong cộng đồng

Mục tiêu điều trị: Giảm tử vong và hậu quả do bệnh gan ảnh hưởng đến sức khỏe, bao gồm bệnh gan gđ cuối, HCC nếu đạt được SVR Điều trị cho ai và khi nào? Điều trị được đề nghị cho tất cả BN VGVC mạn tính, trừ những người có thời gian sống quá ngắn.

Trước khi bắt đầu điều trị, nên đánh giá mức độ xơ hóa gan bằng xét nghiệm không xâm nhập hoặc sinh thiết gan Tái đánh giá xơ hóa gan ở bệnh nhân chưa điều trị

Yếu tố tiên lượng đáp ứng kém với điều trị bằng Interferon Virus Bệnh nhân Diễn tiến đ.trị Genotypes 1,4,6 Tải lượng virus (> 2 x 10 6 cp/ml > 400.000 IU/mL) Tuổi > 40 RVR (-) Giới (nam) EVR (-) Sắc tộc (châu Phi) Thiếu máu(-) IL28B TT>CT>CC Xơ gan Đồng nhiễm HBV,HIV Uống rượu nhiều Quá tải sắt/gan Đề kháng insulin Gan nhiễm mỡ Béo phì

Phân bố theo khu vực IL28B rs12979860 CC Genotype Thomas DL, et al. Nature. 2009;461:798-801. Reprinted by permission from Macmillan Publishers Ltd:

Sustained Virologic Response (SVR): yếu tố được xem như khỏi bệnh! RVR: Yếu tố tiên lượng mạnh nhất cho SVR HCV RNA Phase 1 (24 48 h) Phase 2 Đạt được SVR, 99% BN khỏi bệnh! Ngưởng phát hiện 50 IU/ml RVR EVR DVR Loại bỏ tế bào nhiễm trùng 0 1 4 12 24 48 72 Tỉ lệ SVR DVR: delayed virologic response EASL. J Hepatol 2011 Feb 28; Epub ahead of print

Tiến bộ trong Điều trị VGVC genotype 1 100 PegIFN DAAs 2011 2014 90+ 80 60 40 20 0 Standard IFN 1991 6 IFN 6 mos IFN 12 mos RBV 1998 34 IFN/RBV 6 mos 42 IFN/RBV 12 mos 2001 Peg-IFN/RBV 16 VẪN CÒN LÀ PHÁC ĐỒ HIỆU QUẢ ĐỐI VỚI GENOTYPE 1 Ở CHÂU Á (50-70%) 39 PegIFN 12 mos 55 PegIFN/ RBV 12 mos 70+ PegIFN/ RBV/ DAA DAA + RBV ± PegIFN Adapted from the US Food and Drug Administration, Antiviral Drugs Advisory Committee Meeting, April 27-28, 2011, Silver Spring, MD.

Sự ra đời của DAAs là cuộc cách mạng trong điều trị HCV previr asvir buvir Dasabuvir

Sofosbuvir Thuốc ức chế NS5B polymerase Uống 1 viên/ ngày Tác dụng kháng virus mạnh ở tất cả genotypes. Hàng rào kháng thuốc cao. Không tương tác quan trọng, kể cả tacrolimus, cyclosporine Được FDA chấp nhận (6/12/2013) trong phác đồ phối hợp để điều trị: VGVC do GT1-4. HCC do HCV (theo tiêu chuẩn Milan). BN VGVC chờ ghép gan. Đồng nhiễm HIV/HCV Sofosbuvir [package insert]. 1.000 USD /viên 12 tuần: 84.000 USD 24 tuần: 168.000 USD

Sofosbuvir/Ledipasvir Uống 1 viên/ngày, phối hợp hai loại ức chế NS5A và NS5B polymerase Sofosbuvir: tác dụng kháng virus mạnh, có thể dùng cho tất cả genotypes. Ledipasvir: tác dụng kháng virus mạnh, có thể dùng điều trị GT1a, 1b, 4a, 5a, 6a Hàng rào kháng thuốc cao. Được công nhận trong điều trị HCV GT1 (09/2014 tại Châu Âu và 10/2014 tại USA) Sofosbuvir/ledipasvir [package insert]. 1.125 USD/viên 8 tuần: 63.000 USD 12 tuần: 94.500 USD 24 tuần: 189.000 USD

