MODIFICĂRILE POTENȚIALELOR EVOCATE AUDITIVE, VIZUALE ȘI MOTORII ÎN SPONDILITA ANCHILOZANTĂ

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE GR.T. POPA IAŞI FACULTATEA DE MEDICINĂ MODIFICĂRILE POTENȚIALELOR EVOCATE AUDITIVE, VIZUALE ȘI MOTORII ÎN SPONDILITA ANCHILOZANTĂ REZUMATUL TEZEI DE DOCTORAT Coordonator ştiinţific Prof. Dr. Cristian Dinu POPESCU Doctorand Dr. Iulia Georgiana STAMATE IAŞI 2015

Această cercetare a fost realizată prin proiectul: Program de excelenţă în cercetare doctorală şi postdoctorală multidisciplinară în bolile cronice POSDRU/159/1.5/S/133377, cofinanţat prin Programul Operaţional Sectorial pentru Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 2013 2

Rezumatul păstrează numărătoarea tabelelor şi figurilor din teză. Cuprinsul este cel din teza de doctorat în extenso. Cuvinte cheie: Spondilita anchilozantă Manifestări neurologice Potenţiale evocate 3

Cuprins LISTĂ ABREVIERI...IV Capitolul 1. SPONDILITA ANCHILOZANTĂ REPERE ETIOPATOGENICE...1 1.1.Definiție...1 1.2.Istoric...1 1.3. Grupul spondiloartropatiilor...3 1.4. Particularităţi demografice...7 1.5. Factori genetici...8 1.6. Factori de mediu...11 1.7. Factori imunologici...13 1.8. Mecanisme patogenice...15 1.9. Leziuni anatomo-patologice...18 1.9.1. Inflamaţia...18 1.9.2. Fibroza...19 1.9.3. Osificarea...19 Capitolul 2. TABLOUL CLINIC ŞI PARACLINIC AL SPONDILITEI ANCHILOZANTE...21 2.1. Manifestări articulare...21 4

2.2. Manifestări extraarticulare...23 2.2.1. Afectarea neurologică...25 2.2.2. Spectrul neuropatiei subclinice asociate spondilitei anchilozante...26 2.3. Evaluarea biologică...27 2.4. Evaluarea imagistică...28 Capitolul 3. CONCEPTE ACTUALE ÎN DIAGNOSTICUL ŞI TRATAMENTUL SPONDILITEI ANCHILOZANTE...30 3.1. Criterii de diagnostic...31 3.2. Conceptul spondiloartropatiilor axiale și periferice...32 3.3. Forme clinice de spondilită anchilozantă...34 3.4. Obiective de tratament...35 3.5. Mijloace terapeutice...37 3.6. Evaluarea răspunsului la tratament...39 Capitolul 4. MOTIVAŢIA ŞI OBIECTIVELE STUDIULUI DOCTORAL.41 4.1. Motivația studiului doctoral...41 4.2. Obiectivele studiului doctoral...42 5

Capitolul 5. EVALUAREA PROFILULUI GENERAL AL PACIENŢILOR CU SPONDILITĂ ANCHILOZANTĂ...43 5.1. Criterii de includere şi excludere...43 5.2. Parametrii clinici şi paclinici evaluaţi...44 5.3. Caracteristicile generale ale lotului de studiu...46 5.4. Discuții...49 Capitolul 6. STUDIUL POTENTIALULUI EVOCAT AUDITIV...54 6.1. Obiective...54 6.2. Material și metodă...55 6.3. Rezultate...58 6.4. Discuții...67 Capitolul 7. STUDIUL POTENŢIALULUI EVOCAT VIZUAL...72 7.1. Obiective...72 7.2. Material și metodă...73 7.3. Rezultate...75 7.4. Discuții...81 6

Capitolul 8. STUDIUL POTENȚIALULUI EVOCAT MOTOR...86 8.1. Obiective...86 8.2. Material și metodă...87 8.3. Rezultate...89 8.4. Discuții...95 Capitolul 9. MODIFICĂRILE POTENȚIALELOR ÎN RAPORT CU TRATAMENTUL FARMACOLOGIC...100 Capitolul 10. CONCLUZII...117 Capitolul 11. ELEMENTE DE ORIGINALITATE ŞI PERSPECTIVE DESCHISE DE LUCRAREA DE DOCTORAT...119 ANEXE...120 Anexa 1. CRITERIILE MODIFICATE NEW YORK 1984...120 Anexa 2. SACROILIITA - CRITERIILE NEW YORK 1984...121 Anexa 3. FORMULAR DE CONSIMŢĂMÂNT INFORMAT...122 Anexa 4. Evaluarea durerii de către pacient pe scala analogă vizuală...127 7

Anexa 5. Evaluarea activităţii bolii de către pacient pe scala analogă vizuală...128 Anexa 6. Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI)...129 Anexa 7. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)...130 Anexa 8. ASAS - IC = ASsessment in Ankylosing Spondylitis Improvement Criteria...131 ARTICOLE DIN TEMA TEZEI DE DOCTORAT...132 BIBLIOGRAFIE...145 8

LISTA DE ABRIEVIERI A ACR American College of Rheumatology Colegiul American de Reumatologie ADA- Adalimumab AINS Antiinflamatoare nesteroidiene ARA - American Rheumatism Association ASAS - ASsessment of SpondyloArthritis Society B BASFI - Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index BASDAI - Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index BII Boala Inflamatorie Intestinala BMP - Bone Morphogenetic Protein C CRP Proteina C reactivă CT Computed Tomography Tomografie computerizata D DMARDs Disease Modifying Antirheumatic Drugs medicamente modificatoare de boală E ETA Etanercept EULAR - The European League Against Rheumatism ESSG - European Spondylarthropathy Study Group F FR Factor reumatoid G GWAS- Genome Wide Association Studies H HLA - Human Leukocyte Antigen I IG Imunoglobulina IL - Interleukina IFP - Interfalangiene Proximale IMA Indice Menton- Acromion IMS - Indice Menton Stern INF Infliximab INF γ - Interferon Gamma IOP- Indice Occiput- Perete ITA- Indice Tragus-Acromion L LC Latența Centrală LP Latența Periferică M MHC- Major Histocompatibility Complex MTX Metotrexat 9

N NAD - Număr articulaţii dureroase NAT - Număr articulaţii tumefiate NYHA New York Heart Association P PEA Potențial Evocat Auditiv PEV Potențial Evocat Vizual PEM Potențial Evocat Motor R RM - Redoarea matinală RMN Rezonanța Magnetică Nucleară S SSZ Sulfasalazina SA- Spondilita Ankilozantă SI Sacroiliace SNC Sistem Nervos Central SpA Spondiloartropatii T TB - Tuberculoza TCMC- Timp de Conducere Motorie Centrală TGF-β - Transforming growth factor beta TMS Transcranial Magnetic Stimulation TNF alpha Tumor necrosis factor alpha factor de necroză tumorală alfa V VSH Viteza de sedimentare a hematiilor 10

