Ghidul EANO ESMO de practică clinică pentru diagnosticul, tratamentul și monitorizarea pacienților cu metastaze leptomeningeale ale unor tumori solide

Ghidul EANO ESMO de practică clinică pentru diagnosticul, tratamentul și monitorizarea pacienților cu metastaze leptomeningeale ale unor tumori solide EANO ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up of patients with leptomeningeal metastasis from solid tumours E. Le Rhun 1,2,3, M. Weller 4, D. Brandsma 5, M. Van den Bent 6, E. de Azambuja 7, R. Henriksson 8,9, T. Boulanger 10, S. Peters 11, C. Watts 12, W. Wick 13,14, P. Wesseling 15,16, R. Rud_a 17 și M. Preusser w, din partea Comitetului Executiv EANO și a Comitetului ESMO pentru Ghidurile Clinice* 1 Neuro-Oncology, Department of Neurosurgery, Lille University Hospital, Lille; 2 Neurology, Medical Oncology Department, Oscar Lambret Center, Lille; 3 Lille University, Inserm U-1192, Villeneuve d Ascq, Franța; 4 Department of Neurology and Brain Tumour Center, University Hospital, Zurich, Elveția; 5 Department of Neuro-Oncology, Netherlands Cancer Institute, Amsterdam; 6 The Brain Tumour Center at the Erasmus MC Cancer nstitute, Rotterdam, Olanda; 7 Medical Oncology Department, Institut Jules Bordet and L Universite Libre de Bruxelles (U.L.B), Bruxelles, Belgia; 8 Regional Cancer Center, Stockholm; 9 Department of Radiation Sciences and Oncology, University, Umea, Suedia; 10 Neuroradiology, Imaging Department, Oscar Lambret Center, Lille, Franța; 11 Department of Oncology, University Hospital, Lausanne, Elveția; 12 Division of Neurosurgery, Department of Clinical Neurosciences, University of Cambridge, Cambridge, Marea Britanie; 13 Neurology Clinic, Heidelberg University Hospital, Heidelberg; 14 Clinical Cooperation Unit Neuro-Oncology, German Consortium for Translational Cancer Research (DKTK), German Cancer Research Centre (DKFZ), Heidelberg, Germania; 15 Department of Pathology, VU University Medical Centre and Brain Tumour Center, Amsterdam; 16 Department of Pathology, Princess M_axima Center for Paediatric Oncology and University Medical Centre Utrecht, Utrecht, Olanda; 17 Department of Neuro-Oncology, City of Health and Science Hospital, University of Turin, Turin, Italia; 18 Clinical Division of Oncology, Department of Medicine 1, CNS Unit Comprehensive Cancer Centre (CCC-CNS), Medical University, Viena, Austria *Adresa de corespondență: ESMO Guidelines Committee, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Elveția. E-mail: clinicalguidelines@esmo.org sau EANO Office, c/o WMA GmbH Alser Strasse 4, 1090 Viena, Austria; E-mail: office@eano.eu Aceste ghiduri au fost dezvoltate de European Society for Medical Oncology (ESMO, Societatea Europeană de Oncologie Medicală) și de European Association of Neuro-Oncology (EANO, Asociația Europeană de Neuro-Oncologie). Cele două societăți au nominalizat autorii care au redactat ghidurile, precum și recenzorii care le-au comentat. Aceste ghiduri au fost aprobate de Comitetul Executiv al EANO și de Comitetul ESMO pentru Ghidurile Clinice în mai 2017. Introducere Aceste recomandări comune EANO ESMO cu privire la diagnosticul și tratamentul metastazelor leptomeningeale (ML) provenite/cu punct de plecare de la nivelul unor cancere solide reprezintă prima inițiativă europeană de stabilire a unor ghiduri pe această temă. ML sunt definite prin extensia celulelor tumorale la nivelul leptomeningelui și al spațiului subarahnoidian, au ca sinonim termenul de meningită neoplazică și pot fi denumite suplimentar în funcție de tumora primară, de exemplu carcinomatoză, gliomatoză sau limfomatoză leptomeningeală. Aceste recomandări vizează ML provenite de la nivelul unor tumori solide, dar nu și ML provenite de la nivelul tumorilor cerebrale primare sau ML determinate de limfom sau leucemie. Acestea acoperă strategiile de prevenire, diagnosticare, terapie și urmărire, dar nu și aspectele legate de diagnosticul diferențial, reacțiile adverse ale măsurilor terapeutice sau îngrijirea suportivă sau paliativă. Propunem criterii de diagnostic, precum și o clasificare pe baza aspectelor neuroimagistice și citopatologice a sindroamelor ML pentru a concepe algoritmi terapeutici pragmatici. De asemenea, desemnăm niveluri de certitudine a diagnosticului de ML pentru a oferi îndrumări privind situațiile în care este necesară administrarea tratamentului (spre deosebire de cele în care se recomandă intensificarea eforturilor de diagnosticare) și pacienții care trebuie să fie incluși în studiile clinice. Din cauza nivelului scăzut de evidențe, recomandările se bazează mai mult pe opinia și consensul experților decât pe dovezi provenite din studii clinice informative. Cu toate acestea, recomandările multidisciplinare EANO ESMO trebuie să reprezinte o sursă valoroasă de informații pentru medici, alți furnizori de servicii medicale, precum și pentru pacienți și rudele acestora. Epidemiologie ML pot fi diagnosticate la aproximativ 10% dintre pacienții cu cancer metastatic pe parcursul bolii [1]. Probabil că incidența acestora este subestimată din cauza semnelor și simptomelor nespecifice, a lipsei de sensibilitate a procedurilor de diagnostic și a opțiunilor terapeutice limitate. Cancerul mamar, cancerul pulmonar și melanomul malign reprezintă cele mai frecvente 3 cauze de ML, dar ML pot fi observate în cazul tuturor tumorilor maligne. ML apar în contextul bolii siste- The Author 2017. Publicat de Oxford University Press în numele European Society for Medical Oncology. Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, vă rugăm contactați: journals.permissions@oup.com. Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, Suppl. 1, 2017. Acest articol este o traducere a articolului EANO ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up of patients with leptomeningeal metastasis from solid tumours. Publicat în Annals of Oncology 28, (Supliment 4): iv84 iv99, 2017 doi:10.1093/annonc/mdx221 203

Le Rhun et al. mice progresive la aproximativ 70% dintre pacienții cu cancere solide cu ML, la aproximativ 20% apar la momentul primei progresii a bolii după tratamentul inițial, iar la până la 10% sunt deja prezente la momentul stabilirii diagnosticului. În studii de cohortă recente de mari dimensiuni care au inclus pacienți cu ML, metastazele cerebrale au fost asociate cu ML la 33% 54% dintre pacienții cu cancer mamar, la 56% 82% dintre cei cu cancer pulmonar și la 87% 96% dintre pacienții cu melanom malign [2 20]. Factorii de risc pentru dezvoltarea ML includ deschiderea sistemului ventricular în timpul intervențiilor chirurgicale pentru metastazele cerebrale sau rezecția metastazelor cerebeloase, în special în cazul utilizării rezecțiilor fragmentate (piecemeal) [21 26]. În cadrul unei cohorte mari de pacienți cu metastaze cerebrale, incidența ML a fost mai mare la pacienții tratați prin intervenție chirurgicală urmată de radiochirurgie stereotactică comparativ cu pacienții la care s-a utilizat numai radiochirurgia [27]. Pacienții cu subtip lobular și cu tumori triplu negative prezintă un risc de ML relativ mai mare decât pacienții cu alte tipuri de cancer mamar [28]. În cadrul unor