Điều trị dự phòng bằng thuốc chống huyết khối sau tai biến mạch máu não Emmanuel Touzé Đại học Caen Normandie, Viện trường Caen Normandie emmanuel.touze@unicaen.fr 1
Điều trị dự phòng theo nguyên nhân Đột quỵ thiếu máu (Nhồi máu và cơn thoáng, 85% ) Xơ vữa (20%) Lỗ khuyết ĐM nhỏ (25%) Lấp mạch từ tim (20%) NN hiếm (5%) «không xác định» (30%) Nhiều NN NN không rõ «vô căn» Tổng kê không đầy đủ
Thuốc chống huyết khối Đột quỵ không do lấp mạch từ tim Kháng kết tập tiểu cầu ++ Kháng đông Đột quỵ do lấp mạch từ tim Kháng đông++ (Kháng kết tập tiểu cầu)
Nhồi máu không do lấp mạch từ tim 4
Huyết khối từ tiểu cầu và sợi fibrin Cơ chế chính Kết dính (Gp 1b & vwf) Hoạt hóa serotonin, ADP, TXA2, PF-4, P- selectin, vwf, PAI-1, Fg Kết tập (GP IIb/IIIa & Fg)
Tác động tổng hợp thuốc chống kết tập TC trên BN bị nhồi máu hay cơn thoáng thiếu máu não ORR RRA (3 ans) 31% 0,6% 25% 2,5% 11% 0,7% 14% 1,5% ATT. BMJ 2002;324:71-86
Aspirine Dự phòng thứ phát Liều thấp nhất hiệu quả 50 mg. Dutch TIA trial (3131 BN) 30 mg vs. 283 mg 2.6 ans 14.7% vs. 15.2% OR=0.91 (0.76-1.09) UK TIA trial (2435 BN) Lancet. 1991;337:339-41. 1200 mg vs. 300 mg 4 ans 22.1% vs. 21.6% OR=1.02 (0.82-1.25) ATT. BMJ 2002;324:71-86. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1991;54:1044-54. ACE trial (2849 BN ) 81/32 vs 650/1300 mg 3 mois 6.2% vs. 8.4% OR=0.75 (0.58-0.97) Lancet. 1999;353:2179-84.
Aspirine Dự phòng thứ phát Sau nhồi máu, cơn thoáng, giảm nguy cơ biến cố mạch máu 13% (6-19%). Tăng nguy cơ XHN khoảng 65%, nhưng tăng nguy cơ tuyệt đối thấp (0,03%/năm), không liên quan liều. Tăng nguy cơ XH ngoài sọ (tiêu hóa++) khoảng 100%, tăng nguy cơ tuyệt đối thấp (0,12%/năm), tương quan với liều. Algra A. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999;66:557 9. ATT. BMJ 2002;324:71-86. ATT. Lancet 2009;373:1849-60. Hankey & Eikelboom. Lancet Neurol 2010;9:273-84. McQuaid & Laine. Am J Med 2006;119:624-38. Campbell et al. JAMA. 2007;297:2018-2024
Thiénopyridines Clopidogrel & ticlopidine Tiền hoạt chất Chẹn không hồi phục thụ thể ADP (P2Y12 & P2Y1) Chẹn quá trình mất hạt tiểu cầu (giai đoạn sớm kết tập TC) Ức chế hoạt hóa thụ thể GP IIb/IIIa 15% 85%
Clopidogrel Hiệu quả và dung nạp Ưu thế nhẹ hơn aspirine trong dự phòng biến cố mạch máu ở BN nguy cơ cao (CAPRIE). Phân tích dưới nhóm gợi ý lợi ích lớn của clopidogrel: Ở BN ĐTĐ Bn có tiền căn NMN hay NMCT Ít gây XH tiêu hóa OR=0.69 (0.48-1.00) RRA=0.12% /năm (0.00-0.28%) Không thay đổi nguy cơ với các dạng XH khác. Bhatt DL et al. Am Heart J 2000;140:67 73. Ringleb PA et al. Stroke 2004; 35:528 532. Sudlow CLM et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 4.