INTRODUCERE Cunoscută în literatura de specialitate ca prototipul spondiloartropatiilor, spondilita anchilozantă (SA) este o boală inflamatorie cronică de etiologie incomplet cunoscută, care afectează aparatul locomotor cu predilecţie la nivelul articulaţiilor sacroiliace şi scheletului axial, uneori cu interesare articulară periferică, având manifestări extraarticulare: oculare, cardiace, pulmonare, renale, neurologice. SA are un important potenţial invalidant, cu reducerea calităţii vieţii şi capacităţii de muncă. Prin afectarea predominant a coloanei vertebrale, sediul măduvei spinării şi a originii rădăcinilor nervilor periferici, SA se poate însoţi de manifestări neurologice variate, complexe şi chiar severe. Cu toate acestea, în criteriile de diagnostic, în scorurile de activitate utilizate în practica clinică, nu sunt menţionate niciuna din manifesarile neurologice. De-a lungul timpului au fost publicate sporadic diverse studii neurofiziologice care au evidenţiat modificări neurologice subclinice asociate SA. Un prim studiu publicat în 1986 a evidenţiat modificări ale potenţialelor evocate la un lot de pacienţi diagnosticaţi cu SA. Mult mai târziu au fost publicate şi alte cercetări asemănătoare. Mai mult, dincolo de cele menţionate anterior, trebuie să ţinem cont şi de potenţialul demielinizant al terapiei biologice cu agenţi anti TNF alpha, fenomen ce poate persista şi la 8 luni după discontinuare sau switch pe 11

alt anti TNF alpha, aşa cum arată un studiu publicat în 2009. Datele demonstrează prezenţa complicaţiilor neurologice subclinice la 50-75% din pacienţii diagnosticaţi cu SA. Frecvenţa acestor manifestări evidenţiate paraclinic este superioară expresiei clinice. Mai mult, o serie de cazuri de asociere între SA și scleroză multiplă au fost publicate de-a lungul timpului. Capitolul 4. MOTIVAŢIA ŞI OBIECTIVELE STUDIULUI DOCTORAL 4.1. Motivația studiului doctoral SA este o boală imuno-inflamatorie cronică invalidantă care asociază la afectarea aparatului locomotor o serie de manifestări extraarticulare. Datorita faptului ca manifestarile neurologice au expresie clinică în stadiile avansate ale bolii, aceastea au ramas cel mai puţin studiate față de alte leziuni extraarticulare asociate SA. În ultimii ani s-a pus un mare accent în cercetarea SA pe direcţia unui diagnostic precoce şi a unei clasificări noi, utile la debut, în scopul unei abordări terapeutice eficiente, precoce şi agresive. Diagnosticarea precoce a bolii şi a factorilor de prognostic negativ reprezintă subiectul principal al cercetărilor din ultimul deceniu, în special prin eforturile ASessments in Ankylosing Spondylitis (ASAS) International Working Group. 12

Complicaţiile neurologice cele mai frecvente asociate cu SA sunt subluxaţia C1 - C2, stenoza de canal spinal în regiunile cervicale sau lombare, sindromul cauda equina şi radiculopatia. Pacienții cu SA în ultimele stadii ale bolii au un risc crescut de fracturi vertebrale prin traumatisme minore, datorită asocierii osteoporozei şi progresiei fuziunilor vertebrale care duc practic la transformarea coloanei vertebrale într-un os lung. Câteva studii şi cercetări publicate intermitent au dovedit existenţa unor anomalii neurofiziologice la pacienţii cu SA. Potenţialele evocate somato-senzoriale, auditive, potenţialele evocate vizuale şi potenţialele evocate motorii au fost raportate în diferite studii sau raportări de caz. În plus, asociaţiile sporadice de SA şi scleroză multiplă au fost, de asemenea, raportate în literatura de specialitate. Mai mult, complicaţiile neurologice în special datorită unor mecanisme de demielinizare pot fi prezente în SA la pacienţii trataţi cu blocante de TNF alfa. Am ales această tema pentru studiul doctoral, urmând tendinţa generală actuală în cercertarea leziunilor precoce, studiul fiind axat pe identificarea precoce a leziunilor cu potenţial prognostic negativ. Avînd în vedere prezenţa manifestărilor neurologice atît ca expresie clinică a bolii, precum şi ca o posibilă complicaţie a administrării terapiei biologice antitnfα, poate fi importantă identificarea timpurie a acestora. 13

4.2. Obiectivele studiului doctoral Prin studiul de faţă ne-am propus o evaluare a pacienţilor cu SA din punct de vedere reumatologic, după ghidurile internaţionale, completată prin studii neurofiziologice. În mod concret, obiectivul general al acestei cercetări a constat în identificarea manifestărilor neurologice subclinice asociate spondilitei anchilozante prin studiul potenţialelor auditive, vizuale şi motorii. Consecutiv, am definit următoarele obiectivele secundare: evaluarea comparativă manifestărilor neurologice la pacienţii cu SA trataţi cu agenţi biologici antitnfα şi/sau medicaţie remisiva; identificarea factorilor de risc pentru evoluţia severă a SA. Capitolul 5. EVALUAREA PROFILULUI GENERAL AL PACIENŢILOR CU SPONDILITĂ ANCHILOZANTĂ În perioada 01 septembrie 2012 31 februarie 2015 am efectuat un studiu observaţional analitic transversal prospectiv, ce a investigat pacienţii cu SA aflaţi în evidenţă clinicii de Reumatologie I, exploraţi în Clinica de Neurologie a Spitalului Clinic de Recuperare Iaşi, cu acordul Comitetului de Etică al Spitalului. Consimţământul informat a fost obţinut de la fiecare pacient înainte de 14

efectuarea oricărei proceduri. Pacienţii au semnat formularul de consimţământ informat aprobat de Comisia de Etică a Spitalului înaintea începerii studiului, atât pentru recoltarea şi analizarea probelor biologice, pentru efectuarea potenţialelor vizual, auditiv şi motor, cât şi pentru administrarea terapiei, conform normelor internaţionale. Pentru realizarea acestui studiu au fost utilizate datele demografice a 42 de pacienţi aparţinând lotului de studiu, diagnosticaţi cu SA. 5.3. Caracteristicile generale ale lotului de studiu Pacienţii din lotul de studiu au avut vârste cuprinse între 21 şi 63 de ani. Majoritatea pacienţilor au avut vârste cuprinse între 31 şi 50 de ani. Intervalul de 41-50 de ani are o frecvenţa relativă maximă de 33,3%. Tabel 5.4. Indicatorii statistici ai parametrului vârstă pentru lotul de studiu Varsta Frecventa Percent Valid Percent Cumulative Percent 63 1 2.4 2.4 2.4 21-30 6 14.3 14.3 16.7 31-40 10 23.8 23.8 40.5 41-50 14 33.3 33.3 73.8 51-60 11 26.2 26.2 100.0 Total 42 100.0 100.0 15

Majoritatea pacienţilor au fost de sex masculin, reprezantând 76,2% (32 de pacienţi). Tabel 5.5. Indicatorii statistici ai parametrului sex pentru lotul de studiu Sex Frecventa Percent Valid Percent Cumulati ve Percent Femei 10 23.8 23.8 23.8 Barbati 32 76.2 76.2 100.0 Total 42 100.0 100.0 Din totalul de pacienţi, 21,4% reprezentând 9 pacienţi, provin din mediul urban. Majoritatea pacienţilor (83,3% reprezentând 35 de pacienţi) prezintă o formă axială de boală, în timp ce doar 7 pacienţi prezintă manifestări periferice. Majoritatea pacienţilor (29 de pacienţi) sunt în stadiul III sau IV de boală. Din totalul pacienţilor din lotul de studiu, 26,2 % sunt în stadiul ÎI de boală şi 4,8% sunt în stadiul I de SA. Terapia cu SSZ a fost administrată la un număr de 14 pacienţi, din care unui singur pacient i s-a administrat asociat INF. Din totalul de 42 de pacienţi, 14,3% reprezentând 6 pacienţi au avut în istoric afectare oculară în cadrul bolii. 16