cohorte recente, tumorile mamare primare care au determinat ML au fost carcinomul ductal în 51% 78% din cazuri, carcinomul lobular în 26% 35% din cazuri, tumorile cu status pozitiv pentru receptorul factorului uman de creștere epidermală 2 (HER2, human epidermal growth factor receptor-2) în 10% 29% din cazuri (până la 47% într-o singură serie) și tumorile cu status triplu negativ în 22% 40,5% din cazuri [2 7, 9 12, 28]. Tumorile pulmonare care au determinat ML au fost adenocarcinoame în 84% 96% din cazuri [13 16, 19]. Cancerul pulmonar cu mutații ale receptorului factorului de creștere epidermală (EGFR, epidermal growth factor receptor) pot avea tropism pentru sistemul nervos central (SNC) [29 31]. De asemenea, implicarea metastatică a SNC a fost recunoscută ca o complicație apărută la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC, non-small-cell lung cancer) pozitiv pentru kinaza limfomului anaplazic (ALK, anaplastic lymphoma kinase) [32, 33]. În cadrul unui studiu de linia a doua în tumorile cu status ALK pozitiv, aproximativ 35% dintre pacienții cu status ALK pozitiv prezentau metastaze cerebrale la momentul intrării în studiu [34]. Au fost raportate doar câteva cohorte mari de pacienți cu melanom malign cu ML și nu au fost identificați factorii de risc, inclusiv profilurile moleculare asociate cu riscul de ML (de exemplu, statusul mutațiilor BRAF). Nu a fost evaluat rolul examinării prin rezonanță magnetică nucleară (RMN) la nivel cerebro-spinal pe lângă stadializarea extracerebrală standard realizată pe parcursul urmăririi pacienților cu risc înalt de ML (de exemplu, cu cancer mamar triplu negativ sau lobular). ML trebuie să fie luate în considerare în particular la pacienții cu cancer mamar sau pulmonar sau cu melanom malign care se prezintă cu semne sau simptome neurologice [EANO: III, C; ESMO: III, B]. Prognostic 204 Supraviețuirea mediană este scăzută și este limitată la 6 8 săptămâni în absența tratamentului specific tumorii primare, în timp ce supraviețuirea poate fi prelungită până la câteva luni cu ajutorul tratamentelor orientate către ML, inclusiv terapia țintită și imunoterapia: 1,75 4,5 luni în cancerul mamar, 3 6 luni în cancerul pulmonar și 1,7 2,5 luni în melanomul malign (cohorte mai mari de 30 de pacienți publicate în ultimii 10 ani) [2 7, 9 20, 28]. Ratele publicate ale supraviețuirii la 1 an au fost de 16% 24% în cancerul mamar [5, 12], 19% în cancerul pulmonar [13, 18] și 7% la pacienții cu melanom malign [19]. Statusul de performanță din momentul stabilirii diagnosticului de ML este cel mai important factor de prognostic, după cum indică analiza multivariată. Alți factori de prognostic frecvent raportați includ tipul tumorii primare, nivelurile proteinelor din lichidul cefalorahidian (LCR), administrarea unor modalități terapeutice combinate, tratamentul sistemic sau tratamentul intra-lcr și răspunsul inițial (clinic sau LCR) la tratament [2 5, 9 11, 35 39]. Dimpotrivă, nu a fost raportată în mod constant asocierea dintre radioterapia cerebrală totală (WBRT, whole brain radiotherapy) (WBRT) și supraviețuirea globală (SG) [13 16, 28]. Patogenia Invazia leptomeningelui de celulele tumorale poate avea loc prin răspândirea acestora pe cale hematogenă prin circulația arterială sau venoasă sau prin răspândire endoneurală, perineurală, perivasculară sau limfatică, în special de la nivelul cancerelor mamar și pulmonar. Mai mult, poate exista o invazie directă de la nivelul metastazelor parenchimatoase cerebrale sau spinale în contact cu LCR, plexul coroid și de la nivelul metastazelor subependimare [40 42]. Extensia iatrogenă poate avea loc în urma intervențiilor neurochirurgicale, în special în cazul lezării ventriculilor cerebrali [22]. De asemenea, sunt observate și tumori de novo cu originea la nivelul leptomeningelui și cu aspect histologic de melanom malign, însă acestea reprezintă o entitate patologică distinctă [43]. După însămânțarea meningeală, celulele tumorale pot disemina de-a lungul suprafeței meningeale și ependimare sau prin fluxul de LCR, cu o predilecție pentru colonizarea regiunilor cu flux redus de LCR și a localizărilor dependente de gravitație, de exemplu fosa posterioară, cisternele bazilare și cisterna lombară [40]. Nu au fost identificați factorii moleculari care facilitează însămânțarea leptomeningelui cu celule tumorale. Prezentare clinică Simptomele și semnele sunt asociate cu regiunile specifice ale SNC afectate de ML și, prin urmare, sunt tipic multifocale. Cele mai frecvente manifestări la prezentare [2, 3, 5 7, 11, 13, 15, 18 20, 44] sunt următoarele: cefalee; greață și vărsături; modificări ale stării mentale; dificultăți la mers; paralizii de nervi cranieni, de exemplu cu diplopie sau tulburări vizuale (nervii cranieni VI, III, IV, II) și pierderea auzului (nervul cranian VIII); semne radiculare, inclusiv slăbiciune, tulburările de/evacuare și/sindrom de coadă de cal; și durere cervicală sau de spate focală sau iradiată (radiculară). Unele dintre aceste simptome și semne sunt asociate, parțial sau majoritar, cu creșterea presiunii intracraniene din cauza tulburărilor de circulație a LCR și pot fi ameliorate rapid prin scăderea presiunii intracraniene prin drenajul LCR. De asemenea, pacienții pot prezenta simptome și semne izolate subtile. Este posibil ca disfuncțiile vezicale, sexuale și intestinale să fie subraportate și vor trebui explorate la prezentare și pe parcursul bolii. Pentru a asigura strategii adecvate de management clinic, simptomele sau semnele determinate de metastazele parenchimatoase, de afectarea extracraniană, de reacțiile adverse ale tratamentului sau de comorbiditățile de natură necanceroasă trebuie să fie diferențiate de simptomele și semnele neurologice asociate ML. Este necesar un examen neurologic detaliat și trebuie să se utilizeze un model standard de evaluare pentru evaluarea clinică a pacienților la momentul stabilirii diagnosticului și pe parcursul urmăririi [1]. Criteriile Neurologic Assessment in Neuro-Oncology (NANO, Evaluarea neurologică în neuro-oncologie) utilizate pentru evaluarea funcției neurologice la pacienții cu tumori cerebrale [45] este puțin probabil să fie utile la pacienții cu ML deoarece acestea nu abordează implicarea la multiple niveluri ale SNC, observată tipic în ML. Semnele pentru ML, de exemplu cefalee, greață și vărsături, modificări ale stării mentale, dificultăți la mers, paralizii de nervi cranieni cu diplopie, tulburări vizuale, pierderea auzului, deficite senzorio-motorii la nivelul extremităților și sin-