Simeprevir Uống, 1 lần/ngày, thuộc nhóm NS3 PI dành cho điều trị HCV GT1. Cải thiện được các tác dụng bất Iợi so với các PI trước đây (không gây thiếu máu). Tương tác thuốc ít hơn các PI trước. Được công nhận (2013) trong phác đồ phối hợp điều trị HCV GT 1. Nên tầm soát đột biến Q80K ở BN trước khi dùng thuốc. Simeprevir [package insert]. 790 USD/viên 12 tuần: 66.360 USD 24 tuần: 85.000 USD (bao gồm PegIFN + RBV)

Daclatasvir Uống, thuộc nhóm ức chế NS5A. Được EU công nhận vào ngày 22/08/14 ở 28 quốc gia thành viên, sử dụng trong điều trị HCV Gt 1,3,4, phối hợp với SOF và RBV, kéo dài 12-24 w. SVR 12: 99% đv BN GT1 chưa điều trị, 100% đv GT 1 thất bại với Telaprevir/boceprevir, 90% đv GT2, 89% đvi GT3. An toàn cao: ngưng thuốc:< 1%; tác dụng phụ quan trọng: 4,7%.

Thuốc mới công nhận: AbbVie được European Medicines Agency và FDA công nhận ngày 21/11/2014 và 19/12/2014 DASABUVIR (EXVIERA) Ức chế NS5B polymerase Liều 250 mg BID Có thể phối hợp với RBV hoặc với VIEKIRA Chưa được FDA công nhận, trừ khi phối hợp với VIEKIRA OMBITASVIR 25 mg/paritaprevir 150 mg/ritonavir 100 mg (VIEKIRA) Ức chế NS5A và NS3/4A Uống 1 lần/ngày

VIEKIRA (AbbVie) được EMA và FDA chấp nhận 11/2014 và 12/2014 83.139 USD/12 tuần Qua nghiên cứu 2.308 BN bị nhiễm HCV genotype 1, tỉ lệ SVR 12 vào khoảng 91-100% (có hoặc không kèm theo RBV). Liều dùng hàng ngày: 2 viên ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + 2 viên dasabuvir (sáng/chiều).

Triển vọng mới của phương cách điều trị tương lai MỘT THẾ GIỚI KHÔNG HCV??? SVR > 90% Độc tính thấp Dung nạp cao Thời gian điều trị ngắn Hàng rào kháng thuốc cao Thích hợp cho tất cả genotypes Không có tương tác thuốc Số viên thuốc ít

Các phác đồ điều trị VGVC mạn đã mang lại nhiều kết quả tốt đẹp cho BN APASL2012 AASLD 2015 EASL 2015 Hướng dẫn lâm sàng về điều trị VGVC mạn 2013: Bộ Y Tế VN; 2014: WHO công bố Hướng dẫn điều trị VGVC mạn tính

Cách điều trị mới bệnh VGSV C Boceprevir Telaprevir + P/R Simeprevir Sofosbuvir + P/R Interferon + Ribavirin GT1 2011 2013 1991 1998 2001 2015 GT2/3 Interferon Peg-Interferon/ 2013 Ribavirin (P/R) Sofosbuvir + Ribavirin

Hướng dẫn Chẩn đoán & Điều trị VGVC của Bộ Y Tế VN, 2013 (Ban hành kèm Quyết định số 4817/QĐ-BYT ngày 28/11/2013) Phác đồ chuẩn: Interferon (IFN)/ Peg-Interferon (Peg-IFN) + Ribavirin Kết hợp phác đô chuẩn với Boceprevir (BOC) hoặc Telaprevir (TVR) trong trường hợp BN VGVC týp 1 đã thất bại điều trị với phác đồ chuẩn Liều dùng: - IFN alfa 2a: 3 M X 3 lần/tuần - IFN alfa 2b: 3 M X 3 lần/tuần - Peg-IFN 2a: 180 mcg/tuần - Peg-IFN alfa 2b: 80 mcg/tuần - Ribavirin (RBV): 15 mg/kg/ngày - Boceprevir (BOC): 800 mg X 3 lần/ngày - Telaprevir (TVR): 750 mg X 3 lần/ngày

