Број 9 ВОЈНОСАНИТЕТСКИ ПРЕГЛЕД Страна 683 P R I K A Z S L U Č A J A UDC: 616.61-006.551:616-056.7 Kompleks nefronoftiza medularna cistička bolest bubrega Marijana Stanišić, Rajko Hrvačević, Zoran Paunić, Stanko Petrović Vojnomedicinska akademija, Klinika za nefrologiju, Beograd Uvod. Kompleks nefronoftiza medularna cistička bolest bubrega je genetski heterogena grupa urođenih tubuloinetrsticiuijumskih nefritisa. Nefronoftiza se javlja u najmanje 3 kliničke varijante, nasleđuje se autozomno recesivno, ispoljava se u ranom životnom dobu i najčešće je urođeno oboljenje bubrega koje dovodi do hronične bubrežne insuficijencije u detinjstvu, dok se medularna cistička bolest bubrega nasleđuje autozomno dominantno, manje je zastupljena, a hronična bubrežna insuficijencija se javlja kasnije. Ove dve forme oboljenja imaju sličnu kliničku sliku i morfološke promene na bubrezima, ali ekstrarenalne manifestacije, životno doba u kom nastaje terminalna bubrežna insuficijencija i familijarna zastupljenost pomažu u razlikovanju ovih bolesti. Prikaz bolesnika. U radu je prikazan slučaj 20-godišnje bolesnice, kod koje je posumnjano da se radi o kompleksu nefronoftiza medularna cistička bolest bubrega na osnovu početne bubrežne insuficijencije, uočene u rutinski uzetim laboratorijskim nalazima i na osnovu nalaza bilateralnih cisti u kortikomedularnoj regiji bubrega pri ultrazvučnom pregledu abdomena. Zaključak. Na ovo oboljenje treba posumnjati kod dece i adolescenata sa progresivnom bubrežnom insuficijencijom, karakterističnom kliničkom slikom i laboratorijskim nalazima krvi i urina, ultrazvučno verifikovanim kortikomedularnim cistama u oba bubrega i familijarnom zastupljenošću bolesti. Ključ ne reč i : nefritis, intersticijalni; nefritis, nasledni; bubreg, cistični; bubreg, hronična insuficijencija; dijagnoza; dijagnoza diferencijalna; deca; adolescenti. Uvod Kompleks nefronoftiza medularna cistička bolest bubrega (NF-MCBB) obuhvata 2 grupe hereditarnih tubulointersticijumskih nefritisa sa sličnom kliničkom slikom i patomorfološkim promenama u bubrezima. Ovo oboljenje se karakteriše bilateralnim kortikomedularnim cistama i tubulointersticijskom sklerozom, što vodi ka terminalnoj bubrežnoj insuficijenciji (TBI) (1). Nefronoftiza se nasleđuje autozomno recesivno. Postoje 3 forme oboljenja kod kojih su promene lokalizovane samo na bubrezima i postoje forme sa ekstrarenalnim manifestacijama (tabela 1). Medularna cistička bolest bubrega se nasleđuje autozomno dominantno, ali genski lokus nije poznat (2). Učestalost pojavljivanja je manja u odnosu na NF (tabela 2). Obe forme oboljenja dovode do TBI. Kod NF ona nastaje do 20. godine života, a kod MCBB između 25. i 50. godine života (2). Razlike među polovima i rasama ne postoje. Familijarna zastupljenost je neophodna za postavljanje dijagnoze MCBB, a prisutna je i u oko 67% slučajeva NF (2). Ekstrarenalne manifestacije se ne javljaju u MCBB, a karakteristične su za NF1 i to: okulomotorna apraksija Cogan tip, Senior-Loken sindrom (retinitis pigmentosa), Mainzer-Saldino sindrom (fibroza jetre i displazija kostiju), Joubert sindrom (retinalna degeneracija, aplazija vermisa, psihomotorna retardacija), Sensebrenner sindrom (kranioektodermalna displazija i elektroretinalni poremećaji) (1). U početku bolesti promenama su zahvaćeni distalni tubuli (pars convoluta) i sabirni kanalići u vidu zadebljanja tubulske bazalne membrane (TBM), kao i intersticijum. Nađena je patološka ekspresija receptora za α5 integrin fibronektin na TBM kao kompenzacijski mehanizam zbog smanjene funkcije α6 integrina, što vodi ka destrukciji TBM (tipični rani patohistološki nalaz za NF-MCBB) (3). Tok bolesti je sporo-progresivan, a u osnovi je pojava infiltracije inflamacijskim ćelijama i fibroza intersticijuma, atrofija i proširenje tubula sa formiranjem cista u kortikomedularnom spoju, Stanišić M, et al. Vojnosanit Pregl; 2005; 62(9): 683 688.