Ghidul EANO ESMO de practică clinică pentru diagnosticul, tratamentul și monitorizarea pacienților cu metastaze leptomeningeale ale unor tumori solide drom de coadă de cal, durere radiculară, cervicală și de spate, în special la un pacient cu cancer, trebuie să atragă atenția clinicianului cu privire la posibilitatea ML [EANO: IV, n/a; ESMO: V, n/a]. Un examen neurologic detaliat, care să includă un model standard de evaluare, de exemplu cel propus de grupul Leptomeningeal Assessment in Neuro-Oncology (LANO, Evaluarea leptomeningeală în neuro-oncologie) trebuie să fie efectuat la momentul stabilirii diagnosticului [EANO: IV, n/a; ESMO: V, n/a]. Procedurile de diagnosticare Examinările neuroimagistice RMN cerebrospinal fără și cu substanță de contrast care utilizează o putere de cel puțin 1,5 T reprezintă «standardul de aur pentru evaluarea neuroradiologică completă a pacienților cu suspiciune de ML (Tabelul 1) [46]. Rezultatele RMN caracteristice includ priză de contrast la nivelul sulcusurilor sau obliterarea acestora, priză de contrast liniar la nivel ependimar, priză de contrast la nivelul rădăcinii nervilor cranieni și noduli leptomeningeali cu priză de contrast, în special la nivelul cozii de cal. Nu au fost efectuate studii sistematice prospective care să abordeze sensibilitatea și specificitatea RMN în diferențierea ML de alte afecțiuni cu un tipar RMN similar. Sensibilitatea și specificitatea RMN cerebrospinal rămân dificil de apreciat din cauza numărului limitat de publicații referitoare la pacienții cu suspiciune de ML și a îmbunătățirii tehnicii de-a lungul timpului, dar s-a estimat că sunt de 66% 98% și, respectiv, 77% 97.5% [47 50]. În cadrul unor cohorte recent raportate, 68% 97% dintre pacienții cu un diagnostic de ML bazat pe prezența celulelor tumorale în LCR sau cu rezultate tipice clinice sau RMN au prezentat dovezi radiologice de ML la RMN cerebrospinal, ceea ce indică faptul că diagnosticul de ML este stabilit rareori la pacienții cu RMN normal [2 5, 7, 9 11, 14, 16 20, 39, 44]. Evaluarea neuroradiologică a ML reprezintă o provocare. Priza de contrast poate fi complexă din punct de vedere geometric și poate avea un volum mic [1]. Mai multe aspecte tehnice, de exemplu poziționarea și grosimea secțiunii, intervalul de timp dintre injectarea substanței de contrast și achiziția imaginii, influențează sensibilitatea și specificitatea tehnicilor de neuroimagistică. Secvențele ponderate T1 la examinarea cu substanță de contrast și FLAIR (recuperarea inversiunii atenuate de fluid, fluid-attenuated inversion recovery) sunt, probabil, cele mai sensibile pentru detectarea ML [51, 52]. Gadolinium trebuie să fie injectat cu 10 minute înaintea achiziției datelor în doză de 0,1mmol/kg. Grosimea secțiunii trebuie să fie 1 mm. Conform recomandărilor grupului LANO, nodulii trebuie să fie definiți prin dimensiuni 5 x 10mm pe diametrul ortogonal [1] și trebuie să fie diferențiați de priza de contrast liniară. Deoarece priza de contrast meningeală poate fi observată și în urma puncției lombare sau a montării unui șunt ventricular, RMN cerebrospinal trebuie să fie efectuat înaintea acestor proceduri oricând este posibil acest lucru. Hidrocefalia comunicantă este observată la 11% 17% dintre pacienți [9, 16]. De asemenea, RMN cerebrospinal detectează și metastazele cerebrale, compresia epidurală a măduvei spinării și metastazele intramedulare de la nivelul măduvei spinării. Tomografia computerizată (CT) craniană trebuie să fie limitată numai la pacienții cu contraindicații ale RMN și ajută în principal la identificarea afectării nodulare. Tomografia cu emisie de pozitroni cu 18F-fluorodeoxiglucoză tomografie computerizată (FDG-PET CT) este rareori utilă pentru stabilirea diagnosticului de ML [53]. Studiile fluxului LCR, care utilizează administrarea intra-lcr a unor trasori, cum sunt acidul dietilentriaminopentaacetic (DTPA) cu 111Indiu sau albumina macroagregată cu 99Technețiu, au fost recomandate la pacienții considerați candidați pentru farmacoterapia intra-lcr, deoarece obstrucția fluxului LCR poate împiedica acoperirea volumului țintă al distribuției medicamentului [1]. Anomaliile fluxului LCR au fost observate la 61% 70% dintre pacienții Tabelul 1. Evaluarea ML suspectate Protocoale de evaluare recomandate Rezultate Evaluare clinică Evaluare neurologică standardizată [1] Prezența semnelor pentru ML a Orice alte anomalii neurologice Evaluare neurologică normală Examinări neuroimagistice La nivel cerebral: secvențe axiale ponderate T1, axiale FLAIR, axiale de difuzie, axiale ponderate T2, 3D ponderate T1 după administrarea de gadolinium și 3D FLAIR după administrarea de gadolinium. La nivelul axului spinal: secvențe sagitale ponderate T1 după administrarea de gadolinium. Pot fi luate în considerare și secvențe sagitale spinale ponderate T1 fără substanță de contrast și secvențe sagitale ponderate T2 cu supresie lipidică, combinate cu imagini axiale ponderate T1 cu substanță de contrast la nivelul regiunilor de interes. Citologia LCR Eșantioanele proaspete din LCR trebuie să fie procesate în interval de 30 de minute după recoltare oricând este posibil; alternativ, eșantioanele proaspete din LCR pot fi fixate cu etanol/carbowax (raport LCR/fixativ 1 : 1) Rezultate RMN tipice de ML liniare (tipul A) b Rezultate RMN tipice de afectare leptomeningeală nodulară (tipul B) Ambele (tipul C) Fără dovezi neuroimagistice ale ML, cu excepția posibil a hidrocefaliei (tipul D) Pozitiv: prezența celulelor tumorale Echivoc: celule suspecte sau atipice Negativ: absența celulelor tumorale Ideal, volumul LCR este >10 ml, dar trebuie să fie de cel puțin 5ml Colorația de rutină pentru analiza citologică: Pap/Papanicolaou și (în eșantioanele LCR proaspăt procesate) Giemsa Colorații imunocitochimice suplimentare (în funcție de indicație și disponibilitatea materialului) pentru markerii epiteliali și melanocitari; în cazul diagnosticului diferențial cu afecțiuni maligne hematologice se iau în considerare colorațiile imune pentru analiza celulelor limfoide și/sau citometrie în flux la nivelul eșantionului LCR Trebuie să fie analizat un al doilea eșantion LCR în cazul în care eșantionul LCR inițial este negativ a Semnele pentru ML includ cefalee, greață și vărsături, modificări ale stării mentale, dificultăți la mers, paralizii ale nervilor cranieni cu diplopie, tulburări vizuale, pierderea auzului, deficite senzorio-motorii la nivelul extremităților și sindrom de coadă de cal și dureri radiculare cervicale și de spate. b Vezi Tabelul 2 și textul. LCR, lichid cefalo-rahidian; FLAIR, fluid-attenuated inversion recovery (recuperarea inversiunii atenuate de fluid); ML, metastaze leptomeningeale; RMN, rezonanță magnetică nucleară. 205

