PHỐI HỢP THUỐC SỚM TRONG ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÍP 2 BS.Đinh Thị Thảo Mai Khoa Nội Tiết BV Chợ Rẫy Đơn trị liệu trong điều trị ĐTĐ típ 2 1
Ca lâm sàng Ca lâm sàng (1) BN nam 39 tuổi BN là tài xế xe tải chở hàng đi liên tỉnh, Đái tháo đường phát hiện 2 năm được điều trị metformin 500 mgx2 /ngày, không uống thuốc điều đặn Gia đình có mẹ bị ĐTĐ Tái khám lần sau cùng Nặng: 54kg cao: 165 cm BMI 19.8, HA: 13/9 mmhg. ĐH đói: 285 mg/dl, ĐH sau ăn: 371 mg/dl, HbA1c: 10 % Creatinin: 1,2 mg/dl, GFR: 63 ml/min/1.73m2, A/C niệu 15 mg/g Cholesterol 350 mg/dl, HDL 42 mg/dl, LDL160 mg/dl, TG 220m g/dl SGOT: 45 U/L SGPT: 50 U/L Ca lâm sàng Ca lâm sàng (2) XN theo dõi trong 7 tháng điều trị đầu Thời gian Ban đầu 1 tháng 2 tháng 3 tháng 4 tháng 7 tháng ĐH đói: mg/dl HbA1c % 325 13.2 216 251 285 11 Vấn đề: Lựa chọn điều trị hợp lý? Thất bại điều trị? Yếu tố dự đoán thất bại điều trị? Lựa chọn điều trị tiếp theo? 2
Ca lâm sàng (3) Lựa chọn điều trị tiếp theo: 1. Tăng liều metformin 2. Phối hợp Sulfonylurea riêng lẽ 3. Phối hợp Sulfonylurea cố định liều 4. Phối hợp DPP-4 inhibitor 5. Phối hợp Biphasic insulin 6. Phối hợp GLP-1 analogue Mục tiêu điều trị ĐTĐ (theo ADA 2015) 3
ADA 2015 ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM CONSIDERATIONS Age Weight Sex / racial / ethnic / genetic differences Comorbidities - Coronary artery disease - Heart Failure - Chronic kidney disease - Liver dysfunction - Hypoglycemia Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print] 4
9/16/2015 ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM CONSIDERATIONS Lớn tuổi: - Giảm tuổi thọ Gánh nặng bệnh tim mạch Giảm GFR Nguy cơ t/d phụ của nhiều thuốc điều trị bệnh đi kèm Có khả năng hạ ĐH Ít tham vọng đạt mục tiêu HbA1c <7.5 8.0% nếu mục tiêu không đạt được Quan tâm đến tính an toàn của thuốc Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print] ADA-EASD ADA-EASDPosition PositionStatement: Statement:Management Management ofofhyperglycemia in T2DM Hyperglycemia in T2DM OTHER CONSIDERATIONS Comorbidities Metformin: CVD benefit (UKPDS) - Coronary Disease Avoid hypoglycemia - Heart Failure? SUs & ischemic preconditioning - Renal disease? Pioglitazone & CVD events - Liver dysfunction? Effects of incretin-based therapies - Hypoglycemia Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print] 5
9/16/2015 ADA-EASD ADA-EASDPosition PositionStatement: Statement:Management Management ofofhyperglycemia in T2DM Hyperglycemia in T2DM OTHER CONSIDERATIONS Comorbidities - Coronary Disease - Heart Failure - Renal disease - Liver dysfunction - Hypoglycemia Metformin: May use unless condition is unstable or severe Avoid TZDs? Effects of incretin-based therapies Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print] ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM OTHER CONSIDERATIONS Comorbidities - Coronary Disease - Heart Failure - Renal disease - Liver dysfunction - Hypoglycemia Increased risk of hypoglycemia Metformin & lactic acidosis US: stop @SCr 1.5 (1.4 women) UK: dose @GFR <45 & stop @GFR <30 Caution with SUs (esp. glyburide) DPP-4-i s dose adjust for most Avoid exenatide if GFR <30 Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print] 6
ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM OTHER CONSIDERATIONS Comorbidities - Coronary Disease - Heart Failure - Renal disease - Liver dysfunction - Hypoglycemia Most drugs not tested in advanced liver disease Pioglitazone may help steatosis Insulin best option if disease severe Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print] Các nghiên cứu liên quan kiểm soát đường huyết tích cực Study Microvasc CVD Mortality UKPDS DCCT / EDIC* ACCORD ADVANCE VADT Kendall DM, Bergenstal RM. International Diabetes Center 2009 UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998;352:854. Holman RR et al. N Engl J Med. 2008;359:1577. DCCT Research Group. N Engl J Med 1993;329;977. Nathan DM et al. N Engl J Med. 2005;353:2643. Gerstein HC et al. N Engl J Med. 2008;358:2545. Patel A et al. N Engl J Med 2008;358:2560. Duckworth W et al. N Engl J Med 2009;360:129. (erratum: Moritz T. N Engl J Med 2009;361:1024) Initial Trial Long Term Follow-up * in T1DM 7
2008 Sulfonylureas - insulin Metformin http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa0806470 ADA 2015 8
Study Sample n = 3,116 Primary Failure or Non-Adherence n = 518 (16.6%) No Refills, n=210 < 90 Days Supply, n=289 Added 2 nd Agent, n=19 Continued Metformin n = 2,598 (83.4%) A1C Measured 6 Months Post-Metformin n = 2,508 Never Achieved <7% n = 709 (28.3%) Achieved < 7% n = 1,799 (71.7%) Curr Med Res Opin. 2010 Sep;26(9):2127-35. Study Sample n = 3,116 Primary Failure or Non-Adherence n = 518 (16.6%) No Refills, n=210 < 90 Days Supply, n=289 Added 2 nd Agent, n=19 Continued Metformin n = 2,598 (83.4%) A1C Measured 6 Months Post-Metformin n = 2,508 Never Achieved <7% n = 709 (28.3%) Achieved < 7% n = 1,799 (71.7%) Secondary Failure n = 748 (41.6%) Continued Success N = 1,051 (58.4%) 9
Best A1C Achieved by A1C at Metformin Initiation in Primary Failure 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% < 7% (n=522) 7-7.9% (n=840) 8-8.9% (n=455) > 9% (n=691) A1C at Metformin Initiation Best HbA1c > 9% 8-8.9% 7-7.9% 6-6.9 < 6% Best A1C Achieved by Diabetes Duration at Metformin Initiation in Primary Failure 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 0-3 Months (n=935) 4-11 Months (n=262) 12-23 Months (n=335) 24-35 Months (n=281) 36+ Months (n=695) Duration of Diabetes at Metformin Initiation Best HbA1c > 9% 8-8.9% 7-7.9% 6-6.9 < 6% Adapted from Nichols et al. Curr Med Res Opin 2010;26:2127-2135 10
http://www.scrigroup.com/limba/engleza/100/diabetes-and-intestinal-incret95897.php 11
Up-titrating monotherapy to the maximum recommended dose may not provide benefit HbA 1c Gastrointestinal side effects Change in HbA 1c from placebo (%) 0-0.5-1 -1.5-2 -2.5 500 1000 1500 2000 2500 Metformin dosage (mg) Patients stopping treatment (%) 10 8 6 4 2 0 500 1000 1500 2000 2500 Metformin dosage (mg) Garber AJ, et al. Am J Med 1997; 103:491 497. Phối hợp thuốc trong điều trị ĐTĐ típ 2 12