Aspirine + Clopidogrel Không có bằng chứng cho thấy phối hợp ASA + clopidogrel ưu thế hơn so với ASA hay clopidogrel khi theo dõi thời gian dài (MATCH, CHARISMA, SPS3) Tăng xuất huyết Không phủ nhận lợi ích khi dùng trên đối tượng đặc biệt Bệnh lý xơ vữa mạch máu có triệu chứng Biến cố thiếu máu gần đây dùng hai thuốc trong thời gian ngắn Thử nghiệm phối hợp thuốc kháng kết tập TC Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke (POINT) Trial (NCT00991029) Triple Antiplatelets for Reducing Dependency after Ischaemic Stroke (TARDIS) Trial http://www.strokecenter.org/trials/clinicalstudies/triple-antiplatelets-for-reducing-dependency-afterischaemic-stroke
Aspirine + Dipyridamole LP Ức chế bắt adénosine (tiểu cầu, hồng cầu, TB nội mô) kích thích adénylate cyclase tăng AMP vòng chẹn TC kết tập khởi phát bởi ADP hay yếu tố hoạt hóa TC (PAF) ASA Dipyridamole extended-release pellets Retard coating Dipyridamole Tartaric acid: Intermediator DP HP cellulose protective film + hiệu ứng giãn mạch của adénosine + tác động kháng viêm (in vitro) Improved absorption through extended-release form (for subjects with increased gastric ph) AMP vòng = ức chế giải phóng hạt ADP
ASA+DP vs. ASA phân tích gộp ESPRIT study group et al. Lancet 2006;367:1665 7
Clopidogrel vs. Dipyridamole LP+ASA Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes (PRoFESS) Trial NMN, 55 tuổi, < 120 ngày + 2 YTNC 20 332 BN theo dõi TB =2.5 năm Loại trừ: bệnh mạch vành nặng Kết cục chính: đột quỵ 9.0% vs. 8.8% HR=1.01 (0.92-1.11) Kết cục phụ: ĐQ/NMCT/chết do NN mạch máu 13.1% vs. 13.1% HR=0.99 (0.92-1.07) Sacco et al. NEJM 2008;359:1238-51
PROFESS Loại ĐQ tái phát ASA-DP vs Clopidogrel Thiếu máu 916 (9.0%) 898 (8.8%) 17 đột quỵ Xuất huyết 780 805 38 ĐQ xuất huyết Khác hay không rõ 25 ĐQ thiếu máu 83 53 45 48 ASA-DP Clopidogrel Sacco et al. NEJM 2008;359:1238-51
Thuốc chống kết tập TC ASA+clopidogrel không tốt hơn ASA hay clopidogrel về lâu dài Chảy máu nhiều hơn
Thuốc kháng kết tập tiểu cầu ĐQ không do lấp mạch từ tim Kháng KTTC được khuyến cáo (Class I; Level A). Stroke 2014;45:2160-2236. Aspirin (50 325 mg/ngày) đơn trị liệu (Class I; Level A) hay aspirin 25 mg loại đào thải chậm dipyridamole 200 mg 2 lần/ngày (Class I; Level B) : lựa chọn đầu tay Clopidogrel (75 mg) đôn trị liệu là lựa chọn thay thế (Class IIa; Level B). Phối hợp aspirin và clopidogrel có thể dùng trong 24 đầu sau ĐQ nhẹ hay cơn thoáng và duy trì đến 90 ngày (Class IIb; Level B), không khuyến cáo cho dự phòng thứ phát kéo dài (Class III; Level A). Với BN đang dùng aspirin bị NMN hay cơn thoáng (Class IIb; Level C): Không có bằng chứng ủng hộ tăng liều aspirin. Mặc dù chọn kháng KTTC khác thường được xem xét, chưa có đơn chất hay phối hợp nào được nghiên cứu đầy đủ trên BN ĐQ khi đang dùng aspirin
Kháng đông Hợp lý Hiệu quả (thậm chí hơn aspirine) trong nhiều trường hợp Bệnh mạch vành Phẫu thuật mạch máu chi dưới Rung nhĩ ++ Kiểm chứng trong 3 nghiên cứu SPIRIT (INR 3-4.5) Dừng nghiên cứu do tỉ lệ XH cao WARS Không có khác biệt giữa 2 nhóm trong tái phát nhồi máu nhưng XH cao hơn ESPRIT Ann Neurol 1997;92:2357-865 Mohr et al. WARS. N Engl J Med 2001;345:1444-51 The ESPRIT Study Group. Lancet Neurology 2007;6:115 124.