Coxita a fost prezenţa la 31,0% din totalul bolnavilor, reprezentând 13 pacienţi. Tabel 5.9. Parametrii statistici pentru medicatia administrate in lotul de studiu INF=Infliximab, ETA=Etanercept, ADA=Adalimumab, SSZ=Sulfasalazina, AINS=aintiinflamator non-steroidian Tratament Frequency Percent Valid Percent Cumulative Percent BIOL-INF+SSZ AINS AINS+SSZ BIOL-ADA BIOL-ETA BIOL-INF SSZ Total 1 2.4 2.4 2.4 17 40.5 40.5 42.9 4 9.5 9.5 52.4 4 9.5 9.5 61.9 7 16.7 16.7 78.6 2 4.8 4.8 83.3 7 16.7 16.7 100.0 42 100.0 100.0 Tabel 5.11. Valorile medii şi estimatele variabilităţii pentru indicatorii privind date demografice si reumatismale la pacientii din lotul de studiu Indicator n s V% Min Max X ±s x VARSTA 42 42.95 1.707 11.061 25.751 21 63 DURATA 42 12.31 1.381 8.948 72.694 2 32 VSH 42 16.22 1.903 12.183 75.113 1 48 CRP 42 2.57 0.859 5.431 211.197 0.19 33.8 BASDAI 42 3.55 0.332 2.149 60.507 0.2 7.3 BASFI 42 4.23 0.188 1.221 28.875 2 6 I.Ott 42 2.32 0.243 1.397 60.242 0.5 6 I Schober 42 1.81 0.185 0.995 54.948 0 4 I.i-e 42 2.86 0.192 1.214 42.416 0.5 5 RM 42 45.5 5.569 35.225 77.417 5 120 Am observat că lotul de studiu a fost heterogen, vârstă medie a pacienţilor luaţi în studiu fiind de 42,95 ani 17

(aproximativ 43 de ani), cu abaterea standart (s) de 11.06, cu limite cuprinse între 21 şi 63 de ani ceea ce înseamnă o variabilitate de 25,75%. Capitolul 6. STUDIUL POTENTIALULUI EVOCAT AUDITIV 6.1. Obiective Obiectivul principal al cercetării de faţă a constat în evidenţierea modificărilor PEA la pacienţii cu SA. În studiul potenţialului auditiv am urmărit dacă au existat modificări ale acestuia la pacienţii cu SA şi corelaţiile cu severitatea, stadiul şi respectiv tipul de tratament facrmacologic. 6.2. Material și metodă Tehnica a avut la baza stimularea periferică a nervului acustic cu un ciclu de 100 ms şi înregistrarea activităţii electrice. Prin obţinerea potenţialelor auditive s-au înregistrat cinci unde notate de la I la V la pacienţii cu SA si la lotul martor. Tabel 6.1. Caracteristicile undelor PEA unda I II III IV-V caracteristici Pozitiva, latenta mijlocie 1,8ms, reflecta activitatea la nivelul partii distale a nervului auditiv Pozitiva, reflecta activitatea partii proximale a nervului cohlear Generate de la nivelul jonctiunii bulbo-protuberentiale, cu latenta medie de 3,8 ms Pot forma un complex de varfuri, reflecta activitatea cailor auditive centrale, de la nivelul protuberantei in partea rostrala si partea caudala a mezencefalului 18

6.3. Rezultate Valoarea medie pentru unda I stângă a fost de 1,62, limitele la pacienţii studiaţi fiind între 0,77 şi 3,23, iar pentru undă I dreapta a fost de 1,64 cu limite între 0,91 şi 3,28. Undă II stângă a avut limitele între 1,67 şi 5,31, cu media 2,72, şi unda II dreaptă a fost cuprinsă între limitele 1,87 şi 6,99, cu media 2,77. Valoarea medie a undei III stângi a fost cuprinsă între 2,65 şi 6,25 cu media 3,79, în timp ce cea dreaptă a avut o medie de 3,69 cu limitele 2,72 şi 5,43. Unda IV stângă a fost cuprinsă între limitele 3,71 şi 7,29, cu media 4,83, în timp ce unda dreaptă a avut media 4,74, cu limtele 3,72 şi 6,26. Undă V stângă, cuprinsă între limitele 5,17 şi 8,45 a avut o media de 5,83, în timp ce undă V dreaptă a avut o medie de 5,7, cu limitele 4,98 şi 7,2. Intervalul I-III stâng a avut limitele 1,2 şi 3,11, cu media 2,16, în timp cep e dreapta media a fost de 2,05 şi limitele 1,52 şi 2,66. Intervalul III-IV stâng, cu limitele 1,44 şi 2,86 a avut o medie de 2,06 în timp ce cel drept a avut o medie de 2,01 şi limite cuprinse între 1,09 şi 3,06. Intervalul I-V stâng a avut limite cuprinse între 3,6 şi 5,22 în timp ce cel drept a fost cuprins între 2,92 şi5,04, cu media 4,06 faţă de 4,21 pentru cel stâng. Caracteristicile undelor pentru lotul martor sunt prezentate în tabelul numărul 6.6. Observăm că vârsta medie a fost de 61,14 ani, valoarea medie pentru undă I stânga a fost de 1,70, limitele la pacienţii studiaţi fiind între 1,08 şi 2,40, iar pentru unda I dreaptă a fost de 1,69 cu limite între 1,20 şi 2,58. Undă II stângă a avut limitele între 2,17 şi 3,26, cu media 2,70, şi undă II dreaptă a fost cuprinsă între limitele 1,95 şi 3,63, cu media 2,73. Valoarea medie a undei III stângi a fost cuprinsă între 3,19 şi 4,37 cu media 3,76, în timp ce cea dreapta a avut o medie de 19

3,71 cu limitele 3,06 şi 4,43. Unda IV stângă a fost cuprinsă între limitele 3,87 şi 5,59, cu media 4,81, în timp ce undă dreapta a avut media 4,82, cu limtele 4,03 şi 5,69. Undă V stângă, cuprinsă între limitele 5,20 şi 6,37 a avut o media de 5,64, în timp ce unda V dreaptă a avut o medie de 5,66, cu limitele 4,94 şi 6,71. Tabel 6.6. Valorile medii şi estimatele variabilităţii pentru indicatorii neurologici obtinuti prin potentialul evocat auditiv la pacientii din lotul martor Indicator n X ±s x s V% Min Max VARSTA 50 61.14 1.546 10.934 17.883 32 82 UNDA I stg 50 1.7 0.046 0.328 19.273 1.08 2.4 UNDA I dr 50 1.69 0.048 0.337 19.965 1.2 2.58 UNDA II stg 50 2.7 0.039 0.278 10.322 2.17 3.26 UNDA II dr 50 2.73 0.053 0.373 13.673 1.95 3.63 UNDA III stg 50 3.76 0.034 0.243 6.453 3.19 4.37 UNDA III dr 50 3.71 0.039 0.274 7.387 3.06 4.43 UNDA IV stg 50 4.81 0.045 0.321 6.673 3.87 5.59 UNDA IV dr 50 4.82 0.053 0.371 7.706 4.03 5.69 UNDA V stg 50 5.64 0.03 0.215 3.824 5.2 6.37 UNDA V dr 50 5.66 0.046 0.324 5.716 4.94 6.71 INTERVAL I-III stg 50 2.06 0.045 0.315 15.266 1.41 2.66 INTERVAL I-III dr 50 2.01 0.04 0.284 14.108 1.42 2.52 INTERVAL III-V stg 50 1.88 0.032 0.227 12.089 1.56 2.63 INTERVAL III-V dr 50 1.97 0.028 0.201 10.22 1.67 2.67 INTERVAL I-V stg 48 3.93 0.058 0.402 10.242 3.35 5.29 INTERVAL I-V dr 50 3.99 0.058 0.411 10.292 3.09 5.19 Pentru fiecare undă şi interval am evaluat cu ajutorul testului Fisher şi Turkey semnificaţia diferenţelor între lotul martor şi lotul de studiu. INTERVAL I-V stâng: 20

