LIMITÃRI ALE TRATAMENTELOR MEDICAMENTOASE ACTUALE ÎN DEPRESIE: TULBURÃRILE RITMULUI CIRCADIAN, O POSIBILÃ ÞINTÃ

ARTICOLE ORIGINALE LIMITÃRI ALE TRATAMENTELOR MEDICAMENTOASE ACTUALE ÎN DEPRESIE: TULBURÃRILE RITMULUI CIRCADIAN, O POSIBILÃ ÞINTÃ Malcolm Lader* Rezumat: Tot mai multe persoane au fost diagnosticate cu depresie ºi tratate cu antidepresive în ultimii 20 de ani, în special ca urmare a introducerii inhibitorilor selectivi ai recaptãrii serotoninei. Totuºi, antidepresivele disponibile în acest moment au limitãri notabile legate de eficacitatea lor moderatã în comparaþie cu placebo, debutul întârziat al acþiunii, posibile simptome de sevraj ºi complianþa redusã. Tulburãrile de somn sunt folosite adesea pentru identificarea unor pacienþi depresivi noi ºi aceste tulburãri ar putea fi o parte dintr-o alterare mai extinsã a ritmurilor fiziologice. Existã legãturi între tratamentele farmacologice ºi ritmurile circadiene în depresie ºi acestea ar putea reprezenta o nouã opþiune înspre dezvoltarea unor abordãri terapeutice noi în depresie. Multe antidepresive influenþeazã somnul, unele au efect sedativ, altele au fost folosite specific pentru tratarea unor pacienþi depresivi cu insomnii severe. Tulburãrile ritmului circadian ar putea fi parte integrantã din mecanismele de instalare a depresiei, iar normalizarea lor printr-un mecanism antidepresiv inovator ar putea reprezenta o cale de urmat în cãutarea unor agenþi antidepresivi mai buni. Cuvinte cheie: antidepresiv, ritm circadian, depresie, insomnie, somn. Abstract: The proportion of diagnosed depressives prescribed antidepressants has increased markedly over the last 20 years, mainly following the introduction of the selective serotonin reuptake inhibitors. However, currently available antidepressants have notable limitations, relating to their only moderate efficacy relative to placebo, relatively slow onset of action, possible withdrawal symptoms, and problems of compliance. Sleep disturbances are often used to identify newly presenting depressive patients, and may be part of a more general alteration of bodily rhythms. There are links between pharmacological treatments and circadian rhythms in depression, which might represent another, new option for the development of a therapeutic approach to depression treatment. Many antidepressants affect sleep, some are sedative, and others have been used specifically in severely insomniac depressives. Disturbances in circadian rhythms may be an integral part of depressive mechanisms, and normalising them via an innovative mechanism of antidepressant action may be a fruitful avenue in the search for improved antidepressant agents. Keywords: antidepressant, circadian rhythm, depression, insomnia, sleep. INTRODUCERE Depresia este o tulburare complexã marcatã de controverse; noile dezvoltãri oferite de activitatea de cercetare sunt din ce în ce mai dese. Extrem de promiþãtoare sunt în acest sens domeniile geneticii, mecanismelor cerebrale ºi ale tratamentelor noi (Ebmeier et al., 2006). În ciuda introducerii în ultimii ani a unor agenþi terapeutici noi eficienþi, tratamentul medicamentos al depresiei, adesea gestionat de medici generaliºti, rãmâne problematic (National Institute for Clinical Excellence, 2004). În acest articol, voi trece pe scurt în revistã dovezile care atestã actualele limite ale tratamentelor antidepresive ºi mã voi concentra pe relaþia dintre boala depresivã ºi tulburãrile ritmului circadian, un domeniu care a devenit recent obiect al interesului ºtiinþific în cerectarea ºi terapia psihiatricã. ETERNA POVARÃ A DEPRESIEI Paisprezece la sutã dintr-un grup foarte mare (N=21425) de adulþi europeni au raportat o tulburare oarecare a dispoziþiei la un moment în timpul vieþii (Alonso et al., 2004). Prevalenþa de-a lungul vieþii în SUA a înregistrat 16% (Kessler et al., 2003). Aproximativ 18 milioane de persoane din cadrul Uniunii Europene sunt afectate de depresie majorã în orice perioadã de 12 luni (Wittchen ºi Jacobi, 2005), iar tulburarea depresivã este previzionatã a deveni a doua cauzã de dizabilitate la nivel mondial pânã în anul 2020 (Murray ºi Lopez, 1997). În Europa, prevalenþa depresiei este mai mare la femei, la cei de vârstã medie, grupurile mai puþin privilegiate ºi cele care trec prin situaþii de adversitate socialã (Paykel et al., 2005). S-a estimat cã tulburarea depresivã se asociazã cu pierderi * PO Box 56, Institute of Psychyatry, Denmark Hill, London SE5 8AF, United Kingdom 79

Malcolm Lader: Limitãri ale tratamentelor medicamentoase actuale în depresie de 9% din zilele de muncã din cele 30 de zile anterioare, comparativ cu 7% pentru bolile cardiace ºi 2% pentru diabet (Wittchen ºi Jacobi, 2005). Deºi nu apare printre principalele cauze de mortalitate, depresia are ºi aici un impact substanþial. Un studiu care a cuprins toþi pacienþii spitalizaþi pentru tulburare depresivã în toatã Danemarca, în perioada 1973-1993 a demonstrat un raport de mortalitate standard (SMR) de 1.94 faþã de populaþia generalã (Hoyer et al., 2000). 20% din toate morþile s-au datorat suicidului, iar SMR pentru suicid în depresia majorã a fost 19.3. Paradoxal, riscul de suicid în rândul pacienþilor diagnosticaþi de 1 an sau mai puþin a crescut progresiv din 1973 pânã în 1993 (SMR a crescut de la 55 la 93) (Hoyer et al., 2000). Riscul de a muri de cauze naturale este ºi el ridicat (SMR 1.54) ºi, în plus, se ºtie cã depresia este un factor de risc pentru apariþia ºi agravarea bolilor coronare (Lett et al., 2004). Asociaþia Americanã pentru Tulburarea Depresivã ºi Maniaco-Depresivã a concluzionat într-un consensus cã existã dovezi copleºitoare asupra faptului cã persoanele cu depresie sunt grav subtratate (Hirschfeld et al., 1997). Doar jumãtate din pacienþi primesc orice formã de tratament pentru tulbuarea depresivã ºi doar 21.7% primesc un tratament adecvat (Kessler et al., 2003). Numeroºi factori care þin de pacient, medic ºi sistemul de asigurãri sunt responsabili de aceastã subtratare (Hirschfeld et al., 1997). Proporþia persoanelor din SUA care primesc tratament ambulatoriu pentru depresie a crescut de trei ori între 1987 ºi 1997. Aceastã creºtere a coincis cu introducerea de noi medicamente antidepresive, inclusiv inhibitorii selectivi ai recaptãrii serotoninei (SSRI) care au mai puþine efecte secundare ºi se asociazã cu un risc mai mic de supradozã decât agenþii mai