Kháng đông vs. aspirine ESPRIT Intention to treat Kháng đông Aspirine HR CI95% Bn được phân ngẫu nhiên 536 532 Tử vong do mọi nguyên nhân mạch máu, ĐQ không tử vong, NMCT không tử vong, hay XH trầm trọng 99 (19%) 98 (18%) 1.02 0.77-1.35 Tử vong do NN mạch máu hay ĐQ không tử vong 71 78 0.90 0.65-1.24 Biến chứng chảy máu nặng Ngoài sọ Trong sọ 45 27 18 18 9 9 2.56 1.48-4.43 Biến chứng chảy máu tử vong 11 4 2.8 0.9-8.8 Biến cố thiếu máu chính: tử vong do mọi nguyên nhân mạch máu, ĐQ không tử vong, NMCT không tử vong, hay XH trầm trọng Tử vong do NN mạch máu hay ĐQ không tử vong hay NMCT không tử vong 62 84 0.73 0.52-1.01 79 92 0.85 0.63-1.15 ĐQ thiếu máu đầu tiên 41 53 0.76 0.51-1.15 The ESPRIT Study Group. Lancet Neurology 2007;6:115 124.
Nhồi máu do lấp mạch từ tim 20
Rung nhĩ 1-2% dân số chung bị rung nhĩ <0.5% trước 50 tuổi 5-15% sau 80 tuổi Tỉ lệ còn tăng trong thập kỷ sắp đến German Stroke Databank Tăng gấp 5 lần nguy cơ đột quỵ thiếu máu não 1/5 BN bị đột quỵ thiếu máu não Tần suất bị ước lượng thấp ++ (rung nhĩ cơn) Grau et al. Stroke 2001;32:2559-66.
NMN và rung nhĩ Tiên lượng NMN do rung nhĩ: Tử vong cao hơn Nặng hơn Ng/cứu trên dân số (3530 patients) 1/5 BN ĐQ thiếu máu não co rung nhĩ 30% sau 70 tuổi Cohorte Framingham n=501, FA n=130 % Tử vong (1 tháng) % Tàn phế nặng: Barthel <40 40 30 32.5 80 70 60 50 73.3 58.3 Patients avec FA Patients sans FA 20 40 10 0 16.2 Avec FA (869) Sans FA (2661) 30 20 10 0 32.5 36.4 16.3 15.8 30 10.9 Phase aiguë 3 mois 6 mois 12 mois Marini et al Stroke 2005;36:1115-19. Lin et al. Stroke 1996;27:1760-4.
Kháng đông uống và rung nhĩ ĐQ thiếu máu RRR=66% (IC: 43-80) (12% vs 4%) RRR=67% (54-77) Hart RG. Ann Intern Med 2007;146:857-67.
Kháng đông uống trực tiếp Ức chế trực tiếp thrombine Vai trò chính thrombine (II) = bước cuối (chuyển fibrinogène thành fibrine) Ức chế trực tiếp thrombine = ximelagatran, dabigatran Anti-Xa Gián tiếp (liên kết với đồng yếu tố: antithrombine=idraparinux, fondaparinux) Trực tiếp (vị trí hoạt hóa yếu tố Xa=apixaban, rivaroxaban, edoxaban) Turpie AGG. Eur Heart J 2007;29:155-65. Hankey & Eikelboom. Lancet Neurol 2009;9:273-84.
Lược sử Dabigatran 1 RE-LY (Randomized Evaluation of Long Term Anticoagulation Therapy) Dabigatran 150 mg BID; Dabigatran 110 mg BID Rivaroxaban 2 Apixaban 3 ROCKET-AF (Rivaroxaban Once-Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation) Rivaroxaban 20 mg QD ARISTOTLE (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation) Apixaban 5 mg BID Edoxaban 4 ENGAGE AF-TIMI 48 (Effective Anticoagulation with Factor Xa Next Generation in Atrial Fibrillation-Thrombolysis In Myocardial Infarction) Edoxaban 60 mg QD regimen; Edoxaban 30 mg QD regimen 1. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151; 2. Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883-891; 3. Granger CB et al. N Engl J Med 2011;365:981-992; 4. Giugliano RP et al. N Engl J Med 2013;369:2093-2104.