Testul Fisher: 12.1991 (F) > F 0.001 (2 ; 85) 11.97 -foarte semnificativă Tabel 6.7. Testul Tukey și p pentru intervalul I-V stang Indicator 1 INTER I-V STG2 Indicator 2 Dif. mediei q1 q2 W1 W2 Semnificatia Pragul Testul p C.I. 95 % INTER I-V STG1 0.29 2.82 3.73 0.16 0.22 semnificativa 0.01 p < 0.01 Intervalul I-V stâng din lotul martor şi Intervalul I-V stâng din lotul de studiu au o diferență a mediei aritmetice de 0,29 care pentru gradele de libertate 1 şi 85 și este foarte semnificativă pentru p < 0.001 şi F > F0.001 iar C.I. de 95 %. Tabel 6.21. Corelaţiile parametrilor lotului de studiu cu unda I stânga M od el R 1.013 a 2.286 b 3.306 c 4.322 d 5.323 e R Squ are Adjus ted R Squa re Std. Error of the Estimat e Change Statistics, 95% Confidence Interval for B R Square Change F Change df1 df2 Sig. F Change.000 -.027.39462.000.006 1 37.939.082.031.38334.082 3.210 1 36.042.093.016.38635.011.442 1 35.510.104 -.002.38975.010.393 1 34.535.105 -.031.39544.001.027 1 33.870 6.458 f.210.062.37722.105 4.265 1 32.047 7.524.274.110.36733.064 2.747 1 31.048 g 8.525 h 21 Dur bin- Wat son.275.082.37307.001.053 1 30.819 2.10 3 a. Predictors: (Constant), varstab. Predictors: (Constant), varsta, durata, c. Predictors: (Constant), varsta, durata, ischober, d. Predictors: (Constant), varsta, durata, ischober, iie, e. Predictors: (Constant), varsta, durata, ischober, iie, vsh, f. Predictors: (Constant), varsta, durata, ischober, iie, vsh, crp, g. Predictors: (Constant), varsta, durata, ischober, iie, vsh, crp, basdai, h. Predictors: (Constant), varsta, durata, ischober, iie, vsh, crp, basdai, basfi,i. Dependent Variable: unda I stg

Costatam că variabila dependentă unda I stângă se află într-o legătură senmnificativa (p < 0.005, C.I. = 95 %) cu variabila durata bolii, R = 0,286 (28%), cu variabila CRP, pentru p < 0.05, C.I. 95 % iar R = 0,458 (45%), respectiv variabila BASDAI pentru p < 0.05, C.I. 95 % iar R = 0,525 (52%). Aceleaşi aspecte sunt evidenţiate şi în tabelul ANOVA (analiza varianței şi covariantei), care pe lângă variabilele menţionate evidenţiază că variabila depententa undă 1 stânga este în legătură semnificativă cu variabilă BASFI, p < 0.05, C.I. 95 %. Corelaţia Pearson dintre variabila undă 1 stânga şi variabilele studiate, evidenţiază că există o legătură semnificativa şi negativa, p < 0.05, cu variabilă I Ott unde r = - 0,278 (27%). De asemenea cu variabila durata bolii și unda I stângă are r = 0,238 (23 %) dar nesemnificativă ceea ce înseamnă că această variabilă poate influenţa undă I stângă dar în cumul cu alţi factori. Constatăm o corelaţie pozitivă şi intermediară că intensitate dintre unda 1 stg şi dr. cu forma r = 0,385 (38 %) şi 0,347 (34%) fiind semnificativă pentru p < 0.05. Întrucât dreapta regresiei este oriectata de jos în sus cu punctele regresiei concentrate pe dreapta putem conclude că între undă 1 dr şi CRP este legătură strânsă şi pozitivă. 22

Figura 6.4. Dreapta regresiei pentru unda I dr si CRP Unda I dreaptă este corelată pozitiv şi intermediar cu variabila CRP, r = 0,302 (30 %) legătură find semnificativă pentru p < 0.05. De asemenea constatăm că vârsta este corelată pozitiv, intermediar spre intens şi foarte semnificativ cu durata bolii r = 0,587 (58%). Aceleaşi aspecte constatăm la vârstă corelată cu indicatorii I Schober, r = - 0,536 (53 %), IIe r = - 0,622 (62%). Dreapta regresiei dintre unda II stângă şi forma bolii este intermediară şi pozitivă fiind orientată de jos în sus cu puctele dispuse pe dreapta şi în jurul ei. Constatăm o 23

corelaţie semnificativă pozitivă între undă III stânga şi formă bolii (p<0,05). Unda III dreaptă este corelată semnificativ cu valoarea CRP şi formă bolii. Unda IV stânga este corelată semnificativ negativ cu I. Schober şi I. Ott şi pozitiv cu forma bolii. Unda IV dreaptă este corelată semnificativ cu formă bolii. Unda IV stângă este corelată semnificativ cu I. Ott şi forma bolii. Unda V dreaptă este corelată semnificativ cu CRP şi formă bolii. Constatăm o legătură intermediară negativă şi semnificativă de 0.334 (33 %) dintre I Schober şi durata bolii evidenţiată prin dreapta orientată de sus în jos şi cu puncte dispuse pe dreapta regresiei. Capitolul 7. STUDIUL POTENŢIALULUI VIZUAL EVOCAT 7.1. Obiective În studiul potenţialului am urmărit dacă au existat modificări ale acestuia la pacienţii cu SA şi corelaţiile cu parametrii clinici, biologici, severitatea, şi stadiul bolii în raport cu lotul martor. 24

7.2. Material și metodă PEV au fost induse la 38 de pacienţi cu SA, prin stimuli luminoşi, drept răspuns înregistrându-se semnale cu amplitudinea de până la 20 μ V şi frecvenţele cuprinse între 1-300Hz, obținandu-se trei unde: N 75, P 100 şi N 145. 7.3. Rezultate Tabel 7.1. Valorile medii şi estimatele variabilităţii pentru indicatorii neurologici obtinuti prin potentialul evocat vizual la pacientii din lotul de studiu Indicator n s V% Min Max X ±s x N75 DR A1 38 81.26 4.675 28.818 35.463 45.6 177.9 N75 DR A2 38 84.38 4.889 30.135 35.714 42.9 199.2 P100 DR A1 38 109.58 4.572 28.185 25.721 55.2 210.6 P100 DR A2 38 108.11 4.741 29.228 27.035 57.6 210 N145 DR A1 38 143.5 5.226 32.216 22.451 70.2 222 N145 DR A2 38 140.73 4.987 30.741 21.843 70.5 222 N75 STG A1 38 81.51 3.856 23.768 29.162 56.1 174 N75 STG A2 38 80.08 4.676 28.823 35.991 45.3 210.3 P100 STG A1 38 109.49 4.987 30.743 28.079 74.7 244.2 P100 STG A2 38 109.18 4.843 29.856 27.346 75.9 244.2 N145 STG A1 38 138.41 5.336 32.892 23.764 87.3 272.4 N145 STG A2 38 139.02 5.21 32.117 23.103 91.5 261.3 25