Le Rhun et al. din cohorte mici de pacienți neselecționați cu ML [54, 55]. Blocajele pot fi parțiale sau complete și pot să apară la baza creierului, la nivelul spațiului subarahnoidian spinal și deasupra convexităților cerebrale. Algoritmul de diagnostic trebuie să includă RMN cerebrospinal. RMN cerebral trebuie să includă secvențe axiale ponderate T1, secvențe axiale FLAIR, secvențe axiale de difuzie, secvențe axiale ponderate T2, secvențe 3D ponderate T1 după injectarea de gadolinium și secvențe 3D FLAIR după injectarea de gadolinium. RMN spinal trebuie să includă secvențe sagitale ponderate T1 după injectarea de gadolinium. De asemenea, pot fi luate în considerare secvențele sagitale ponderate T1 de la nivel spinal fără substanță de contrast și secvențele sagitale ponderate T1 cu supresie lipidică, combinate cu imaginile axiale ponderate T1 cu substanță de contrast la nivelul regiunilor de interes [EANO: III, C; ESMO: II, B]. Studiile fluxului LCR trebuie să fie luate în considerare la pacienții la care poate fi prezentă obstrucția fluxului LCR, de exemplu hidrocefalie, noduli mari care pot reduce circulația LCR evidențiați la RMN, toxicitate neașteptată a tratamentului intra-lcr și care sunt candidați pentru farmacoterapia intra- LCR [EANO: IV, n/a; ESMO: IV, C]. Analiza LCR Sunt observate rezultate patologice fără valoare diagnostică la analiza de rutină a LCR la peste 90% dintre pacienții cu ML, care includ creșterea presiunii de deschidere (>200mm H2O) la 21% 42% dintre pacienți [16, 44], creșterea numărului de leucocite (>4/mm3) la 48% 77,5% [2, 10, 16, 44], creșterea nivelului de proteine (>50mg/ dl) la 56% 91% [2, 3, 10, 16, 44] și reducerea nivelului de glucoză (<60mg/dl) la 22% 63% dintre pacienți [2, 10, 16, 44]. Totuși, numai identificarea celulelor maligne în LCR sau la nivelul unei biopsii leptomeningeale poate stabili diagnosticul de ML (standardul de aur). Rezultatele studiilor citologice la nivelul LCR sunt, de obicei, calitative, iar sensibilitatea acestora este scăzută, deși specificitatea este înaltă. În cadrul unor cohorte recente de mari dimensiuni cu pacienți cu ML, rezultatele citologiei LCR au fost considerate pozitive în 66% 90% din cazuri[3]. Citologia LCR trebuie să fie raportată ca: 1. pozitivă, definită de prezența celulelor maligne în LCR; 2. echivocă, corespunzător detectării unor celule suspecte sau atipice în LCR sau 3. negativă, definită prin absența celulelor maligne sau echivoce din LCR În practica clinică este dificil de utilizat o diferențiere a aspectelor suspecte și atipice, cum este cea propusă de grupul LANO [1]. Colorația celulelor neoplazice pentru a identifica modificări specifice prin imunohistochimie, de exemplu proteina HER2 în cancerul mamar sau proteina BRAFV600E în melanomul malign, poate fi utilă în cazuri echivoce selecționate. Următoarele măsuri simple pot determina îmbunătățirea sensibilității studiilor LCR: obținerea unor volume de LCR suficiente (ideal > 10 ml, dar cel puțin 5 ml), procesarea LCR în interval de 30 min de la recoltarea eșantionului și evitarea contaminării hemoragice [1, 56 58]. A fost raportat un nivel mai mare de sensibilitate în cazul preparatelor în strat subțire (Thinprep) comparativ cu colorațiile Wright Giemsa cuplate cu citospin [59]. La pacienții la care există suspiciunea de ML, analiza LCR trebuie să fie efectuată în condiții optime. Dacă prima analiză a LCR este negativă, trebuie efectuată o a doua puncție lombară în condiții optimizate conform celor descrise mai sus, ceea ce poate crește sensibilitatea la 80%. Beneficiile unor evaluări suplimentare ale LCR rămân incerte. Fixarea LCR în eprubete dedicate cum sunt cele stabilite pentru afecțiunile hematologice [60], de exemplu eprubetele de păstrare a eșantioanelor de LCR cu acid etilendiaminotetraacetic (EDTA) sau eprubetele de conservare CellSaveTM pot reduce necesitatea procesării rapide a eșantionului, însă lipsesc raportările cu privire la validarea acestei abordări în cazul tumorilor solide. Tehnicile noi care utilizează anticorpi împotriva moleculei de adeziune de pe celulele epiteliale (EpCAM, epithelial cell adhesion molecule) sau alte nanoparticule magnetice acoperite cu anticorpi specifici tumorali pentru identificarea celulelor tumorale circulante au demonstrat rezultate promițătoare cu ajutorul diferitelor adaptări ale dispozitivului conceput inițial pentru studierea sângelui periferic, în combinație cu citometrie de flux sau hibridizare fluorescentă in situ cu markeri tumorali (TM-iFISH, tumour marker immunofluorescent in situ hybridisation). Aceste abordări pot determina îmbunătățirea sensibilității de detectare a celulelor tumorale la nivelul LCR, însă necesită validare în cadrul unor studii prospective [45, 61 67]. Modificările genomice pot fi detectate la nivelul LCR prin tehnica microarray [68], reacția de polimerizare în lanț digitală sau în timp real (qpcr) și secvențierea țintită a ampliconului și secvențierea integrală a exomului [69 72]. Totuși, încă sunt insuficiente date pentru a înlocui rezultatele pozitive ale citologiei LCR cu detectarea în LCR a mutațiilor specifice tumorale la nivelul ADN, de exemplu BRAFV600E sau EGFRT790M. Rămâne neclar dacă detectarea ADN la nivelul compartimentului LCR reflectă întotdeauna prezența locală a celulelor sau dacă acest ADN poate fi derivat din celulele tumorale circulante din sânge sau chiar din metastaze extracerebrale la distanță. Studiile viitoare vor trebui să răspundă la întrebarea care este limita cantitativă a ADN-ului tumoral din LCR care reprezintă cu adevărat ML relevante clinic. Numeroși markeri din LCR pentru ML au fost cercetați într-un mod specific tumoral, inclusiv β-glucuronidaza, lactat dehidrogenaza (LDH), β2-microglobulina, antigenul pentru cancer (CA, cancer antigen) 15-3, CA 125, CA 19-9, α-fetoproteina (AFP), enolaza specifică neuronală (NSE, neuron-specific enolase) sau Cyfra 21-1 ca markeri tumorali direcți sau molecule despre care se crede că sunt implicate în procesul metastatic, specific în angiogeneză [de exemplu, factorul de creștere a endoteliului vascular (VEGF, vascular endothelial growth factor), activatorul tisular al plasminogenului (tpa, tissue plasminogen activator), factorul derivat din celulele stromale (SDF, stromal cell-derived factor-1], migrație și invazie [de exemplu, metaloproteaza matriceală (MMP)-2 și -9, catepsinele B, C și H] sau adeziune și inflamație [de exemplu, ligandul chemokinei cu motivul C-X-C 8 (CXCL-8, C- X-C motif chemokine ligand 8)/interleukina-8, CXCL-10/proteina inductibilă de interferon 10 (interferon-inducible protein-10) și CCL18]. Rolul acestor biomarkeri din LCR în practica clinică este limitat, cu excepția AFP sau a gonadotropinei corionice umane β (hcg, β-human chorionic gonadotropin) la pacienții cu tumori cu celule germinale, care nu sunt acoperite de aceste ghiduri. Studiile LCR realizate în condiții de analiză optimizate trebuie să fie efectuate ca parte a algoritmului de diagnostic. Trebuie să se efectueze o repetare a puncției lombare în condiții de analiză optimizate în cazul pacienților cu suspiciune de ML și cu rezultate inițial negative sau echivoce ale studiilor LCR [EANO: IV, n/a; ESMO: V, n/a]. Biopsia Rareori pot fi necesare biopsii leptomeningeale pentru confirmarea diagnosticului de ML. Acestea pot fi utile în cazul citologiei LCR cu rezultate negative în mod repetat, în cazul în care nu există istoric de cancer sau atunci când există îndoieli cu privire la cauza modificărilor clinice și imagistice și în cazul în care intervențiile terapeutice sunt indicate din punct de vedere clinic. Criteriile de diagnostic pentru ML Diagnosticul de ML poate reprezenta o provocare și pot fi distinse mai multe subtipuri de sindroame denumite prin termenul colectiv de ML, diferențiate în funcție de rezultatele clinice, caracteristicile neuroimagistice și analiza LCR. În fiecare caz de suspiciune de ML trebuie să 206