vechi (Olfson et al., 2002). În aceeaºi perioadã, proporþia pacienþilor trataþi pentru depresie care au primit tratament antidepresiv a crescut de la 37.3% la 74.5%, iar proporþia celor care primeau SSRIuri a crescut de la 0 la 58.3%. În contrast, proporþia pacienþilor trataþi care au primit psihoterapie a scãzut, la fel ºi numãrul ºedinþelor de psihoterapie la care au participat de la 12.6 la 8.7 pe an (Olfson et al., 2002). Astfel, tratamentul depresiei a ajuns sã depindã din ce în ce mai mult de medicaþia antidepresivã. LIMITELE MEDICAMENTELOR ANTIDEPRESIVE ACTUALE Eficacitate modestã Având în vedere accentul tot mai mare pus pe antidepresive, greutatea dovezilor care atestã eficacitatea lor modestã este oarecum paradoxalã. O meta-analizã (Storosum et al., 2001) a studiilor controlate placebo pentru antidepresive triciclice (TCA) realizate cu scopul obþinerii autorizaþiei de punere pe piaþã în perioada 1979-1991 a arãtat cã 69% din studii nu au demonstrat un beneficiu semnificativ faþã de placebo. Evaluarea eficacitãþii nu se mai bazeazã pe schimbãrile medii pe o scalã standard cum ar fi Hamilton, ci mai degrabã pe definirea rãspunsului ºi remisiunii ca fiind mai importante din punct de vedere clinic (Keller, 2004). Per asamblu, ratele de rãspuns (definite ca o îmbunãtãþire de 50% pe scala Hamilton) au fost de 46% la tratamentul cu TCA, în comparaþie cu 31% pentru placebo, iar numãrul pacienþilor care trebuie trataþi pentru a obþine 1 rãspuns este de 7 (Storosum et al., 2001). Astfel, eficacitatea TCA-urilor poate fi descrisã doar ca modestã. Efectele nedorite detectate în grupurile care au primit tratament activ, dar nu ºi în grupurile de pacienþi care au primit placebo ar putea sã compromitã calitatea de dublu-orb a studiului (Moncrieff et al., 1998). O altã analizã care a folosit datele de eficacitate depuse la FDA a raportat cã 80% din rãspunsul la medicaþie a fost duplicat în grupurile de control cu placebo (Kirsch et al, 2002). În prezent, antidepresivele de primã linie cele mai folosite sunt SSRI-urile (Mann, 2005) ºi o meta-analizã recentã a studiilor realizate în sistemul de medicinã primarã a arãtat cã SSRI-urile au demonstrat o eficacitate semnificativã comparativ cu placebo (Arroll et al., 2005). Totuºi nu existã dovezi cã SSRI-urile, ca ºi clasã, au o eficacitate superioarã TCA-urilor. O evaluare sistematicã a literaturii (MacGillivray et al., 2003) referitoare la comparaþiile dintre SSRI ºi TCA în sistemul de medicinã primarã a arãtat o eficacitate uºor mai mare, dar nesemnificativã, pentru TCA. O trecere în revistã a literaturii de mai mare amploare (Williams et al., 2000) care a cuprins 315 studii randomizate a concluzionat cã eficacitatea nu diferã între agenþii mai vechi ºi cei mai noi sau între diverºii agenþi noi. Interpretarea diferenþelor de eficacitate raportate pentru fiecare medicament în parte pe baza studiilor individuale sau pe baza unor meta-analize este complicatã de variaþii în populaþiile studiate, modalitãþile de evaluare a rezultatelor ºi de diferenþa continuu versus categoric, precum ºi dozele de medicament folosite. Cu toate acestea, existã destule dovezi care atestã o eficacitate superioarã pentru unele substanþe între care clomipramina, escitalopramul ºi venlafaxina. Trei studii de la Grupul pentru Antidepresive al Universitãþii Daneze au gãsit o eficacitate superioarã pentru clomipraminã faþã de citalopram (Danish University Antidepressant Group, 1986), paroxetinã ((Danish University Antidepressant Group, 1990) ºi moclobemide (Danish University Antidepressant Group, 1993). În comparaþie cu citalopramul, diferenþa în numãrul de pacienþi cu rãspuns complet fost semnificativã în cazurile de depresie endogenã, dar rezultatele celor douã medicamente au fost similare la pacienþii cu depresie non-endogenã. Venlafaxina, cu acþiune dualã de inhibare a recaptãrii serotoninei ºi norepinefrinei a prezentat o eficacitate superioarã fluoxetinei la pacienþii spitalizaþi cu depresie majorã ºi melancolie (Clerc et al., 1994) ºi câteva meta-analize ulterioare acestui studiu susþin aceastã concluzie (Thase et al., 2001; Smith et al., 80

Revista Românã de Psihiatrie, seria a III-a, vol. X, nr. 3-4, 2008 2002; Hansen et al., 2005). Dovezile de superioritate a venlafaxinei apar în principal la folosirea dozelor mari (?150mg), atunci când efectul asupra recaptãrii norepinefrinei devine marcat. Escitalopram s-a dovedit superior citalopramului în douã studii recente pe pacienþi cu tulburare depresivã majorã (Moore et al., 2005; Boulenger et al., 2006). Meta-analizele au sugerat la fel cã escitalopramul este mai eficient decât citalopramul sau alte antidepresive (Lepola et al., 2004; Llorca et al., 2005; Kennedz et al., 2006).Avantajul relativ al escitalopramului apare a fi mai clar la pacienþii cu o severitate mai mare a depresiei (Montgomery ºi Andersen, 2006; Lam ºi Anderen, 2006). Suicidalitatea Un domeniu minat în prezent de controverse ºi îngrijorãri este cel al eficacitãþii antidepresivelor în prevenirea suicidului. Datele provenite din studii observaþionale au fost în general liniºtitoare. Într-un grup de 406 pacienþi cu tulburãri de dispoziþie urmãriþi timp de aproximativ 40 de ani, tratamentul medicamentos a fost asociat cu o reducere semnificativã a suicidului, în ciuda severitãþii mai mari a bolii în grupul pacienþilor trataþi (Angst et al., 2002, 2005). Ratele suicidului în Suedia la începutul anilor 1990 erau arcat mai scãzute în rândul pacienþilor trataþi comparativ cu depresivii netrataþi (Isacsson et al., 1996) ºi creºterea vânzãrilor ºi prescrierii de SSRIsunt asociate cu o scãdere a ratelor de suicid, cel puþin la populaþia adultã (Hall et al., 2003; Ludwig ºi Marcotte, 2005). Totuºi, mai muþi factori pot influenþa ratele suicidului în populaþie (Gunnell ºi Ashby, 2004) ºi în unele þãri reducerile ratelor de suicid au precedat creºterea vânzãrilor de antidepresive (Reseland et al., 2006). O evaluare recentã a fenomenelor legate de suicid la peste 65000 de depresivi a revelat cã riscul unei tentative suicidare grave (care duce la spitalizare) era mai mare în luna dinaintea iniþierii tratamentului antidepresiv ºi scade progresiv pe perioada lunilor de dupã începerea tratamentului (Simon et al., 2006). Autorii subliniazã cã acest pattern este constant asociat cu o scãdere a riscului dupã începerea tratamentului, dar este la fel de posibil