Capitolul 8. STUDIUL POTENŢIALULUI MOTOR 8.1. Obiective În studiul potenţialului vizual am urmărit dacă au existat modificări ale acestuia la pacienţii cu SA şi corelaţiile cu parametrii clinici, biologici, severitatea, şi stadiul bolii în raport cu lotul martor. 8.2. Material și metodă Populaţia cercetată este constituită dintr-un lot de studiu reprezentat din 38 de pacienţi diagnosticaţi cu SA comparaţi cu un lot martor format din 20 de pacienţi. Lotul martor a fost alcătuit din 20 de voluntari aparent sănătoşi. Toţi pacienţii au semnat consimţământul informat înainte de orice procedura de studiu. 8.3. Rezultate Observăm că valoarea potenţialului motor pentru membrul toracic stâng a avut o medie de 70,11, cu limite cuprinse între 50 şi 95, în timp ce pentru membrul toracic drept media a fost de 67,67 cu limite cuprinse între 50 şi 90. 26

Tabel 8.1. Valorile medii şi estimatele variabilităţii pentru indicatorii neurologici obtinuti prin stimulare magnetica transcorticala la pacientii din lotul de studiu Indicator X ±s s V% Min Max MT STG 70.11 1.771 10.626 15.155 50 95 MT DR 67.67 1.626 9.754 14.415 50 90 Laten corti. LCOR stg 22.74 0.382 2.322 10.212 18 29.6 Latent corti. LCOR dr 22.59 0.346 2.131 9.435 18 28 L CER dr 14.23 0.251 1.55 10.895 11 18 L CER stg 14.15 0.26 1.604 11.338 11.4 20 Cervic. AMP stg 2438.18 265.507 1636.694 67.128 120 5000 Cervic. AMP dr 2142.39 290.703 1792.012 83.645 230 5000 Cervic. CMCT stg 8.51 0.32 1.944 22.857 5.5 15.2 Cervic. CMCT dr 8.44 0.274 1.686 19.979 6 14 A 120 % stg 2292.24 270.205 1643.59 71.702 144 5760 A 120 % dr 561.41 56.773 240.866 42.904 120 960 Mb LCOR stg 30.03 0.614 3.681 12.257 23 39 Mb LCOR dr 29.29 0.677 4.008 13.684 20 39 Mb AMP stg 859.71 153.983 910.976 105.963 90 4310 Mb AMP dr 968.24 141.726 862.083 89.036 127 3310 L1 LOMB dr 13.06 0.367 2.265 17.338 10 20 L1 LOMB stg 13.01 0.314 1.935 14.871 10 17 L1 AMP dr 1293 207.024 1242.145 96.067 122 5000 L1 AMP stg 1293.2 168.286 995.592 76.987 134 3300 L5 LOMB dr 11.63 0.257 1.582 13.605 9 16 L5 LOMB stg 11.82 0.267 1.646 13.93 9.6 16 L5 AMP dr 1345.95 216.508 1316.966 97.847 109 5000 L5 AMP stg 1388.91 221.099 1344.895 96.831 33.5 5000 L5 CMCT stg 18.31 0.618 3.759 20.533 11.5 30 L5 CMCT dr 17.21 0.583 3.548 20.613 10 26 L1-L5 dr 2.03 0.342 1.992 98.025 0.3 9 L1-L5 stg 1.8 0.259 1.487 82.734 0.1 5.5 27

Latenţa corticală stângă este semnificativ corelată cu BASDAI şi BASFI. Figura 8.3. Dreapta regresiei pentru L. Cor. stg. si BASDAI Figura 8.4. Dreapta regresiei pentru L. Cor. stg. si BASFI Latenţa corticală dreaptă este că şi cea stânga, în corelaţie semnificativă cu BASDAI şi BASFI. 28

Latenţa cervicală dreaptă este corelată semnificativ cu BASDAI, BASFI, forma bolii, cu valorile VSH şi CRP. CMCT dr şi stg sunt correlate semnificativ statistic cu indicele Ott. Capitolul 9. MODIFICĂRILE POTENȚIALELOR EVOCATE ÎN RAPORT CU TRATAMENTUL FARMACOLOGIC Din totalul de 42 de pacienţi din lotul de studiu, 14 pacienţi se aflau la momentul explorării electrofiziologice sub tratament biologic în monoterapie sau asociere cu un drog modificator de boală şi 28 de pacienţi se aflau sub tratament cu AINS sau drog modificator de boală în asociere cu AINS. Am considerat că lotul de studiu poate fi împărţit în două subloturi: cu tratament biologic şi respectiv cu tratament non-biologic, în scopul unei analize statistice diferentiate şi comparative între cele două subloturi. 8.5. Rezultate ANOVA Table Tabel 9.31. Semnificatia diferentelor pentru L1-L5 dr Sum of df Mean F Sig. C.I. Squares Square 95 % L1L5dr1 * Between Combined 82.748 11 7.523 3.204.017 L1L5dr2 Groups Within Groups 37.561 16 2.348 Total 120.310 27 P < 0.05 29

Tabel 9.37. Semnificatia diferentelor pentru L5 AMP stg ANOVA Table L5Ampstg1 * L5Ampstg2 Between Groups (Co mbin ed) Sum of Squares Within Groups 605000. 000 df Mea n Squa re 2.201E7 23 9569 98.5 96 Total 2.262E7 27 4 1512 50.0 00 F Sig. C.I. 95 % 6.327.043 P < 0.05 Tabel 9.42. Semnificatia diferentelor pentru intervalul III-V dr ANOVA Table INTERIIIVDR1 * INTERIIIVDR2 Sum of Squares d f Mean Square F Sig. C.I. 95 % Between Groups (Combi ned) 21.177 2 1 1.008.743.718 Within Groups 8.142 6 1.357 P > 0.05 Total 29.319 2 7 Tabel 9.48. Semnificatia diferentelor pentru N75 DR A2 ANOVA Table N75DRA21 * N75DRA22 Between Groups (Comb ined) Sum of Squares 69383.03 2 d f 2 4 Mean Square 2890.9 60 Within Groups 9141.360 3 3047.1 20 Total 78524.39 2 2 7 F Sig. C.I. 95 %.949.613 P > 0.05 30

DISCUȚII Rezultatele obţinute se încadrează în modificările electrofiziologice sporadic publicate de-a lungul timpului. Un număr redus de studii au demonstrat prezenţa unei neuropatii subclinice la pacienţii cu SA, fără o cauza aparentă. Este posibil că aceste modificări asociate SA să aibă un substrat genetic. Nu întâmplător au fost publicate cazurile unor pacienţi care prezentau o asociere între scleroză multiplă şi SA, fără să fi avut vreun tratament cu potenţial de inducere a unui sindrom SM-like. SA, alături de artrita reumatoidă, lupusul eritematos sistemic şi alte boli reumatice complexe din punct de vedere al determinismului genetic, sunt însoţite de un nivel de agregare familială, dar nu şi de moştenire mendeleana. În prezent se consideră că aceste boli rezultă din contribuţiile şi interacţiunile a mai mulţi factori de risc genetici şi nongenetici, cu efecte variabile la nivel individual. De curând, Genome-Wide Association Studies (GWAS), în urmă analizelor variantelor de gene care influenţează genetic boli complexe, au arătat mai mulţi factori genetici care contribuie la aparitia unor boli reumatice considerate non-mendeliene, precum SA, oferind astfel perspectiva asupra mecanismelor moleculare asociate. Studiul locilor asociaţi acestor boli, identificaţi până în prezent, arată o mai mare partajare a riscurilor între locii 31

grupurilor de boli denumite seropozitive (boli în care autoanticorpi specifici sunt adesea prezenţi) respectiv boli seronegative, decât între aceste două grupuri. Numeroase studii s-au axat în ultimii ani pe identificarea unor gene din afara MHC, asociate spondiloartropatiilor, dar până în prezent nu s-a stabilit cu certitudine o asociere cu SA, ci mai curând au fost aduse dovezi pentru un alt reprezentant al familiei spondiloartropatiilor, artrita psoriazică. Totuşi, este de remarcat prezenţa unor loci comuni pentru o spondiloartropatie si pentru scleroza multiplă. Capitolul 10. CONCLUZII 1. Studiul a evidenţiat rezultate diferite la pacienţii cu SA faţă de lotul martor 2. Rezultatele au arătat diferenţe între grupul de control şi pacienţii cu SA în cele mai multe dintre latenţele undelor PEV, inclusiv P100 3. Fiziopatologia acestor anomalii este necunoscută dar demielinizarea post terapie cu TNF alfa-blocante poate fi considerate o cauza a mecanismelor care stau la baza modificarilor electrofiziologice în SA. 4. S-a constatat o corelaţie intermediară semnificativă negativă pentru durata bolii şi I Schober. 5. Unda IV stânga a PEA este corelată semnificativ cu I Ott şi forma bolii. 6. Unda IV atât dreapta cât şi stânga sunt corelate semnificativ cu forma bolii. 32