Sites of action of the current and possible pharmacological therapies for the treatment of type 2 diabetes. Thuốc đơn trị liệu dạng uống không tác động đủ trên cả 3 khiếm khuyết cơ bản của ĐTĐ type 2 Oral Monotherapies SUs Meglitinides TZDs Metformin α-glucosidase Inhibitors DPP-4 Inhibitors Key Defects Improves insulin secretion Improves insulin resistance Lowers hepatic glucose production SUs=sulfonylureas; TZD=thiazolidinediones; DPP-4=dipeptidyl peptidase 4. Inzucchi SE. JAMA 2002;287:360 372; Gallwitz B. Minerva Endocrinol. 2006;31:133 147. 13
Phối hợp thuốc trong điều trị ĐTĐ típ 2 Lựa chọn thuốc phối hợp với metformin trong điều trị ĐTĐ típ 2 Giảm HbA1c < 7% Không gây tăng cân Ít gây hạ đường huyết Phối hợp thuốc cần xem xét: Giảm đề kháng insulin, giảm sản xuất glucose ở gan và tăng tiết insulin An toàn trên tim mạch và thận Clinical Efficacy of Pharmacological Therapies to Treat Type 2 Diabetes When Used as Monotherapy or as Add On Treatment Thuốc ĐH đói (mg/dl) HbA 1C (%) Insulin Cân nặng T/d phụ Sulfonylureas 60-70 0.8-2.0 Tăng Tăng Hạ ĐH Biguanide (Metformin) 50-70 1.5-2.0 Giảm Giảm Rối loạn tiêu hóa TZD 60-80 1.4-2.6 Giảm α-glucosidase inhibitors Tăng Giử nước, suy tim, gãy xương 25-30 0.7-1.0 Không Không Rối loạn tiêu hóa DDP-4 inhibitor 12-28 0.5-0.8 Tăng Không Nguy cơ viêm tụy SGT-2 2.5-10 0.6-0.9 Không Không Nhiễm trùng tiểu GLP-1 agonist 9-28.7-.9 Tăng Giảm Nôn, táo bón, nguy cơ viêm tụy http://diabetesmanager.pbworks.com/w/page/17680289/oral%20pharmacological%20agents%20for%20type%202%20diabetes 14
ADA 2015 Ca lâm sàng o Các yếu tố xem xét khi lựa chọn điều trị: 39 tuổi BMI 19.8 HbA1c: 10 % Tuân thủ điều trị o Lựa chọn thích hợp? 1. Tăng liều metformin 2. Phối hợp Sulfonylurea riêng lẽ 3. Phối hợp Sulfonylurea cố định liều 4. Phối hợp DPP-4 inhibitor 5. Phối hợp Biphasic insulin 6. Phối hợp GLP-1 analogue 15
http://www.medscape.org/viewarticle/558473 16
Lợi ích của việc điều trị phối hợp cố định của Metformin + Glibenclamide Mục tiêu việc phối hợp Metformin + Glibenclamide: Tăng hiệu quả điều trị Phối hợp có tác dụng bổ sung lẫn nhau Giảm biến chứng ĐTĐ Dạng phối hợp cố định Metformin+Glibenclamide (Glucovance) Khác biệt gì so với việc phối hợp rời? VNM/GLV/2014/191 17
Dạng phối hợp cố định liều Metformin+Glibenclamide Tối ưu hóa sự phóng thích hoạt chất Glibenclamide Metformin Chất nền hòa tan 25% 50% 75% Metformin 500 mg 500 mg Viên Viên Donahue SR, et al. Clin Pharmacokinet 2002;41:1301 1309 Glibenclamide 2.50 mg 5.00 mg Phân bố vi hạt Glibenclamide Dạng vi hạt nhiều kích cỡ VNM/GLV/2014/191 Dạng phối hợp cố định liều Metformin+Glibenclamide Dược động học khác biệt Glibenclamide trong huyết tương (µg/l) 80 60 40 20 Kiểm soát ĐH sau ăn Ít hạ ĐH lúc đói 0 0 2 4 6 8 10 12 Thời gian sau khi dùng thuốc (giờ) Donahue SR, et al. Clin Pharmacokinet 2002;41:1301 1309 Met + Glib Phối hợp rời Metformin + glibenclamide Phối hợp cố định Metformin/glibenclamide (Glucovance ) Met/Glib AUC (ug.h.l ) 434 431 Tương đương khả dụng sinh học VNM/GLV/2014/191 18