ca o tentativã de suicid sã determine iniþierea tratamentului. În final, riscul de tentativã de suicid sau suicid reuºitar putea fi afecate în mod diferit de medicaþia antidepresivã. Un studiu de cohortã pe subiecþi spitalizaþi pentru o tentativã de suicid în Finlanda care a inclus peste 15000 de pacienþi urmãriþi pe o perioadã medie de 3,4 ani a gãsit cã utilizarea de antidepresive se asociazã cu o creºtere marcatã a riscului de tentativã de suicid, dar ºi cu o reducere marcatã a suicidului reuºit, în comparaþie cu pacienþii netrataþi cu antidepresive (Tiihonen et al., 2006). În ce priveºte riscurile asociate cu diversele clase de medicamente, comparaþiile între diverse regiuni din SUA reveleazã cã prescrierea de SSRI ºi alte antidepresive noi se asociazã cu rate diminuate ale suicidului, spre deosebire de TCA unde se constatã o asociere pozitivã între prescriere ºi ratele de suicid (Gibbons et al., 2005). Un alt studiu (Martinez et al., 2005), însã, realizat cu ajutorul Bazei de Date pentru Cercetare din Medicina Primarã din Marea Britanie nu a gãsit vreo diferenþã între SSRi ºi TCA în ce priveºte ratele de suicid sau auto-vãtãmare nonletalã. Este posibil ca prescripþiile de TCA sã fie un apanaj al localitãþilor cu un acces scãzut la îngrijiri de sãnãtate mintalã de calitate ºi un tratament inadecvat al depresiei, ceea ce ar duce la un risc majorat de suicid în cazul TCA (Gibbons et al., 2005). Alþi doi factori pot influenþa comparaþiile dintre clase: existã dovezi cã antidepresivele sunt prescrise diferit la pacienþi cu risc suicidar diferit (Mines et al, 2005) ºi nu pare sã mai existe îndoialã cã SSRI sunt mult mai puþin toxice în supradozã decât TCA (Shah et al., 2001; Cheeta et al., 2004). Studiile randomizate evitã problemele legate de biasare ºi suprapunere inerente în studiile observaþionale, dar rata redusã a suicidului chiar ºi în rândul depresivilor face necesar un studiu care sã cuprindã 2 milioane de persoane pentru a fi în mãsurã sã detectãm clar un efect al tratamentului asupra riscului de suicid (Gunnell et al., 2005). Nici analizele pe mai multe studii randomizate nu au demonstrat creºterea sau scãderea riscului de suicid ºa pacienþii trataþi cu antidepresive. O analizã a rapoartelor FDA incluzând 48277 pacienþi depresivi ºi 77 de cazuri de suicid reuºit (Khan et al., 2003) a gãsit cã ratele suicidului, calculate în funcþie de ani de expunere per pacient, sunt 0,59% pentru SSRI ºi 0,76% pentru alte antidepresive, nesemnificativ diferit fa1þã de placebo (0,45%). Date de la Agenþia britanicã de reglementare a medicamentelor ºi produselor pentru sãnãtate (Gunnell et al., 2005) privind 342 de studii clinice pe SSRI controlate placebo aratã cã acestea au cumulat doar 16 suiciduri, cu un OR de 0,85 pentru SSRI comparativ cu placebo, deºi intervalul critic de 95% era foarte larg (între 0,20 ºi 3,40). Aceastã analizã a luat în consideraþie ºi episoadele de auto-vãtãmare nonletalã din 382 de studii ºi a gãsit o ratã mai mare la adulþii trataþi cu SSRI decât la cei trataþi cu placebo (OR 1,57). Intervalul critic de 95% (0,99 la 2,55) a fost compatibil cu cel puþin o dublare a riscului, dar o diminuare a riscului nu se susþine. În concluzie, existã puþine dovezi care sã susþinã o creºtere a riscului de suicid la adulþii trataþi cu antidepresive moderne. Totuºi, având în vedere uzul tot mai mare al acestor agenþi în ultimii ani, este o dezamãgire cã nu au fost gãsite dovezi mai clare privind reducerea substanþialã a riscului de suicid (Van Praag, 2003). Tolerabilitatea TCA au multiple acþiuni farmacologice ºi se asociazã cu o multitudine de efecte secundare. SSRI, cu o plajã de acþiune mai restrânsã, tind sã inducã mai puþine efecte adverse. Într-o sintezã a datelor din 315 studii de scurtã duratã (Williams et al., 2000), TCA au fost mai adesea asociate decât SSRI cu vedere înceþoºatã, constipaþie, ameþealã, gurã uscatã, tremor ºi disfuncþii 81

Malcolm Lader: Limitãri ale tratamentelor medicamentoase actuale în depresie urinare, în timp ce SSRI s-au asociat mai des cu greaþã, dureri de cap, diaree ºi insomnie (Tabelul 1). Antidepresivele cu acþiune dualã cum ar fi SNRI ar putea prezenta o gamã mai largã de efecte adverse comparativ cu SSRI, dar sunt în general mai bine tolerate decât TCA. În cazul SSRI, efectele adverse de intensitate cel puþin moderatã apar cel mai adesea la începutul tratamentului ºi se diminueazã cu timpul, în special la bãrbaþi (Demyttenaere et al., 2005). Tabel 1 Efectele adverse a cãror frecvenþã a înregistrat diferenþe semnificative între SSRI ºi TCA în trecerea sistematicã în revistã a literaturii realizatã de Williams et al. (2000) TCA (%) SSRI (%) Gurã uscatã 48 18 Constipaþie 21 8 Ameþealã 19 8 Tremor 11 7 Vedere înceþoºatã 10 6 Disfuncþii urinare 8 3 Diaree 3 12 Insomnie 6 13 Dureri de cap 11 15 Greaþã 9 1 SSRI: inhibitor selectiv al recaptãrii serotoninei; TCA: antidepresiv triciclic Într-o meta-analizã (MacGillivraz et al., 2003) a comparaþiilor directe între TCA ºi SSRI în medicina primarã, riscul relativ de renunþare la tratament datoritã unui efect advers la administrarea de SSRI faþã de TCA a fost de 0,75 (95% CI 0,60 la 0,88). Studiile care comparã cele douã clase de medicamente cu placebo, diferenþa a fost mai puþin marcatã. Riscul relativ de renunþare la tratament datoritã unui efect advers comparat cu placebo a fost de 2,35 (95% CI 1,59 la 3,46) pentru TCA ºi 2,01 (95% CI1,1, la 3,7) pentru SSRI (Arroll et al., 2005).Efectele adverse pe termen lung ale tratamentului cu antidepresive au fost studiate mai puþin aprofundat, ar ele includ creºterea în greutate, disfuncþii sexuale, tulburãri de somn, fatigabilitate ºi tulburãri cognitive (Cassano ºi Fava, 2004). ALTE LIMITÃRI ALE ANTIDEPRESIVELOR Existã cel puþin patru alte domenii în care performanþele antidepresivelor moderne sunt mai puþin decât ideale: debutul lent al acþiunii, simptomele de întrerupere, complianþa ºi tulburãrile de somn. Acestea sunt trecute pe scurt în revistã în continuare. Debutul lent al acþiunii Este general acceptat cã antidepresivele au un debut lent al acþiunii, necesitând pânã la 6 sãptãmâni pentru a ajunge la efectul maxim, în ciuda instalãrii rapide a efectelor farmacologice. O astfel de întârziere poate determina scãderea aderenþei la tratament ºi creºterea riscului de suicid la începerea terapiei. Totuºi, existã din ce în ce mai multe dovezi