Hướng dẫn của WHO - 2014 PegIFN + RBV > IFN + RBV TVR hoặc BOC + PegIFN + RBV > PegIFN + RBV (GT 1). Sofosbuvir (SOF) + Peg IFN/RBV x 12 tuần (GT 1, 4). Không dung nạp IFN (GT 1) SOF + RBV x 24 tuần. SOF + RBV x 12 tuần (GT 2) Simeprevir (SIM) + PegIFN + RBV (GT 1b và GT 1a) không có Q80K polymorphism > PegIFN + RBV. 1 thuốc DAA thế hệ 2 + Phác đồ chuẩn, chủ yếu GT1. Dùng SOF + RBV/ GT 2 hoặc GT 1 không dung nạp IFN

CẬP NHẬT PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ VG C MẠN 2015

Các thuốc kháng HCV được công nhận tại Châu Âu 2015 Không có IFN và các DAAs thế hệ 1 AbbVie s HCV regimen: February 2014

EASL 2015 HCV*: BN chưa điều trị hoặc đã trị Peg IFN + RBV ; GT 1, 4, 5, 6, không xơ gan Phác đồ HCV Genotype 1a 1b 4 5 hoặc 6 SOF + PR 12 tuần 12 tuần 12 tuần SMV + PR 12 tuần (naive or relapse) 24 tuần (partial/null) 12 tuần (naive or relapse) 24 tuần (partial/null) Không khuyến cáo LDV/SOF 8-12 tuần, không RBV 12 tuần, không RBV 12 tuần, không RBV OBV/PTV/RTV + DSV 12 tuần + RBV 12 tuần không RBV Không khuyến cáo Không khuyến cáo OBV/PTV/RTV Không khuyến cáo 12 tuần + RBV Không khuyến cáo SOF + SMV 12 tuần không RBV 12 tuần, không RBV Không khuyến cáo SOF + DCV 12 tuần, không RBV 12 tuần, không RBV 12 tuần, không RBV * Điều trị tương tự trong đồng nhiễm HIV/HCV 8 tuần có thể áp dụng cho BN xơ gan nếu ban đầu HCV RNA < 6 million IU/mL nhưng thận trọng ở BN có xơ hóa F3 EASL HCV Guidelines. April 2015.

EASL 2015 HCV*: BN chưa điều trị hoặc đã trị Peg IFN + RBV; GT 1, 4, 5, 6, / xơ gan còn bù Phác đồ HCV Genotype 1a 1b 4 5 hoặc 6 SOF + PR 12 tuần 12 tuần 12 tuần SMV + PR 12 tuần (naive or relapse) 24 tuần (partial/null) LDV/SOF 12 tuần + RBV hoặc 24 tuần, không RBV hoặc 24 tuần + RBV nếu dự đoán đáp ứng kém OBV/PTV/RTV + DSV 24 tuần + RBV 12 tuần + RBV 12 tuần (naive or relapse) 24 tuần (partial/null) 12 tuần + RBV hoặc 24 tuần, không RBV hoặc 24 tuần + RBV nếu dự đoán đáp ứng kém Không khuyến cáo Không khuyến cáo 12 tuần + RBV hoặc 24 tuần, không RBV hoặc 24 tuần + RBV nếu dự đoán đáp ứng kém Không khuyến cáo OBV/PTV/RTV Không khuyến cáo 24 tuần + RBV Không khuyến cáo SOF + SMV 12 tuần + RBV 12 tuần + RBV Không khuyến cáo hoặc 24 tuần, không RBV hoặc 24 tuần không RBV SOF + DCV 12 tuần + RBV 12 tuần + RBV 12 tuần + RBV hoặc 24 tuần, không RBV hoặc 24 tuần, không RBV hoặc 24 tuần, không RBV * Điều trị tương tự trong đồng nhiễm HIV/HCV EASL HCV Guidelines. April 2015.