Страна 684 ВОЈНОСАНИТЕТСКИ ПРЕГЛЕД Број 9 Tabela 1 Tipovi nefronoftize Tip Nasleđe Lokus Hromozom Gen Genski defekt NF1 AR NPH1 2q12-q13 NPH1, nephrocystin Homozigotna / heterozigotna delecija sa point mutacijom NF2 AR NPH2 9q22-q31 Nepoznat Nepoznat NF3 AR NPH3 3q21-q22 Nepoznat Nepoznat Okularna motorna NPH1, sa udruženim Homozigotna delecija AR NPH1 2q12-q13 apraksija, Cogan tip defektima ili point mutacija Senior-Loken sindrom, rani početak AR Nepoznat Nepoznat Nepoznat Nepoznat Senior-Loken sindrom, Moguća homozigotna AR Nepoznat Verovatno, 2q12-q13 Nepoznat kasni početak delecija Joubert sindrom tip B AR Nepoznat Nepoznat Nepoznat Nepoznat NF nefronoftiza AR autozomno recesivno Tabela 2 Tipovi medularne cističke bolesti bubrega Tip Nasleđe Lokus Hromozom Gen Genentski defekt MCBB1 AD MCKD1 1q21 nepoznat nepoznat MCBB2 AD MCKD2 16p1 nepoznat nepoznat MCKD medularna cistička bolest bubrega AD autozomno dominantno nasleđivanje koje postaju vidljive u kasnijem toku bolesti (4). Kasnije dolazi i do zahvatanja glomerula u smislu pojave periglomerulske fibroze i segmentne obliteracije kapilara glomerula. Sve ove promene dovode do difuzne atrofije korteksa i do smanjenja veličine bubrega (5). Bolest je u početku asimptomatska, a u daljem toku ispoljavaju se znaci oštećenja tubulske funkcije bubrega, tj. javlja se smanjenje sposobnosti koncentracije urina i reapsorpcije natrijuma: poliurija, polidipsija, enureza, dehidratacija, hipotenzija, kao i normocitna normohromna anemija, pri čemu je stepen anemije izraženiji nego stepen smanjenja jačine glomerulske filtracije (JGF). Navedeni simptomi se najpre javljaju kod tipa NF1 (između 4. i 6. godine života), a TBI najranije nastaje u tipu NF2 (između 1. i 3. godine života) (2). Klinička slika se može razlikovati u zavisnosti od prisustva ekstrarenalnih manifestacija. U laboratorijskim nalazima se registruju hiponatremija, hiperkalemija, metabolička acidoza sa normalnim anjonskim zjapom, a u urinu izražena natriurija i proteinurija tubulskog tipa. Urinarne infekcije su retke, što je značajno u diferencijalnoj dijagnozi prema drugim naslednim policističkim bolestima bubrega. Za postavljanje dijagnoze neophodno je, pored kliničke slike i familijarne zastupljenosti, sprovesti morfološkoradiološka ispitivanja (ultrasonografiju, kompjuterizovanu tomografiju i magnetnu rezonanciju abdomena), biopsiju bubrega i genetsko ispitivanje (3). Od dodatne dijagnostike od pomoći mogu biti pregled očnog dna, elektroretinografija, kao i funkcijska i morfološka ispitivanja jetre. Terapija je simptomatska: povećan unos tečnosti, nadoknada natrijuma, korekcija renalne tubulske acidoze i hiperkalemije, te korekcija anemije. U terminalnoj fazi hronične bubrežne insuficijencije (HBI) bolest se leči hemodijalizom ili transplantacijom bubrega (preporučuje se kadaverska transplantacija zbog mogućeg prisustva supkliničkih formi oboljenja kod članova porodice). Rezultati transplantacije bubrega su dobri i do sada nisu registrovani slučajevi rekurencije bolesti u renalni alograft (2). Prikaz bolesnika Cilj rada je prikaz bolesnika, dijagnostičkog protokola i diferencijacije dijagnostičkih dilema. Bolesnica stara 20 godina, iz Beograda, na ispitivanje je primljena zbog slučajno ustanovljene početne bubrežne insuficijencije (BI). Prilikom prijema negirala je bilo kakve