care pun sub semnul întrebãrii teoria debutului întârziat al antidepresivelor ºi este posibil ca probleme metodologice precum evaluãrile infrecvente sã fi contribuit la acceptarea ei (Mitchell, 2006). O analizã a douã studii care au inclus patru antidepresive diferite a relevat cã diferenþele între tratamentele active ºi placebo au apãrut dupã primele 5 zile ºi au fost maxime dupã 14 zile de tratament (Stassen et al., 1996). Într-un alt studiu, un subset de pacienþi din cadrul componentei longitudinale de creare a bazei de date australiene au fost evaluaþi la fiecare 3 zile. Atât pacienþii care în final au fost declaraþi ca responsivi cât ºi pacienþii neresponsivi au prezentat îmbunãtãþiri în nivelul depresiei ºi al anxietãþii dupã 3 zile (Parker et al., 2000). O evaluare a 47 de studii a demonstrat cã aproximativ 60% din totalul progresului realizat fie sub medicaþie activã, fie sub placebo a intervenit în primele 2 sãptãmâni de tratament (Posternak ºi Zimmerman, 2005). Alte meta-analize recente au arãtat cã pacienþii care au urmat un tratament activ aveau mai multe ºanse sã obþinã un rãspuns clinic pânã la sfârºitul primei sãptãmâni decât pacienþii trataþi cu placebo (Papakostas et al., 2006; Tazlor et al., 2006). Totuºi, îmbunãtãþirea stãrii pacienþilor se poate întinde pe o perioadã mult mai lungã. O analizã combinatã a douã studii pe duloxetinã, ambele arãtând un beneficiu faþã de placebo, a gãsit cã timpii medii necesari atingerii unei îmbunãtãþiri susþinute de 10%, 20% ºi 30% pe scala Hamilton au fost respectiv 14, 21 ºi 35 de zile (Brannan et al., 2005). Astfel, atunci când ne gândim la viteza de instalare a rãspunsului eficace la antidepresive, este important sã distingem între timpul necesar apariþiei oricãrui beneficiu ºi timpul necesar atingerii efectului maxim. Existã dovezi cã antidepresivele diferã în funcþie de timpul de instalare a efectului. Escitalopramul pare sã aibã un debut mai rapid al acþiunii decât citalopramul (Gorman et al., 2002; Lepola et al., 2004; Kasper et al., 2006), iar mirtazapina are un debut mai rapid al acþiunii decât venlafaxina XR (Benkert et al., 2006). Unii autori au descris un debut mai rapid al efectului antidepresiv la combinarea cu agenþi precum pindolol (Bordet et al., 1998; Artigas, 2001), modafinil (Ninan et al., 2004) ºi sulpirid (Uchida et al., 2005). În cazul tratamentului cu venlafaxinã, debutul mai rapid al acþiunii a fost legat de nivele plasmatice înalte ale substanþei ºi metabolitului sãu activ precum ºi cu un raport enantiomeric în favoarea unei acþiuni noradrenergice mai puternice (Gex-Fabry et al., 2004). La fluoxetinã, simptomele somatice ale depresiei se asociazã cu întârzierea rãspunsului (Papakostas et al., 2004). Simptomele de întrerupere De mulþi ani, sunt cunoscute simptome numeroase care sunt asociate întreruperii tratamentului cu TCA (de ex., Kramer et al., 1961). În prezent, se recunoaºte faptul cã simptome de întrerupere pot apãrea ºi la trata- 82

Revista Românã de Psihiatrie, seria a III-a, vol. X, nr. 3-4, 2008 mentul cu SSRI ºi alte antidepresive (Zajecka et al., 1997; Haddad, 2001; Warner et al., 2006). În cazul SSRI, simptomele apar de obicei la 1-3 zile dupã întreruperea tratamentului ºi dureazã în medie 10 zile, putând persista pânã la 21 de zile (Coupland et al., 1996; Price et al., 1996; Black et al., 2000). Simptomele sunt diverse, dar cele mai frecvente sunt ameþeala însoþitã de greþuri/vãrsãturi, fatigabilitate, parestezii, tremor, anxietate, dureri de cap, tulburãri de posturã ºi insomnie (Price et al., 1996; Black et al., 2000). Simptomele de întrerupere în cazul altor tipuri de antidepresive sunt în mare parte aceleaºi ca pentru SSRI. Semnel de parkinsonism ºi tulburãrile de echilibru sunt proeminente la întreruperea TCA, în timp ce tulburãrile cognitive, agresivitatea ºi simptomele psihotice pot apãrea la întreruperea inhibitorilor de monoamin oxidazã (Warner et al., 2006). Mania sau hipomania pot apãrea rareori la întreruperea oricãrui antidepresiv (Andrade, 2004). Formula mnemotehnicã FINISH (Flu-like sympotms simptome similare gripei; Insomnie, Nausea greaþã; Imbalance tulburãri de echilibru; Sensory disturbance tulburãri senzoriale; Hiperexcitabilitate) a fost propusã pentru recunoaºterea facilã a simptomelor de întrerupere a antidepresivelor (Berber, 1998; Warner et al., 2006). Proprietãþile farmacocinetice pot fi un factor determinant în diferenþierea diverselor tipuri de antidepresive în ce priveºte apariþia simptomelor de întrerupere (Warner et al., 2006). SSRI cu semi-viaþã lungã, fie a medicamentului în sine, fie a unui metabolit activ (cum este cazul fluoxetinei), prezintã o incidenþã mai redusã a simptomelor de întrerupere în comparaþie cu antidepresivele cu semi-viaþã scurtã (paroxetina). La o tecere în revistã a bazei de date britanice cuprinzând efectele adverse ale medicamentelor, ratele simptomelor de întrerupere raportate la mia de prescripþii au fost 0,3 pentru paroxetinã, 0,03 pentru sertralinã ºi fluvoxaminã ºi 0,002 pentru fluoxetinã (Price et al., 1996). Studiile în care tratamentul antidepresiv a fost întrerupt prin înlocuirea dublu-orb a tratamentului activ cu placebo timp de 3-8 zile au confirmat o incidenþã mai ridicatã a simptomelor de întrerupere pentru paroxetinã, în comparaþie cu sertralina, citalopramul ºi fluoxetina (Rosenbaum et al., 1998; Hindmarch et al., 2000; Michelson et al., 2000, Judge et al., 2002). Un studiu care a inclus 97 de pacienþi distimici care au întrerupt paroxetina sau fluoxetina la recomandarea psihiatrului, simptomele de întrerupere au apãrut la 26/52 (50%) din pacienþii trataþi cu paroxetinã ºi 4/45 (9%) din pacienþii trataþi cu fluoxetinã (Bogetto et al., 2002). Scãderea treptatã a tratamentului cu SSRI, spre deosebire de întreruperea bruscã, se asociazã cu o incidenþã mai redusã a simptomelor de întrerupere (vangeffen et al., 2005; Himei ºi Okamura, 2006), deºi nu le previne în totalitate. Trecerea în revistã a studiilor de caz (Black et al., 2000) ºi prezentãrilor de caz (Coupland et al., 1996), peste jumãtate din simptomele de întrerupere au apãrut la scãderea treptatã a dozei. Simptomele de întrerupere pot cauza discomfort, absenþã de la locul de muncã ºi, în cazuri rare, pot necesita spitalizare. Ele pot determina refuzul pacientului de a mai lua vreodatã tratament antidepresiv, crescând astfel riscul de recãdere (Warner