Nghiên cứu so sánh hiệu quả của dạng phối hợp cố định Metformin+Glibenclamide (Glucovance) so với dạng phối hợp riêng rẽ trong điều trị ĐTĐ típ 2 Thiết kế: Nghiên cứu hồi cứu tại Hoa Kỳ trên 1.421 bệnh nhân ĐTĐ type 2 chưa điều trị với liệu pháp phối hợp thuốc. Mục tiêu: đánh giá sự thay đổi HbA1c sau thời gian điều trị ở 2 nhóm. Phân nhóm bệnh nhân HbA1c trung bình ban đầu Thời gian theo dõi trung bình (ngày) Glibenclamide + metformin 9,2% 128 Glucovance Glibenclamide + metformin phối hợp rời Blonde L et al., Diabetes, Obesity and Metabolism 2003; 5: 424-31 9,1% 135 Glyburide = Glibenclamide VNM/GLV/2014/191 Hiệu quả giảm HbA1C của dạng phối hợp cố định Metformin + Glibenclamide (Glucovance) với dạng phối hợp riêng rẽ trong điều trị ĐTĐ típ 2 Glucovance giảm hơn 2% HbA1c Hiệu quả hơn so với phối hợp rời, liều trung bình sử dụng thấp hơn Nhóm HbA1c 8% Viên phối hợp cố định liều Metformin + glyburide Blonde L et al., Diabetes, Obesity and Metabolism 2003; 5: 424-31 Phối hợp rời Metformin + glyburide VNM/GLV/2014/191 19
Hiệu quả giảm ĐH sau ăn của dạng phối hợp cố định Metformin +Glibenclamide (Glucovance) với dạng phối hợp riêng rẽ trong điều trị ĐTĐ típ 2 ĐH sau ăn (mg/dl) Mức giảm đường huyết sau ăn 140 p=0.012 120 100 24% 80 60 40 Plasma glibenclamide (mg/l) 80 60 40 20 0 0 2 4 6 8 10 12 Time after dosing (h) Metformin + Glibenclamide Co-Administered Metformin / Glibenclamide Combination 20 0 Met + Glib Glucovance Donahue SR, et al. Clin Pharmacokinet 2002;41:1301 1309 VNM/GLV/2014/191 Đánh giá hiệu quả lâu dài và tính an toàn của viên Glyburide/Metformin ở BN đái tháo đường type 2: Một nghiên cứu mở rộng. Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu ngẫu nhiên mù đôi, so sánh với giả dược trong vòng 52 tuần, với sự tham gia 828 bệnh nhân ĐTĐ type 2 Chỉ 1.4% ngưng điều trị vì tác dụng phụ hạ đường huyết, nhưng chỉ có 3 trường hợp có FPG < 50 mg/dl. 0.8% ngưng điều trị vì các khó chịu về tiêu hóa. Alan J. Gaber et al. Clin Ther 2002;Vol.24 VNM/GLV/2014/191 20
Tỉ lệ hạ ĐH của dạng phối hợp cố định Metformin + Glibenclamide (Glucovance) với dạng phối hợp riêng rẽ trong điều trị ĐTĐ típ 2 Tỉ lệ tai biến hạ đường huyết (%) Tỉ lệ tai biến hạ đường huyết (%) Tỉ lệ tai biến hạ đường huyết (%) Nghiên cứu 1 Marre et al, 2002 Nghiên cứu 2 DeFronzo et al, 1995 Nghiên cứu 3 Charpentier et al, 2001 (1) Marre M et al., Diabetic Medicine 2002, 19: 673 80. (2) DeFronzo RA et al., N Engl J Med 1995 31;333(9):541-9. (3) Charpentier G et al., Diabet Med 2001;18(10):828-34 VNM/GLV/2014/191 https://www.google.com/search?q=glucovance+500mg/5mg&client=safari&hl=en&prmd=isnv&source=lnms&tbm=isch&sa=x&ved=0cayq_auoawovch MIs4vAnv73xwIVzCaUCh2jzQga&biw=320&bih=417&dpr=2#hl=en&tbm=isch&q=fix+metformin+combination+glyburide&imgrc=7xNbiRTGTCjtdM%3A 21
Ưu điểm của dạng phối hợp cố định Metformin + Glibenclamide (Glucovance) Với kỹ thuật bào chế vi hạt Glibenclamide tiên tiến, dạng phối hợp cố định liều Glucovance giúp: 1 2 3 Tăng tuân thủ điều trị Tăng hiệu quả điều trị Giảm đường huyết sau ăn 4 Giảm tác dụng phụ hạ đường huyết 5 Chi phí điều trị thấp VNM/GLV/2014/191 Kết luận Điều trị ĐTĐ típ 2 dựa trên cá nhân hóa về mục tiêu, lựa chọn thuốc điều trị, kế hoạch điều trị Phối hợp thuốc ngay ban đầu cần được xem xét nếu có các yếu tố gợi ý thất bại với đơn trị liệu Sự phối hợpmetformin+ Glyburide (Glucovance) với dạng cố định liều làm giảm HbA1c, giảm ĐH đói, giúp tuân thủ điều trị so với dạng phối hợp riêng rẽ 22
23