tegobe. Heteroanamnestički (od majke bolesnice) dobili smo podatak o polidipsiji tokom poslednjih nekoliko meseci, što je i bio razlog kontrole rutinskih laboratorijskih analiza krvi i urina. Njima je otkriveno postojanje početne BI (urea 18,5 mmol/l, kreatinin 215 μmol/l) i anemije (Er 3,57 10 12 /l, Hgb 100 g/l, Hct 31%) uz uredne ostale nalaze krvi i urina. Ambulantno je urađen i ultrazvučni pregled bubrega koji je pokazao redukciju parenhima bubrega sa obostranim prisustvom sitnih cističkih formacija u medularnom delu korteksa, prečnika od nekoliko milimetara do 1 cm. Uz ciste registrovane su i brojne punktiformne kalcifikacije. Bolesnica je negirala postojanje ranijih urinarnih infekcija, kao i prisustvo bubrežnih oboljenja u porodici. Fizički nalaz prilikom prijema bio je u potpunosti uredan. Krvni pritisak je imao vrednosti 120/80 mmhg. Laboratorijski nalazi: SE 28, CRP < 3,5 mg/l, Le 4,2 10 9 /l (diferencijalna krvna slika normalna),
Број 9 ВОЈНОСАНИТЕТСКИ ПРЕГЛЕД Страна 685 Sl. 1 KT abdomena ( blago dilatirani žučni putevi) Er 3,58 10 12 /l, Hgb 98 g/l, Hct 30,9%, MCV 86,3 μl, MCHC 318 g/l, ureja 17,3 9,3 mmol/l, Cr 208 178 μmol/l, K 4,2 4,4 mmol/l, Na 139 136 mmol/l, glikemija 4,0 5,0 mmol/l, acidum uricum 349 μmol/l, Ca 2,23 1,98 mmol/l, P 1,3 mmol/l, bilirubin 6 µmol/l, AST 18 j/l, ALT 13 j/l, GGT 15 j/l, ALP 51 j/l, INR 1,0, TV 17s, aptt 30s, amilaza 430 381 j/l (ref. do 220), lipaza 46 j/l (ref. do 60), holesterol 4,79 mmol/l, trigliceridi 1,25 mmol/l, proteini 72 g/l, albumin 44 42 g/l, elektroforeza proteina (normalan nalaz), IgG 10,9 g/l, IgA 1,72 g/l, IgM 1,2 g/l, C3c 0,68 0,141 g/l (ref. 0,75 1,4), C4 0,16 0,89 g/l, CH50 105 jed. (ref. vred. 80 140), Fe 17 mmol/l, TIBC 54 mmol/l, sat. Fe 31%, HBs Ag neg, anti HCV antitela neg, anti HIV antitela neg. Gasne analize arterijske krvi: ph 7,384 7,414, pco 2 31,2 37,1 mmhg, so 2 97,1%, HCO 3 18,2 23,3 mmol/l, BE od -5,5 do -0,5 mmol/l i PTH 16,25 pmol/l (ref. 1,59 6,89). Urin: izgled bistar, reakcija alkalna, specifična težina 1 005. U sedimentu urina 4 6 leukocita po vidnom polju, 3 5 svežih eritrocita, nešto sluzi, malo bakterija. Urinokultura sterilna. Proteinurija se kretala od 420 (prilikom prijema) do 195 (prilikom otpusta) mg/24 h, natriurija 125 223 mmol/24h, kalciurija 1,0 mmol/24h, fosfaturija 18,7 mmol/24h, glikozurija negativna (i kvantitativno), β2- mikroglobulinurija 9 000 μg/l (ref. 660 2 740). Citološki pregled urina: nađene su ćelije urotela, bakterije i neutrofili. Nisu nađene maligne ćelije, makrofagi i eozinofili. Tubulska reapsorpcija fosfata (TRP) 75%, frakcijska ekskrecija natrijuma (FENa) 1,57 3,18%, klirens kreatinina 35,02 39,7 ml/min. Ehotomografija abdomena: bubrezi su uzdužnog promera oko 12 cm, lako neravne lateralne konture, hiperehogenog parenhima, sa nizom sitnih cističkih formacija promera do 1cm na kortikomedularnoj granici, bez znakova hidronefroze i kalkuloze. Ultrasonografskim color Doppler pregledom obostrano se registruje uredna arterijska i venska cirkulacija u parenhimu, sa normalnim vrednostima indeksa rezistencije u interlobarnim arterijama (0,63). Nadbubrezi nisu uvećani. Jetra je blago uvećana, difuzno lako nehomogena, naglašenijih žučnih puteva. Žučna kesa urednih zidova i bez kalkuloze. Pankreas hipoehogen, sa sitnim kalcifikacijama, nije uvećan. Slezina homogena, normalne