et al., 2006). S-a raportat cã ratele comportamentului suicidar cresc de aproximativ 5 ori dupã întreruperea SSRI sau TCA (Zerevanian et al., 2004). Aceste date pot fi interpretate ca reprezentând dovada pentru un efect protectiv puternic al acestor medicamente împotriva comportamentului suicidar, sau, dimpotrivã, ca încã un element pe lista simptomelor de întrerupere. Complianþa Faptul cã non-complianþa la medicaþie este o problemã majorã în tratamentul depresiei este general acceptat. Într-o evaluare sistematicã a literaturii care a inclus 14 studii epidemiologice (Pampalona et al., 2002), estimãrile aderenþei la tratament au prezentat variaþii mari, între 30% ºi 97%. În cele mai mari trei studii ( 1000 pacienþi fiecare), ratele aderenþei au fost 30%, 41%, 44%. Efectele adverse reprezintã doar unul din factorii care influenþeazã complianþa (Masand, 2003) ºi, ca atare, tolerabilitatea superioarã a SSRI nu s-a asociat cu rezultate semnificativ mai bune în ce priveºte complianþa în comparaþie cu TCA aºa cum au relevat unele studii (Anderson ºi Tomenson, 1995; Barbui ºi Hotopf, 2001), inclusiv cele realizate în practica medicinii primare (Thompson et al., 2000). Ratele complianþei sunt similare ºi atunci când comparãm SSRI cu alte antidepresive de a doua generaþie (Gartlehner et al., 2005).Personalitatea ºi caracteristicile psihiatrice sunt foarte importante. Extroversia este un factor de predicþie negativã a compllianþei (Cohen et al., 2004), iar scepticismul pacientului asupra medicaþiei are valore predictivã în ce priveºte întreruperea prematurã a tratamentului cu SSRI (Aikens et al., 2005). Este interesant cã scepticismul ºi întreruperea timpurie a tratamentului au valoare predictivã ºi asupra recuperãrii rapide din depresie (Aikens et al., 2005). Tulburãrile de somn ºi depresia Legãtura între depresie ºi tulburãrile de somn este cunoscutã de mulþi ani (Reznolds, 1987; Armitage, 2000; Brunello et al., 2000; Mayers ºi Baldwin, 2006). Tulburãrile de somn fac parte din toate seturile majore de criterii, atât în diagnosticul cât ºi în scalele de evaluare a depresiei. Într-un recensãmânt care a inclus 2500 de medici generaliºti (Krupinski ºi Tiller, 2001), tulburãrile de somn s-au dovedit a fi simptomul cel mai folosit la identificarea depresiei. Tulburãrile de somn sunt raportate de 50-90% din pacienþii cu depresie; într-un recensãmânt recent (Almeida ºi Pfaff, 2005) al pacienþilor din medicina primarã, cu vârsta peste 60 de ani ºi suferind de depresie, peste 85% au acuzat tulburãri de somn. Cea mai frecventã acuzã a fost neliniºtea/trezitul pe perioada nopþii. Marea majoritate au insomnie, dar o minoritate (probabil pânã la 20%) prezintã hipersomnie (Tsuno et al., 2005; Kaneita et al., 83

Malcolm Lader: Limitãri ale tratamentelor medicamentoase actuale în depresie 2006). Insomnia este un factor predictiv pentru apariþia ulterioarã a depresiei (Riemann ºi Voderholzer, 2003), adesea apare înainte sau imediat dupã debutul simptomelor dispoziþionale (Ohayon ºi Roth, 2003), iar insomnia rezidualã poate creºte riscul producerii recãderilor (Ohayon ºi Roth, 2003). Persoanele cu un somn nesatisfãcãtor raporteazã mult mai adesea o calitate diminuatã a vieþii (Mayers et al., 2003). Tulburãrile de somn duc la somnolenþã pe perioada zilei, compromiterea funcþionãrii sociale ºi profesionale ºi risc crescut de accidente (Leger et al., 2002) ºi se asociazã cu risc crescut de comportament suicidar (Agargun et al., 1997a,b). Este interesant cã insomnia de adormire a fost una din cele douã variabile identificate într-o analizã multivariatã (alãturi de intensitatea durerii) care au putere predictivã asupra apariþiei ideaþiei suicidare la pacienþii cu durere cronicã (Smith et al., 2004). Pacienþii depresivi experimenteazã de obicei unele sau toate dintre urmãtoarele simptome: dificultãþi de adormire, fragmentarea somnului, trezire prematurã (Almeida ºi Pfaff, 2005). Aceºtia prezintã ºi tulburãri distincte ale arhitecturii somnului. Somnul normal implicã alternanþa între episoade de somn REM (miºcare rapidã a ochilor) ºi non-rem. De obicei, existã trei pânã la cinci episoade de somn REM care apar la aproximativ 90 de minute de la debutul somnului ºi cresc progresiv în duratã pe toatã perioada nopþii. Iniþial s-a crezut cã anormalitãþile observate la somnul REM al pacienþilor depresivi ar fi patognomonice pentru aceastã tulburare (Kupfer, 1976). Studii ulterioare au aruncat unele îndoieli asupra acestei specificitãþi, deºi este adevãrat cã cele mai severe tulburãri ale somnului apar în tulburarea depresivã majorã (Benca et al., 1992). Este interesant cã celelalte entitãþi patologice care sunt însoþite de tulburãri ale somnului REM, cum ar fi tulburarea obsesiv-compulsivã, tulburarea de panicã ºi anxietatea generalizatã rãspund la tratamentul antidepresiv: a fost propusã ipoteza cã acesta ar fi factorul comun (Staner et al., 2006). În comparaþie cu grupul control al subiecþilor normali, pacienþii depresivi au prezentat de obicei o latenþã redusã pânã la apariþia primului episod de somn REM, creºterea proporþiei în favoarea somnului REM ºi activitate redusã a undelor cu frecvenþã joasã în timpul somnului non-rem (Shaffery et al., 2003; Tsuno et al., 2005). RITMURILE CIRCADIENE ªI DEPRESIA Tulburãrile de somn în depresie ar putea fi o componentã a unei tulburãri mai complexe a ritmurilor circadiene. Numeroase procese fiziologice ºi comportamentale prezintã o anumitã periodicitate, adesea un ciclu care se întinde pe perioada unei zile. Multe astfel de ritmuri sunt controlate de gene ceas care prezintã oscilaþii intrinseci, dar a cãror perioadã nu este de exact 24 de ore (Bunney ºi Bunney, 2000). La mamifere, multe organe ºi þesuturi prezintã oscilaþii intrinseci care sunt sincronizate de ativitatea unui pacemaker circadia central, nucleul suprachiasmatic (SCN) localizat în hipotalamulul anterior. SCN prezintã periodicitate intrinsecã care este menþinutã în acord cu ziua de 24 de ore prin intermediul unor stimuli de mediu cunoscuþi sub denumirea de zeitgebers, dintre care cel mai important este lumina. SCN primeºte informaþii despre nivelul luminozitãþii de la retinã prin intermediul unui subset de celule ganglionare retinale identificate recent care sunt intrinsec sensibile la luminã, independent de activitatea fotoreceptorilor cu conuri ºi bastonaºe (Berson et al., 2002). O þintã importantã a