Ghidul EANO ESMO de practică clinică pentru diagnosticul, tratamentul și monitorizarea pacienților cu metastaze leptomeningeale ale unor tumori solide se evalueze dacă modificările clinice sunt asociate cauzal cu ML detectate prin neuroimagistică sau analiza LCR. În majoritatea studiilor clinice efectuate în prezent, ML sunt diagnosticate pe baza detectării celulelor maligne în LCR sau a rezultatelor clinice și neuroimagistice sugestive observate la pacienții cu cancer. Propunem clasificarea ML cu ajutorul a 2 criterii majore: 1. Diagnosticul a fost verificat din punct de vedere citologic sau histologic: da (tipul I) sau nu (tipul II)? 2. Care sunt rezultatele neuroimagistice: afectarea leptomeningeală liniară (tipul A), afectarea leptomeningeală nodulară (tipul B), ambele (tipul C) sau niciuna, de exemplu fără dovezi neuroimagistice de ML, posibil cu excepția hidrocefaliei (tipul D)? Tipul C trebuie stabilit atunci când fenotipul mai puțin prezent (A sau B) încă reprezintă o încărcătură tumorală estimată de cel puțin 20%. Pe baza acestor considerații, probabilitatea ML poate fi stabilită prin termenii de confirmate, probabile, posibile sau fără dovezi în acest sens (Tabelul 2). Această clasificare oferă îndrumări cu privire la situațiile în care tratamentul poate fi administrat relativ cu încredere ( confirmate, probabile ) și în care trebuie reconsiderată intensificarea eforturilor de diagnosticare pentru stabilirea unui diagnostic ferm ( posibile, fără dovezi în acest sens ). Pacienții care îndeplinesc criteriile pentru categoria fără dovezi în acest sens nu trebuie să primească tratament specific tumoral orientat către ML, ci trebuie să efectueze o evaluare de urmărire dacă se menține suspiciunea clinică de ML. Mai mult, propunem ca studiile clinice să înroleze numai pacienți cu ML confirmate sau probabile și trebuie să utilizeze stratificarea în funcție de acest nivel de certitudine a diagnosticului. Strategii terapeutice Obiectivul tratamentului ML este prelungirea supraviețuirii cu o calitate a vieții acceptabilă și prevenirea sau amânarea apariției deteriorării neurologice. Pot fi utilizate mai multe abordări specifice tumorale, singure sau în combinații. Recomandările pentru metodele de tratament al ML descrise mai jos nu sunt susținute de date provenite din studii clinice randomizate; acestea sunt bazate pe serii de cazuri necontrolate și pe opinia experților, iar strategiile actuale de management prezintă un grad mare de variație în Europa [73]. Farmacoterapia: considerații generale Pe baza presupunerii că agenții antitumorali administrați pe cale intravenoasă (i.v.) se vor distribui în același mod ca și substanțele de contrast administrate pe cale i.v., nu există niciun motiv pentru a considera a priori că farmacoterapia sistemică pentru manifestările ML cu priză de contrast ar fi mai puțin eficace decât în cazul altor manifestări sistemice ale cancerului. Mai mult, creșterea nivelului de proteine din LCR la majoritatea pacienților cu ML confirmă faptul că bariera dintre sânge și LCR este adesea afectată în ML și, prin urmare, că trebuie să se înregistreze niveluri crescute în LCR ale medicamentelor administrate sistemic la majoritatea pacienților cu ML. Totuși, farmacoterapia sistemică poate avea un nivel redus de acoperire la nivelul celulelor tumorale care plutesc în LCR în contextul unui grad redus sau absent de disfuncție a barierei dintre sânge și LCR sau al extensiei difuze leptomeningeale sau ependimare care nu este încă însoțită de disfuncția barierei hemato-encefalice. Este important de menționat că în absența afectării barierei dintre sânge și LCR, distribuția medicamentului în LCR depinde în principal de transportul medicamentului de-a lungul plexului coroid și nu de-a lungul barierei hemato-encefalice [74]. Nu au fost raportate studii prospective specifice cu privire la tratamentul sistemic al ML, însă seriile retrospective sugerează o oarecare activitate a chimioterapiei sistemice [75 77]. Deoarece există date foarte limitate despre eficacitatea agenților țintiți în ML, rămâne incertă capacitatea acestor agenți de a determina îmbunătățirea prognosticului ML. Ca și în cazul pacienților cu metastaze cerebrale [78], cel mai bun tratament sistemic al ML este determinat de tumora primară, de caracteristicile moleculare ale acesteia sau de caracteristicile moleculare ale celulelor tumorale din LCR (în cazul în care sunt disponibile) și de tratamentul anterior al afecțiunii maligne subiacente. ML din cancerul mamar Tratamentele frecvent administrate la pacienții cu cancer mamar cu metastaze la nivelul LCR includ capecitabină, ciclofosfamidă, 5-fluorouracil (5-FU), metotrexat (MTX), vincristină, cisplatină, etopozidă, vinorelbină și gemcitabină. Niciun studiu nu a evaluat în mod specific rolul trastuzumab în tratamentul metastazelor cerebrale; totuși, a fost raportat un beneficiu clinic al acestuia la pacienții cu tumori cu status Tabelul 2. Criterii de diagnostic pentru ML Citologie/biopsie RMN Confirmate Probabile a Posibile a Fără dovezi în acest sens Tipul I: rezultat pozitiv la citologia LCR sau biopsie IA + Liniar da n/a n/a n/a IB + Nodular da n/a n/a n/a IC + Liniar + nodular da n/a n/a n/a ID + Normal da n/a n/a n/a Tipul II: numai rezultate clinice și neuroimagistice IIA sau echivoc Liniar n/a Cu semne IIB sau echivoc Nodular n/a Cu semne IIC sau echivoc Liniar + nodular n/a Cu semne Fără semne Fără semne Fără semne IID sau echivoc Normal n/a n/a Cu semne n/a n/a n/a Fără semne Tipul A: ML cu modificări tipice liniare pe RMN; Tipul B: ML numai cu afectare nodulară; Tipul C: ML cu afectare liniară și nodulară; Tipul D: ML fără modificări RMN, posibil cu excepția hidrocefaliei. a Necesită antecedente de cancer. +, pozitiv; -, negativ; LCR, lichid cefalorahidian; ML, metastaze leptomeningeale; RMN, rezonanță magnetică nucleară; n/a, nu se aplică 207

Le Rhun et al. HER2-pozitiv tratați pentru metastaze cerebrale nou diagnosticate [79, 80]. Eficacitatea lapatinib a fost limitată la pacienții cu metastaze cerebrale în monoterapie [81 83], însă acesta pare promițător în asociere cu capecitabină [82 86]. Sunt disponibile date limitate cu privire la eficacitatea administrării de trastuzumab-emtansină (T-DM1) în tratamentul metastazelor cerebrale [87 89]. Sunt foarte puține studii sistematice ale tratamentului ML la pacienții cu cancer mamar [90]. A fost raportat un grad de concordanță de 94% între statusul HER2 al tumorilor primare și cel al celulelor tumorale din LCR [91]. În cazul tumorilor cu status HER2-pozitiv cu ML, trebuie luat în considerare tratamentul anti-her2 în asociere cu chimioterapia. De asemenea, sunt necesare mai multe date cu privire la eficacitatea tratamentului cu bevacizumab în asociere cu diferite chimioterapice la pacienții cu ML [92]. Au fost raportate răspunsuri ocazionale ale ML la agenții hormonali. Totuși, tumorile sunt adesea rezistente la terapia hormonală în momentul stabilirii diagnosticului de ML. ML din cancerul pulmonar Poate fi aleasă o combinație pe bază de platină (care să includă pemetrexed, gemcitabină, paclitaxel sau vinorelbină pentru NSCLC nescuamos și, respectiv, neselectat) pentru tratamentul metastazelor cerebrale ale cancerului pulmonar [93, 94]. Adăugarea bevacizumab la chimioterapia clasică poate fi benefică pentru tratamentul metastazelor cerebrale în NSCLC [95]. Mutațiile