veličine. Bešika je normalnog izgleda, a u Duglasovom prostoru nema slobodne tečnosti. Levi jajnik promera 4 cm, sa većom septiranom cistom, a desni jajnik promera 4,1 cm, sa više manjih cisti. Ehotomografija vrata: štitasta žlezda homogena, nije uvećana, paratireoidne žlezde na tipičnim mestima nisu uočene. Mikciona uretrocistografija (MUCG): normalan nalaz, nema vezikoureternog refluksa. Kompjuterizovana tomografija abdomena: jetra je blago uvećana. Intrahepatički žučni putevi lako dilatirani, naročito u desnom režnju, u nivou VII i VIII segmenta, promera do 1cm (slika 1). Oba bubrega u celini izmenjenog parenhima, sa prisutnim sitnim, cističkim formacijama koje su dijametra manjeg od 1 cm (slika 2). Kalkulusi se ne diferenciraju, kanalni sistem je normalne širine, a bubrezi dobro koncentrišu i na vreme izlučuju kontrast. Ureteri nisu dilatirani. Ostali nalaz uredan. Nalaz oftalmologa: VOD 1,0, VOS 1,0, nalaz na očnom dnu uredan, kao i nalaz vidnog polja (pregled po Goldmanu). Neurološki nalaz uredan. Tokom hospitalizacije kod bolesnice je uz primenjenu infuzionu terapiju i korekciju metaboličke acidoze modifikovanim Schollovim rastvorom (samo Na-citrat) i sodom bikarbonom postignuto blago poboljšanje serumskih vrednosti ureje i kreatinina. Započeta je terapija peroralnim preparatima gvožđa i rekombinovanim humanim eritropoetinom.
Страна 686 ВОЈНОСАНИТЕТСКИ ПРЕГЛЕД Број 9 Sl. 2 KT abdomena ( kortikomedularne ciste u bubregu) Diskusija Dijagnoza NF-MCBB kod naše bolesnice je postavljena na osnovu kliničke slike, laboratorijskih nalaza i radiološki verifikovanih obostranih kortikomedularnih cisti promera do 1 cm. U sklopu i u prilog osnovne bolesti, postoje normocitna normohromna anemija, kao i blaga kompenzovana metabolička acidoza. Bolesnica je prilikom prijema bila i lako dehidrirana, u sklopu hipernatriurije, a rehidratacijom je došlo do blagog oporavka bubrežne funkcije. U sklopu bubrežne insuficijencije (klirens kreatinina do 39 ml/min), nađene su povišene vrednosti PTH (za oko 2,5 puta više u odnosu na gornju granicu normalnih vrednosti) i snižen TRP, uz normalne Ca i P u krvi. Za sada nema elemenata za primarni hiperparatireoidizam i ultrazvučnim pregledom vrata nisu viđene povećane paratireoidne žlezde. U dostupnoj literaturi nismo našli opise ovako izraženog sekundarnog hiperparatireoidizma u sklopu NF-MCBB u ovako ranoj fazi BI. Eventualni primarni hiperparatireoidizam je takođe opisan samo udružen sa medularnom spongiozom bubrega u jednoj seriji je čak 25% bolesnika sa medularnom spongiozom bubrega imalo adenom paratireoidne žlezde (6). Kod naše bolesnice postoji i delimična dilatacija žučnih puteva viđena na nalazu kompjuterizovane tomografije abdomena, uz normalnu sintetsku funkciju jetre i bez znakova njene lezije. U literaturi se, veoma retko, opisuju multicističke promene na bubrezima, udružene sa promenama na jetri (Carolijeva bolest, fibroza jetre) (7, 8). U našoj literaturi navedeni su podaci da kod bolesnika lečenih od nefronoftize često postoji udružena kongenitalna fibroza jetre, te je data sugestija uvođenja novog oblika bolesti kompleks nefronoftiza kongenitalna fibroza jetre (9). Diferencijalno-dijagnostički moglo se posumnjati i na: medularnu spongiozu bubrega, multicističku renalnu displaziju, policističku bolest bubrega, refluksnu nefropatiju i zadnju valvulu uretre sa hidronefrozom. Izostanak urinarnih infekcija, nefrolitijaze, mikrohematurije i lokalizacija cista u kortikomedularnoj, a ne u prekaliksnoj regiji, kao i rana pojava HBI, isključuju medularnu spongiozu bubrega. Kod policističke bolesti, bubrezi su veći, kao i ciste u njima (ovde je veličina bubrega normalna sa cistama do 1 cm, ograničenim na kortikomedularnu gra-