Đặc điểm BN RE-LY (Dabigatran) ROCKET-AF (Rivaroxaban) ARISTOTLE (Apixaban) ENGAGE AF (Edoxaban) Randomized, n 18,113 14,264 18,201 21,105 Age, years 72 ± 9 73 [65-78] 70 [63-76] 72 [64-78] Female, % 37 40 36 39 Ø CHADS 2 score 2.1 3.5 2.1 2.8 Paroxysmal AF, % 32 18 15 25 Prior stroke/tia, % 20 55 19 28 VKA naïve, % 50 38 43 41 Aspirin use, % 40 36 31 29 Median follow-up, years 2.0 1.9 1.8 2.8 Median TTR, % 66 58 66 68 CHADS 2 33 32 13 30 34 53 35 87 36 0-1 2 3-6 1. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151; 2. Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883-891; 3. Granger CB et al. N Engl J Med 2011;365:981-992; 4. Giugliano RP et al. N Engl J Med 2013;369:2093-2104. 47
So sánh hiệu quả NOACs và warfarin ĐQ và biến cố lấp mạch hệ thống Study (Relative risk 95% CI) Relative risk (95% CI) NOAC events Warfarin events RE-LY* 0.66 (0.53-0.82) p=0.0001 134/6076 199/6022 ROCKET AF 0.88 (0.75-1.03) p=0.12 ARISTOTLE 0.80 (0.67-0.95) p=0.012 269/7081 306/7090 212/9120 265/9081 ENGAGE AF-TIMI 48 Combined 0.88 (0.75-1.02) p=0.10 0.81 (0.73-0.91) p<0.0001 296/7035 337/7036 911/29,312 1107/29,229 0.5 1.0 Favours NOAC Favours warfarin 1.5 *Dabigatran 150 mg BID; rivaroxaban 20 mg QD; apixaban 5 mg BID; edoxaban 60 mg QD regimen Ruff CT et al. Lancet 2013;383:955-62.
So sánh hiệu quả NOACs và warfarin chảy máu nặng Study Relative risk (95% CI) Relative risk (95% CI) NOAC events Warfarin events RE-LY* 0.94 (0.82-1.07) p=0.34 375/6076 397/6022 ROCKET AF 1.03 (0.90-1.18) p=0.72 ARISTOTLE 0.71 (0.61-0.81) p<0.0001 395/7111 386/7125 327/9088 462/9052 ENGAGE AF-TIMI 48 Combined 0.80 (0.71-0.90) p=0.0002 0.86 (0.73-1.00) p=0.06 444/7012 557/7012 1541/29,287 1802/29,211 0.5 1.0 Favours NOAC Favours warfarin 1.5 *Dabigatran 150 mg BID; rivaroxaban 20 mg QD; apixaban 5 mg BID; edoxaban 60 mg QD regimen Ruff CT et al. Lancet 2013;383:955-62.
Kết cục an toàn thứ phát Cộng gộp NOACs so với warfarin Outcome Relative risk (95% CI) Relative risk (95% CI) NOAC events Warfarin events Intracranial haemorrhage Gastrointestinal bleeding 0.48 (0.39-0.59) p<0.0001 1.25 (1.01-1.55) p=0.043 204/29,287 425/29,211 751/29,287 591/29,211 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 Favours NOAC Favours warfarin Treatment arms analysed: Dabigatran 150 mg BID; rivaroxaban 20 mg QD; apixaban 5 mg BID; edoxaban 60 mg QD regimen Ruff CT et al. Lancet 2013;383:955-62.
Kết cục an toàn thứ phát Cộng gộp NOACs so với warfarin Outcome Relative risk (95% CI) Relative risk (95% CI) NOAC events Warfarin events Ischaemic stroke Haemorrhagic stroke Myocardial infarction All-cause mortality 0.92 (0.83-1.02) p=0.10 0.49 (0.38-0.64) p<0.0001 0.97 (0.78-1.20) p=0.77 0.90 (0.85-0.95) p=0.0003 665/29,292 724/29,221 130/29,292 263/29,221 413/29,292 432/29,221 2022/29,292 2245/29,221 0.5 1.0 Favours NOAC Favours warfarin 1.5 Treatment arms analysed: Dabigatran 150 mg BID; rivaroxaban 20 mg QD; apixaban 5 mg BID; edoxaban 60 mg QD regimen Ruff CT et al. Lancet 2013;383:955-62.