EGFR sunt observate la 11% din populația de rasă albă cu cancer pulmonar [96] și anticipează beneficiile obținute cu inhibitorii de tirozin-kinază (ITK) EGFR de generația întâi (gefitinib, erlotinib) și a doua (afatinib) [13, 14, 16, 18, 29, 97 101], precum și cu inhibitorul de generația a treia osimertinib în cazul rezistenței la ITK [102]. În mai multe cohorte de mici dimensiuni, a fost observată păstrarea statusului EGFR la nivelul LCR în asociere cu tumora primară [18, 70, 72, 98]. Erlotinib poate obține concentrații mai mari în LCR comparativ cu gefitinib [103]. ITK EGFR noi, de exemplu osimertinib, au demonstrat rezultate promițătoare în cadrul unui studiu de faza I care a inclus pacienți cu ML care au prezentat progresia bolii cu terapia anterioară cu ITK EGFR [104]. Combinațiile dintre ITK EGFR și alți agenți așteaptă să fie cercetate. Rearanjările ALK și mutațiile MET sunt identificate în 3%-5% și, respectiv, 4% dintre NSCLC. Crizotinib, care are acțiune țintită asupra ALK, tirozin-protein-kinazei proto-oncogene (ROS) și MET reprezintă prima opțiune țintită pentru pacienții cu NSCLC cu rearanjări ale ALK [105]. Ceritinib, alectinib, lorlatinib sau brigatinib pot fi utilizați după progresia bolii sub tratament cu crizotinib conform opiniei experților. Din ce în ce mai multe dovezi sugerează o penetrare mai bună a acestor compuși în SNC; totuși, sunt disponibile puține raportări privind eficacitatea ITK de generația a doua sau a treia asupra ML [106]. Mutațiile HER2, MET și BRAF, precum și rearanjările RET și ROS, au fost raportate rareori la pacienții cu cancer pulmonar cu ML. Inhibitorii adecvați ar putea reprezenta opțiuni terapeutice posibile după identificarea unei asemenea ținte. Sunt disponibile doar date preliminare cu privire la eficacitatea agenților anti-pd-1 (programmed cell death 1, moartea celulară programată 1) cum sunt nivolumab [107, 108] sau pembrolizumab [109] sau anti-ligand PD 1, de exemplu atezolizumab [110] la pacienții cu NSCLC și metastaze cerebrale [111]. Datele cu privire la eficacitatea imunoterapiei pentru metastazele cerebrale sau ML sunt limitate deoarece acești pacienți sunt, adesea, excluși din studiile clinice. ML din melanomul malign Chimioterapia sistemică care utilizează agenți clasici cum sunt temozolomida, dacarbazina sau fotemustina prezintă doar o eficacitate limitată la pacienții cu melanom malign și metastaze cerebrale sau ML. Ipilimumab, un anticorp împotriva antigenului limfocitului T citotoxic 4 (anti-cytotoxic T-lymphocyte antigen 4), a demonstrat eficacitate la pacienții cu metastaze cerebrale [112, 113]. Anticorpii anti-pd-1 au demonstrat activitate împotriva afectării extracerebrale. Totuși, sunt disponibile numai date preliminare pentru metastazele cerebrale [111]. Mutațiile BRAF sunt observate în 40% 60% dintre melanoamele maligne și a fost observată o concordanță de 100% în privința statusului BRAF la nivelul tumorii primare și al metastazelor cerebrale [114]. Au fost raportate răspunsuri la pacienții cu metastaze cerebrale sau cu ML obținute cu inhibitorii BRAF, de exemplu vemurafenib [115, 116] sau dabrafenib [117]. Deși unele abordări noi au demonstrat rezultate promițătoare în controlul afectării extracerebrale, sunt disponibile doar date limitate privind eficacitatea inhibitorilor MAPK/ERK kinazei (MEK) (trametinib, selumetinib, pimarsertib) sau a combinației dintre inhibitorii BRAF și MEK (dabrafenib+trametinib, vemurafenib+cobimetinib) la pacienții cu metastaze SNC sau, specific, ML din melanomul malign [20]. Alte tumori solide Nu sunt disponibile date specifice privind tratamentul ML determinate de alte tumori, iar tratamentele trebuie să fie alese în funcție de tumora primară și de tratamentul anterior al acesteia. Tabelul 3. Caracteristicile și schemele de administrare ale terapiei intra-lcr Agent Descriere Timp de înjumătățire la nivelul LCR Metotrexat Antimetabolit, antagonist al acidului folic, specific pentru ciclul celular Schemele de administrare recomandate 4,5 8 ore 10 15mg de 2 ori pe săptămână (în total, 4 săptămâni), apoi 10 15mg o dată pe săptămână (în total, 4 săptămâni), apoi 10 15mg o dată pe lună Profilaxia evenimentelor adverse Terapie de salvare cu acid folinic, 25mg x 6 ore timp de 24 de ore, începând la 6 ore după administrare Citarabină Citarabină lipozomală ThioTEPA Analog nucleozidic de pirimidină, specific pentru ciclul celular Analog nucleozidic de pirimidină, specific pentru ciclul celular Compus alchilant etileniminic, nespecific pentru ciclul celular < 1 oră 10mg de 2 ori pe săptămână (în total, 4 săptămâni), apoi 10mg o dată pe săptămână (în total, 4 săptămâni), apoi 10mg o dată pe lună 14 21 de zile 50mg la fiecare 2 săptămâni (în total, 8 săptămâni), apoi 50 mg o dată pe lună 3 4 ore 10mg de 2 ori pe săptămână (în total, 4 săptămâni), apoi 10mg o dată pe săptămână (în total, 4 săptămâni), apoi 10mg o dată pe lună Absente Steroizi pe cale orală, de exemplu doză echivalentă cu 6mg dexametazonă zilnic (z1-z4) Absente LCR, lichid cefalo-rahidian; thiotepa, tiotrietilenfosforamidă. 208

Ghidul EANO ESMO de practică clinică pentru diagnosticul, tratamentul și monitorizarea pacienților cu metastaze leptomeningeale ale unor tumori solide Chimioterapia sistemică cu doze mari Concentrațiile citotoxice din LCR de MTX, citarabină sau tiotrietilenfosforamidă (thiotepa) pot fi obținute cu ajutorul administrării sistemice în doze mari, iar acești agenți au indus răspunsuri în ML din diferite tumori solide [76, 118 120]. Limitele majore ale acestor abordări sunt toxicitatea hematologică și incompatibilitatea cu alte regimuri sistemice potențial necesare pentru controlul bolii sistemice. Farmacoterapia sistemică bazată pe tumora primară și pe tratamentul anterior trebuie să fie luată în considerare la majoritatea pacienților cu ML tip B/C [EANO: IV, n/a; ESMO: V, n/a]. Farmacoterapia intra-lcr Deși niciun studiu randomizat nu a demonstrat că chimioterapia intra-lcr determină prelungirea supraviețuirii la pacienții cu ML, farmacoterapia intra-lcr este utilizată de majoritatea medicilor din Europa care tratează ML [73]. Din cauza penetrării limitate în leziunile tumorale solide, de exemplu cu dimensiuni de până la 1 3mm [121, 122], farmacoterapia intra-lcr este luată în considerare în principal la pacienții cu ML tip A și cu o încărcătură de celule tumorale semnificativă la nivelul LCR (Tabelul 2). În plus, farmacoterapia intra-lcr nu trebuie să le fie administrată pacienților cu hidrocefalie simptomatică care necesită montarea unui șunt ventriculo-peritoneal sau cu un dispozitiv ventricular fără opțiunea on/off. În cazul utilizării farmacoterapiei intra-lcr, administrarea se poate face prin puncții lombare repetate sau, preferabil, cu ajutorul unui rezervor subgaleal și cateter intraventricular. Un volum echivalent sau mai mare de LCR trebuie extras înaintea injecției intra-lcr. După injectarea lombară, pacienții trebuie să rămână în poziție culcată timp de 1 oră [123]. Avantajele conceptuale ale căii ventriculare includ certitudinea că medicamentul nu este administrat în spațiul epidural sau subdural în locul compartimentului