informaþiilor de la SCN, prin intermediul nucleului paraventricular (PVN), este glanda pinealã care sintetizeazã hormonul melatoninã. Producþia de melatoninã este scãzutã pe perioada zilei ºi maximã în timpul nopþii. Creºterea bruscã a nivelului de melatoninã o datã cu lãsarea întunericului este consideratã a fi cel mai de încredere º util indicator al periodicitãþii circadiene (Lewy,1999). Relaþia dintre funcþia melatoninei ºi depresie a fost exploratã. De exemplu, un studiu (Rabe-Jablonska ºi Syzmanska 2001) a gãsit cã la depresivi concentraþia medie de melatoninã era mai ridicatã decât nivelul normal în anumite perioade ale nopþii, deºi nu pe întreaga duratã a nopþii. Anormalitãþile în secreþia melatoninei sunt independente de severitatea tulburãrii. Chiar ºi la pacienþii mai vârstnici, aceastã relaþie este slabã (Kripke et al., 2003). Este foarte posibil ca melatonina sã interacþioneze cu sistemele serotoninergice pe calea unor interacþiuni complexe (Micale t al., 2006). Alte cãi de proiecþie ale SCN includ celulele neuroendocrine ale PVN care intervin în reglarea hormonilor pituitari ºi proiecþiile dinspre PVN cãtre sistemul nervos autonom (Buijs et al., 2003). În felul acesta, întreþine ºi menþine activitatea multor variaþii circadiene la nivelul þesuturilor ºi organelor periferice (Yamazaki et al., 2000; Buijs ºi Kalsbeek, 2001). Oscilatorii periferici pot rãspunde ºi la alþi zeitgebers decât lumina. De exemplu, exprimarea circadianã a genelor la nivelul ficatului ºi al pancreasului este afectatã de aportul de hranã care are un efect minm asupra SCN (Schibler et al., 2003) Ciclul veghe/somn poate fi influenþat ºi de alte douã procese (Borbely, 1982), unul care se dezvoltã în perioada de veghe ºi diminuã în timpul somnului ºi astfel este legat de durata perioadei de veghe anterioare ºi celãlalt care este sub conducerea unui ciclu circadian care, în mod normal,este maximal în periada 3-5 dimineaþa. Multe aspecte ale tulburãrii depresive sunt caracterizate de periodicitate. Exemplele cele mai evidente sunt tulburarea bipolarã ºi tulburarea afectivã sezonierã (SAD). În tulburarea depresivã majorã numeroºi pacienþi prezintã variaþii diurne marcate ale severitãþii simptomatologiei, cu nivelul de severitate mai ridicat în perioada dimineþii. Ratele suicidului sunt legate de nivelurile luminii solare, atât în Australia (Lambert et al., 2003) ºi Groenlanda (Bjorksten et al., 2005). Existã numeroase studii care atestã tulburarea ritmurilor circadiene biologice la pacienþii cu depresie. Exemple recente includ schimbãri fazice ale nivelului 84

Revista Românã de Psihiatrie, seria a III-a, vol. X, nr. 3-4, 2008 de cortizol, norepinefrinã ºi prolactinã (Koenigsberg et al., 2004), moduri haotice ale secreþiei de cortizol (Peeters et al., 2004) ºi o inversare a ritmului circadian normal de secreþie a interleukinei 6 (Alesci et al., 2005) toate întâlnite la pacienþii depresivi. La subiecþii normali, activitãþile zilnice de rutinã acþioneazã ca zeitgebers ºi influenþeazã secreþia de cortizol, în timp ce, la pacienþii depresivi, ativitãþile zilnice ºi secreþia de cortizol sunt decuplate (Stetler et al., 2004). Cu mai mult de 15 ani în urmã, Souetre et al. (1989) au monitorizat variaþiile circadiene ale temperaturii corporale, norepinefrinei plasmatice, cortizolului, hormonului stimulant tiroidian ºi melatoninei ºi au concluzionat cã diminuarea amplitudinii schimbãrilor circadiene reprezintã principala anormalitate. Tot ei au afirmat cã ritmurile înregistrate la pacienþii depresivi erau similare celor înregistrate la subiecþi non-depresivi plasaþi în condiþii de izolare sau la subiecþii nevãzãtori. Astfel, s-a demonstrat cã terapia electroconvulsivantã administratã pacienþilor depresivi a determinat creºterea amplitudinii variaþiilor circadiene ale temperaturii corporale (Szuba et al., 1997). Anormalitãþile în funcþionarea genelor-ceas ar putea reprezenta baza anormalitãþilor de ritm circadian observate în depresie (Bunney ºi Bunney, 2000; Serretti et al., 2005). Alte dovezi privind legãtura strânsã dintre ritmurile circadiene, somn ºi depresie provin din observarea eficienþei terapiilor cu luminã ºi cele de privare de somn. O noapte de privare totalã de somn sau de privare de somn pe durata celei de a doua jumãtãþi produce un rãspuns antidepresiv la peste jumãtate din pacienþi (Wu ºi Bunney, 1990; Wirz-Justice ºi Van den Hoofdakker, 1999) ºi este cea mai rapidã terapie antidepresivã de care dispunem în prezent (Wirz-Justice et al., 2005). Din pãcate, urmãtoarea noapte de somn sau chiar o scurtã odihnã duce de obicei la recãdere ºi, din acest motiv, deprivarea de somn nu este folositã pe scarã largã în practica clinicã. Combinaþia de deprivare de somn ºi litiu (însoþitã sau nu de terapia cu luminã) (Szuba et al., 1994; Benedetti et al., 1999; Colombo et al., 2000) sau pindolol (Smeraldi et al., 1999) poate preveni recãderea. De asemenea, deprivarea de somn poate grãbi efectul antidepresiv al fluoxetinei (Benedetti et al., 1997). Lumina artificialã puternicã este recomandatã pentru tratamentul SAD (Lam ºi Levitt, 1999) ºi a fost demonstratã ca eficientã ºi în depresia nonsezonierã (Epperson et al., 2004; Goel et al., 2005). Terapia cu luminã poate preveni recãderea dupã deprivarea de somn (Benedetti et al., 2003a) ºi poate potenþa ºi accelera efectul SSRI (Benedetti et al., 2003b). La pacienþii cu depresie cronicã, terapia cu luminã este mai eficientã decât tratamentele farmacologice ºi reprezintã o alternativã viabilã în cazul pacienþilor cu tulburare depresivã majorã care refuzã, prezintã rezistenþã, nu tolereazã sau le sunt contraindicate medicamentele (Wirz-Justice et al., 2005). În plus, expunerea la întuneric pe perioade prelungite reuºeºte sã controleze simptomele în mania acutã, cu condiþia ca aceasta sã aibe loc la începutul episodului maniacal (Barbini et al., 2005). Au fost identificate legãturi între tratamentele farmacologice ºi ritmurile circadiene în depresiecare ar putea reprezenta o nouã opþiune terapeuticã în tratamentul depresiei. Pacienþii care prezintã o inversare a pattern-ului diurn al severitãþii depresiei (simptome mai severe seara) rãspund mai puþin la tratamentul cu antidepresive serotoninergice (Joyce et al., 2005). Este interesant de constatat cã agomelatina, un agonist melatoninergic cu activitate demonstratã cronobioticã ºi care, în studiile pe animale