Број 9 ВОЈНОСАНИТЕТСКИ ПРЕГЛЕД Страна 687 nicu). Obostranu multicističku renalnu displaziju isključuje relativno očuvana JGF, a unilateralnu normalan pijelokaliksni sistem (bez atrezije uretera/pijelona) i prisutnost cisti u oba bubrega. Normalan nalaz MUBB govori protiv refluksne nefropatije i dijagnoze zadnje valvule uretre. Prognoza: NF i MCBB uvek dovode do TBI. Incidencija NF u SAD je 9 slučajeva na 8,3 miliona stanovnika i predstavlja najčešći genetski uzrok TBI u prve 2 decenije života, sa učestalošću od 5 do 15% (3). Incidencija NF u Evropi je veća, a u 15 25% slučajeva je uzročnik TBI kod dece (10). MCBB je mnogo ređa (3). Pouzdani statistički podaci o učestalosti kompleksa NF-MCBB u našoj zemlji ne postoje. U našem odeljenju za hemodijalizu leči se jedna bolesnica kod koje je uzrok TBI juvenilna nefronoftiza, a dijagnoza oboljenja je postavljena u ranom detinjstvu. U slučaju naše bolesnice ne možemo sa sigurnošću reći o kom se obliku NF-MCBB kompleksa radi, pošto nije urađeno genetsko ispitivanje i biopsija. Protiv juvenilne nefronoftize NF1 i infantilne nefronoftize NF2 govori relativno očuvana bubrežna funkcija. Postojanje blage hepatomegalije i lako proširenih žučnih puteva u desnom režnju jetre, kao praktično jedine ekstrarenalne manifestacije bolesti, može da ukaže na eventualno adolescentnu nefronoftizu (NF3). MCBB obično nije udružena sa ekstrarenalnim manifestacijama bolesti (1), a sa druge strane, kod NF3, TBI obično nastupa već sa 19 godina i ukoliko postoje ekstrarenalne manifestacije one su obično udružene i sa promenama na retini (2, 7, 8). Ovakav nalaz kod naše bolesnice govori u prilog genetske heterogenosti i otežane klasifikacije ovih bolesti, zbog čega je i ispravnije koristiti naziv kompleks NF-MCBB. Biopsija bubrega kod naše bolesnice nije rađena zbog stepena već ispoljene renalne insuficijencije i većeg rizika od postbiopsijskog krvarenja. U ovom stadijumu, u kliničkoj praksi, biopsija se po pravilu i ne radi jer njen nalaz ne mora biti specifičan (10). Zaključak Kompleks NF-MCBB je relativno retko oboljenje bubrega koje spada u grupu hereditarnih tubulointersticijumskih oboljenja. Uzročna terapija ne postoji i bolest se uvek završava terminalnom renalnom insuficijencijom. Na ovo oboljenje treba uvek posumnjati kod dece i adolescenata sa progresivnom bubrežnom insuficijencijom, karakterističnom kliničkom slikom, laboratorijskim nalazima krvi i urina, ultrazvučno verifikovanim kortikomedularnim cistama u oba bubrega i familijarnom zastupljenošću bolesti. LITERATURA 1. Apostolou T, Nikolopoulou N, Theodoridis M, Koumoustiotis V, Pavlopoulou E, Chondros D, et al. Late onset of renal disease in nephronophthisis with features of Joubert syndrome type B. Nephrol Dial Transplant 2001; 16(12): 2412 5. 2. Hildebrandt F, Omram H. New insights: nephronophthisis-medullary cystic kidney disease. Pediatr Nephrol 2001; 16(2): 168 76. 