7. S-a constatat o corelaţie intermediară şi pozitivă între unda II şi forma bolii. 8. La pacienţii la care vechimea medie a SA a fost de 12,31+/- 8,94 ani cu indice BASDAI de 3,4=/-2,3 s-au identificat unele modificări patologice pentru PEV 9. PEV au fost întârziate la pacienţii cu SA, mai ales la grupul tratat cu blocanti TNF-alpha.Se poate suspecta un mecanism prodemielinizant indus de medicaţia biologică, neexistând alte mecanisme dovedite 10. Corelaţiile indicelui Schober, indicelui Ott, indicelui cirtometric şi BASDAI au fost semnificative pentru unele valori ale undelor PEA. 11. CRP pare să fie mai valoroasă decât VSH ca un posibil indicator pentru afectarea subclinica neurologică. 12. Formă axială de SA este mai probabil să fie asociată cu anomalii ale PEA 13. S-a constatat o creştere a latenţelor PEM la pacienţii cu SA în comparaţie cu lotul martor. 14. Vârsta şi sexul nu au influenţat valorile potenţialului motor obţinut prin stimulare magnetică transcraniana. 15. Indicii de activitate ai bolii pot influenţa semnificativ valorile potenţialelor motorii, având o corelaţie semnificativă şi pozitivă cu latenţa corticală dreapta şi stânga. 16. Modificările PEV s-au constatat în ambele subloturi de pacienţi, atât la cei cu terapie biologică, dar şi la cei cu alte tipuri de tratamente 17. S-a observant o întârziere mai mare a potenţialelor la lotul cu terapie biologică faţă de lotul fără tratament biologic pentru PEM. 18. Diagnosticul de scleroză multiplă sau demielinizarea secundară administrării de TNF alfa-blocante trebuie excluse în practica medicală 33

19. Colaborarea dintre neurologi şi reumatologi ar putea să fie luată în considerare în evaluarea și monitorizarea pacienţilor cu SA. 34

BIBLIOGRAFIE Ahvonen P, Sievers K, Aho K. Arthritis associated with Yersinia enterocolitica infection. Acta Rheumatol Scand,1969;15:232 53. Amor B, Santos RS, Nahal R, Listrat V, Dougados M. Predictive factors for the longterm outcome of spondyloarthropathies. J Rheumatol1994;21:1883 7. Andreadou E., Kemanetzoglou E., Brokalaki Ch., Evangelopoulos M. E., C. Kilidireas, A. Rombos, and E. Stamboulis, Demyelinating Disease following Anti-TNFa Treatment: A Causal or Coincidental Association? Report of Four Cases and Review of the Literature, Case Reports in Neurological Medicine,2013, doi:10.1155/2013/671935 Arnett FC. Ankylosing spondylitis 1992: from Connor to transgenes. J Ir Coll Physicians Surg1993;22:207 11. Ball EJ, Khan MA. HLA-B27 polymorphism. Joint Bone Spine 2001;68:378 82 Ball J. Enthesopathy of rheumatoid and ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis1971;30:213 23. Baraliakos X, Heldmann F, Callhoff J, et al. Which spinal lesions are associated with new bone formation in patients with ankylosing spondylitis treated with anti-tnf agents? A long-term observational study using MRI and conventional radiography. Ann Rheum Dis 2013. doi:10.1136/annrheumdis-2013-203425 Benedek TG. The first reports of Dr. Hans Reiter on Reiter s disease. J Albert Einstein Med Center1969;17:100 5. Benoist M. Historical perspective. Pierre Marie. Pioneer investigator in ankylosing spondylitis. Spine1995;20:849 52. Bermel RA1, Balcer LJ : Optic neuritis and the evaluation of visual impairment in multiple sclerosis, Continuum (Minneap Minn). 2013 Aug;19(4 Multiple Sclerosis):1074-86. doi: 10.1212/01.CON.0000433282.00221.7e. 35

Billings C. J., Tremblay K. L., and C.W. Miller, Aided cortical auditory evoked potentials in response to changes in hearing aid gain, International Journal of Audiology, vol. 50, no. 7, pp. 459 467, 2011. Billings C. J., Tremblay K. L., Souza P. E., and M. A. Binns, Effects of hearing aid amplification and stimulus intensity on cortical auditory evoked potentials, Audiology and Neurotology, vol. 12, no. 4, pp. 234 246, 2007. Bollow M, Fischer T, Reisshauer H, Backhaus M, Sieper J, Hamm B, et al. Quantitative analyses of sacroiliac biopsies in spondyloarthropathies: T cells and macrophages predominate in early and active sacroiliitis cellular correlates with the degree of enhancement detected by magnetic resonance imaging. Ann Rheum Dis2000;59:135 40. Bombardier, C., Laine, L., Reicin, A. et al. (2000) Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. New England Journal of Medicine 343(21), 1520-1528 Bowes, J. et al. Confirmation of TNIP1 and IL23A as susceptibility loci for psoriatic arthritis. Ann. Rheum. Dis. 70, 1641 1644 (2011). Bowes, J. et al. Evidence to support IL-13 as a risk locus for psoriatic arthritis but not psoriasis vulgaris. Ann. Rheum. Dis. 70, 1016 1019 (2011). Boyer GS, Templin DW, Cornoni-Huntley JC, Everett DF, Lawrence RC, Heyse SF, et al. Prevalence of spondyloarthropathies in Alaskan Eskimos. J Rheumatol1994;21:2292 7. Brandt J, Khariouzov A, Listing J, Haibel H, Sorensen H, Grassnickel L, et al. Six-month results of a double-blind, placebo-controlled trial of etanercept treatment in patients with active ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 2003;48:1667 75. Braun J, Bollow M, Eggens U, Koenig H, Distler A, Sieper J, et al. (1994) Use of dynamic magnetic resonance imaging with fast 36

imaging in the detection of early and advanced sacroiliitis in spondylarthropathy patients. Arthritis Rheum 37:1039 1045, Braun J, Bollow M, Eggens U, Koenig H, Distler A, Sieper J, et al. (1994) Use of dynamic magnetic resonance imaging with fast imaging in the detection of early and advanced sacroiliitis in spondylarthropathy patients. Arthritis Rheum 37:1039 1045, Braun J, Bollow M, Remlinger G, et al: Prevalence of spondyloarthropathies in HLA-B27 positive and negative blood donors. Arthritis Rheum 1998;41:58-67 Braun J, Brandt J, Listing J, Zink A, Alten R, Golder W, et al. Treatment of active ankylosing spondylitis with infliximab: a randomised controlled multicentre trial. Lancet 2002;359:1187 93. Braun J, Kingsley G, van der Heijde D, Sieper J. On the difficulties of establishing a consensus on the definition of and diagnostic investigations for reactive arthritis. Results and discussion of a questionnaire prepared for the 4th International Workshop on Reactive Arthritis, Berlin, Germany, July 3 6, 1999. J Rheumatol2000;27:2185 92 Braun J, Sieper J, Breban M Antitumour necrosis factor alpha therapy for ankylosing spondylitis: international experience, Ann Rheum Dis 2002, 61: 51-60 Braun J, Sieper J. Inception cohorts for spondyloarthropathies. Z Rheumatol 2000;59:117 21. Braun J, van der Heijde D, Dougados M, Staging of patients with ankylosing spondylitis: a preliminary proposal, Ann Rheum Dis 2002, 61:19-23 Braun J, Yin Z, Spiller I, Siegert S, Rudwaleit M, Liu L, et al. Low secretion of tumor necrosis factor alpha, but no other Th1 or Th2 cytokines, by peripheral blood mononuclear cells correlates with chronicity in reactive arthritis. Arthritis Rheum1999;42:2039 44. 37