EASL 2015 HCV*: BN chưa điều trị hoặc đã trị Peg IFN + RBV ; GT 2 hoặc 3 Phác đồ Không XG Xơ gan còn bù (Child-Pugh A) GT2 GT3 GT2 GT3 SOF + PR 12 tuần 12 tuần 12 tuần 12 tuần SOF + RBV 12 tuần 24 tuần 16-20 tuần Không khuyến cáo SOF + DCV 12 tuần 12 tuần 12 tuần 24 tuần + RBV * Điều trị tương tự trong đồng nhiễm HIV/HCV Lựa chọn hàng đầu cho G 2 EASL HCV Guidelines. April 2015.

Genotype 1 HCV: AASLD/ IDSA- Recommended 2015 Phác đồ Genotype 1 Simeprevir + peginterferon + ribavirin Không khuyến cáo Sofosbuvir + peginterferon + ribavirin Sofosbuvir + ribavirin Ledipasvir/sofosbuvir Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, dasabuvir, ± ribavirin Simeprevir + sofosbuvir ± ribavirin Không khuyến cáo Không khuyến cáo Khuyến cáo Khuyến cáo Khuyến cáo http://www.hcvguidelines.org

VGSV C / GT 1 chưa điều trị AASLD-IDSA guidelines Ledipasvir/ Sofosbuvir* Ombitasvir/ Paritaprevir/ Ritonavir + Dasabuvir Simeprevir + Sofosbuvir Genotype 1a, không XG 12 tuần 12 tuần + RBV 12 tuần ± RBV Genotype 1a, XG 12 tuần 24 tuần + RBV 24 tuần ± RBV Genotype 1b, không XG 12 tuần 12 tuần 12 tuần Genotype 1b, XG 12 tuần 12 tuần + RBV 24 tuần *Ledipasvir/sofosbuvir x 8 tuần có thể dùng cho BN chưa trị, BN không XG với HCV RNA trước trị < 6 million IU/mL. http://www.hcvguidelines.org

VGSV C / GT 1 đã trị với PegIFN/ RBV AASLD-IDSA guidelines Ledipasvir/ Sofosbuvir Ombitasvir/ Paritaprevir/ Ritonavir + Dasabuvir Simeprevir + Sofosbuvir Genotype 1a, không XG 12 tuần 12 tuần + RBV 12 tuần ± RBV Genotype 1a, XG 24 tuần 12 tuần + RBV 24 tuần + RBV 24 tuần ± RBV Genotype 1b, không XG 12 tuần 12 tuần 12 tuần ± RBV Genotype 1b, XG 24 tuần 12 tuần + RBV 12 tuần + RBV 24 tuần ± RBV http://www.hcvguidelines.org

VGSV C / GT 1 HCV thất bại điều trị với PI AASLD-IDSA guidelines Ledipasvir/ Sofosbuvir Ombitasvir/ Paritaprevir/ Ritonavir + Dasabuvir Simeprevir + Sofosbuvir ± Ribavirin Genotype 1a, không XG 12 tuần Không Không Genotype 1a, XG 24 tuần 12 tuần + RBV Không Không Genotype 1b, không XG 12 tuần Không Không Genotype 1b, XG 24 tuần 12 tuần + RBV Không Không http://www.hcvguidelines.org

VGSV C / GT 2 AASLD-IDSA guidelines Genotype 2 Sofosbuvir + Ribavirin BN chưa điều trị Không đáp ứng vớipegifn/rbv VGSV C / GT 3 12 tuần (16 tuần /XG) Peginterferon-α, Ribavirin + Sofosbuvir Không 12-16 tuần 12 tuần (thay thế) Genotype 3 Sofosbuvir + Ribavirin http://www.hcvguidelines.org Peginterferon-α, Ribavirin + Sofosbuvir BN chưa điều trị 24 tuần 12 tuần (thay thế) Không đáp ứng vớipegifn/rbv 24 tuần 12 tuần (thay thế)

VGSV C / GT 5/6 chưa điều trị hoặc thất bại với Peg IFN + RBV AASLD-IDSA guidelines Phác đồ khuyến cáo Ledipasvir + Sofosbuvir Phác đồ thay thế Sofosbuvir + ribavirin + Peg IFN Thời gian 12 tuần Thời gian 12 tuần http://www.hcvguidelines.org

CẢNH GIÁC VỚI ĐỀ KHÁNG DAAs

Chân thành cảm ơn và hẹn gặp lại