3. Heninger E, Otto E, Imm A, Caridi G, Hildebrandt F. Improved strategy for molecular genetic diagnostics in juvenile nephronophthisis. Am J Kidney Dis 2001; 37(6): 1131 9. 4. Waldherr R, Lennert T, Weber HP, Fodisch HJ, Scharer K. The nephronophthisis complex. A clinicopathologic study in children. Virchows Arch A Pathol Anat Histol 1982; 394(3): 235 54. 5. Grantham JJ, Nair V, Winklhofer F. Cystic disease of the kidney. In: Brenner BM, editor. Brenner & Rector's The Kidney. Vol. 2. 6th editor. Philadelphia: WB Saunders; 2000. p. 1699 730. 6. Maschio G, Tessitore N, D'Angelo A, Fabris A, Corgnati A, Oldrizzi L, et al. Medullary sponge kidney and hyperparathyroidism a puzzling association. Am J Nephrol 1982; 2(2): 77 84. 7. Proesmans W, Van Damme B, Macken J. Nephronophthisis and tapetoretinal degeneration associated with liver fibrosis. Clin Nephrol 1975; 3(4): 160 4. 8. Witzleben CL, Sharp AR. "Nephronophthisis-congenital hepatic fibrosis": an additional hepatorenal disorder. Hum Pathol 1982; 13(8): 728 33. 9. Popović-Rolović M, Marsenić O, Kostić M, Peco-Antić A, Jovanović O, Kruščić D, et al. Cystic kidney disease genetics, pathogenesis and clinical aspects in children. Srp Arh Celok Lek 1996; 124 Suppl 1: 222 8. (Serbian) 10. Niaudet P. Nephronophthisis-medullary cystic kidney disease complex. In: Rose BD, editor. UpToDate: Textbook of Pediatrics [book on CD-ROM]. Wellesley (MA): UpToDate; 2004. Rad je primljen 17. I 2005. god.
Страна 688 ВОЈНОСАНИТЕТСКИ ПРЕГЛЕД Број 9 Abstract Stanišić M, Hrvačević R, Paunić Z, Petrović Z. Vojnosanit Pregl 2005; 62(10): : 683 688. NEPHRONOPHTHISIS AND MEDULLARY CYSTIC KIDNEY DISEASE COMPLEX Background. Nephronophthisis and medullary cystic kidney disease complex refers to the genetic heterogeneous group of inherited tubulointerstital nephritis. Nephronophthisis comprises at last 3 clinical manifestations, has the autosomal recessive pattern of inheritance, appears early in life and is the most frequent inherited kidney disease that causes terminal renal failure in childhood, while medullary cystic kidney disease has the autosomal dominant pattern of inheritance, is less frequent, and terminal renal failure appears later in life. These two forms have similar clinical and morphological findings but extrarenal manifestations, the median ages of occurence of terminal renal failure, and siblings presence help us distinguish these diseases. Case report. In this article we illustrated the case of a 20- years old patient with the suspicion of having complex nephornophthisis and medullary cystic kidney disease based upon mild renal failure, seen in routinely taken laboratory findings and bilateral cysts in corticomedullary region of the kidneys verified on abdominal ultrasound examination. Conclusion. This disease shold rise suspicion in children or adolescents with progressive renal failure, a typical clinical manifestation, blood and urine samples results, bilateral cysts in the corticomedullary region of the kidneys seen during ultrasound examination of the kidneys and family inheritance. K e y w o r d s : nephritis, interstitial; nephritis, hereditary; kicney, cystic; kidney failure, chronic; diagnosis; diagonosis, differential; child; adolescent. Correspodence to: Marijana Stanišić, Ilije Đuričića 11/25, 11000 Beograd, Srbija i Crna Gora. Tel. +381 11 23 91 345. E-mail: makicule@eunet.yu