Braun J., Baraliakos X., et al, Decreased incidence of anterior uveitis in patients with AS treated with antitnf agents, Arthritis and Rheumaitsm, 2005;, 52, 2447-2451 Braun JÜRgen, Bollow Matthias, Neure Lucia et al, Use of immunohistologic and in situ hybridization techniques in the examination of sacroiliac joint biopsy specimens from patients with ankylosing spondylitis, Arthritis Rheum 1995, 38:499-505 Braunstein EM, Martel W, Moidel R. Ankylosing spondylitis in men and women: a clinical and radiographic comparison. Radiology1982;144:91 4. Breban M. Genetic studies of spondylarthropathies. French Spondylarthropathy Genetic Study Group. Ann Med Interne (Paris) 1998;149:142 4. Brewerton DA, Caffrey M, Nicholls A, Walters D, Oates JK, James DC. Reiter s disease and HL-A 27. Lancet1973;ii:996 8. Brophy S, Pavy S, Lewis P, Taylor G, Bradbury L, Robertson D, et al. Inflammatory eye, skin, and bowel disease in spondyloarthritis: genetic, phenotypic, and environmental factors. J Rheumatol2001;28:2667 73. Brown MA, Kennedy LG, MacGregor AJ, Darke C, Duncan E, Shatford JL, et al. Susceptibility to ankylosing spondylitis in twins: the role of the genes, HLA, and the environment. Arthritis Rheum1997;40:1823 8. Brown MA; Genetics of ankylosing spondylitis. Curr Opin Rheumatol. 2010 Mar;22(2):126-32. Brown, M. A. et al. HLA class I associations of ankylosing spondylitis in the white population in the United Kingdom. Ann. Rheum. Dis. 55, 268 270 (1996). Brown, M. A. et al. Susceptibility to ankylosing spondylitis in twins: the role of genes, HLA, and the environment. Arthritis Rheum. 40, 1823 1828 (1997). 38

Brown, M. A., Laval, S. H., Brophy, S. & Calin, A. Recurrence risk modeling of the genetic susceptibility to ankylosing spondylitis. Ann. Rheum. Dis. 59, 883 886 (2000). Burock MA, Buckner RL, Woldorff MG, Rosen BR, Dale AM Randomized event - relate d experimental designs allow for extremely rapid presentation rates using functional MRI. Neuroreport 9:3735 3739 Calin A, Dijkmans BA, Emery P, Hakala M, Kalden J, Leirisalo-Repo M, et al. Outcomes of a multicentre randomised clinical trial of etanercept to treat ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2004;63:1594 600. Calin A. Is there an association between ankylosing spondylitis and multiple sclerosis? Ann Rheum Dis. 1989;48:971 2. Cannon, C.P., Curtis, S.P., Fitzgerald, G.A. et al. (2006) Cardiovascular outcomes with etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomised comparison. Lancet 368(9549), 1771-1781. Carette S, Graham D, Little H, Rubenstein J, Rosen P. The natural disease course of ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 1983;26:186 90 Carter S, Lories RJ.Osteoporosis: a paradox in ankylosing spondylitis. Curr Os teoporos Rep. 2011 Sep;9(3):112-5. Catano A, Houa M, Noel P. Magnetic transcranial stimulation: clinical interest of silent period in acute and chronic stages of stroke. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1997;105:290 6. Catano A, Houa M, Noel P. Magnetic transcranial stimulation: dissociation of excitatory and inhibitory mechanisms in acute strokes. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1997;105:29 36. Catsman-Berrevoerts C.E., Lemon R.N., Vabrigh C.A., Bentivogio M., Kuypers H.G.J.M. Absence of callosal collaterals derived from rat cortico-spinal neurons. A study using fluorescent retrograde tracing and electrophysiological techniques. Exp. Brain Res. 1980;39:433-440 39

Chatzikyriakidou A, Georgiou I, Voulgari PV, Drosos AA. The role of tumor necrosis factor (TNF)-alpha and TNF receptor polymorphisms in susceptibility to ankylosing spondylitis. Clin Exp Rheumatol. 2009 Jul- Aug;27(4):645-8. Chen R, Samii A, Canos M, et al. Effects of phenytoin on cortical excitability in humans. Neurology 1997;49:881 3. Chen R., Lozano A.M., Ashby P. Mecanism of the silent period following transcranian magnetic stimulation. Evidence from epidural recordings. Exp. Brain Res. 1999; 128(4): 539 543. Chiowchanwisawakit P, Lambert RG, Conner-Spady B, et al. Focal fat lesions at vertebral corners on magnetic resonance imaging predict the development of new syndesmophytes in ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 2011;63:2215 25. Clark VP,Fannon S,Lai S,Benson R,Bauer L Responses to rare visual target and distractor stimuli using event - relate fmri. J Neurophysiol 83:31 33 3139 Colbert Robert A. Classification of juvenile spondyloarthritis: enthesitisrelated arthritis and beyond, Nature Reviews Rheumatology 6, 477-485 (August 2010) doi:10.1038/nrrheum.2010.103 Connor B. An extract from a letter to Sir Charles Walgrave, published in French at Paris: Giving an account of a extraordinary humane skeleton, whose vertebrae of the back, the ribs and several bones down to the os sacrum, were firmly united into one solid bone, without jointing or cartilage. Philos Trans1695;19:21 7 Cortes A et al, Identification of multiple risk variants for ankylosing spondylitis through high-density genotyping of immune-related loci. Nat Genet. 2013 Jul;45(7):730-8. doi: 10.1038/ng.2667 Dierks T,Maurer K P300 evoked by an auditory and a visual paradigm and a semantic task. Psychiatry Res 29:439 441 Dougados M, Behier JM, Jolchine I, Calin A, van der Heijde D, Olivieri I, et al. Efficacy of celecoxib, a cyclooxygenase 2-specific inhibitor, in 40