LCR, o distribuire mai uniformă a agentului, un grad mai mare de confort pentru pacient și o procedură mai rapidă, care determină îmbunătățirea complianței și a siguranței administrării medicamentului. Ultimul aspect este important în special în cazul pacienților care necesită anticoagulante [124 126]. Siguranța dispozitivelor ventriculare a fost demonstrată în mai multe cohorte de pacienți, folosind diferite tehnologii și diverse dispozitive, însă este necesară manipularea atentă pentru a asigura asepsia puncției și a administrării medicamentului pentru reducerea la minimum a riscului de complicații infecțioase [126 128]. Cea mai bună procedură chirurgicală trebuie să fie definită de neurochirurgul care se ocupă de pacientul respectiv. Nu au fost demonstrate beneficii ale căii ventriculare comparativ cu calea lombară; totuși, a fost observată o creștere a supraviețuirii fără progresia bolii cu MTX în cadrul unui substudiu al unui studiu clinic randomizat care a utilizat calea ventriculară. Dimpotrivă, nu au existat diferențe semnificative la utilizarea citarabinei lipozomale, probabil din cauza timpilor de înjumătățire diferiți ai acestor agenți [124]. Abordările noi, de exemplu perfuzia ventriculolombară, sunt interesante, dar necesită studii viitoare [129]. În mod obișnuit sunt utilizați 3 agenți pentru tratamentul intratecal al ML: MTX, citarabină, inclusiv citarabina lipozomală, sau thiotepa. Prin urmare, compușii utilizați de rutină pentru tratamentul intra-lcr nu au un rol cheie ca agenți sistemici în monoterapie pentru tratamentul cancerelor care determină cel mai frecvent ML. Au fost propuse diferite scheme pentru acești agenți, fără a obține un consens cu privire la doza optimă, frecvența administrărilor sau durata optimă a tratamentului (Tabelul 3). Niciun agent intra-lcr nu a demonstrat un avantaj semnificativ în privința supraviețuirii comparativ cu ceilalți [130, 131]. Combinații de agenți administrați intra-lcr nu au demonstrat superioritate comparativ cu agenții intra-lcr în monoterapie [132], însă a fost raportată o perioadă mai îndelungată până la progresia neurologică la pacienții cu ML tratați cu citarabină lipozomală comparativ cu cei tratați cu MTX [131]. Toxicitatea diferiților agenți intra-lcr a fost diferită. Au fost observate mai multe cazuri de mucozită sau complicații neurologice, de exemplu cefalee, cu MTX comparativ cu thiotepa [130]. În cazul MTX și al citarabinei lipozomale, efectele toxice de grad 3 asociate tratamentului conform Criteriilor Comune de Toxicitate extinse de Cancer and Leukemia Group B (CALGB, Grupul B pentru Cancer și Leucemie) au fost similare [131]. În cadrul unei subanalize, a fost observată o creștere a supraviețuirii ajustate în funcție de calitate, măsurată prin intervalul de timp ajustat în funcție de calitate fără simptome sau toxicitate (Q-TWIST), la pacienții tratați cu citarabină lipozomală, comparativ cu MTX [133]. Eficacitatea și tolerabilitatea tratamentului intra-lcr cu trastuzumab în cancerul mamar HER2-pozitiv este în curs de evaluare în 2 studii clinice (NCT01325207, NCT01373710). O analiză cumulată de mici dimensiuni care a inclus 17 pacienți cu cancer mamar HER2- pozitiv din 13 publicații tratați cu trastuzumab intra-lcr a raportat ameliorare clinică la 69% dintre pacienți, cu o SG mediană de 13,5 luni [134]. O recenzie critică a studiilor randomizate din ML, dintre care 5 au înrolat pacienți cu tumori solide [75, 125, 130 132] (Tabelul S1 suplimentar, disponibil online la Annals of Oncology) și au evaluat răspunsul la terapia intra-lcr, a indicat absența standardizării evaluării răspunsului și limitele metodologice în privința tipului tumoral (afecțiune hematologică comparativ cu tumoră solidă), a evaluării de la momentul inițial, a răspunsului la tratament și a evaluării siguranței, iar toate aceste studii au prezentat perioade lungi de recrutare [46]. Mai mult, toate au fost studii deschise. În ultimii ani, au fost raportate numai studii de cohortă. Un singur studiu a încercat să exploreze valoarea adăugării tratamentului intraventricular cu MTX la terapia sistemică și radioterapia (RT) pe câmpuri implicate, dar studiul a fost încheiat prematur [75]. În total, 35 de pacienți cu cancer mamar și ML au fost evaluați numai pe baza rezultatelor clinice. Nu au fost observate diferențe în privința răspunsului clinic sau a SG, dar a fost observată o neurotoxicitate mai mare asociată tratamentului, evaluată în funcție de o scală locală, în grupul cu chimioterapie intra-lcr (47% comparativ cu 6%). Rata complicațiilor din brațul cu chimioterapie intra-lcr, cu revizia rezervoarelor la 18%, a fost de asemenea mare comparativ cu alte cohorte (revizia rezervoarelor < 7,3%) [126 128]. Rolul adăugării chimioterapiei intra-lcr cu citarabină lipozomală la terapia sistemică în cazul pacientelor cu cancer mamar cu ML este abordată din nou în cadrul unui studiu de faza III aflat în curs de desfășurare (NCT01645839). De asemenea, nu a fost explorată în mod adecvat durata optimă a tratamentului intra-lcr. În prezent, majoritatea pacienților sunt tratați până la progresia bolii sau timp de 1 an dacă tolerează tratamentul. În absența dovezilor din studii clinice adecvate, simptomele clinice și rezultatele RMN și LCR, precum și toleranța tratamentului orientează deciziile individuale pe durata tratamentului. Trebuie menționat că rămâne controversat rolul persistenței rezultatelor pozitive ale citologiei LCR, ca unică modificare, în luarea deciziilor privind continuarea tratamentului [1]. Farmacoterapia intra-lcr trebuie să fie luată în considerare la majoritatea pacienților cu ML tipul IA/C [EANO: IV, n/a; ESMO: V, n/a]. Farmacoterapia intra-lcr trebuie să fie administrată mai degrabă pe cale ventriculară decât pe cale lombară oricând este posibil [EANO: IV, n/a; ESMO: V, n/a]. Radioterapia Nu a fost efectuat niciun studiu clinic randomizat pentru evaluarea eficacității și toleranței RT în ML. RT focală administrată în regimuri fracționate, de exemplu RT pe câmpuri implicate sau stereotactică, sau administrată în fracție unică (radiochirurgie) poate fi utilizată pentru tratamentul metastazelor nodulare și al localizărilor simpto- 209