ºi pe voluntari umani normali, a demonstrat proprietatea de a stabiliza ritmurile circadiene tulburate (Armstrong et al., 1993; Krauchi et al., 1997; Van Reeth et al., 2001; Leproult et al., 2005) a demonstrat eficacitate antidepresivã semnificativã în comparaþie cu placebo în trei studii care au implicat pacienþi cu tulburare depresivã majorã (Loo et al., 2002; Kennedy ºi Emsley, 2006; Olie ºi Kasper, 2007) ºi se aflã acum în ultimele etape înaintea lansãrii ca antidepresiv. De asemenea, acceaºi substanþã pare sã nu se asocieze cu simptome de întrerupere (Montgomery et al., 2004). Agomelatina prezintã, pe lângã activitatea agonistã pe receptorii MT 1 ºi MT 2, activitate antagonistã pe receptorii serotoninergici 5-HT 2c (Millan et al., 2003) ºi se pare cã eficacitatea ei se datoreazã interacþiunilor dintre sistemele serotoninergic ºi melatoninergic. De fapt, aceastã combinaþie indicã posibilitatea de manipulare farmacologicã a ritmurilor circadiene ca o potenþialã abordare terapeuticã. ANTIDEPRESIVELE ªI RITMURILE SOMN/VEGHE Având în vedere legãturile strânse între ritmurile circadiene, somn ºi tulburãrile de dispoziþie, nu este de mirare cã majoritatea antidepresivelor afecteazã ºi somnul (Staner et al, 1999) (vezi ºi Tabelul 2). Numeroase studii au investigat efectele diferitelor antidepresive asupra somnului atât la voluntari sãnãtoºi cât ºi la pacienþii depresivi ºi acestea au fost trecute recent în revistã de o serie de autori (Armitage, 2000; Winokur et al., 2001; Rijnbeek et al., 2003; Argyropoulos ºi Wilson, 2005; Mayers ºi Baldwin, 2005; Wilson ºi Argyropoulos, 2005; Staner et al., 2006). În general tulburãrile de somn asociate cu depresia se reduc o datã cu reducerea severitãþii simptomelor depresive determinatã de tratament. Totuºi, existã diferenþe între antidepresive în ce priveºte efectele asupra somnului, mai ales la începutul tratamentului. Efectele asupra somnului REM sunt probabil legate în principal de creºterea transmisiei serotoninergice, în timp ce celelalte efecte asupra somnului se datoreazã afectãrii diverselor sisteme de transmiþãtori care implicã norepinefrina, dopamina ºi acetilcolina. Astfel, efectele constatate dea lungul timpului sunt o rezultantã a efectelor farmacologice directe ºi efectelor indirecte asociate ameliorãrii depresiei. 85

Malcolm Lader: Limitãri ale tratamentelor medicamentoase actuale în depresie Antidepresivele triciclice Unele TCA, inclusiv amitriptilina ºi trimipramina îmunãtãþesc contiunitatea somnului ºi eficacitatea somnului (proporþia din timpul petrecut în pat când pacientul este adormit) ºi pot produce sedare diurnã. Aceste medicamente pot oferi un avataj în cazul pacienþilor la care insomnia este o problemã serioasã. Alte TCA, cum ar fi desipramina, nu au efect sedativ ºi pot oferi un avantaj în cazul puþinilor pacienþi cu hipersomnie ºi letargie diurnã. Toate TCA cu excepþia trimipraminei suprimã somnul REM, cresc latenþa somnului REM, reduc proporþia de somn REM, cresc somnul cu unde joase. Este posibil ca o supresie puternicã a somnului REM sã se asocieze cu creºterea probabilitãþii de apariþie a viselor puternice sau coºmarurilor. Inhibitorii selectivi ai recaptãrii serotoninei În general, SSRI reduc continuitatea ºi eficienþa somnului, în special în etapele de început ale tratamentului, deºi existã dovezi cã sertralina ºi citalopramul ar determina o tulburare a somnului mai redusã decât fluoxetina ºi paroxetina. Escitalopramul s-ar asocia chiar u o îmbunãtãþire a somnului (Lader et al., 2005). În general, SSRI suprimã somnul REM ºi pot determina o revenire cu creºtere a somnului REM la întrerupere. Un studiu care a cuprins 30,000 de pacienþi care au primit un SSRI sau clomipraminã a gãsit cã 35% dintre aceºtia au primit ºi un sedativ sau hipnotic (Rascati, 1995). O problemã asociatã este aptul cã tratamentul cu SSRI se asociazã cu o creºtere suplimentarã a nocturiei (deja crscutã la pacienþii depresivi) ºi cu un risc potenþial de rãnire prin cãdere (Asplund et al., 2005). Tulburãrile de somn apãrute la iniþierea tratamentului reprezintã un factor important care limiteazã prescrierea de SSRI. Inhibitorii recaptãrii serotoninei ºi norepinefrinei Efectele venlafaxinei asupra somnului nu au fost studiate îndeaproape, dar par sã fie în general similare cu cele ale SSRI, cu o oarecare tulburare a continuitãþii somnului ºi suprimarea somnului REM. Inhibitorii de monoamin oxidazã MAOI cum ar fi phenelzina ºi tranilcipromina tind sã afecteze continuitatea somnului, astfel cã insomnia este un efect secundar obiºnuit la aceste medicamente. Aceste MAOI suprimã puternic somnul REM ºi prezintã efectul de revenire la întrerupere. Spre deosebire de acestea, moclobemid, un MAOI nou, reversibil are un efect mult mai redus asupra somnului REM. Alte antidepresive (Olver et al., 2001) Bupropionul, spre deosebire de majoritatea antidepresivelor, nu suprimã somnul REM, deºi studiile nu cad de acord în ce priveºte efectul asupra latenþei somnului REM. Trazodona ºi nefazodona sunt inhibitori slabi ai captãrii serotoninei. Trazodona are efecte antagoniste pe α 1 -adrenoreceptori, pe receptorii 5- HT 1A ºi 5-HT 2 (Mayers ºi Baldwin, 2005). Are efect slab de suprimare a somnului REM, îmbunãtãþeºte continuitatea somnului la pacienþii depresivi ºi produce o Tabel 2. Sumar al efectelor antidepresivelor asupra somnului, la pacienþii depresivi, pe baza datelor din Winokur et al. (2001) ºi Wilson ºi Agyropoulos (2005) Continuitatea Somn cu Somn Latenþa somn Revenire somn Sedare somnului unde joase REM REM REM la întrerupere diurnã TCA Amitriptilinã ++ + - - - ++ + ++++ Imipraminã +, +/- + - - ++ n/a ++ Clomipraminã +, +/- + - - - - ++ n/a +/- Desipraminã - - n/a n/a + SSRI Fluoxetinã - -, +/- -, +/- + +a +/- Paroxetinã - - -, +/- - ++ + n/a Sertralinã +/- +/- - - ++ + +/- SNRI Venlafaxinã - n/a - - n/a n/a ++ MAOI Phenelzine - +/- - - - - +++ + +/- Altele Bupropion - +/- + +/- n/a +/- Trazodonã +++ +/- - + n/a ++++ Nefazodonã + +/- +/- +/- n/a +/- MAOI: Inhibitor de monoamin oxidazã; REM: miºcãri rapide ale ochilor; SNRI: inhibitor al recaptãrii serotoninei ºi norepinefrinei; SSRI: inhibitor selectiv al recaptãrii serotoninei; TCA: antidepresiv triciclic; n/a: nu sunt disponibile date; +: creºte; -: scade; +/-: niciun efect. Simboluri repetate indicã puterea efectului. Simboluri diferite indicã diferenþe între studii. a indicat ca date nedisponibile în Wilson ºi Agyropoulos (2005), ar revenirea somnului REM a fost indicatã de cãtre Trivedi et al. (1999). 86