Phânb tích dưới nhóm ĐQ và lấp mạch hệ thống Cộng gộp NOACs so với warfarin Parameter Relative risk (95% CI) Relative risk (95% CI) NOAC events Warfarin events Age (years) <75 75 Sex Female Male Diabetes No Yes Previous stroke or TIA No Yes Creatinine clearance (ml/min) <50 50-80 >80 CHADS 2 score 0-1 2 3-6 VKA status Naïve Experienced Centre-based TTR <66% 66% 0.85 (0.73 0.99) 0.78 (0.68 0.88) 0.78 (0.65 0.94) 0.84 (0.75 0.94) 0.83 (0.74 0.93) 0.80 (0.69 0.93) 0.78 (0.66 0.91) 0.86 (0.76 0.98) 0.79 (0.65 0.96) 0.75 (0.66 0.85) 0.98 (0.79 1.22) 0.75 (0.54 1.04) 0.86 (0.70 1.05) 0.80 (0.72 0.89) 0.75 (0.66 0.86) 0.85 (0.70 1.03) 0.77 (0.65 0.92) 0.82 (0.71 0.95) p=0.38 p=0.52 p=0.73 p=0.30 p=0.12 p=0.76 p=0.31 p=0.60 496/18,073 415/11,188 382/10,941 531/18,371 622/20,216 287/9096 483/20,699 428/8663 249/5539 405/13,055 256/10,626 69/5058 247/9563 596/14,690 386/13,789 522/15,514 509/16,219 313/12,642 578/18,004 532/11,095 478/10,839 634/18,390 755/20,238 356/8990 615/20,637 495/8635 311/5503 546/13,155 255/10,533 90/4942 290/9757 733/14,528 513/13,834 597/15,395 653/16,297 392/12,904 0.5 1.0 Favours NOAC Favours warfarin 1.5 Ruff CT et al. Lancet 2013;383:955-62.
Phân tích dưới nhóm chảy máu nặng Cộng gộp NOACs so với warfarin Parameter Relative risk (95% CI) Relative risk (95% CI) NOAC events Warfarin events Age (years) <75 75 Sex Female Male Diabetes No Yes Previous stroke or TIA No Yes Creatinine clearance (ml/min) <50 50-80 >80 CHADS 2 score 0-1 2 3-6 VKA status Naïve Experienced Centre-based TTR <66% 66% 0.79 (0.67 0.94) 0.93 (0.74 1.17) 0.75 (0.58 0.97) 0.90 (0.72 1.12) 0.71 (0.54 0.93) 0.90 (0.78 1.04) 0.85 (0.72 1.01) 0.89 (0.77 1.02) 0.74 (0.52 1.05) 0.91 (0.76 1.08) 0.85 (0.66 1.10) 0.60 (0.45 0.80) 0.88 (0.65 1.20) 0.86 (0.71 1.04) 0.84 (0.76 0.93) 0.87 (0.70 1.08) 0.69 (0.59 0.81) 0.93 (0.76 1.13) p=0.28 p=0.29 p=0.12 p=0.70 p=0.57 p=0.09 p=0.78 p=0.022 1317/18,460 1328/10,771 751/8682 1495/14,530 481/11,278 872/7691 1070/20,638 495/8669 514/4376 1104/10,139 625/8681 76/3090 530/7403 1640/12,716 656/12,776 909/16,446 484/10,972 668/10,944 1543/18,396 1346/10,686 920/8645 1548/14,544 678/11,294 937/7583 1280/20,619 553/8600 620/4346 1174/10,228 672/8595 126/3078 597/7498 1745/12,611 786/12,820 1040/16,265 702/11,021 736/11,049 0.5 1.0 Favours NOAC Favours warfarin 1.5 Ruff CT et al. Lancet 2013;383:955-62.
1. NM không phải dạng lỗ khuyết (CT hay MRI) 2. Không có sang thương xơ vữa (hẹp 50%) ở ĐM phụ trách vùng nhồi máu 3. Không có bệnh lý tim mạch chính gây lấp mạch 4. Không có nguyên nhân xác định khác 12 ng/cứu Tỉ lệ lưu hành 9-25% (9 ng/cứu) Tuổi trung bình = 65 42% nữ FOP : 25 58% (3 ng/cứu/12) Tỉ lệ tái phát: 4.5%/năm (theo dõi 2.7 năm) Tỉ lệ tái phát ESUS > non ESUS (1 ng/cứu) Tỉ lệ rung nhĩ 29% (1 ng/cứu) Hart et al. Stroke. 2017;48:867-872.
Đánh giá thuốc kháng đông trực tiếp trong ESUS Ngcứu NAVIGATE-ESUS (rivaroxaban) : dừng vì không hiệu quả Ngcứu RESPECT-ESUS (dabigatran) : đang tiến hành 34
Kết luận Nhồi máu não không do lấp mạch từ tim Lựa chọn điều trị hạn chế Kháng KTTC nguy cơ xuất huyết Tiềm năng kháng thuốc chống KTTC Lợi ích của thuốc KTTC mới? Nhồi máu não do lấp mạch từ tim Rung nhĩ đứng hàng đầu dù bị ước lượng thấp +++ Lợi ích chính của điều trị kháng đông Kháng đông trực tiếp ngày càng dùng nhiều (ít nuy cơ XH não, không cần theo dõi bằng xét nghiệm ) 35