Le Rhun et al. matice cerebrale sau spinale. În cazuri excepționale, RT focală poate fi efectuată pentru sindromul de coadă de cal sau paraliziile de nervi cranieni după excluderea altor cauze, chiar și în absența unor rezultate RMN corespunzătoare. Prezența întreruperilor fluxului LCR este asociată cu scăderea supraviețuirii [54, 55, 135]. Restabilirea fluxului LCR în urma obstrucției poate fi obținută prin RT focală la 30% dintre pacienții cu blocaje spinale și la 50% dintre pacienții cu blocaje intracraniene [136] și a fost propusă pentru reducerea toxicității terapiei intra-lcr și creșterea eficacității acesteia. Volumele țintă tipice pentru RT în prezența neuropatiilor craniene includ, conform consensului experților, baza craniului, cisterna interpedunculară și primele 2 vertebre cervicale. Volumele țintă tipice pentru RT în prezența unui sindrom de coadă de cal includ vertebrele lombo-sacrate. WBRT poate fi luată în considerare în ML nodulare extensive sau liniare simptomatice sau în cazul existenței concomitente a metastazelor cerebrale. Totuși, nu a fost observată nicio asociere între WBRT și supraviețuire în studiile retrospective ale pacienților cu ML [13, 14, 15, 18, 28]. RT cerebrospinală reprezintă rareori o opțiune pentru pacienții adulți cu ML din cancere solide din cauza riscului de toxicitate medulară, enterită și mucozită și de coexistență obișnuită cu boala sistemică. Trebuie să fie evitată RT craniospinală concomitent cu tratamentul sistemic sau intra-lcr pentru a preveni toxicitatea severă, în principal mielosupresia. Au fost raportate până la 20% evenimente adverse de gradul 3-4 în cadrul unui studiu de faza II care a evaluat tratamentul concomitent cu MTX intra-lcr plus dexametazonă și RT focală la pacienții cu ML din diferite tumori solide [137]. Administrarea intra-lcr a diferiților radioizotopi sau anticorpi monoclonali marcați radioactiv trebuie să fie cercetată în contextul studiilor clinice. RT focală trebuie să fie luată în considerare pentru leziunile circumscrise, în special simptomatice [EANO: IV, n.a.; ESMO: V, n.a.]. WBRT poate fi luată în considerare pentru ML nodulare extensive sau liniare simptomatice [EANO: IV, n/a; ESMO: V, n/a]. Abordarea individualizată a ML Diagnosticul și managementul paciențior cu ML trebuie să respecte recomandările comitetelor multidisciplinare pe tot parcursul bolii. Strategia terapeutică trebuie să țină cont de starea generală de sănătate și de statusul neurologic al pacientului, de subtipul histologic și molecular al cancerului primar, de gradul extensiei și de opțiunile terapeutice disponibile pentru afectarea extra-snc, de aspectul clinic și imagistic al ML și de prezența metastazelor cerebrale concomitente. Recomandările terapeutice rezumate în Figura 1 și Tabelul 4 sunt bazate în mare parte pe date de cohortă retrospective sau pe acordul experților și trebuie să se considere că au un nivel mic de evidență. Sunt necesare studii clinice randomizate cu metodologie adaptată și criterii standardizate pentru diagnostic și răspuns pentru a defini mai bine rolul tuturor intervențiilor terapeutice în ML. Monitorizare și urmărire Nu sunt disponibile date solide, iar recomandările de monitorizare existente în prezent sunt încă bazate pe consens și opinia experților. Grupul LANO a făcut eforturi pentru determinarea criteriilor de evaluare a răspunsului la tratament la pacienții cu ML [1] (Tabelul S2 Suplimentar, disponibil online la Annals of Oncology). Deși propunerile grupului LANO rămân controversate în mare parte din cauza complexității, suntem de acord cu opinia că răspunsul trebuie să fie evaluat în funcție de evaluarea neurologică completă, de evaluarea neuroimagistică și de citologia standard a LCR. Nu sunt luați în considerare alți parametri LCR în afară de detectarea celulelor tumorale (Tabelul 5). Simptomele și semnele asociate cu metastazele cerebrale concomitente, progresia extracerebrală, toxicitatea indusă de tratamente sau comorbidități nu trebuie să fie luate în considerare în evaluarea răspunsului ML. Deoarece majoritatea deficitelor neurologice ale pacienților cu ML sunt ireversibile, cel mai bun răspuns clinic anticipat este, de obicei, obținerea bolii stabile. Este necesară o examinare completă RMN cerebrospinală pentru evaluarea răspunsului. Pe parcursul perioadei de urmărire, RMN trebuie să fie repetat, preferabil, cu ajutorul aceluiași scanner sau cel puțin al unui scanner cu o putere identică (Tabelul 1). Alte examinări imagistice, de exemplu spectroscopia RM, perfuzia RM sau PET nu au până acum niciun rol în evaluarea ML pe parcursul urmăririi. Grupul LANO a propus o grilă RMN pentru evaluarea răspunsului radiografic, care trebuie să fie validată. Din cauza volumului mic și a complexității geometrice, evaluarea cantitativă nu este adesea posibilă, iar leziunile ML pot fi dificil de măsurat cu exactitate. Prin urmare, s-a propus diferențierea ML măsurabile definite prin prezența a cel puțin 1 leziune nodulară cu dimensiuni mai mari de 5x10 mm de ML nemăsurabile care cuprind toate celelalte anomalii RMN [1]. Trebuie luate în considerare modificările dimensiunii, dar nu și modificările intensității prizei de contrast. Modificările hidrocefaliei trebuie să fie considerate parte a evaluării răspunsului în practica clinică, însă nu au fost incluse în grila RMN a LANO. În studiile clinice, metastazele cerebrale sau spinale extradurale concomitente sunt evaluate separat pentru înregistrarea răspunsului. Numărul de celule din LCR ar putea, în principiu, să fie obținut în mod specific pentru celulele tumorale, spre deosebire de celulele non-neoplazice, dar acest aspect rămâne o provocare și va necesita tehnici mai sofisticate decât cele disponibile în mod obișnuit. După cum s-a discutat mai sus, propunerea grupului LANO de clasificare a citologiei LCR standard care duce la identificarea a 2 grupuri de pacienți aspect citologic negativ sau atipic comparativ cu pozitiv sau suspect - pare să fie prea complexă. Trei categorii, pozitiv, echivoc și negativ, par să fie mai fezabile în practica clinică (vezi mai sus). Răspunsul citologic complet la nivelul LCR necesită conversia de la răspunsul LCR anterior pozitiv la unul negativ, menținută timp de minimum 4 săptămâni. În cazul în care numai LCR lombar a avut aspect pozitiv, iar pacientul este tratat prin intermediul unui rezervor ventricular, răspunsul LCR nu poate fi evaluat decât dacă se obțin eșantioane suplimentare de LCR lombar. Apariția inechivocă de novo a celulelor maligne în LCR după aspecte citologice în LCR negative în mod repetat, obținute prin metode optimizate, trebuie să fie considerată progresia bolii și nu necesită analize de confirmare. Dimpotrivă, modificarea de la aspectul negativ la cel echivoc nu este considerată relevantă pentru luarea unor decizii clinice. Citologia LCR poate rămâne pozitivă la pacienții cu menținerea sau ameliorarea caracteristicilor clinice sau imagistice [138]. Nivelurile din LCR ale proteinelor, glucozei sau lactatului sau biomarkerii noi sau noile metodologii pentru identificarea celulelor tumorale în LCR nu au fost integrate în prezent în determinarea de rutină a răspunsului. Evaluările clinice, imagistice sau ale LCR trebuie să fie efectuate la momentul inițial și, ulterior, în momente definite pentru evaluarea răspunsului. Evaluările trebuie să fie planificate la fiecare 2 luni în primele 6 luni și, apoi, la fiecare 3 luni la pacienții stabili, dar trebuie realizate mai devreme oricând există suspiciunea de progresie a bolii pe baza evaluării clinice. Trebuie efectuat un examen neurologic detaliat cu ajutorul unui model standard de evaluare la fiecare 2-3 luni sau în momentul progresiei radiologice sau în cazul în care sunt raportate simptome și semne neurologice noi [EANO: IV, n/a; ESMO: V, n/a]. RMN cerebrospinal trebuie să fie efectuat la fiecare 2-3 luni sau în orice situație de suspiciune a progresiei clinice [EANO: IV, n/a; ESMO: V, n/a]. Studiile LCR trebuie să fie efectuate la fiecare 2-3 luni la pacienții care primesc farmacoterapie intra-lcr [EANO: IV, n/a; ESMO: V, n/a]. 210