Revista Românã de Psihiatrie, seria a III-a, vol. X, nr. 3-4, 2008 sedare diurnã semnificativã. Trazodona ºi-a gãsit o aplicabilitate largã ca agent hipnotic ºi este adesea folositã la pacienþii care primesc un SSRI pentru a contrabalansa efectele perturbatoare asupra somnului. Nefazodona este un succesor al trazodonei care blocheazã selectiv receptorii post-sinaptici 5-HT 2A ºi inhibã moderat captarea serotoninei ºi norepinefrinei (Davis et al., 1997). Nefazodona nu disturbã arhitectura somnului ºi are un impact minim asupra somnului REM (Vogel et al, 1994). Mirtazapina acþioneazã prin antagonizarea receptorilor α 2 adrenergici ºi a receptorilor 5-HT 2 ºi 5-HT 3. Efectele sale sunt notabile în ce priveºte sedarea ºi inducerea somnului (Winokur et al., 2000), dar nu demonstreazã efecte clare de suprimare a somnului REM. Noul antidepresiv, agomelatina, un antagonist al melatoninei cu acþiune antagonistã ºi pe receptorii 5-HT 2C pare sã îmbunãtãþeascã calitatea subiectivã a somnului fãrã a cauza sedare diurnã (Guilleminault, 2005; Rouillon, 2006). În concluzie, este clar cã somnul este un domeniu în care existã diferenþe sunstanþiale între medicamentele antidepresive ºi ar putea fi un factor determinant în selectarea medicaþiei. IMPLICAÞII PENTRU TRATAMENT Fundamentele teoretice ale interrelaþiilor dintre depresie, antidepresive ºi ritmurile circadiene au fost trecute în revistã în amãnunt de cãtre Staner et al. (2006). Principalele ipoteze avansate sunt hiperactivarea în depresie, anormalitaþile adenozinei (teoria deficitului procesului S ) ºi dzechilibrul aminergic/ colinergic. Totuºi, dezvoltarea empiricã a substanþelor antidepresive a pus accentul mi mult pe teoria dezechilibrului aminergic ºi aproape exclusiv asupra dezechilibrului de serotoninã ºi norepinefrinã. Antidepresivele atipice ºi tratamentele fizice cum ar fi ECT se încadreazã ºi ele în acelaºi model. Spre deosebire de acestea, fototerapia pare sã se adreseze posibilitãþii ca prin manipularea ritmurilor circadiene sã obþinem o alternativã terapeuticã sau, mai probabil, o terapie adjuvantã a depresiei. Evaluarea noilor terapii, în special a celor care implicã noi moduri de acþiune cum ar fi agomelatina, ar putea fi o abordare de succes. Terapiile actuale au o eficacitate limitatã ºi se însoþesc de efecte secundare nedorite. Dar, la fel ca în trecut, norocul va fi calea dominantã ºi nu dezvoltarea raþionalã de agenþi noi pe baza descoperirilor din biochimia ºi fiziologia fundamentalã. CONCLUZIE Utilizarea medicaþiei antidepresive a cunoscut o creºtere marcatã pe mãsurã ce noi clase de medicamente, cum ar fi SSRI, au fost introduse. Totuºi, avantajele în ce priveºte eficacitatea ºi tolerabilitatea noilor substanþe sunt destul de modeste, persistând limitãri ale folosirii lor în câteva arii importante. Activitatea de cercetare a documentat relaþiile strânse între tulburarea ritmurilor circadiene, tulburãrile de somn ºi boala depresivã, inclusiv depresia non-sezonierã. Normalizarea ritmurilor circadiene reprezintã o direcþie nouã ºi promiþãtoare în efortul de cãutare de noi tratamente non-farmacologice ºi, posibil, farmacologice care ar evita limitãrile asociate medicaþiei actuale. Rolul sursei de finanþare Acest articol a fost pregãtit cu ajutorul oferit de o bursã educaþionalã independentã oferitã de Servier Laboratories, France. Colaboratori Prof. Lader este singurul autor al acestui articol ºi a realizat în întregime munca necesarã finalizãrii lui. Conflicte de interese Prof. Lader ocupã în prezent poziþia de consilier pentru Lundbeck, Neurim, Pfizer ºi Servier. Traducere din limba englezã: E. Hriscu BIBLIOGRAFIE 1. Agargun.M.Y., Kara, H., Solmaz, M., 1997a. Subjective sleep quality and suicidality in patients with major depression. J. Psychiatr. Res. 31,377-381. 2. Agargun, M.Y., Kara, H., Solmaz, M., 1997b. Sleep disturbances and suicidal behavior in patients with major depression. J. Clin. Psychiatry 58, 249-251. 3. Aikens, J.E., Kroenke, K., Swindle, R.W., Eckert, G.J., 2005. Nine-month predictors and outcomes of SSRI antidepressant continu-ation in primary care. Gen. Hosp. Psych. 27, 229-236. 4. Alesci, S., Martinez, P.E., Kelkar, S., Ilias, I., Ronsaville, D.S., Listwak, S.J., AyaLa, A.R., Licinio, J., Gold, H.K., Kling, M.A., Chrousos, G.P., Gold, P.W., 2005. Major depression is associated with significant diurnal elevations in plasma interleukin-6 levels, a shif t of its circadian rhythm, and loss of physiological complexity in its secretion: clinical implications. J. Clin. Endocrinol. Metab. 90, 2522-2530. 5. Almeida, O.P., Pfaff, J.J., 2005. Sleep complaints among older general practice patients: association with depression. Br. J. Gen. Pract. 55, 864-866. 6. Alonso, J., Angermeyer, M.C., Bernert.S., Bruffaerts, R., Brugha.T.S., Bryson, H., de Giriolamo, G., de Graaf, R., Demyttenaere, K., Gasquet, I., Haro, J.M., Katz, S.J., Kessler, R.C., Kovess, V., Lepine, J.R, Ormael, J., Polidori, G., Russo, L.J., Vilagut, G., 2004. Prevalence of mental disorders in Europe: results from the European Study of the Epidemiology of Mental Disorders (ESEMeD) Project. Acta Psychiatr. Scand. 109 (5uppl. 420), 21-27. 7. Anderson, I.M., Tomenson, B.M., 1995. Treatment discontinuation with selective serotonin reuptake inhibitors compared with tricyclic antidepressants: a meta-analysis. Br. Med. J. 310, 1433-1438. 8. Andrade, C, 2004. Antidepressant-withdrawal mania: a critical review and synthesis of the literature. J. Clin. Psychiatry 65, 987-993. 9. Angst, F., Stassen, H.H., Clayton, P.J., Angst, J., 2002. Mortality of patients with mood disorders: follow-up over 34-38 years. J. Affect. Disord. 68, 167-181. 10. Angst, J., Angst, F, Gerber-Werder, R., Gamma, A., 2005. Suicide in 406 mood-disorder patients with and without long-term medication: a 40 to 44 years' follow-up. Arch. Suicide Res. 9, 279-300. 11. Argyropoulos, S.V., Wilson, S.J., 2005. Sleep disturbances in depression and the effects of antidepressants. Int. Rev. Psychiatry 17, 237-245. 12. Armitage, R., 2000. The effects of antidepressants on sleep in patients with depression. Can. J. Psychiatry 45, 803-809. 13. Armstrong, S.M., McNulty, O.M., Guardiola-Lemaitre, B., Redman, J.R., 1993. 5uccessful use of S20098 and melatonin in an 87