the treatment of ankylosing spondylitis: a six-week controlled study with comparison against placebo and against a conventional Dougados M, Gueguen A, Nakache J-P, Velicitat P, Zeidler H, Veys E, et al. Clinical relevance of C-reactive protein in axial involvement of ankylosing spondylitis. J Rheumatol1999;26:971 4. Dougados M, van der Linden S, Juhlin R, Huitfeldt B, Amor B, Calin A, et al. The European Spondylarthropathy Study Group preliminary criteria for the classification of spondylarthropathy. Arthritis Rheum1991;34:1218 30. Dougados M, van der Linden S, Leirisalo-Repo M, Huitfeldt B, Juhlin R, Veys E, et al. Sulfasalazine in the treatment of spondylarthropathy. A randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 1995;38:618 27 Duchmann R, May E, Heike M, Knolle P, Neurath M, Meyer zum Buschenfelde KH. T cell specificity and cross reactivity towards enterobacteria, bacteroides, bifidobacteriium, and antigens from resident intestinal flora in humans. Gut1999;44:774 5. Duffin, K. C. et al. Association between IL13 polymorphisms and psoriatic arthritis is modified by smoking. J. Invest. Dermatol. 129, 2777 2783 (2009). Easwar V., D. Glista, D. W. Purcell, and S. D. Scollie, Hearing aid processing changes tone burst onset: effect on cortical auditory evoked potentials in individuals with normal audiometric thresholds, American Journal of Audiology, vol. 21, no. 1, pp. 82 90, 2012 Ebringer, RW, Cawdell DR, Cowling P, Ebringer A. Sequential studies in ankylosing spondylitis. Association of Klebsiella pneumoniae with active disease. Ann Rheum Dis1978;37:146 51. Ellerini C M., G Abbrielli S., B Ongi S. M. Cerebral magnetic resonance imaging in a patient with ankylosing spondylitis and multiple sclerosis syndrome. Neuroradiology, 2001 Dec, 43 (12) : 1067-1069 41

Eman M. Khedr, Sonia M. Rashad, Sherifa A. Hamed, Fatma El-Zharaa, Abdel Karim H. Abdalla, Neurological complications of ankylosing spondylitis: neurophysiological assessment, Rheumatology International, June 2009, Volume 29, Issue 9, pp 1031-1040 Erlacher L, McCartney J, Piek E, ten Dijke P, Yanagishita M, Oppermann H, et al. (1998) Cartilage-derived morphogenetic proteins and osteogenic protein-1 differentially regulate osteogenesis. J Bone Miner Res 13:383 392, Erlacher L, McCartney J, Piek E, ten Dijke P, Yanagishita M, Oppermann H, et al. (1998) Cartilage-derived morphogenetic proteins and osteogenic protein-1 differentially regulate osteogenesis. J Bone Miner Res 13:383 392, Faillace C., de Almeida J. R., and J. F. de Carvalho, Optic neuritis after infliximab therapy, Rheumatology International, vol. 33, no. 4, pp. 1101 1103, 2013. Feldtkeller E, Khan MA, van der Heijde D, van der Linden S, Braun J. Age at disease onset and diagnosis delay in HLA-B27 negative vs. positive patients with ankylosing spondylitis. Rheumatol Int. 2003;23:61 66 Feldtkeller E. Age at disease onset and delayed diagnosis of spondyloarthropathies. Z Rheumatol1999;58:21 30. Feldtkeller Ernst, Ernst-Martin Lemmel, Anthony S. Russell, Ankylosing spondylitis in the pharaohs of ancient Egypt, Rheumatology International, 2003; 23, 1, 1-5 Fellman J. Correct and incorrect paths in the history of ankylosing spondylitis. Schweiz Rundsch Med Prax1991;80:576 9. François RJ, Neure L, Sieper J, Braun J, Immunohistological examination of open sacroiliac biopsies of patients with ankylosing spondylitis: detection of tumour necrosis factor α in two patients with early disease and transforming growth factor β in three more advanced cases, Ann Rheum Dis 2006;65:713-720 doi:10.1136/ard.2005.037465 42

Francois RJ, Braun J, Khan MA. Entheses and enthesitis: a histopathologic review and relevance to spondyloarthritides. Curr Opin Rheumatol2001;13:255 64. Francois RJ, Eulderink F, Bywaters, EG. Commented glossary for rheumatic spinal diseases, based on pathology. Ann Rheum Dis1995;54:615 25. Francois RJ, Gardner DL, Degrave EJ, Bywaters EG. Histopathologic evidence that sacroiliitis in ankylosing spondylitis is not merely enthesitis. Arthritis Rheum 2000;43:2011 24 Francois RJ, Gardner DL, Degrave EJ, Bywaters EG. Histopathologic evidence that sacroiliitis in ankylosing spondylitis is not merely enthesitis. Arthritis Rheum2000;43:2011 24. Francois RJ. Axial pathology in ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis2000;59:997. Fromont A., De Seze J., Fleury M. C., J. F. Maillefert, and T. Moreau, Inflammatory demyelinating events following treatment with anti-tumor necrosis factor, Cytokine, 45, 2, 55 57, 2009 Gaston JS, Life PF, Granfors K, Merilahti-Palo R, Bailey L, Consalvey S, et al. Synovial T lymphocyte recognition of organisms that trigger reactive arthritis. Clin Exp Immunol1989;76:348 53. Gaston JS, Life PF, Granfors K, Merilahti-Palo R, Bailey L, Consalvey S, et al. Synovial T lymphocyte recognition of organisms that trigger reactive arthritis. Clin Exp Immunol1989;76:348 53. Ginsburg WW, Cohen MD, Miller GM, et al. Posterior vertebral body erosion by arachnoid diverticula in cauda equina syndrome: an unusual manifestation of ankylosing spondylitis. J Rheumatol. 1997;24:1417 20 Goie Th HS, Steven MM, van der Linden SM, Cats A. Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis: a comparison of the Rome, New York and modified New York criteria in patients with a positive clinical history screening test for ankylosing spondylitis. Br J Rheumatol. 1985 24(3):242-9. 43

Gonzalez-Roces S, Alvarez MV, Gonzalez S, Dieye A, Makni H, Woodfield DG, et al. HLA-B27 polymorphism and worldwide susceptibility to ankylosing spondylitis. Tissue Antigens 1997;49:116 23. Gossec L, van der Heijde D, Melian A, Krupa DA, James MK, Cavanaugh PF, et al. Efficacy of cyclo-oxygenase-2 inhibition by etoricoxib and naproxen on the axial manifestations of ankylosing spondylitis in the presence of peripheral arthritis. Ann Rheum Dis 2005;64:1563 7 nonsteroidal antiinflammatory drug. Arthritis Rheum 2001;44:180 5 Gran JT, Husby G, Hordvik M. Prevalence of ankylosing spondylitis in males and females in a young middle-aged population of Tromso, northern Norway. Ann Rheum Dis1985;44:359 67 Gran JT, Husby G, The epidemiology of ankylosing spondylitis. Semin Arthritis Rheum 1993;22:319-34. Granfors K, Merilahti-Palo R, Luukkainen R,Mottonen T, Lahesmaa R, Probst P, et al.(1998) Persistence of yersinia antigens in peripheral blood cells from patients with Yersinia enterocolitica O:3 infection with or without reactive arthritis. Arthritis Rheum Granfors K, Merilahti-Palo R, Luukkainen R,Mottonen T, Lahesmaa R, Probst P, et al.(1998) Persistence of yersinia antigens in peripheral blood cells from patients with Yersinia enterocolitica O:3 infection with or without reactive arthritis. Arthritis Rheum Green M, Marzo-Ortega H, Wakefield RJ, Astin P, Proudman S, Conaghan PG, et al. Predictors of outcome in patients with oligoarthritis: results of a protocol of intraarticular corticosteroids to all clinically active joints. Arthritis Rheum 2001;44:1177 83 Gündüz OH, Kiralp MZ, Ozçakar L, et al. Nerve conduction studies in patients with ankylosing spondylitis. J Natl Med Assoc. 2010;102:243 6. Gunnstein Bakland, Jan Tore Gran, Johannes C Nossent Increased mortality in ankylosing spondylitis is related to disease activity, Ann Rheum Dis 2011;70:1921-1925 doi:10.1136/ard.2011.151191 44